Клинико-иммунологическая характеристика вирусных гепатитов В и С у подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Шилова, Ирина Васильевна

• Шилова, Ирина Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шилова, Ирина Васильевна

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Этиологическая и клинико-эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В и С на современном этапе.

1.2. Иммунный ответ при вирусных гепатитах В и С.

1.3. Этиотропная терапия вирусных гепатитов В и С.

Глава 2. Объем и методы исследования.

2.1. Объем исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Характеристика примененных препаратов.

2.4. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Клиническая характеристика острых и хронических вирусных гепатитов В и С у подростков.

3.1. Эпидемиологическая характеристика ВГВ и ВГС у подростков.

3.2. Клинико-лабораторная характеристика острых форм

ВГВ и ВГС у подростков.

3.3. Клинико-лабораторная характеристика хронических форм

ВГВ и ВГС у подростков.

Глава 4. Терапия хронических гепатитов В и С у подростков.

Глава 5. Иммунологический статус подростков, больных хроническими гепатитами В и С.

5.1. Иммунный статус подростков, больных острыми гепатитами В и С.

5.2. Иммунный статус подростков с хроническими гепатитами В и С.

5.3. Иммунный статус подростков с хроническими гепатитами

В и С, прошедших курс противовирусной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика вирусных гепатитов В и С у подростков»

Актуальность проблемы

Вирусные поражения печени по-прежнему являются одной из актуальных медико-социальных проблем современной гепатологии в связи с широкой распространенностью, разнообразием клинического течения и частыми неблагоприятными исходами [13, 20, 68, 72, 84, 113, 121, 152].

В последние годы многие страны мира, в том числе и Россия, отмечают увеличение доли гемоконтактных гепатитов [20, 22, 53, 60, 144, 161]. Санкт-Петербург - один из регионов с самой высоким уровнем регистрации ВГВ и ВГС [61, 78, 98, 99]. Показатель заболеваемости ВГС здесь в 3,5 раза выше, чем средний по России, и даже превысил уровень заболеваемости ВГВ, который приостановлен введением массовой вакцинопрофилактики. Высокая инфицированность вирусом ГВ сохраняется в семьях, где есть больные хроническими формами и здесь нередко формируются мощные, длительно неугасающие очаги инфекции с медленно развивающимся эпидемическим процессом, в который вовлекаются новые поколения.

Заболеваемость ВГС у детей ниже, чем у взрослых, однако необходимо подчеркнуть тревожную ситуацию, складывающуюся в подростковой группе, где наблюдается отчетливый рост инфицированности, связанный с распространением внутривенной наркомании [53, 79, 99, 100].

По данным [5, 46, 51, 91] у 60 - 64% подростков ВГ принимают хроническое течение и обнаруживаются, как правило, при случайном обследовании. Многие исследователи связывают процесс хронизации с нарушением баланса между популяциями клонов CD 4+ Т-лимфоцитов-хелперов 1 и 2 типов (Thl и Th2) и изменением выработки различных цитокинов [7, 41, 64, 122, 128, 173]. Изучение характера иммунного ответа и определение цитокинового профиля позволяет прояснить механизмы патогенеза многих заболеваний. Однако при ВГ эти исследования носят фрагментарный характер [24, 42, 44, 129]. До сих пор не ясна роль в патогенезе ВГ таких цитокинов, как IL-4, IL-6, IL-8, TNF-ot, TGF-lß [197, 199, 218].

Большой интерес для исследователей представляет сравнение иммунопатогенеза ВГВ, изучение которого началось раньше, и ВГС, в отношении которого остается много неясных вопросов. В настоящее время по всему миру ведутся интенсивные исследования, сфокусированные на Т-клеточном иммунитете при HCV-инфекции и возможных подходах к усилению его эффективности, а также на патогенетических механизмах развития гепатоцеллюлярных повреждений при этом заболевании [24, 64, 122, 125, 128, 163]. До настоящего времени недостаточно ясен механизм элиминации вируса ГС из организма, не определена роль клеточного иммунного ответа в остром периоде ГС. Мало сведений о динамике параметров иммунного ответа у больных ОГС с разными исходами заболевания. Большинство исследований проводится на взрослых пациентах, однако несомненна актуальность изучения иммунопатогенеза ВГ у детей и подростков, в связи с ростом хронических форм заболевания именно в этом возрасте.

Длительность ХГ у детей коррелирует с выраженностью фиброза, противостоять которому способно лечение препаратами IFN, уменьшая степень и скорость его прогрессирования, в связи с чем интерферонотерапия в настоящее время является основным направлением и методом выбора в лечении ХГ [62, 83, 140, 169, 182]. В ряде научных исследований влияние а-на продукцию межклеточных медиаторов рассматривается как один из возможных путей его позитивного терапевтического эффекта [8, 19, 59, 69, 124, 153, 173, 198, 199]. Однако не определены иммунологические критерии прогноза эффективности терапии ХГ как препаратами а-П^Ы, так и альтернативного способа лечения с применением индукторов ШЫ.

Все вышеизложенное подтверждает необходимость проведения исследований, направленных на изучение иммунной системы у детей и подростков с разными формами ВГВ и ВГС, с различными исходами ОГ, с целью выявления иммунологических маркеров, позволяющих предсказать вероятность развития неблагоприятного течения ВГ, возможность положительного ответа на лечение препаратами а-ШМ для прогнозирования результатов и повышения эффективности терапии.

Цель исследования

Установить клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности различных форм ВГВ и ВГС у подростков и разработать на основании полученных данных критерии прогноза течения болезни и эффективности рациональных схем противовирусной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения и исходов ВГВ и ВГС у подростков в зависимости от сроков инфицирования, цитолитической, репликативной активности и морфологических изменений печени.

2. Исследовать динамику показателей иммуноглобулинов А, М, в, Е и цитокинов 1Ь-4, 1Ь-8, 1Ь-1{3, ТМР-а, ¡КЫ-у, а-ШЫ, у подростков с различными клиническими формами ВГВ и ВГС и на фоне интерферонотерапии.

3. Сопоставить клиническую картину острых и хронических форм ВГВ и ВГС у подростков с уровнем продукции иммуноглобулинов, а также провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в динамике, выявить корреляционные взаимосвязи и критерии прогноза течения заболевания.

4. Установить характер воздействия препарата интераль на динамику клинических симптомов, выраженность цитолиза, активность вирусного процесса и продукцию цитокинов и оценить эффективность.

Научная новизна исследования

Проведено изучение клинико-эпидемиологических особенностей течения и исходов острых и хронических форм ВГВ и ВГС у подростков. Установлены корреляционные связи между генотипом НСУ, длительностью болезни и количеством вируса в сыворотке крови. Определены особенности иммунного статуса у подростков с острыми и хроническими формами ВГВ и ВГС. Выявлены иммунологические критерии прогнозирования благоприятного и неблагоприятного течения ОГВ и ОГС на ранних сроках заболевания. Определена роль клеточного и гуморального звена иммунитета в формировании хронического или затяжного течения ВГВ и ВГС. Показаны высокая эффективность и иммуномодулирующее действие препарата a-IFN интераль, а также противовирусное действие индуктора интерферона циклоферона. Установлены иммунологические критерии прогноза эффективности терапии ХГВ и ХГС препаратами а-1РТ\Г. Предложены схемы терапии острых и хронических форм ВГВ и ВГС препаратами интераль и циклоферон.

Научно-практическая значимость исследования

Разработанные иммунологические критерии прогноза течения ВГ позволяют на ранних сроках инфекционного процесса выявить больных с угрозой развития затяжных и хронических форм болезни и определить терапевтическую тактику. Уточнение причин хронизации ВГ обосновывает необходимость применения иммуномодулятора циклоферона при ОГ на ранних сроках болезни. При лечении больных ХГС доказано противовирусное действие циклоферона и целесообразность использования его длительных курсов. Подтверждена эффективность препарата интераль в лечении ХГС. Определены прогностические иммунологические критерии эффективности данной терапии. и

Внедрение в практику

Подготовлено предложение для внедрения и заявка на патент "Способ прогнозирования течения и исходов острых вирусных гепатитов В и С у детей и подростков» для внедрения в работу детских инфекционных стационаров. Результаты исследования внедрены в практику работы клиники вирусных гепатитов и иммунологической лаборатории НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербурга, инфекционных больниц гг. Воронежа, Перми, Армавира, Новочеркасска, и Республиканском Центре инфекционных болезней г. Махачкалы и используются для проведения лекционных и практических занятий на ФУВ СПб ГПМА.

Апробация работы и внедрение ее результатов

Основные результаты работы доложены на Российско-итальянском симпозиуме «Вирусные гепатиты - решенные и нерешенные проблемы» (Санкт-Петербург, 2002); на международном медицинском форуме «Человек и инфекции» (Нижний Новгород, 2002), на конгрессе гастроэнтерологов «Гастроэнтерология детского возраста» (Москва, 2002), на международной научно-практической школе-конференции «Цитокины и воспаление» (Санкт-Петербург, 2002), на Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003); на Всероссийской научно-практической конференции «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, НИИДИ, 2003); на XXIII, XXIV, XXV Итоговой научно-практических конференциях «Актуальные проблемы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, НИИДИ, 2001, 2002,

2003); на I конгрессе педиатров-инфекционистов в России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002); на научном форуме с международным участием «Дни иммунологии» (Санкт-Петербург, 2003), на заседании общества эпидемиологов и микробиологов (Санкт-Петербург, 2002), на семинаре «Применение препаратов интераль и беталейкин в лечении больных вирусными гепатитами В и С» (Санкт-Петербург, НИИ ОЧБ, 2003).

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 -в центральных журналах, 1 — пособие для врачей, 10 — в материалах конференций. По результатам проведенных исследований подана заявка на изобретение.

Положения, выносимые на защиту

1. Инфицирование подростков НВ-вирусом как при ОГВ, так и при ХГВ в большинстве случаев происходит при контакте в семейных очагах, НС-вирусом - при в^в введении наркотических веществ в случаях ОГС и парентеральных медицинских манипуляциях в случаях ХГС, часто путем сексуальных контактов, нанесения татуировок, пирсинга. Преобладает генотип НСУ За, которому свойственны самые низкие уровни вирусной нагрузки, а самые высокие уровни зарегистрированы при генотипе 1а.

2. Манифестные формы ОГ у подростков характеризуются преобладанием желтушных форм, ведущими синдромами являются диспептический и астеновегетативный, несколько реже - артралгический. Более выражение протекает ОГВ, с тяжелыми формами и холестатическими вариантами. Течение ХГВ у подростков, инфицированных в раннем возрасте, с увеличением сроков болезни характеризуется установлением стойкой биохимической, вирусологической и морфологической ремиссии в 48,6%, тогда как у детей с ХГС к подростковому возрасту происходит снижение биохимической активности, но нарастание вирусной нагрузки, а процессы фиброзирования в печени встречаются вдвое чаще, чем при ХГВ.

3. В патогенезе ОГВ и ОГС у подростков важную роль играет продукция цитокинов (1Ь-4,1Ь-8,1Ь-1|3, ТОР-а, ШЫ-у,), ^А, ^М, ДО и общего ^Е, характер изменения которых в динамике позволяет прогнозировать неблагоприятное течение и исход инфекционного процесса.

4. Выявленные особенности ответа цитокиновой системы у подростков, больных ХГВ и ХГС, свидетельствуют о различиях иммунопатогенеза этих двух инфекций и лежат в основе их клинико-биохимических и морфологических различий.

5. Определение исходного цитокинового статуса у подростков с ВГВ и ВГС может быть использовано для дифференцированного подхода в назначении противовирусной терапии и прогноза ее эффективности.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 3 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Шилова, Ирина Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Инфицирование подростков НВ-вирусом как при ОГВ, так и при ХГВ в большинстве случаев происходит при контакте в семейных очагах (57% и 63%), а НС-вирусом при в^ введении наркотических веществ в случаях ОГС (52%) и парентеральных медицинских манипуляциях в случаях ХГС (50%). При ГС регистрируется заражение путем сексуальных контактов, нанесения татуировок, пирсинга (37% и 30%) и преобладание генотипа НСУ За (52,5%). Установлена прямая корреляция между количеством РНК НСУ в крови и его генотипом -самые низкие уровни вирусной нагрузки свойственны генотипу За, а самые высокие — 1 а.

2. В клинической картине ОГ у подростков преобладают желтушные формы, ведущими синдромами являются диспептический и астеновегетативный, несколько реже — артралгический. Более манифестно протекает ОГВ, с тяжелыми формами и холестатическими вариантами. Течение ХГВ у детей, инфицированных в раннем возрасте, характеризуется установлением к подростковому возрасту стойкой биохимической, вирусологической и морфологической ремиссии в 48,6%. В то же время у детей с ХГС к подростковому периоду в 41,6% происходит снижение биохимической активности, но нарастание вирусной нагрузки, а процессы фиброзирования в печени встречаются вдвое чаще, чем при ХГВ.

3. Иммунный статус подростков с благоприятным исходом ОГВ и ОГС характеризуется повышенным содержанием IgA, общего IgE, и цитокинов IL-8, IL-ip, TNF-a, IFN-y и IL-4 в крови на первых неделях болезни. Прогностическими критериями затяжного и хронического течения ВГ могут быть: при ОГВ относительно низкие концентрации в крови IgA, IgM, IgE и цитокинов - TNF-a, IL-8, IL-ip, IFN-y, IL-4, при ОГС - относительно низкие уровни IgA, IgE, IL-8, IL-1P, IFN-y.

4. Особенности иммунопатогенеза ХГВ и ХГС заключаются в том, что значительный подъем сывороточного уровня цитокинов ассоциирован с наличием репликации вируса и повышенными концентрациями АлАТ. При ХГВ выраженность цитолитического синдрома прямо коррелировала с интенсивностью продукции IL-1(3, IFN-y и IL-4. У больных ХГС наблюдалась только тенденция к повышению уровня IFN-y с нарастанием АлАТ. Длительная ремиссия ХГВ сопровождается умеренной активацией синтеза in vivo TNF-a и IL-1|3, а ХГС - значительным усилением продукции IL-1умеренным - TNF-a, IFN-y и IL-4, повышенным содержанием в крови IgA и IgE.

5. Монотерапия препаратом IFN-a интераль наиболее эффективна при ХГС, так как обеспечивает высокую частоту как полной первичной (63,6%), так и стабильной (48%) ремиссии, и менее эффективна при ХГ В, при котором стабильная ремиссия не превышает 27,2%. Пероральное применение циклоферона у больных ХГС не прекращает репликации вируса, но существенно снижает его уровень в крови, и он может быть применен в комбинированной терапии с ШИ-а. Критериями прогноза эффективности интерферонотерапии может быть при ХГВ - исходно интенсивная продукция цитокинов 1Ь-8, 1Ь-1 р, №N-7 и 1Ь-4, а при ХГС - 1Ь-113 и ШЫ-у.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1, Для раннего прогноза развития затяжного и хронического течения ВГВ и ВГС могут быть использованы следующие иммунологические показатели, полученные при обследовании больного на первом месяце болезни: при ОГВ концентрации в крови ^А<1,0 г/л, IgM<0,85 г/л, ^Е<200 кЕ/л при нормальном содержании а также уровни цитокинов - ТЫР-а<140 пг/мл, 1Ь-8<170 пг/мл, 1Ь-1(3<1000 пг/мл, ШЫ-у<100 пг/мл, 1Ь-4<100 пг/мл, при ОГС - концентрации 1§А<1,0 г/л, ^Е<300 кЕ/л, 1Ь-8<100 пг/мл, 1Ь-1Р<200 пг/мл, 1РЫ-у<100 пг/мл.

2. При выявлении у подростков, больных ОГВ и ОГС изменений иммунного статуса, указывающих на возможность развития неблагоприятного течения болезни, показано раннее (на 10-14 день болезни) парентеральное назначение индуктора интерферона — циклоферона. Терапию ХГ целесообразно начинать препаратом а-Н^Ы (интераль) , из расчета 3 млн. МЕ на м2 поверхности тела, 3 раза в неделю. При невозможности (выраженные побочные эффекты) или неэффективности лечения (сохранение маркеров репликации вирусов через 3 месяца у больных ХГВ и 6 месяцев - ХГС), следует перейти на комбинированную терапию - интераль и таблетированный циклоферон из расчета 10 мг/кг 1 раз в день, 3 раза в неделю, который существенно уменьшает вирусную нагрузку и не вызывает побочных эффектов при длительном использовании.

3. Для прогноза эффективности интерферонотерапии могут быть использованы показатели уровня цитокинов в крови до лечения. Снижение сывороточных концентраций : для ХГВ - 1Ь-8 <200, ШЯ- у и 1Ь-4 <80 пг/мл, а для ХГС -только №N-7 и 1Ь-1(3 может быть использовано как прогностический критерий неэффективности лечения препаратами ШЫ-а.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шилова, Ирина Васильевна, 2004 год

1. Абдукадырова М. А. Прогностические маркеры хронизации вирусного гепатита С. Иммунология. - 2002. - № 1. - С. 47-54.

2. Ариненко Р. Ю. Интерферонотерапия и иммунотерапия: методы контроля и повышения эффективности / Р. Ю. Ариненко, В. Б. Аникин, В. В. Малиновская // Terra medica. 1999. - № 1. - С. 32-35.

3. Блохина Н. П. Возможности, варианты и перспективы лечения хронического гепатита С после проведения одного курса интерферонотерапии. — Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1998. - № 2. - С. 9-12.

4. Блюгер А. Вирусные гепатиты / А. Блюгер, И. Новицкий // Рига. — Звайгзне. 1988.-467с.

5. Бондаренко A. JI. Вирусные гепатиты у подростков. Киров. - 2002. — 372с.

6. Буеверов О. А. Иммунологические механизмы повреждения печени. — Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - № 5. - С. 18-20.

7. Взаимодействие вирусов гепатитов В и С с клетками иммунной системы макроорганизма / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, А. О. Буеверов, Ю. О. Шульпекова // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - № 7. - С. 45-47.

8. Волкова М. А. Интерфероны и их противовирусное действие. Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. - 1999. - № 2(6). - С. 3-10.

9. Волчек И. В. Индивидуальный подбор препаратов для лечения гепатита С / И. В. Волчек, Т. В. Сологуб, JL А. Белозерова // Гепатит С (Российский консенсус). 2000. - С. 22-23.

10. Готье С. В. Гепатоцеллюлярная карцинома. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1997. - № 5. - С. 19-21.

11. Диагностика и лечение вирусных гепатитов В, С и D у детей. Научно — практическая программа для врачей. — М.: Союз педиатров России, Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, Научно -практический центр детской гепатологии МЗ РФ, 2002. — 60с.

12. Н.Егорова В. Н. Новые возможности иммунотерапии с использованием Ронколейкина-рекомбинантного интерлейкина-2 человека / В. Н. Егорова, М. Н. Смирнов М. Н. // Terra Medica. 1999. - № 2. - С. 15-17.

13. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996.-21с.

14. Ершова О. Н. Эпидемиологические особенности НС-вирусной инфекции в Северном регионе России / О. Н. Ершова, И. JT. Кириллова, И. В. Шахгильдян // Тезисы докладов научно-практической конференции — Гепатит С. Российский консенсус. Москва, 2000.- С. 36-37.

15. Жданов К. В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста // Автореферат дисс. .докт. мед. наук. СПб. - 2000. - 44с.

16. Железникова Г. Ф. Иммуноглобулин Е: биологическая роль при инфекционных заболеваниях. Мед. иммунология. - 2002. - №4(4-5). - С. 515-534.

17. Журкин А. С. Продукция цитокинов и интерферонотерапия у больных хроническими вирусными гепатитами / А. С. Журкин, С. В. Соловьев // Эпидемиол. и инфекц. болезни. 1999. - № 5. - С. 27-29.

18. Заболеваемость вирусными гепатитами в стране и меры по ее снижению / Г. Г. Онищенко, А. А. Монисов, М. И. Наркевич // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1999. - № 5. - С. 8-11.

19. Закономерности внутрисемейной передачи вирусов гепатитов В, дельта, С и вакцинопрофилактики HBV-инфекции в семьях больных хроническим гепатитом / С. Н. Кузин и др. // Эпидемиол. и инфекц. болезни. 1998. - № 6 - С. 25-28.

20. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ / Д. К. Львов и др. // Вопр. вирусологии. 1997. - № 4.-С. 157-61.

21. Зубова С. Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста р в процессе ответа макрофага на активацию / С. Г. Зубова, В. Б. Окулов // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 18-21.

22. Ивашкин В. Т. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев // Иммунология. -2001.-№ 1.-С. 46-49.

23. Изменение показателей гуморального и клеточного иммунитета у пациентов с ХГС различной тяжести / О. В. Масалова и др. // Вопр. вирусол. — 2003. -№3.-С. 15-22.

24. Иммунологическая реактивность у больных вирусными гепатитами -интравенозных наркоманов / В. В. Богач, М. С. Старостина, О. Е. Троценко, Г. С. Томилка // Тез. конф. Гепатиты В, С и В проблемы диагностики, лечения и профилактики. Москва. - 1999. - С. 24.

25. Интерфероновый статус при хронических вирусных гепатитах В и С / Т. В. Сологуб и др. // Тез.конф. «Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии» СПб. - 1998. - С. 87-88.

26. Иоаниди Е.А. Иммунопатогенез и подходы к этиопатогенетической терапии гемоконтактных вирусных гепатитов у внутривенных потребителей наркотических средств. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. СПб. -1999. -23с.

27. Калинина О. В. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О. В. Калинина, С. Л. Мукомолов // Вирусные гепатиты. 2000. - № 3(10). - С. 9-15.

28. Карпов В. В. Хронический гепатит С. Иммунопатол., аллергол., инфектол. -2000.-№2.-С. 55-74.

29. Кетлинский С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина // СПб.: Гиппократ, 1998. — 156с.

30. Кетлинский С. А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3 - С. 30-44.

31. Корочкина О. В. Особенности иммуногенеза острых и хронических форм гепатита В. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1 995. — № З.-С. 121.

32. Коршунов П.П. Клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики различных форм вирусного гепатита С у лиц молодого возраста // Автореф. .дисс. канд. мед. наук. СПб., 1998. - 22 с.

33. Кузнецов В.П. Интерферон как средство иммуномодуляции. Иммунология. - 1987.-№4-С. 30-34.

34. Кузнецова А. В. Перспективные исследования иммунного статуса как критерий прогнозирования эффективности противовирусной терапии хронической НСУ инфекции / А. В. Кузнецова, А. И. Жердева // Гепатит С (Российский консенсус). - 2000. - С. 75-77.

35. Лесняк О.М. Аутоиммунные и ревматические аспекты инфицированности вирусного гепатита С. — Клин. мед. 1999. - № 12. - С. 14-18.

36. Лобзин Ю. В. Вирусные гепатиты в Российской Армии / Ю. В. Лобзин, П. И. Огарков, К. В. Жданов // Вирусные гепатиты: информационный бюллетень.- 1999.-№1(5).-С. 3-10.

37. Логинов А. С. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А. С. Логинов, Т. М. Царегородцева // Тер.арх. 2001. - № 2. - С. 17-20.

38. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1998. — № 5.-С. 7-13.

39. Любимов А. С. Особенности продукции цитокинов при затяжном и хроническом гепатите В / А. С. Любимов, Н. М. Калинина, К. А. Сысоев // Мед. иммунол. 2001. - Т.З. - № 2. - С. 226.

40. Майер К. Гепатит и последствия гепатита . М.: ГЭОТАР - Медицина, 1999.- 196с.

41. Механизмы иммунного ускользания при вирусных гепатитах / В. ТТ. Ивашкин и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. — №5.-С. 14-19.

42. Михайлов М. И. Внимание: Гепатит В / М. И. Михайлов, Т. А. Семененко // Медицина для всех. 1999. -№ 2(13). - С. 4-6.

43. Молочкова О. В. Современные аспекты диагностики вирусного гепатита С / О. В. Молочкова, Е. Б. Баранова, М. Щ. Гаспарян // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - № 4. - С. 46-49.

44. Насыров Р. А. Иммуногистохимия в изучении морфогенеза инфекционных: заболеваний / Р. А. Насыров, М. В. Маньков // Сборник научных трудов

45. Актуальные вопросы клинической патоморфологии». — СПб. — 2000. — С. 124.

46. Никитин В. Ю. Изучение особенностей иммунопатогенеза латентных форм хронических вирусных гепатитов В и С / В. Ю. Никитин, К. В. Жданов, И. А. Сухина // Мед. иммунол. 2001. - Т.З. - № 2. - С. 229- 230.

47. Никитин И. Г. Пегилированные лекарственные препараты: Современное состояние проблемы и перспективы / И. Г. Никитин, Г. И. Сторожаков // Вирусные гепатиты. Информ. бюллетень. 2001. — № 3(13). - С. 3-8.

48. Николаева Л. И. НСУ — инфекция. Мир вирусных гепатитов. - 2000. — № 7 -8.-С. 10-14.

49. Шахгильдян // Медицина для всех. 1999. - № 2(13) - С. 1-3. 54.Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В. Т. Ивашкин и др. // Рос. журн. гастроэнтерол. - 2001. - № 3. - С. 24-29.

50. Писарев А. Г. Ультразвуковая оценка степени фиброзирования ткани печени при хронических вирусных гепатитах у детей. Педиатрия. — 2001. -Спец.выпуск. - С. 48-53.

51. Показатели цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С / О. В. Корочкина, Д. М. Собчак, Е. А. Михайлова, Э. А. Монакова // Клин, медицина. 2003. - № 9. - С. 49-52.

52. Показатели эффекторного звена иммунитета и содержание цитокинов в сыворотке при вирусном гепатите С и сочетанной форме инфекции С+В / Д. X. Курамшин и др. // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1 .№ 2. — С. 107.

53. Продукция цитокинов у больных хроническим гепатитом С на фоне терапии а-интерфероном / С. Н. Маммаев и др. // Клин. лаб. диагностика. 2001. — № 8.-С. 45-48.

54. Распространение гепатита С и отдельных генотипов вируса гепатита С в регионе с умеренной активностью эпидемиологического процесса / С. Н. Кузин и др. // Вопр. вирусол. 1999. - № 2. - С. 79-82.

55. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации, государственной регистрации и перспективы лечения) / А. Г. Рахманова, А. А Яковлев, Е. Н. Виноградова // СПб.:«ССЗ». 1997. - 43с.

56. Рейзис А. Р. Лечение хронического гепатита С у детей и подростков интерфероном а-2а (Роферон А). Вопросы современной педиатрии. - 2002. -№ 1(1).-С. 17-21.

57. Рейзис А. Р. Терапия и профилактика хронических гепатитов В и С у детей и подростков // Современные проблемы профилактической педиатрии. — М., 2003.-С. 6-8.

58. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. — Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. 2000. — № 1. — С. 3-10.

59. Серов В.В. Морфологическое исследование в диагностике и лечении острых и хронических заболеваний печени. — Российский медицинский журнал. — 1996.-Т.4.-№ 3. — С. 173.

60. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов. — Российский медицинский журнал. 1996. - Т.4.-№ 3. - С. 179-182.

61. Симбирцев А. С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление. - 2002. - №1(1). - С. 9-16.

62. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита В / И. В. Шахгильдян и др. // Лечащий врач. 2002. - № 6. - С. 14-19.

63. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С при интерферонотерапии и комбинированной терапии альфа — интерфероном и ронколейкином / В. М. Мицура и др. // Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2003. - № 2. - С. 98-101.

64. Содержание цитокинов Txl и Тх2 типа в сыворотке крови больных гепатитом С / Д. X. Курамшин и др. // Журн. микробиол. 2001. — № 1. — С. 57-61.

65. Сологуб Т. Эффективность циклоферона при различных формах вирусного гепатита / Т. Сологуб, Г. Мельникова, М. Романцов, А. Коваленко // Врач. — 1999. № 11.-С. 34-35.

66. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб: Теза. - 1997. - 262с.

67. Соринсон С. Н. Гепатит С : механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса / С. Н. Соринсон, Н. А. Селиванов, О. В. Корочкина // Клин. мед. 1997. - Т.75. - № 10. - С. 27-30.

68. Соринсон С. Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном. Вирусные гепатиты. - 1998. - № 2. — С. 3-8.

69. Состояние системы интерферона при иннапарантной и клинической инфекции вирусного гепатита В и С / J1. С. Приймяги и др. // Вопр. вирусол. 1999.-№2.-С. 85-88.

70. Справочник по иммунотерапии для практического врача (Под ред. Симбирцева A.C.). М.: Диалог, 2002. - 480с.

71. Течение гепатита С у детей / О. В. Молочкова, Т. В. Чередниченко, М. О. Гаспарян, Г. В. Чаплыгина // Детские инфекции. 2002. - № 1. - С. 21-23.

72. Тимченко В. Н. Новый иммунокорректор — циклоферон для педиатрической практики. / В. Н. Тимченко, JL Г. Горячева, М. Г. Романцов // Учебное пособие. СПб.: 2000. - 64с.

73. Томилка Г. С. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у потребителей наркотиков // Автореферат дисс.докт. мед. наук. М. - 2001. - 39с.

74. Тотолян А. А. Клетки иммунной системы / А. А. Тотолян, И. С. Фрейдлин // СПб.: Наука. -2000. Т1 ,Т2. — 231 с.

75. ТЫ-цитокины при хронических формах вирусных гепатитов В и С / J1. С. Приймяги и др. // Вопр. вирусологии. 2002. - №3. - С. 23-27.

76. Уровень ФНО-а в сыворотке и степень фиброза печени у детей с ХВГ В, С и В+С при лечении IFN-a / П.Н. Филимонов и др. // Журн. микробиол. -2002.-№2.-С. 69-72.

77. Учайкин В. Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей / В. Ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т .В. Чередниченко // М.: Новая волна. 2003. -431с.

78. Фактор некроза опухоли а при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции / A.B. Ягода и др. // Иммунология. 2000. -№ 2. — С. 36-38.

79. Федоров И. Г. Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение / И. Г. Федоров, И. Г. Никитин, Г. И. Сторожаков // Лечащий врач. 2002. — № 6. — С. 34-38.

80. Фрейдлин И.С. Регуляторные функции противовоспалительных цитокинов и острофазных белков / И. С. Фрейдлин, П. Г. Назаров // Вестн, Рос. АМН.1999. №5. - С.28-32.

81. Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы / И. С. Фрейдлин, А. А. Тотолян // СПб.: Наука. 2001. - ТЗ,Т4, Т5. - 390с.

82. Фрейдлин И. С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции. — Иммунология. 2001. — № 5. — С. 4-7.

83. Хаитов Р. М. Иммуномодуляторы: механизмы действия и клиническое применение / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Аллергология и иммунология. —2000.-т. 1.-№ 2-С. 14-15.

84. Хронические гепатиты В и Дельта у детей: течение и отдаленные исходы / Н. И. Нисевич и др. // Детские инфекции. 2002. - № 1. - С. 14-17.

85. Хронический вирусный гепатит С: особенности иммунитета у больных с персистенцией вируса в мононуклеарных клетках / И. Ф. Фридлянд и др. // иммунология. 2002. - №2. - С. 121-124.

86. Хронический гепатит В у детей / А. А. Баранов, Б. С. Каганов, А. С. Потапов, 3. М. Зайнудинов // Вопросы современной педиатрии 2002. — № 1(3).-С. 44-55.

87. Хронический гепатит С / И. И. Орлова, 3. М. Зайнудинов, Б. С. Каганов // Вопросы современной педиатрии. 2002. - № 1(4). - С. 36-43.

88. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении / Е.Б. Жибурт, Н.Б. Серебряная, И.В. Каткова, В.В. Дьякова // Терра Медика Нова. 1996. - № 3.

89. Чаплинскас С. Распространение вирусных гепатитов среди молодежи / С. Чаплинскас, А. Гришкявичус // // Журн. микробиол. 2000. - № 4. - С. 5354.

90. Чиркин А. А. Молекулярные механизмы повреждения печени. -Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2000. - №1. - С. 26-33.

91. Шахгильдян И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, Г.Г.Онищенко // М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 384с.

92. Шахгильдян И. В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. — Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1999. - № 3. - С. 9-16.

93. Шахгильдян И. В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С. — Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень. — 2000. — № 2. — С 3-4.

94. Шувалова Е. П. Биохимические аспекты патогенеза вирусных гепатитов / Е. П. Шувалова, Т. В. Антонова // Тер. архив. 1996. - № 2. - С. 8-10.

95. Юнкеров В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев // СПб.: ВМедА.-2002.-266с.

96. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М.: Медицина. - 1990. - 608с.

97. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. — Иммунология. 1997. - № 5. - С. 13-16.

98. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе. Медицинская иммунология. - 1999. - Т. 1. - № 1-2. - С. 37—46.

99. Ярков А.Н. Изменение этиологической структуры хронических вирусных гепатитов / А. Н. Ярков, JL С. Павлова, В. Г. Киреева, С. А. Руденко // Гепатит С (Российский консенсус). 2000. - С. 180.

100. Ackerman Z. Infrafamilial transmission of hepatitis С virus: a systematic review / Z. Ackerman, E. Ackerman, O. Paltiel / J. Viral Hepat. 2000. — V. 2. -P. 93-103.

101. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis С virus infection / D. R. Nelson et al. // Dig.Dis.Sci. 1997. - V. 42. - P. 2487-2494.

102. Agnello Vincent. The association of hepatitis С virus with mixed cryoglobulinemia. Mount Siai J. Mod. - 1994. - V. 1. - Supp. 4. - P.23-27.

103. Alexander G. Chronic viral hepatitis / G. Alexander, K. Walsh // Int-J-Clin-Pract. 2000. - V. 54(7). - P. 450- 456.

104. Alter M. J. To С or not to C: these are the questions. Blood. - 1995. - V. 85. -P. 1681-1687.

105. Alter M.J. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994 / M.J. Alter, D. Kruszon-Moran, O.V. Nainan // N. Engl. J. Med.- 1999.-V. 341.-P.556-562.

106. Alvarado-Esquivel C. Immunologia de la hepatitis C / C. Alvarado—Esquivel, G. Leroux-Roels // Rev. Invest. Clin. 1999. - V.51(5). - P.315-322.

107. Amantadine for chronic hepatitis C: pilot study in 14 patients / C. Admant et al //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-2000.-V. 12.-P. 1319-1322.

108. Antiviral cell-mediated immune responses during hepatitis B and hepatitis C virus infections / C. Ferrari et al. // Recent Results Cancer Res. 1998. — V. 154. — P. 330-336.

109. Association of hepatitis C virus — specific CD8+ T-cells with viral clearance in acute hepatitis C / N. H. Gruner et al. // J. Infect. Dis. 2000. - V. 181. - Supp.5. -P. 1528-1536.

110. Bonkovsky H. L. Reduction of health-related quality of life in chronic hepatitis C and improvement with interferon therapy. The Consensus Interferon Study Group / H. L. Bonkovsky, J. M. Wooley // Hepatology. 1999. - V. 29. -P. 264-270.

111. Bonkovsky H. L. Therapy of hepatitis C: other options. Hepatology. - 1997.- V. 26. — P.14-15.

112. Bortolotti F. Outcome of chronic hepatitis B in Caucasian children during a 20-year observation period / F. Bortolotti, P. Jara, C. Crivellaro // J. Hepatol.1998.-29(2).-P. 184-190.

113. Boyer N. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C. J. Hepatol.- 2000. V.32. - Suppl. 1. - P. 98-112.

114. Bukh J. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes / J. Bukh, R. H. Miller, R. H. Purcel // Semin. Liver Dis. 1995. - V. 15. - P. 4163.

115. Cell mediated immune response to the hepatitis C virus / B. Rehermann et al. // Curr.Top.Microbiol.Immunol. 2000. - V. 242. - P. 299-325.

116. Chang K.M. Immunopathology of hepatitis C / K. M. Chang, B. Rehermann, F. V. Chisari // Springer Semin.Immunopathol. 1997. - V. 19. - P. 57-68.

117. Chang M. H. Treatment of chronic hepatitis virus infection in children. Bail. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2000. - №14(2). - P. 341-350.

118. Cheney C. P. Hepatitis C / C. P. Cheney, S. Chopra, C. Graham // Inf. Dis. Clin, of North America. 2000. - V. 14. - Supp. 3. - P.

119. Cherny A. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatitic injury and viral persistence / A. Cherny, F. Chisary // Hepatology.1999. V.30. -P.595-601.

120. Chronic hepatitis C: T-helper 1/T-helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood / N. Osna et al. // Scand.J.Clin.Lab.Invest. 1997. -V. 57.-P. 703-710.

121. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection / X. G. Fan et al. // Mediators Inflamm. 1998. - V. 7. - P. 295-297.

122. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and stading / V. Desmet et al. // Hepatology. 1994. - V. 19. - P. 1513-1520.

123. Clinical significance of enlarged perihepatic lymph nodes in chronic hepatitis B / M. S. Choi et al. // J. Clin. Gastroenterol. 2001. - V. 32(4). - P. 329-332.

124. Comparison of clinical, virologie and pathologic features in patients with acute hepatitis B and C / C. W. Chu et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - V. 16(2).-P. 209-214.

125. Correlation of viral RNA, alanine aminotransferase, and histopathology in hepatitis C virus-associated hepatitis / Y. Choi et al. // Mol.Diagn. 1999. — V.4(3).-P.251-254.

126. Cytokines and the liver / J. S. Kenneth et al. // J.Hepatology. 1997. - V.27. -P.l 120-1132.

127. Cytotoxic T lymphocyte response to hepatitis C virus-derived peptides Cytotoxic containing the HLA A2.1 binding motif / A. Cerny et al. // J.Clin.Invest. 1995. - V. 95.-P. 521-530.

128. Decreased frequency of HCV core-specific peripheral blood mononuclear cells with type 1 cytokine secretion in chronic hepatitis C / M. Lechmann et al. // J. of Hepatology. 1999. - V. 31(6). - P. 971-978.

129. Defective IL-2 production in children with chronic hepatitis B: role of adherent cells / S. Guida et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. // 1997. V. 24. - P. 312316.

130. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis C virus infection: implications for hepatitis C virus chronicity / S. L. Tsai et al. // Hepatology. -1997.-V. 25.-P. 449-452.

131. Different cytokine profiles of intrahepatic T-crlls in chronic hepatitis B ans hepatitis C infection / A. Bertoletti et al. // Gastroenterology. 1997. - V. 112(1). -P. 193-199.

132. Differential gene expression between chronic hepatitis B and C hepatic leson / M. Honda et al. // Gastroenterology. 2001. - V. 120(4). - P. 955-966.

133. Dore G. J. Chronic hepatitis C infection . Aust. Fam. Physician. — 1998. -27(9).-P. 791-793.

134. Duvoux C. Low HCV replication levels in end-stage hepatitis C vims-related liver disease / C. Duvoux, J.M. Pawlotsky, A. Bastie // J.Hepatol. 1999.1. V.31 (4). — P.593-597.

135. EASL International Consensus Conferense on hepatitis C. 1999 February 26 — 28, Paris. Consensus Statement. // J.Hepatol. -1999. Vol.30 -P.956-961.

136. Erickson A. L. Hepatitis C virus-specific CTL responses in the liver of chimpanzees with acute and chronic hepatitis C / A. L. Erickson, M. Houghton, Q. L. Choo // J.Immunol. 1993. -V. 151. - P. 4189-4199.

137. Endotoxin induced release of interleukin 6 and interleukin 1 beta in human blood is independent of tumor necrosis factor alpha / C. Vasilescu et al. // Eur. Surg. Res. 1996. - V. 28(1). - P. 55-62.

138. Formulation and application of a numerical scoring system of assessing hystological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R. G. Knodell et al. // Hepatology. 1981. - VI. - P. 431-435.

139. Forns X. Treatment of chronik hepatitis C / X. Forns, J. Bukh // Clinics in Liver disease. 1999. - V. 3. - №4. - P. 693-696.

140. Gordon S.C. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C. Dig. Dis. - 1996. -V. 14.-P. 157-168.

141. Hadziyannis S. J. The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis C virus infection. J. of Viral Hepatitis. - 1997. - V. 4. - P. 9-28.

142. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B / J.H. Kao et al. // Gastroenterology. 2000. - V.l 18(3). - P. 554-559.

143. Hepatitis C / M. J. Alter et al. // Infect.Dis.Clin.North Am. 1998. - V. 12. -P. 13-26.

144. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia / M. E. Cramp et al. // Gut. 1999. - V. 44. p. 424-429.

145. Hepatitis C virus infection "promary" Sjgrens syndrome: Prevalenve and clinical significance in a series of 90 patients / S. M. Carcia-Carra et al. // Ann. Rheum. Diseases. 1997. - V.56. - № 3. - P. 173-175.

146. Hepatitis C vims (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia / M. B. Champ et al. // Gut. 1999. - V. 44. P. 424-429.

147. Hepatits C virus-specific T-cell reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C / M. E. Cramp et al. // Gastroenterology. 2000. — V. 118.-P. 346-355.

148. Herbein G. TNF-a and TNF-Rs in viral pathogenesis / G. Herbein, W. O'Brien // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000. - 223. - P. 241-257.

149. High titers of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis C / K. Ishri et. al. // Hepatology. 1998.-V. 28.-P. 1117-1120.

150. HLA class I-restricted cytotoxic T lymphocytes specific for hepatitis C virus. Identification of multiple epitopes and characterization of patterns of cytokine release / M. J. Koziel et al. // J.Clin.Invest. 1995. - V. 96. - P. 2311-2321.

151. Hollinger F. B. Hepatitis B virus. — Virology. Raven Press, New York. — 1990. -2171-2236.

152. Hoofhagle J. H. The treatment of chronic viral hepatitis / J. H. Hoofhagle, A. M. Di Biscelie // N. Engl. J. Med. 1997. - V. 336. - № 5. P.347-356.

153. Imbalance between cytoproliferation and apoptosis in hepatitis C virus related chronic liver disease / F. Farnati et al. // J. Viral Hepat. 2001 - V. 8(1). - P. 3440.

154. Immunodominant CD4+ T-cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis C virus infection / H.M. Diepolder et al. // J.Virol. 1997. - V.71(8). -P.6011-6019.

155. Immunologic thrombocytopenic purpura as presenting symptom of hepatitis C infection / F. Bauduer et al. // Am.J.Hematol. 1998. - V. 57. - P. 338-340.

156. Immunological significance of cytotoxic T lymphocyte epitope variants in patients chronically infected by the hepatitis C virus / K. M. Chang et al. / J. Clin. Invest.- 1997.-V. 100. P. 2376-2385.

157. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection / C. Ferrari et al. // J. of Hepatologi. 1999. - V. 31. - Suppl.l. - P. 31-38.

158. Incidence and characteristics of thyroid dysfunction following interferon therapy in patients with chronic hepatitis C / M. Amenomori et al // Intern. Med. 1998.-V. 37. -P. 246-252.

159. Increased plasma levels of soluble CD23 in haemorrhagic fever with renal syndrome; relation to virus-specific IgE / O. Alexeyev et al. // Clin. Exp. Immunol. 1997.-V. 109(2).-P. 351-355.

160. Interferon retreatment reduces or delays the incidence of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitic C / K. Hino et al. // J. Virol. Hepat. -2002.-V. 9(5).-P. 370-376.

161. In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis C virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation / D. Eckels et. al. // Hum. Immunol. 1999. - V. 60(3). - P. 187-199.

162. Jensen D.M. Hepatitis C / M.D. Jensen, D.R. Ganger // Best Practice of Medicine. 2000. - Jan. - P.

163. Kazemi Shirazi L. Hepatitis B virus DNA in sera and liver tissue of HBsAg negative patients with chronic hepatitis C / L. Kazemi - Shirazi, D. Petermann, C. Muller // J. Hepatol. - 2000. - V. 33. - P. 785-790.

164. Koziel M. J. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis C virus infection / M. G. Koziel, B. D. Walker // Springer Semin.Immunopathol. 1997. - V. 19. - P. 69-83.

165. Koziel M. J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis C virus infection. J.Vir.Hepat. - 1997. - V. 4. - Suppl.2. - P. 31-41.

166. Koziel M. J. Cytokines in viral hepatitis. Semin Liver Dis. - 1999. - V. 19(2). -P. 157-169.

167. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial / S.W. Schalm et al. // Gut. -2000,- V.46 (4). P.562-568.

168. Lawrence S. P. Advances in the treatment of hepatitis C. Adv.Intern.Med. -2000.-V. 45.-P. 65-105.

169. Lechmann M. Decreased frequency of HCV core-specific peripheral blood mononuclear cells with type 1 cytokine secretion in chronic hepatitis C. — J. Hepatol. 1999. - Dec; V.31(6). - P. 971-978.

170. Lee W. Hepatitis B virus infection. N. Engl. J. Med. - 1997. - V. 337. - P. 1733-1745.

171. Limited humoral immunity in hepatitis C virus infection / M. Chen et al. // Gastroenterology.-1999.-V. 16.- P. 135-143.

172. Lok A. S. Chronic hepatitis B / A. S. Lok, B. J. McMahon // Hepatology. -2001.-V. 34.-P. 1225-1241.

173. Lok A. S. Management of Hepatitis B 2000. Summary of Workshop / A. S. Lok, E. J. Heathcote, J. H. Hoofnagle // Gastroenterology. 2001. -V. 120. - P. 1828-1853.

174. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsis / M. Kage et al. // Hepatology. 1997. - V. 25. - P. 1028-1031.

175. Long-term therapy of chronic hepatitis B with lamivudine / D. T. Lau et al. // Hepatology. 2000. - V. 32. - P. 828-834.

176. Magnitude of activity in chronic hepatitis C is influenced bv apoptosis of T-cells resposible for hepatitis C vims / K. Emi et al. // J.Gastroenter. Hepatol. -1999. V. 14(10). — P.1018-1024.

177. Marcellin P. Therapy of hepatitis C: patients with normal aminotransferase levels / P. Marcellin, S. Levy, S. Erlinger S // Hepatology. 1997. - V. 3/- P. 133-136.

178. McHutchison J. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C / J. McHutchison, S. Gordon, E. Schiff // N. Engl. J. Med. 1998. - V.339. - P.1485-1492.

179. Mechanisms of hepatic toxicity TNF induced liver injury / C. Brandham et al. // Am. J. Physiol. - 1998. - 275, 38. - P. 387-392.

180. Mutation in the nonstructural protein NS5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus lb infection / N. Enomoto et al. // N. Engi .J. Med. 1996. - V. 334. - P. 77-81.

181. Nair S. Serum alanine aminotransferase flares during interferon treatment of chronic hepatitis B: Is sustained clearance of HBV DNA dependent on levels

182. Naoumov N.V. Hepatitis C virus-specific CD4+ T cells: do they help or damage?. Gastroenterology. - 1999. - V. 117.-P. 1012-1014.

183. Nasir T. Apoptosis and pathogenesis of viral hepatitis C an update / T. Nasir, H. S. Arona, H. E. Kaiser // In Vivo. - 2002. - V. 14. - P. 297-300.

184. Natural history of chronic hepatitis C / L. Pagliaro et al. // Ital.J.Gastroenterol.Hepatol. 1999. - V. 31. - P. 28-44.

185. Nelson D. R. Host immune response in hepatitis C virus infection / D. R. Nelson, J. Y. Lau // Viral Hepat. 1996. - V. 2. - P. 37^18.

186. Neumann A.U. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy / A.U. Neumann, N.P. Lam, H. Dahari // Science. — 1998. V.282. - P.103-107.

187. Nicolaeva L. I. Immunity in different types of hepatitis C / L. I. Nicolaeva, L. V. Olenina, E. F. Koersanova // Rus. J. Immunol. 1999. - V. 4. - Supp. 2. - P. 91-112.

188. Panesar N. Endotoxin stimulates hepatocyte interleukin-6 production. — J. Surg. Res. 1999. - V. 85(2). - P. 251-258.

189. Peginterferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper 1 responses in patients with chronic hepatitis С / S. M. Kamal et al. // Gastroenterology.-2002.-V. 123(4).-P. 1070-1083.

190. Piazzolla G. Relationship between interferon-gamma, interleukin-10, and interleukin-12 production in chronic hepatitis С and in vitro effects of interferon-alpha.-J. Clin. Immunol. 2000. - Jan; V.20(l). - P.54-61.

191. Pincani M. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу. — Росс, журн. гастроэнтерол. 2002. - №5. - С. 4-9.

192. Possible mechanism T-lymphocyte response to nonstructural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis С virus infection / H.M. Diepolder et al. // Lancet.1995. V.346. - P. 1006-1007.

193. Possible mechanisms of action and reasons for failure of antiviral therapy in chronic hepatitis С / H. Thomas et al. // J.Hepatol. 1999. - V. 31. - P. 152-159.

194. Profiles of cytokines produced by CD4-positive T lymphocytes stimulated by anti-CD3 antibody in patients with chronic hepatitis С / К. Kobayasi et al. // J.Gastroenterol. 1998. - V. 33. - P. 500-507.

195. Prospective study of anti-hepatitis С virus-positive patients with persistently normal serum alanine transaminase with or without detectable serum hepatitis С virus RNA / M. Martinot-Peignoux et al. // Hepatology. 2001. - V.34(5). -P.1000-1005.

196. Rapicetta M. Viral determinants and host immune responses in the pathogenesis of HBV infection / M. Rapicetta, C. Ferrari, M. Levrero // J. Med. Virol. 2002. - V. 67(3). - P. 454-457.

197. Reccurence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4+ T cell response in acute hepatitis С / J. T. Gerlach et al. // Gastroenterology. — 1999. — V. 117.-P. 933-941.

198. Relationship between the effector T-cell response and viremia in symptomatic chronic hepatitis С / J.F. Mosnier et al. // Arch.Pathol.Lab.Med. 1998. - V. 122. -P. 416-422.

199. Relationship among hepatic inflammatory changes, circulating levels of cytokinrs, and response to IFN-alfa in chronic hepatitis С / С. Fabris et al. // J. Interferon Cytokine Res. 1998. - V. 18(9). - P. 705-709.

200. Rizetto M. Response of precore mutant chronic hepatitis В infection to lamivudine / M. Rizetto, R. Volpes, A. Smedil // J. Med. Virol. 2000. - V. 61. -P. 398^00.

201. Ruis Moreno M. Clinical and outcome after hepatitis В antigen seroconversion in children with CHB / M. Ruis Moreno, M. Otero // Hepatology. 1999. - 29(2). -P. 572-575.

202. Schafer D. F. Завоевывая гепатит С, шаг за шагом / D. F. Schafer, М. F. Sorrell // N. Engl. J. Med. 2000. - V. 343. - P. 1723-1724.

203. Seeger C. Hepatitis В virus biology / C. Seeger, W. S. Mason // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2000. - V. 64. - P. 51-68.

204. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease: a longi tudinal study / Y.S. Huang et al. // Chung Hua I Hsuch Tsa Chin (Taipei). 1999. -V.62(6). — P.327-333.

205. Shapiro S. raRNA cytokine profile in peripheral blood cells from chronic hepatitis C virus (HCV)-infected patients: effects of interferon-alpha (IFN-alpha) treatment. Clin. Exp. Immunol. - 1998. - V.l 14(1). - P.55-60.

206. Short-term changes of serum IL-2 and IL-6 induced by interferon alfa-2b in patients with chronic hepatitis C / W. Mazur et al. // Med. Sci. Monit. // 2001. V. 7. — Supp. 1. - P. 151-156.

207. Sinha M. Cost effectiveness analysis of different strategies of management of chronic hepatitis C infection in children / M. Sinha, A. Das // Pediatr.Infect.Dis. — 2000.-V. 19.-P. 23-30.

208. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity / H. Zylberberg et al. // J.Hepatol. — 1999. -V. 30.-P. 185-191.

209. Specific antigen targeting to surface IgE and IgG on mouse bone marrow-derived mast cells enhances efficiency of antigen presentation / Tkaczyk C. et al. // Immunology. 1998. - V.94(3). - P. 318-324.

210. Tam R.C. Ribavirin polarizes human T cell responses towards a type 1 cytokine profile / R.C. Tam, B. Pai, J. Bard // J. Hepatol. 1999. - V.30. - P. 376-382.

211. The cellular immune responses induced in the follow-up of interferon-alfa treated patients with chronic hepatitis C may determine the therapy outcome / H.F. Lohr et al. // J.Hepatology. 1998. -V. 29. - P. 524-532.

212. The hepatitis B virus persist for decades after patients recovery from acute viral hepatitis despite active maintenance of a cytotoxic T-lymphocyte response / B. Rehermann, C. Ferrary, C. Pasquinelli, F. Chisari // Nature Med. 1996. - V. 2.-P. 1-6.

213. The high affinity IgE receptor (FceRl) mediates IgE dependent allergen presentation / D. Maurer et al. // J. Immunology. - 1995. - V. 154. - P. 62856290.

214. The international autoimmune hepatitis score in chronic hepatitis C / R. C. Dickson et al. // Viral Hepat. 1997. - V. 4. - P.121-128.

215. The prevalence of hepatit C virus infection in the United States, 1988 through 1994 / M. J. Alter et al. // N. Engl. J. Med. V. 341. - P. 556-562.

216. The role of hepatitis C virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis C / H. M. Diepolder et al. // J. Mol. Med. 1996. - V. 74. - P. 583-588.

217. The role of viral load deternination for the management of human immunodeficiency virus, hepatitis B virus and hepatitis C virus infection / A. Berger et al. // J. Clin. Virol. 2001. - V. 20(1-2). - P. 23-30.

218. Tsai S. L. Immunopathogenesis of viral hepatitis B and C. — Chang Gung Medical Journal. 1999. - V. 22(2). - P. 159-170.

219. Using the prevalence of an elevated serum aianine aminotransferase level for identitying communities with a high prevalence of hepatitis С virus infection / C. S. Wang et al. // Arch Intern Med. 2001. - V. 12. 161(3). - P. 392-394.

220. Vogel W. Treatment of acute hepatitis С virus infection // J. of Hepatologi. -1999. V. 31. - Suppl. l.-P. 189-192.

221. Zein N. N. Interferons in the management of viral hepatitis. Cytokines Cell. Mol. Ther. - 1998. - V. 4. - P. 229-241.

222. Шарара А. Гепатит С / А. Шарара, С. Хант, Дж. Гамильтон // Междунар. журн. мед. практики. — 1997. № 2. - С.35-47.

223. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей. Практич. рук. / Ш. Шерлок, Дж. Дули // М.:ГЭОТАР. Медицина. 1999. - 864с.