Роль регуляторных цитокинов ИЛ-1'бета', ИЛ-6 и ФНО-'альфа' в патогенезе острых вирусных гепатитов различной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Свиридова, Мария Борисовна

• Свиридова, Мария Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Свиридова, Мария Борисовна

Введение

Часть 1. Обзор литературы

Глава 1. Современные представления о патогенетических механизмах повреждения гепатоцитов при инфицировании гепатотропными вирусами.

Глава 2. Современные представления о месте интерлейкинов в патогенезе вирусных заболеваний.

2.1 Общее представление о патогенетической роли интерлейкинов.

2.2 Место и значение провоспалительных цитокинов

ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ФНО-а при вирусных гепатитах различной этиологии. 28 Часть 2. Собственные наблюдения.

Глава 1. Материалы и методы обследования

1.1 Определение уровней ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а

1.2 Определение белков core, NS3, NS4, NS5.

Глава 2. Общая клиническая характеристика больных острыми вирусными гепатитами различной этиологии.

2.1 Клинико-лабораторная характеристика больных ОВГА.

2.2 Клинико-лабораторная характеристика больных ОВГВ.

2.3 Клинико-лабораторная характеристика больных ОВГС.

2.4 Клинико-лабораторная характеристика больных ОВГД.

Глава 3. Динамика уровней ИЛ-1(3,ИЛ-6,ФНО-а у больных острыми вирусными гепатитами различной этиологии.

3.1 Динамика уровней ИЛ-1р,ИЛ-6,ФНО-а у больных ОВГА.

3.2 Динамика уровней ИЛ-1 (3,ИЛ-6,ФНО-а у больных ОВГВ.

3.3 Динамика уровней ИЛ-1 (3,ИЛ-6,ФНО-а у больных ОВГС.

3.4 Динамика уровней ИЛ-1 (35ИЛ-6,ФНО-а у больных ОВГД.

Глава 4. Определение антител к структурным и неструктурным белкам НСУ у больных ОВГС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль регуляторных цитокинов ИЛ-1'бета', ИЛ-6 и ФНО-'альфа' в патогенезе острых вирусных гепатитов различной этиологии»

Вирусные гепатиты занимают ведущее место в инфекционной патологии человека, т.к. характеризуются не только повсеместной распространенностью, но и неуклонным ростом заболеваемости, зачастую тяжелым, длительным течением и тенденцией к формированию хронических форм (34, 49).

Проблема вирусных гепатитов является одной из ведущих в практическом здравоохранении России. Наблюдается неконтролируемый рост, как парентеральных вирусных гепатитов, так и передающихся фекально-оральным путем (31).

Несовершенство методов специфической профилактики, ранней диагностики и лечения не позволяют эффективно снизить заболеваемость и частоту неблагоприятных исходов. В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в выявлении маркеров вирусных гепатитов, в раскрытии патогенетических механизмов, обеспечивающих санацию организма от гепатотропных вирусов через цитолиз собственных клеток, пораженных вирусами (32, 34, 49).

В то же время, интимные механизмы цитолиза гепатоцитов остаются неясными, несмотря на огромное число исследований, посвященных изучению клеточного и гуморального иммунитета при ВГВ и ВГС, факторы, определяющие запуск каскада иммунологических реакций, ведущего к полноценной санации организма от гепатотропных вирусов, остаются недостаточно изученными (24, 47, 48, 51,52, 135, 145,146). Ведущую роль в инициации реакций клеточного и гуморального звеньев иммунитета играет выброс активированными макрофагами регуляторных цитокинов ФНО-а и ИЛ-1(3. ИЛ-1 играет ведущую роль в активации Т-лимфоцитов, которые и запускают клеточный и гуморальный иммунный ответ. От сбалансированности этих двух основных компонентов и зависит течение и исход инфекционного процесса (29).

В то же время, завершенность иммунного ответа при вирусных инфекциях зависит от формирования в конечном итоге полноценного антительного ответа, который определяется дифференцировкой В-лимфоцитов, напрямую активированных ИЛ-6. Несмотря на то, что общие патогенетические механизмы действия ИЛ-1, ИЛ-6, а также ФНО-а изучены, роль этих провоспалительных цитокинов при вирусных гепатитах различной этиологии мало исследована. В связи с перечисленным, представляло интерес изучить роль ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а в течении острых вирусных гепатитов различной этиологии в динамике инфекционного процесса.

Цель работы.

Изучить динамику регуляторных цитокинов (ИЛ-1 (3, ИЛ-6 и ФНО-а) при острых вирусных гепатитах А, В, С, Д в сопоставлении с тяжестью течения заболевания.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. - Изучить динамику уровней ИЛ-1 (3, ИЛ-6 и ФНО-а у больных острыми вирусными гепатитами в зависимости от этиологического фактора.

2. -Исследовать динамику уровней ИЛ-1 (3, ИЛ-6 и ФНО-а у больных острыми вирусными гепатитами в сопоставлении со степенью тяжести.

3. Выявить взаимосвязь между профилем цитокинового ответа и выраженностью цитолиза.

4. -Исследовать наличие антител к структурным и неструктурным белкам НСУ.

Научная новизна.

Впервые комплексно исследованы уровни ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ФНО-а у больных острыми вирусными гепатитами А, В, С и вирусного гепатита В с дельта-агентом (ОВГД) в динамике инфекционного процесса в сопостовлении с тяжестью течения заболевания.

Впервые выявлено, что сочетанное повышение уровней ИЛ-1(3 и ФНО-а у больных острыми вирусными гепатитами характеризует выраженность цитолитического синдрома.

Максимальное повышение ИЛ-1(3 у больных острыми вирусными гепатитами гепатитами А, В, С среднетяжелого течения сочетается с нормальными значениями ИЛ-6 на фоне умеренного повышения ФНО-а.

Установлено, что при ОВГД отмечается наибольшее, по сравнению с вирусными гепатитами другой этиологии, повышение содержания ФНО-а, сочетающееся со значительным повышением ИЛ-1(3 и нормальными значениями ИЛ-6.

Показано, что при вирусных гепатитах, независимо от этиологии, на начальных этапах инфекционного процесса имеется однонаправленность воспалительных и иммунных реакций, определяемых характером ответа основных регуляторных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а).

Установлено, что у больных вирусным гепатитом С антитела к соге-А§ определялись в 97,4% случаев, антитела к ^З-белку в 92,2% случаев, антитела к N84 - в 75,3% случаев, а антитела к N85 - в 54,5% случаев.

Практическая значимость.

Высокие уровни ИЛ-1Р и ФНО-а на высоте интоксикации, на фоне нормальных значений ИЛ-6, сочетаются с выраженным цитолитическим синдромом, что может определять тактику ведения больных.

Для подтверждения активной инфекции ВГС необходимо исследовать весь спектр антител к структурным и неструктурным белкам НСУ.

Апробация работы и внедрение в практику. Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (зав. кафедрой, член-корр. РАМН, профессор С.Г. Пак).

Тема диссертационной работы является фрагментом комплексной темы кафедры «Механизмы регуляции функциональных систем организма в условиях интоксикации» № 1970007158. Рекомендации, полученные в результате исследования, внедрены в практику на кафедре инфекционных болезней ММА имени И.М. Сеченова и 2-й клинической инфекционной больницы г.Москвы. Все основные положения диссертации опубликованы в открытой печати. Материалы диссертационной работы были доложены на Шестой Российской конференции «Гепатология сегодня» (20-23 марта 2001г., Москва), а также на Второй Российской конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (24-27 апреля 2001г.).

Работа апробирована на заседании кафедры инфекционных болезней ММА имени И.М. Сеченова, лаборатории по изучению токсических и септических состояний кафедры инфекционных болезней и отделения инфекционной патологии взрослых ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Свиридова, Мария Борисовна

Выводы.

1) -Установлено, что у больных вирусными гепатитами легкого течения независимо от этиологии выявляется незначительное повышение уровней ИЛ-1(3, нормальные значения ИЛ-6 и ФНО-а, что соответствует быстрому купированию цитолитического синдрома.

2) -Выявлено два варианта цитокинового профиля у больных ОВГА, ОВГВ и ОГВС среднетяжелого течения.

3) - Высокий уровень ФНО-а, сочетающийся с повышением содержания ИЛ-6 и ИЛ-1(3 у больных вирусными гепатитами среднетяжелого течения характеризуется умеренным цитолитическим синдромом.

4) - У больных вирусными гепатитами среднетяжелого течения высокий уровень ИЛ-1(3 на фоне повышения уровня ФНО-а и нормальных значений ИЛ-6 сочетается с выраженным цитолизом гепатоцитов, что может служить прогностическим критерием уже на высоте интоксикации.

5) - При вирусном гепатите В с дельта-агентом установлено наибольшее повышение уровня ФНО-а на фоне нормальных значений ИЛ-6, в отличие от вирусных гепатитов другой этиологии, где имеет место сочетанное повышение содержания ФНО-а и ИЛ-6.

6) - При вирусных гепатитах, независимо от этиологии, на начальных этапах инфекционного процесса имеется однонаправленность воспалительных и иммунных реакций, определяемых характером ответа основных регуляторных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а).

Практические рекомендации.

Высокие уровни ИЛ-1(3 и ФНО-а на высоте интоксикации могут расцениваться как прогностически значимые для оценки интенсивности цитолитического синдрома у больных вирусными гепатитами, независимо от этиологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Свиридова, Мария Борисовна, 2003 год

1. Аммосов А.Д. Гепатит В. Кольцово, 2001.

2. Апросина З.Г. Аутоиммунный гепатит. // Российский журнал гатроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. -т.8. - №5. - с.47-57.

3. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени; пато- и морфогенез, клиническая характеристика // Тер. Архив. 1995 - №5. -с. 77-80.

4. Бережная Н.М. Интерлейкины и формирование иммунологического ответа при злокачественном росте. Аллергология и иммунология. -2000-Том 1.- № 1. с. 45-61.

5. Буковская С.Н., Медуницын Н.В., Невская Л.В., Симбирцев A.C., Голбан Т.Д., Муратов П.Ю. Динамика синтеза интерлейкина lß у больных и вакцинированных против вирусного гепатита В. // Иммунология. -1995 №6. - с. 54-56.

6. Вашакидзе Э., Гегенидзе Т., Мегрелишвили Т., Рухадзе Т. TNFa и IL-6 у больных с хроническим гепатитом С при лечении пегинтроном и ребетолом. // там же.

7. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины: биологические и противоопухолевые средства. К., Наукова Думка, 1998. - 320с.

8. Гейвандова Н.И., Ягода A.B., Байда М.А. Цитокиновый профиль больных хроническими вирусными заболеваниями печени. // Российский журнал гатроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - Приложение№9. - Том X. - №1. - с.21.

9. Дружинин A.B., Аникушина А.К., Сотникова Н.Ю. Особенности иммунного ответа больных HBV- инфекцией в зависимости от вариантов течения заболевания. // там же.

10. Ивашкин В.Г. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998 - Т.VIII - № 5. - с. 7-13.

11. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. С.Петербург, 1998.

12. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. // Иммунология. 1995 - №3 - с.30-44.

13. Ковальчук Л.В. Новый класс биологически активных пептидов-иммуноцитокинов в клинической практике. // Русский медицинский журнал. 1997-V.6. - № 1. - с.59-61.

14. Кожевникова Г.М. Эпидемиология и клинические особенности острых вирусных гепатитов В и С у потребителей наркотиков. -Автореферат дисс. докт. мед. наук. М. - 2000 - 41с.

15. Лобзин Ю.В., Огарков П.И., Жданов К.В. Вирусные гепатиты в Российской Армии. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Информационный бюллетень. -1999 № 1 (5).

16. Логинов A.C. Хронические гепатиты и циррозы печени. М., 1987.

17. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998.- т.8. - №5. - с. 7-13.

18. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита / Перевод с немецкого. М.: Гэотар Медицина, 1999. - с.432.

19. Морозов Ю. В. Основы высшей математики и статистики. М.: Медицина, 1998.-с.232.

20. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Байкова И.Е., Поляков А.Н. Вирусный гепатит дельта: актуальные вопросы эпидемиологииестественного течения и терапии. // Клиническая фармакология и терапия. 2002 - N11 (2) - с. 20-24.

21. Носик H.H. Цитокины при вирусных инфекциях. // Вопросы иммунологии. 2000 - № 1. - с. 4-10.

22. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995. - с. 224.

23. Павленко В.В., Ягода A.B. Продукция интерлейкина lß мононуклеарами периферической крови больных язвенным колитом. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001. - Т. XI. - № 5 - Р. 37-40.

24. Плейфэр Дж. Наглядная иммунология. Москва. Гэотар медицина, 1999.

25. Приказ Комитета здравоохранения г. Москвы № 283 от 06.07.2000 «О совершенствовании медицинской помощи больным вирусными гепатитами».

26. Садовникова В.Н., Ясинский A.A. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации (1990 2000 гг.). // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2001 - № 0.

27. Семененко Т.А. Клеточный иммунитет при гепатите С. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Информационный бюллетень. 2002- № 1. - с. 3-10.

28. Середнин С.Б., Дурнев А.Д. Фармакологическая защита генома. -М.: ВИНИТИ, 1992. с. 159.

29. Серов В.В., Апросина З.Г, Хронический вирусный гепатит.- М.: Медицина, 2002. с. 384.

30. Серов В.В., Попов М.С., Попова И.В. и др. Хронический активный гепатит и генерализованная вирусная инфекция.// Арх. патол. 1983. -№3.-с. 3-11.

31. Симбирцев A.C. Новые подходы к клиническому применению рекомбинантного интерлейкина 1 ß человека. // Медицинская иммунология, 1999. -Т.1.№ 1-2.-с. 141-П6.

32. Соколов Е.И. Клиническая иммунология. Руководство для врачей.- М.: Медицина, 1998.

33. Соринсон С.Н. Вирусный гепатит. М, 1987.

34. Соринсон С.Н. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтической тактики.// Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Информационный бюллетень.- 1999.-№1(5).- с.17-21.

35. Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Данилина Г.А. Клинико-патогенетические особенности вирусного гепатита А. // Идеи Пастера в борьбе с инфекциями: 75-летию института им. Пастера. -Санкт-Петербург, 1998. с. 115.

36. Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Данилина Г.А. Патогенетические особенности иммунного ответа у больных вирусным гепатитом А. // там же. с.397.

37. Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Данилина Г.А. Проявления цитотоксических реакций у больных вирусным гепатитом А. // Пятый Российский съезд инфекционистов. М. - 1998. - с. 398.

38. Фрейдлин И.С., Кузнецова С. А. Иммунные комплексы и цитокины. // Медицинская иммунология. 1999. - т.1. - №1-2. -с.27-36.

39. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети. // Иммунология, 1995. № 3. - с. 44-48.

40. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина, 1984. - с. 272.

41. Хаитов P.M., Чувиров Г.Н., Маркова Т.П. Роль макрофагов в патогенезе ВИЧ-инфекции. // Иммунология, 1995. № 3. - с. 10-14.

42. Шапиро И.Л., Сек Ок Сун. Молекулярные механизмы течения и исходов хронического гепатита В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2001; Приложение № 1. Т. XI. - с.20.

43. Шапиро И.Л., Сек Ок Сун. Молекулярные механизмы повреждения при аутоиммунном гепатите. // там же.

44. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчевыводящих путей / Пер. с англ. М.: Гэотар Медицина, 1999. - с. 864.

45. Шувалова Е.П., Антонова Г.З. Значение системы антиоксидазной защиты в адаптации к инфекционному процессу при вирусном гепатите В. // Инфекционные болезни, 1990.

46. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Огиенко О.Л. и соавт. Спектр антител к антигенным детерминантам HCV у больных гепатитом С. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - Т. VIII. -№ 5.- с.35-39.

47. Ягода А.В., Гейвандова Н.И., Хубиев Ш.М., Цупрунова Д.С. Фактор некроза опухоли при хронических вирусных гепатитах; патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции. // Иммунология. 2000. - № 2. - с. 36-38.

48. Abe К., Shikata Т. Fulminant type A viral Hepatiis in a chimpanzee.// Act Pathol - Zpn. - 1992. - Zan 32 (1) - p. 143-148.

49. Abrignani S. Immune regronse throughout hepatits С virus (NCV) infection: HCV from the immune system point of view. // Springer Semin. Immunopathol. 1997. - 19.- p. 47-55.

50. Alter M.Y. Epidemiology and Natural History of Hepatitis В virus and Hepatitis С virus Infections. // Frontiers in Drug Development for viral Hepatitis. Maui, Hawaii, 16-20 December, 2001. p. 9.

51. Alter H.Y. To С or no to C: these are the questions. // Blood. 1995. - 85. -p.1681 - 1687.

52. Apte R., Dvorkin T., Fima E., Song X. Opposing effects IL la and IL - lp cytokine gene-transfer approaches. // Eur. Cytokine Netw.-1998.-9(3). - p.402.

53. Andreone P., Spettini F., Negro F. Lamivudine associated remission of chronic hepatitis delta. // Ann. Intern. Med. - 2000. -132(7).-p.597.

54. Balkwill F. Cytokine amplification and inhibition of immune and inflammatory respenes // J.Viral Hepatitis. 1997. - № 4. - suppl. 2. - p. 6-15.

55. Bell P., Brazas R., Ganem D. et al. Hepatitis delta virus replication generates complexes of large hepatitis genomic and antigenomic RNA that affilate with and after nuclear domain.// J. Virol. 2000. - 74(11). -p.5329-5336.

56. Bettegay M., Fikes J.,Di Bisceglie A.M. et al. Patients with chronic hepatitis C have circulating cytotoxic T cells which recognize hepatitis C virus encoded peptides binding to HLA - A2.1 molecules. // J.Virol, 1995.-69.-p. 2462-2470.

57. Biffe W.L., Moor E.E., Moor F.A. IL-6 suppression of neutrophil apoptosis is neutrophil concentration dependent. // J. Leukocyte Biol.-1995.- 58(5).-p. 525-582.

58. Bode Ch. Role of Gut-Derived bactirial toxius in the development of alcogol- induced liver disease in man. // Congress short report Falk Simposium № 100, Freiburg (Germany), 1997. p. 36.

59. Bottarelli P.,Brunetto M.R., Minutello M.A. et al. T- lymphocyte response to hepatitis C virus in different clinical courses of infection. // Gastroenterology. 1993. - 104. -p. 580-587.

60. Bottarelli P., Brunetto M.R., Minutello M.A., et al. T-lymphocyte response to hepetitis C virus in different clinical courses of infection. // Gastrienterology. 1993. - 104. - p. 580-7.

61. Brechot C. Polimerase chain reaction for the diagnosis of viral hepatitis B and C. // Gut. 1993. Suppl. - p. 39-44.

62. Burioni R., Plaisant P., Manzin A. et al. Dissection of human humoral immune response against hepatitis C virus E2 glycoprotein by repertoire cloning and generation of recombinant Fab fragments. // Hepatology. -1998.-vol.28.-p. 810-814.

63. Caselmann W. HBV and HDV replication in experimenal models: effect of interferon. // Antivir. Res. -1994. 24.- p. 121-129.

64. Casey J. Hepatitis delta virus. Genetics and pathogenesis. // Clin. Lab. Med. 1996 - 16(2).-p. 451-464.

65. Casey J., Gerin J. Genotype specific complementation of hepatitis delta virus RNA replication hepatitis delta antigen. // J. Virol. - 1998.-72(4). -2806-2814.

66. Casey W.D., Patel J. Viral of hepatitis in the 1990, part 3: hepatitis C, hepatitis E and other viruses. // Cleve Clin. J. Med. 1992. - 59(6). -p.595-601.

67. Cerny A., Mc Hutchison JG., Pasquinelli C. et al. Cytotoxic T -lymphocyte respose to hepatitis C virus derived peptides containing the HLA A2.1 binding motif. // J. Clin. Invest. - 1995. - 95. - p.521-530.

68. Chang K.M., Rehermann B., Chisari F.V. Immunopathology of hepatitis C. // Springer Semin. Immunopathic. 1997. - 19. - p.57-68.

69. Chang M., Chen C., Lin S. et al. Functional domaing of delta-antigens and viral RNA required for RNA of hepatitis delta virus. // J. Virol. -1995.-69(4).-p.2508-2514.

70. Chizari F.V. Hepatitis B virus Immunopathogenesis. // Annu. Rev. Immunol. 1995. - 13. - p.29-60.

71. Cramp M.E., Carucci P., Rossol S. et al. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti- HCV postive patients without hepatitis C viraemia. // Gut. 1999. - 44. - p.424-429.

72. Darmon A.J., Nicolsol D.W., Bleackley R.C. Activation of the apoptotic protease CPP32 by cytotoxic T-cellderived granzyme B. // Nature. 1995 - 377. - p.446-448.

73. Diepolder H.M., Zachoval R., Hoffmann R.M. et al. The role of hepatitis C virus specific CD4 + T-lymphocytes in acute and chronic hepatitis C. // J. Mol. Med. 1996. - 74 - p.583-588.

74. Diepolder H.M., Zachoval R., Hoffmann R.M. et al. Possiblemechanism involving T-limphocyte response to non- structural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis C virus infection . // Lancet. 1995.- 346.-p. 1006-7.

75. Dinarello C.A. Interleikin-1, interleikin-1 receptions and interleikin-1 antagonist. // Int. Rev. Immunol. 1998. - 16(5-6). - p.457-499.

76. Dinarello C.A. Cytokines as Endogenous Pyrogens. // J/ Infect. Diseases. 1999. - 179. - Suppl 2. - p. 294-304.

77. Dinarello C. Role of pro and antiinflammatory cytokines during inflammation: experimental and clinical findings. // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 1997. -11(3). -p. 91-103.

78. Esteban, Joan Genesca, and Harvey J. After. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features, and prevention. // Progress in Liver disease. 1992. - Juan 1. - vol. 1. - p. 253-282.

79. Fan X.G., Liu W.E., Li C Z et al. Cirulating Thl and Th2 cytokiines in patients with hepatitic virus infection. // Mediator Inflammation. 1998. -7. - p.295-297.

80. Feray C., Gigon M., Samuel D., Reyes G. HepatitisC virus RNA and hepatitis B virus DNA in Serum and liver patients with fulmimant hepatitis. // Gastroenterology. 1993. - Feb. - vol. 104. - №2. - p. 549555.

81. Ferrari C., Penna A., Bertoletti A. et al. Antiviral cell-mediated immune responses during hepatitis B and hepatitis C virus infections. // Resent Results. Cancert Res. 1998. - 154. - p.330-336.

82. Ferarri C., Valli A., Galati L. et al. T-cell response to structural and nonstructural hepatitis C virus Antigens in persistent and self limited hepatitis C infection. // Hepatology. - 1994. - 19. - p.286-235.

83. Gerlach J.T., Diepolder H.M., Jung M.K, et al. Reccurence of hepatitis C virus after lose of virus specific CD4 + T-cell response in acute hepatitis C. // Gsatroenterology. - 1999. - 117. - p. 933-941.

84. Guo J.-T., Zhou H.5 Liu C, Aldrich C., Saputell J., Whitaker T,Barrasa M.-I., Mason W.-S., Seeger C. Apoptosis and regeneration of hepatocytes during recovery from transient hepadnavirus infections. // J- Virol. 2000 Feb. - 74 (3). - p. 1495-505.

85. Hassan G., Moreno S, Massimi M, Di- Biagio P., Stefanini S. Interleikin-1 produccing plasma cells in close contact with hepotocytes in patients with chronic active hepatitis. // J. Hepatol. 1997 Jul. - 27 (1): 6-17.

86. Hempel G, Galle P.R, Lohr H.F. Chracterization of HCV-specific cellular and humoral immune responses referred to virus elimination. // J. Hepatology. 2000. - vol 32. - suppl № 2. - 172.

87. Hoffmann R.M, Diepolder H.M., Zachoval R. et al. Mapping of immunodominant CD4-lymphocyte epitopes of hepatitis C virus antigens and their relevance during the course of chronic infection. // Hepatology.- 1995.-21.-p. 632-8.

88. Hollinger F.B. Hepatitis B virus. // In: Fields BN et al (eds) Virology. Raven Press, New York, 1990: 2171-2236.

89. Huang Y.S., Hwang S.J, Chan C.Y, Wu Y.C, Chao Y, Chang F.Y, lee S.D. Serum levels of cytokines in hepatites C related liver disease: a longitudinal study. // Chung - Hua - I - Hsueh - Tsa - Chin - Taipei. -1999 Jun.-62(6).-p.327-33.

90. Karayiannis P., O Rourke S., Waters J., Walts R., and Thomas H.C. Studies of Cytotoxic T-lymphocyte activity in tamarins with acute hepatitis A virus infection. // Viral Hepatitis and Liver Disease.- 1994. -p. 155-157.

91. Kinnman N., Anderson U., Hultcrantz R. In situ expression of transforming growth factor beta 1-3, eatent transforming growth liver tissue from patients with chronic hepatitis C. // Scanol - J. -Gastroenterology. - 2000 Dec.- 35(12). - p.1294-300.

92. Koziel M.G., Walker B.D. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis C virus infection. // Springer Semin. Immunopathol. - 1997. - 95. - p.69-83.

93. Krawitt E. Medical management of liver disease. // Marcel Dekker. -1999.- p.89-98.

94. Lerouxroels G., Esquivel C.A., Deleys R., et al. Lymphoproliferative responses to hepatitis C virus core,El, E2 and NS3 in patients with chronic hepatitis C infection treated with interferon alpha. // Hepatology.- 1996.- 23.-p.8-16.

95. Maher J.J. Cytokines: overview. // Seminars in Liver Deseas. 1999.- V19. -№2. p. 109-115.

96. Malaguarnera M., Di Fasio I., Romeo m.a., Restuccia S., Laurino A., Trovato B.A. Elevation of interleikin 6 levels in patients with chronic hepatitis dui to hepatitis C virus. // J. Gastroenterology. - 1997 Apr.-32 (2).-p. 211-5.

97. Mc Clay N., Kooh R., Chizari F.-V., Guidotti L.-G. Relative sensivity of hepatitis B virus and other hepatotropic viruses to the antiviral effects of cytokines. // J. Virol. 2000 Mar. - 74 (5). - p.2255-64.

98. Missale G., Bertoni R., Lamonaca V. et al. Different clinical behaviors of acute hepatitis C virus infection are associated with different vigor of the anti-viral cell-mediated immune response. // J. Clin. Invest. 1999. -98. - p.706-14.

99. Modal L., Lai M. Hepatitis delta virus: the molecular basis of laboratory diagnosis. // Crit. Lab. Sci. 2000. - 37 (7). - p.45-92.

100. Modal L., Lai M. The large delta antigen of hepatitis delta virus potently inhibits genomic and antigenomic RNA sinthesis: a mechanism enabling initiation of viral replication. // J. Virol. 2000. - 74 (16). -p.7375-7380.

101. Mizuiri K., Kameyama M., Sagawa Y., Yoshioka T. Report of a case with fulminant hepatitis A associated with acute renal failure. // Gastroenterology Iph. - 1985.- Oct.- Vol. 20. - № 5. - p. 470-475.

102. Nagaki M., Iwai H., Naiki T. et al. High levels of serum interleikin-10 and tumor necrosis factor-alpha are associated with fatality in fulminant hepatitis. // J. Infect - Dis. - 2000 Oct. - 182 (4). - p. 103-8.

103. Nagata S. Apoptosis by dearth factor.// Cell. 1997 - 88. - p.355-365.

104. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H. et al.// Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl associated cytokines. // Hepatology. -1996. -24.-p.759-767.

105. Negro F., Rizzeto M. Diagnosis of hepatitis delta virus infection. // J. Hepatology. 1995. - 22(suppl.l). - p.136-139.

106. Nelson D.R., Lau J.Y. Host immune response in hepatitis C virus infection. // Viral Hepat. 1996. - 2. - p.37-48.

107. Papa S, Rinaldi M, Mangia A, Parrella P, Signori E, Lombardi L, Fazio V.M. // Development od a multigenic plasmid vector for HCV DNA immunization. // Res-Virol. 1998 Sep-Oct. -149(5). -p.315-319.

108. Pinkovski M, Hobman M, Heibein J. et al. // Entry and trafficking of granzyme B during apoptosis. // Blood. 1998. - 92. - p. 1044-1054.

109. Powell E-E, Edwards-Smith C-J, Hay J-L, Clouston A-D, Crowford D-H, Shorthouse C, Purdie D-M, Jonsson J-R. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. // Hepatology. -2000Apr. 31(4). - p.828-33.

110. Radovic M, Jelkmann W, Djukanovic L, Ostric V. Serum erythropoietin and interleukin-6 levels in hemodialysis patients with hepatitis virus infection. // J-Interferon-Cytokine-Res. 1999Apr. -19(4). - p.369-373.

111. Rehermann B., Chang K.M, McHutchison J.G. et al. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronic hepatitis C virus infection. // J. Clin. Invest. 1996. - 98. - p.432-1440.

112. Rehermann B. et al. Cell mediated immune response to the hepatitis C virus. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000 - 242. - p.299-325.

113. Rehermann B. Lessons from a single source outbreak of hepatitis C. // Frontiers in Drug Development for Viral Hepatitis. Maui, Hawaii, 1620 December 2001. - p.5

114. Roitt I, Brostoff J, Male D, ed.- Immunology. Ftfth Edition.-London.- Mosby International Ltd, 1998.- p.423.

115. Sartor R.B. Cytokines in intestinal inflammation: pathophysiological and considirations. // J. Gastroenterol. 1994 - vol. 106 - p. 533-539.

116. Seelig R, Renz M, Seelig H.P. PCR in diagnosis of viral hepatitis. // Ann Med. - 1992 - vol. 24 - p. 225-230.

117. Sheron N., Lau J.N., Daniels H. et al. // J. Hepatol. 1991 - vol. 12 -p. 241-245

118. Shibata M., Nagata Y., Kimura T., Kanou H., Nezu T., Takekawa M., Fukuzawa M. Elevated serum concentrations of interleukin-6 and to hypoalbuminemia in cachectic patients with colorectal cancer. // Int. J. Clin. Oncol.-2000-5: 116-120

119. Song W., Zhang F., Li Z. A quantitative analysis of IL-6 mRNA expression of periferal blood monocyte cell in patients with chronic hepatitis B. // Zhonghua Gan -Zang - Bing - Za - Zhi. -2000 Dec. -8(6). - p.346-7.

120. Taylor J., Negro F., Rizzeto M. Hepatitis delta virus: from structure to desease expression. // Rev. Med. Virol. 1992. - 2. - p. 161-167.

121. Thiounn N., Pages S., Flam T., Tartour E., Mosseri V. IL-6 is a survival prognostic factor in renal cell carcinoma. // Immunol. Lett. -1997 58. - p.121-124.

122. Tokushige K., Yamaguchi N., Ikeda I., Hashimoto E., Yamauchi K., Hayashi N. Significance of soluble TNF receptor-1 in acute-type fulminant hepatitis. // Am-J-Gastroenterol. 2000 Aug. - 95(8). -p.2040-6.

123. Tran A., Yang G., Doglio A. et al. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis C. // Dig . Dis. Sci. 1997 - 42. - p.2495-2500.

124. Van Doom L.J., Capriles I., Maertens G. et al. Sequense evolution of the hypervariable region in the putative envelope region E2/NS1 of hepatitis C virus is correlated with specific humoral immune responses. // J. Virol. 1995 - vol. 69 - p, 773-778.

125. Wang H., Chen P., Lee C. et al. Packaging of hepatitis delta virus RNA via the RNA-binding domain of hepatitis delta antigens, different roles for the small and large delta antigens. // J. Virol. 1994 - p. 636371.

126. Wang J-T., Sheu H.P., Lin J-T. et al. Detection of replieative form of hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells. //J. — Infect. Dis. -1992 - vol. 166 - p. 1167-9.

127. Woitas R.P., Lechmann M., Jung G. et al. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis C virus core-specific peripheral blood T lymphocytes. // J. Immunol. 1997 - 159. - p. 1012-18.

128. Wu J., Huang I. et al. Mixed genotypes infection with hepatitis D virus. // J. Med. Virol. 1999 - 57(1). - p.64-67.

129. Yee L-J., Tang J., Herrera J., Kaslow R-A., van-Leeuwen D-J. Tumor necrosis factor gene polymorphisms in patients with cirrosis from chronic hepatitis C virus infection. // Genes Immunol. - 2000 Aug. - 1(6). -p.386-90.

130. Zerler B. The soluble interleukin-2 receptor as a marker for human neoplasia and immune status. // Cancer Cells. 1991 - 3(12). - p.471.