Клинико-иммунологическая характеристика и особенности иммунотропной терапии острой формы HCV-инфекции у пациентов старшей возрастной группы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Удилов, Виталий Станиславович

• Удилов, Виталий Станиславович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Удилов, Виталий Станиславович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ОСТРОЙ ФОРМЫ НСУ-ИНФЕКЦИИ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (Обзор литературы).

1.1. Этиологические особенности вирусного гепатита С.

1.2. Патогенетические и иммунологические аспекты острого вирусного гепатита С.

1.3. Роль цитокинов в иммуногенезе HCV-инфекции.

1.4. Клинические признаки острой формы HCV-инфекции.

1.5. Диагностические критерии острого вирусного гепатита С.

1.6. Принципы лечения HCV-инфекции.

1.7. Особенности течения HCV-инфекции у пациентов старшей возрастной группы.

1.8. Иммунотропная терапия острой формы HCV-инфекции.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ОСТРОЙ ФОРМОЙ HCV-ИИФЕКЦИИ.

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ГУМОРАЛЬНОГО, КЛЕТОЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСИЕ ДАННЫЕ

БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С.

Глава 5. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РЕАФЕРОНА, ТАМЕРИТА И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ НА ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ ОСТРОЙ ФОРМЫ HCV

ИНФЕКЦИИ В СТАРШЕЙ ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика и особенности иммунотропной терапии острой формы HCV-инфекции у пациентов старшей возрастной группы»

Актуальность исследования.

Парентеральные вирусные гепатиты представляют одну из наиболее серьезных и актуальных проблем современного здравоохранения [Шахгиль-дян И.В., 1999]. ВОЗ считает, что в наступившем столетии эта патология будет одной из ведущих, конкурирующих с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом [Ghendon Y.Z., 1993].

Интерес к изучению разных аспектов проблемы гепатита С определяется прежде всего его широкой распространенностью [Соринсон С.Н., 1998; Подымова С.Д., 1998].

Вирусный гепатит С, является глобальной проблемой здравоохранения [Покровский В.И., 2003; Жаров Н.С., 2002; Онищенко Г.Г., 2000]. На его долю приходится 20% случаев острых гепатитов, 70% хронических гепатитов, 40% циррозов печени в терминальной стадии и от 15-20% до 60-70% случаев гепагоцеллюлярной карциномы [Гепатит С: консенсус 2002; Estebahn J.L. et al., 1996; Mattson L. et al. 1992; Nishiguchi S. et al., 1995].

Сравнительно с другими возбудителями вирусных гепатитов, HCV обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом [Покровский В.И., 2003; Рахманова А.Г., 2001]. Согласно расчетным данным, в мире инфицировано HCV 500 млн. человек, что достигает 10% всей популяции [Alter M.J., 1994; Cuthbert J.А., 1994; Estebahn J.L., et al. 1996].

В США среди выявленных больных острыми вирусными гепатитами маркеры HCV обнаруживаются в 20%, в странах Азии реже - в 9% [Alter M.J., 1994].

Считается, что на долю ВГС в России приходится около 9,4 % от общего числа случаев вирусных гепатитов [Балаян М.С. с соавт., 1999]. На территории Российской Федерации регистрируется рост заболеваемости острым гепатитом С с 3,2 на 100 тысяч населения в 1994 году до 20,73 на 100 тысяч населения в 2000 году [Цурикова Н.Н., 2002].

-5В городе Екатеринбурге и Свердловской области в 2002 году заболеваемость острым гепатитом С остается на стабильно высоком уровне — 18,6 на 100 тысяч населения. Экономический ущерб от острой HCV-инфекции в городе Екатеринбурге и Свердловской области в 2003 году составил 4567,04 тыс. руб. [Никонов Б.И., 2003].

Вирус гепатита С - наиболее частая причина острых вирусных гепатитов у пожилых людей [Goodson J.D. et al., 1982; Sonnenblick M. et al. 1990; Laverdant C. et al. 1989].

Среди всех вирусных гепатитов, поражающих пожилых людей в США [Goodson J.D. et al. 1982], Израиле [Sonnenblick M. et al., 1990] и Франции [Laverdant С. et al. 1989], гепатит С наблюдался в 74%, 72% и 60% случаев, соответственно.

Редким осложнением острого гепатита С является фульминантный гепатит [Hoofnagle J.H. et al. 1995].

Несмотря на огромные успехи в изучении особенностей течения гепатита С, HCV остается загадочным вирусом: не выяснен до конца патогенез ВГС, который бы объяснил возможность летальных исходов спустя четверть века торпидного течения, дискутабельны представления о механизме гепато-тропного действия вируса, трудности изучения BFC определяются гетерогенностью HCV, слабой иммунногенностью, не приводящей к выработке полноценного протективного иммунитета, циркуляцией вируса в минимальных концентрациях, отсутствием адекватной культуры клеток [Соринсон С.Н., 1998; Шахгильдян И.В., 1999].

Практически осталась без внимания проблема изучения особенностей острого периода гепатита, во многом определяющего течение и исходы инфекционного процесса [Simon К. et al., 2002].

Становится понятной необходимость изучения различных аспектов вирусных заболеваний печени. Среди них иммунопатология, раскрывающая сущность патогенеза этих инфекций, занимает одно из первых мест [Серов В.В. с соавт., 2000].

-6В последние годы актуальна, оценка иммунных реакций организма на вирус гепатита С для выяснения патогенеза, прогнозирования течения, исхода заболевания и контроля проводимой терапии [Nelson D.R. et al., 1996]. Неспособность иммунной системы элиминировать вирус базируется на снижении эффективности ряда процессов иммунного ответа [Подымова С.Д. с со/ авт., 1994; Семененко Т.А., 2000; Титов Л.П., 1997; Kagi D. et al., 1994].

Вирус гепатита С вызывает выраженные изменения функциональных свойств не только клеток печени, но и Т- и В-лимфоцитов, опосредующих реакции клеточного и гуморального иммунитета [Логинов А.С. с соавт., 1995; Чешик С.Г. с соавт., 1996; Jirillo Е. et al., 1995].

В современной клинической практике важное место принадлежит вопросам лечения острого гепатита С иммунотропными препаратами, которое может способствовать предупреждению хронизации процесса.

Пожилой возраст пациента считается одним из факторов плохого ответа на традиционную терапию интерфероном. Одна из главных проблем терапии интерфероном — высокая частота рецидивов после прекращения лечения. Поэтому остаётся открытым вопрос о способах этиопатогенегической и им-мунотропной- терапии острого гепатита С у пациентов старшей возрастной группы.

Неясно, увеличивается ли частота возникновения побочных эффектов интерферона с возрастом, хотя ряд авторов [Floreani A., et al., 1994] говорят об увеличении распространенности основных побочных эффектов с возрастом, другие сообщают об отсутствии различий в частоте возникновения побочных эффектов среди молодых и пожилых больных, проходящих курс терапии интерфероном [Van Thiel D.H. et al., 1995; Bresci G. et al., 1993].

Вышеперечисленные причины определяют необходимость дальнейшего исследования проблем патогенеза, клиники, диагностики, лечения гепатита С и выработки конкретных практических рекомендаций для больных острой формой HCV-инфекции старшей возрастной группы.

Цель работы.

На основании комплексного сравнительного клинико-лабораторного и иммунологического обследования установить особенности течения и способы этиопатогенетической и иммунотропной терапии острой формы HCV-ипфекции у пациентов старшей возрастной группы.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-лабораторные, серологические, молекулярно-биологические и инструментальные проявления острой формы HCV-инфекции пациентов старше 50 лет.

2. Определить состояние клеточного и гуморального иммунного ответа больных острой формой HCV-инфекции в зависимости от возраста.

3. Оценить эффективность комплексной этиопатогенетической и иммунотропной терапии в сравнении с базисным и симптоматическим лечением острой формы HCV-инфекции у пациентов старшей возрастной группы.

4. Дать рекомендации по применению иммунотропных препаратов в комплексной терапии острого вирусного гепатита С больным старшей возрастной группы.

Объект и предмет исследования.

Объектом исследования служили 207 больных острым вирусным гепатитом С. Предмет исследования - комплекс клинико-лабораторных, серологических, молекулярно-биологических, иммунологических и инструментальных параметров острой формы HCV-инфекции.

Научная новизна работы.

Впервые в Уральском регионе были изучены особенности эпидемиологии, закономерности клинической симптоматики, биохимические, серологические, иммуиологические, вирусологические показатели острой формы HCV-инфекции.

Показаны особенности клинической картины, биохимические, серологические, иммунологические, молекулярно-биологические проявления острого вирусного гепатита С больных старше 50 лет.

Установлены закономерности клеточного и гуморального иммунного ответа острой формы HCV-инфекции в зависимости от возраста пациента. Выявлены особенности цитокиновой продукции в зависимости от возраста и проводимой терапии.

Обоснована целесообразность использования в комплексной этиопато-генетической терапии препаратов реаферон и тамерит.

Практическая значимость.

Полученные данные о иммунопатогенезе острой формы HCV инфекции пациентов старшей возрастной группы, позволяют целенаправленно и подходить к назначению этиотропной и патогенетической терапии. Проведенное исследование позволило широко рекомендовать использование препаратов реаферон и тамерит в терапии острой формы HCV инфекции больных старшей возрастной группы.

Внедрение в практику.

Разработанные методы диагностики острого вирусного гепатита С на основе комплексного клинического обследования больных с использованием биохимических, серологических и молекулярно-биологических исследований применяются в работе гепатитного отделения МУ ГКБ№40 г. Екатеринбурга и Свердловской области. Новые данные, расширяющие представления о патогенезе, иммуногенезе и клинической картине острого вирусного гепатита С у больных старшей возрастной группы позволяют обоснованно назначать препараты реаферон и тамерит в комплексной терапии заболевания. Материалы работы используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней Уральской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Острый вирусный гепатит С у больных старшей возрастной группы характеризуется преимущественно среднетяжелым (51,2%), легким (30,2%), тяжелым (18,6%) течением, более продолжительными пред-желтушным и желтушным периодами, удлинением продолжительности интоксикационного синдрома, выраженной гепатомегалией, спленоме-галией, присутствием воспалительных изменений желчевыводящих путей, большей выраженностью степени и удлинением продолжительности периода гипербилирубинемии, менее выраженной активностью аминотрансфераз и большей длительностью периода гиперферменте-мии.

2. Пациенты старше 50 лет имеют отклонения клеточного и гуморального иммунитета, выражающиеся в снижении абсолютного количества CD3+, CD4+, HLA-DR, подъеме концентрации циркулирующих иммунных комплексов, подъеме уровня ИФН-у, IL-2, TNF-a, IL-1(3, IL-6, IL-8, IL-4, IL-10. Особенностью острой формы HCV-инфекции старшей возрастной группы является наличие AHCVIgM, AHCVcore и редкое появление антител к неструктурным белкам HCV — AHCV NS3, AHCV NS4, AHCV NS5.

3. Включение в комплексную терапию реаферона и тамерита у больных острым вирусным гепатитом С старше 50 лет способствует нормализации уровня билирубина, ферментов ACT, АЛТ, размеров печени, иммунологических показателей CD3+, CD4+, CD4/CD8, HLA-DR, IgG, регулирует цитокиновую продукцию, снижая выработку цитокинов -TNF-a, IL-ф, IL-6, IL-10, уменьшая число пациентов с антителами к неструктурным протеинам вируса в отдаленные сроки наблюдения (48 недель) - AHCV NS3, AHCV NS4, AHCV NS5.

-104. Применение иммуномодулятора тамерит в комбинации с противовирусным препаратом реаферон для лечения острого вирусного гепатита С пациентов старше 50 лет увеличивает процент полной элиминации вируса. Монотерапия тамеритом не существенно изменяет число больных с наличием стойкого вирусологического ответа.

Апробация и реализация результатов работы.

Материалы работы обсуждены на VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М.Сеченова (Москва, 2003), научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002), научно-практической конференции с международным участием (Харьков, 2003).

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 193 страницах и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, 228 наименований работ, в том числе 104 отечественных и 124 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 44 таблицами, 3 рисунками, 6 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Удилов, Виталий Станиславович

выводы

1. Острый вирусный гепатит С у больных старшей возрастной группы характеризуется среднетяжелым (51,2%), легким (42,9%), тяжелым (18,6%) течением, более продолжительным преджелтушным и желтушным периодом, удлинением интоксикационного синдрома более выраженной гепатомегалией, спленомегалией, наличием воспалительных изменений желчевыводящих путей.

2. Заболевание в старшей возрастной группе проявляется большей выраженностью степени и удлинением продолжительности периода гипер-билирубинемии, менее выраженной активностью трансаминаз, большей длительностью периода гиперферментемии, отклонением показателей клеточного и гуморального иммунитета: снижение абсолютного количества CD3+, CD4+, HLA-DR, подъем концентрации, подъем уровня IFNy, TNFa, IL-lp, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10.

3. Особенностью острой формы HCV-инфекции старшей возрастной группы является наличие AHCVIgM (72,1%), AHCVcore (90,7%) и редкое появление антител к неструктурным белкам HCV - AHCV NS3 (65,1%), AHCV NS4 (41,9%), AHCV NS5 (9,3%).

4. Включение в терапию реаферона и тамерита у пожилых пациентов способствует нормализации уровня билирубина, ферментов, размеров печени, иммунологических показателей - CD3+, CD4+, CD4/CD8, HLA-DR, IgG, регулирует цитокиновую продукцию: при несущественном влиянии на продукцию цитокинов - INFy, IL-2, уменьшается продукция цитокинов - TNFa, IL-ip, IL-6, IL-10.

5. Назначение препаратов реаферон и тамерит пациентам старше 50 лет уменьшает число больных с антителами к неструктурным протеинам вируса в отдаленные сроки наблюдения (48 недель) - AHCV NS3 (74,4%), AHCV NS4 (58,97%), AHCV NS5 (41,03%), увеличивает процент полной элиминации вируса (41,03%). Монотерапия тамеритом не существенно изменяет число больных с наличием стойкого вирусологического ответа (19,5%).

-171

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам острым вирусным гепатитом С старшей возрастной группы для диагностики заболевания необходимо проводить PCR-HCV наряду с иммуноферментным анализом спектра антител HCV.

2. Коррекцию нарушенного иммунологического равновесия у больных острой формой HCV-инфекции старшей возрастной группы необходимо осуществлять, используя препарат тамерит по 100 мг 2 раза в день внутримышечно 2 дня, затем по 100 мг 1 раз в сутки внутримышечно 10 дней

3. В качестве средства противовирусной терапии в лечении больных острым вирусным гепатитом С целесообразно использовать препарат реа-ферон, который назначается по схеме: 3 млн. ME внутримышечно 1 раз в день, ежедневно, 4 недели, затем 3 млн. ME внутримышечно через день, 44 недели.

-172

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Удилов, Виталий Станиславович, 2005 год

1. Абидов М.Т. Эффективность тамерита в лечении вирусных гепатитов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 3, -2000, С. 87- 89.

2. Абидов М.Т. Иммунотропная активность тамерита // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 3, — 2000, С. 11— 20.

3. Абидов М.Т. Токсический синдром при инфекционном воспалении // Патогенез, обоснование методов коррекции / Автореф. дисс. . докт. мед. наук-СПб, 1994.

4. Альберте Б., Брей Д., Льюис Д. с соавт. Молекулярная биология клетки: в 3 т. / Пер. с англ. М.: Мир, 1994. - Т.З. - 540 с.

5. Афанасьев А.Ю. Индикация антител к вирусу гепатита С с разделением на классы lgM и lgG и ее клиническое значение. // Клинич. лаб. диагностика, 1996, №2, С. 43 44.

6. Афанасьев А.Ю., Зубов С.В., Жданов Ю.Е., Кривопустова А.В. ИФА-диагностика в разграничении гепатита С острого и хронического течения // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол., 1995. — т. 5, №3, прилож. 1. - С. 12.

7. Балаян М.С., Михайлов М.И.: Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. - изд. 2-е, перераб. и доп. М., Амипресс, 1999.

8. Белозеров Е.С., Машкевич B.C., Шортанбаев А.А. Клиническая иммунология и аллергология. Изд-во «Кайнар». Алматы. - 1992. - 406 с.

9. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак. Киев: Диа, 2000,-224 е.,

10. Блохина Н.П., Цурикова Н.Н. Лечение острого гепатита С препаратами иптерферонового ряда // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 2002. - №2(15). - С. 12 - 16.

11. Ветров Т.А. Клиническое значение определения антител к поверхностным белкам вируса гепатита С / Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — СПб., 2003.-23 с.

12. Галактионов В.Г. Иммунология. — М.: Изд-во МГУ им. Ломоносова,1998.-480 с.

13. Гепатит С: консенсус 2002 // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 2002. - №2( 15). - С. 3 - 11.

14. Гланц С. Медико-биологическая статистика, М: Практика, 1999, -459с.

15. Гнутов И.Н., Ткаченко Л.И. Клинические испытания галавита на кафедре инфекционных болезней Ставропольской Государственной медицинской академии.// Бюл. Экспериментальной биологии и медицины.1999. 127, приложение №2. стр. 11-13.

16. Гришина Т.Н., Кузьмина Е.Г., Захарова Н.С. Иммуномодулирующие свойства препарата Галавит. Сборник. Галавит (клиническое использование и механизмы действия), Москва 2002. стр.6-15.

17. Гусев Д.А. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика манифестных форм микст-гепатита В+С у лиц молодого возраста / Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — СПб., 2001. -23 с.

18. Жаров Н.С. Препараты глицирризовой кислоты в лечении хронического вирусного гепатита С // Проблема инфекции в клинической медицине: Науч. конф. и VIII съезд Итало-росс. общества по инфекционным болезням. 5-6. XII. 2002. СПб., 2002. - С. 111.

19. Желтякова О.В. Особенности метаболизма при вирусных гепатитах / Автореф. дисс. . канд. биол. наук. -М: 2002. -23 с.

20. Жмуровская J1.C. Клинико-лабораторные и иммунологические особенности острых гепатитов В, С и манифестной формы микст-гепатита В+С у инъекционных наркопотребителей / Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Минск, 2002. — 23 с.

21. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 1. Основы общей патофизиологии. СПб.: Элби, 1999. - 624 с.

22. Змушко Е.В., Белозёров Е.С., Митин Ю.А. Клиническая иммунология: руководство для врачей, СПб: Питер, 2001, - 576 с.

23. Зубов С.В., Соринсон С.Н., Жданов Ю.Е., Афанасьев А.Ю, Серологический профиль в разные фазы гепатита С // В кн.: Идеи Пастера в борьбе с инфекциями, СПб, 1995, С. 86.

24. Ивашкин В.Т. Опыт применения веро-рибавирина у больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнт. гепат. колонопрок. 2003, №2. -С.1.

25. Покровский В. И., Гордиенко С. П., Литвинова В. И. Иммунология инфекционного процесса. М.: Медицина, 1993, - 306 с.-17532. Кашкин К.П., Караев З.О. Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия, М.: Медицина, 1984, — 200 с.

26. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения рекомби-нантных цитокинов // Вестн. РАМН, 1993. № 2, - С. 11-18.

27. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врачей, Изд-во «Гиппократ», СПб, 1998, - 156 с.

28. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. -1995.-N З.-С. 30-44.

29. Клаус Дж. Лимфоциты: методы // Пер. с англ. М.: Мир, 1990. - 396 с.

30. Клиническая иммунология / под ред. А.В. Караулова М.: Мед. информ. агентство, 1999. 604 с.

31. Клиническая иммунология / Под ред. Е.И. Соколова. М.: Медицина, 1998.-272 с.

32. Кожевникова Г.М. Эпидемиологические и клинические особенности острых вирусных гепатитов В и С у потребителей наркотиков: Автореф. дисс. д-ра мед. наук / Г.М. Кожевникова. Москва, 2000. - 41 с.

33. Корочкина О.В., Цыбасова А.И., Соринсон С.Н. Особенности характеристики инфекционного процесса при вирусных гепатитах В, С, D. Современное течение. Стратегия этиотропной и патогенетической терапии. // Consilium medicum т. 4, №1, 2002. С. 10 - 12.

34. Коршунов П.П. Клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики различных форм вирусного гепатита С у лиц молодого возраста / Автореф. дисс. . канд. мед. наук. СПб: 1998. — 23 с.

35. Крель П.Е. Игнатова Т.М., Апросина З.Г. с соавт. Опыт лечения хронического гепатита С интерфероном — а2Ь, человеческим лейкоцитарным интерфероном и комплексом цитокинов // Клиническая фармакология и терапия. 1996. № 1, - С. 24 - 27.

36. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. с соавт. Иммунореабилита-ция при лечении инфекционных больных препараты, тактика применения. // Аллергология и иммунология. - 2000. - т. 1. - №2. - С. 6 - 7.

37. Курамшин Д.Х. Субпопуляции лимфоцитов и уровень провоспалительных цитокинов в крови больных вирусным гепатитом С и сочетаиным вариантом С+В // Журн. микробиол. 2002. -№ 1. - С. 42-48.

38. Курамшин Д.Х., Толоконская Н.П., Кожевников B.C. с соавт. Показатели эффекторного звена иммунитета и содержание цитокинов в сыворотке при вирусном гепатите С и сочетанной форме инфекции С+В // Аллергология и иммунология. 2000.- т. 1 - №2. - С. 107.

39. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг с соавт. Томск, 1980. - С. 169 - 170.

40. Логинов А.С. Иммунологическая диагностика хронических вирусных гепатитов // Тер. архив. 1995. - № 11. - С. 5 - 7.

41. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 1997. - № 1.— С. 12 - 16.

42. Львов Д.К. Вирусный гепатит С «ласковый убийца» // Росс, гастроэнтерол. журн., - 1995. - №1. - С. 4 - 6.

43. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита / Перевод с нем., — ГЭО-ТАР Медицина, 1999. - С. 76 - 101.

44. Макаров В.В., Гусев А.А., Гусева Е.В., Сухарев О.Н. Основы инфекционной иммунологии. — Владимир Москва: Фолиант, 2000. - 176 с.

45. Нагоев Б.С. // Лаб. Дело. 1983. - №8. - С. 7 - 11.

46. Никитин И.Г., Кузнецов C.JL, Сторожаков Г.И., Петренко Н.В. Отдаленные результаты интерферонотерапии острого HCV-гепатита // Росс, журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол, 1999, т. IX, №1, С. 50 — 53.

47. Никонов Б.И. О состоянии заболеваемости парентеральными гепатитами на территории Свердловской области в 2003 г., Екатеринбург. — 2004. — 5 с.

48. Онищенко Г.Г. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации // Журн. микробиол. —2000.-№ 1.-С. 50-54.

49. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

50. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина. 1987. -415 с.

51. Погорельская JT.B. с соавт. Новые подходы к реабилитации пациентов с вирусным гепатитом С // Успехи теоретической и клинической медицины2001, №4,-С. 190- 192.

52. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Современный взгляд на перспективы диагностики и лечения гепатита С // Клиническая фармакология и терапия, 1996,-№1, - С. 28-31.

53. Подымова С.Д., Рачвелишвили Н.Б. Клиническая и прогностическая значимость факторов клеточного иммунитета у больных хроническимизаболеваниями печени // Вестн. Росс. Акад. мед. наук. 1994. - N5. - С. 14-18.

54. Подымова С.Д.: Болезни печени: Руководство для врачей. — 3-е изд., перераб. и доп. М., Медицина, 1998. — 703 с.

55. Покровский В.И. Хронический гепатит С: современные представления о паго- и морфогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатоцитов // Бюл. экспер. биол. и мед. 2003. - № 4. - С. 364 - 376.

56. Покровский В.И., Нагоев Б.С. НСТ-тест нейтрофильных гранулоцитов и его клиническое значение. — Нальчик, 1983. 34 с.

57. Прелов Д.О. Эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика различных форм вирусного гепатита С и его распространенности в семейных очагах / Автореф. дисс. . канд. мед. наук. СПб: 1996. - 23 с.

58. Приказ Минздрава РФ № 282 от 29.09.98 г. "Об использовании имму-ноферментных тест-систем для выявления поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и антител к вирусу гепатита С (анти-HCV) в сыворотке крови человека". М., 1998.

59. Приказ Минздрава РФ № 293 от 20.12.93. "О внедрении в практику здравоохранения тест-систем для диагностики гепатита С". М., 1993.

60. Приказ Минздрава СССР № 408 от 12 июля 1989 г. М., 1989.

61. Рахманова А.Г. Вирусные гепатиты СПб., 2001. - 135 с.

62. Ребенок Ж.А. Современные тенденции антибиотикотерапии // Иммунология, аллергология, инфектология. — 2000. №3. - С. 125 - 126.

63. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология / Пер. с англ. М.: Мир, 2000.-592 с.

64. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. проф. Ю.В. Лобзи-па и проф. А.П. Казанцева. СПб.: ТИТ "Комета", 1996. - 720 с.

65. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы 2000. — №1. — С. 3 — 9.

66. Сергиенко В. И. Математическая статистика в клинических исследованиях. М., 2000. - 255 с.

67. Серов В.В. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени//Вестн. РАМН.-2000.-№11.-С. 44-47.

68. Симбирцев А.С. Клиническое применение рекомбинантного интерлей-кина-lb для профилактики и лечения инфекций / Материалы III съезда иммунологов и аллергологов СНГ // Аллергология и иммунология, 2000. -т. 1. №2. - С. 31.

69. Современная фармакотерапия: цитокины // Мат. научно-практической конференции. Минск, БелГИУВ. - Минск, 2000. - 47 с.

70. Сологуб Т.В., Новицкий Г.К., Дуденко Е.М. с соавт. Состояние иммунологической реактивности организма у наркоманов, страдающих HCV-инфекцией // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. -С. 193.

71. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб., 1998. - 325 с.

72. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 1998. - №1,(2). - С. 3 - 8.

73. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста / Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1996, — 384 с.

74. Ульянкина Т.И. Зарождение иммунологии. — М.: Наука, 1997. — 204 с.

75. Фримель Г. Иммунологические методы / Пер. с нем. М.: Медицина, 1987.-472 с.

76. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекций // Иммунология. 2000. - № I. - С. 61- 64.

77. Хаитов P.M., Сидорович И.Г., Игнатьева Г. "Иммунология" // Учебная литература для студентов. М: Мед., 2000. - 429 с.

78. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Ме-д.,-2000.-432 с.

79. Цурикова Н.Н. Острый вирусный гепатит С: вопросы ранней терапии рекомбинантным а-интерфероном / Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М: 2002.-С. 3-21.

80. Черникова Е.П., Боковикова Т.Н., Ваганова О.А. и соавт. Контроль и стандартизация препарата галавит.// Фармация. 1998. - 47, №5. - стр. 3031.

81. Чешик С.Г. Некоторые особенности иммунного ответа при остром вирусном гепатите В // Журн. микробиол. 1996. - №5. - С. 64 - 68.

82. Шабашова Н.В. Лекции по клинической иммунологии. СПб. 1998. -113 с.-181100. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, 1999,-3(7),- С. 9- 16.

83. Ягода А.В., Гейвандова Н.И., Хубиев Ш.М., Цупрунова Д.С. Фактор некроза опухоли при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции // Иммунология. 2000. - №2. -С. 36-38.

84. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе // Медицинская иммунология. 1999. - т. 1. - №1 - 2. - С. 37 -46.

85. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.:Медицина, 1999 - 608 с.

86. Ястребова О.Н. Гепатит С. Информационно-методическое пособие. -Кольцове, 2000. - 45 с.

87. Abrignani S. T-lymphocyte response to hepatitis С virus. In: Immunology and Liver. Falk Symposium 70, 1993: 90-95.

88. Alberti A. Hepatitis С viraemia and liver disease in symptom-free individuals // Lancet 1992; 340: 697- 698

89. Almasio P., Mirto S., Malleo C. et al. Recombinant interferon alpha -2b for acute posttransfusion hepatitis in myeloid leukemia. // Haematologica. - 1991, v. 76 (5), p. 429-430.

90. Alter H.J. To С or not to C: these are the questions. Blood, 1995, 85: 16811687.

91. Alter M.J. The epidemiology of viral hepatitis in the United States. Gastroenterol Clin North Am 1994, 23:437 455.

92. Behrens S.E., Tomei L., De Francesco R. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis С virus // EMBO J, 1996, v. 15, p. 12-22.

93. Camma C., Almasio P., Craxi A. Interferon as treatment for acute hepatitis C. A meta-analysis. //Dig. Dis. Sci. - 1996, ? 41, p. 1248-1255.

94. Cerny A, McHutchison JG, Pasquinelli С et al. Cytotoxic T lymphocyte response to hepatitis С virus-derived peptides containing the ITLA A2.1 binding motif. J.Clin.Invest. 1995, 95: 521-530.

95. Chang K.M., Rehermann B, Chisari F.V. Immunopathology of hepatitis C. Springer Semin.Immunopathol. 1997, 19: 57-68.

96. Chapel H., Christie J., Peach V. et al. Five-year follow-up of patients with primary antibody deficiencies following an outbreak of acute hepatitis C. // Clin. Immunol. - 2001, v. 99 (3), p. 320-324.

97. Chen Y. Dengue virus infectivity depends on envelope protein binding to target cell heparan sulfate // Nat.Med. 1997, v. 3, p. 866 871.

98. Choo Q.L. Genetic organization and diversity of the hepatitis С virus // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 1991, v. 88, p. 2451-2457

99. Cramp M.E. Association between HLA class II genotype and spontaneous clearance of hepatitis С viraemia. J.Hepatol. 1998, 29: 207-213.

100. Diepolder H.M., Zachoval R., Hoffmann R.M. et al. The role of hepatitis С virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis C. J.Mol.Med. 1996, 74: 583-588.

101. Dubuisson J. Formation and intracellular localization of hepatitis С virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and Sind-bis viruses //J.Virol. 1994, v. 68, p. 6147-6160

102. Dusheiko G.M. A rational approach to the management of hepatitis С infection. Br Med J 1996, 312:357-364.

103. Enomoto N. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis С virus lb infection // N.Engl J.Med. 1996, v. 334, p. 77-81.

104. Estebahn J.L. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention / Progress in Liver Diseases. Chapter 12. 1996, 253- 282.

105. Fan X.G., Liu W.E., Li C.Z. et al. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection. Mediators Inflamm. 1998, 7: 295-297.

106. Fanning L.J. Viral clearance in hepatitis С (lb) infection: relationship with human leukocyte antigen class II in a homogeneous population. Hepatology 2000 Jun;31(6): 1334-7

107. Farci P., Alter H.J. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis С virus // Science, 1992, v. 258, p. 135-140.

108. Ferrari C, Penna A, Bertoletti A et al. Antiviral cell-mediated immune responses during hepatitis В and hepatitis С virus infections. Recent Results Cancer Res. 1998, 154: 330-336.

109. Floreani A., Bertin T. Anti-hepatitis С virus in the elderly: A seroepidemi-ological study in a home for the aged. Gerontology 1992, 38:214-216.

110. Floreani A., Chiaramonte M. Hepatitis in nursing homes. Incidence and management strategies. Drugs Aging 1994, 5:96-101.

111. Fried M., Hoofnagle J. Therapy of hepatitis C. // Semin Liver Dis. 1995, v. 15(1), p. 82-91.

112. Fukui S., Tohyama H., Iwabuchi S. Interferon therapy for acute hepatitis C: changes in serum markers associated with HCV and clinical effects. // Nippon Rinsho. 1994, v. 52 (7), p. 1847-1851.

113. Gale M.J. Evidence that hepatitis С virus resistance to interferon is mediated through repression of the PKR protein kinase by the nonstructural 5A protein // Virology, 1997, v. 230, p. 217-227.

114. Ghendon Y.Z. World health organization strategy for control of hepatitis В / Y.Z. Ghendon // Control of virus disease. Ed. E. Kurstak.- 2d ed." N-Y.-1993.-P. 164.

115. Goodson J.D. The clinical course of acute hepatitis in the elderly patient. Arch Intern Med 1982, 142:1485-1488.

116. Grakoui A. Expression and identification of hepatitis С virus polyprotein cleavage products//J Virol., 1993, v. 67, p. 1385-1395.

117. Gursoy M., Gur G., Arslan H. Interferon therapy in haemodialysis patiens with acute hepatitis С virus infection and factors that predict response to treatment. //J. Viral Hepat. 2001, Jan., 8 (1), p. 70-73.

118. Hoofnagle J.H. Fulminant hepatic failure: Summary of a workshop. Hepa-tology 1995,21:240-252.

119. Horiike N. Interferon therapy for patients more than 60 years of age with chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 1995, 10:246-249.

120. Hwang S.J., Lee S.D. Chau C.-Y. A randomized controlled trial of recombinant interferon alpha-2b in the treatment of Chinese patients with acute posttransfusion hepatitis C. // J. Hepatol., 1997, v. 21,? 1, p. 31-36.

121. Ishii, K., Rosa, D. High titers of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis С // Hepatology, 1998, v. 28, p. 1117-1120.

122. Jaekel E., Cornberg M., Manns M. Therapy of acute hepatitis С with interferon alpha-2b. // N. Engl. J. Med., 2001, November 15, p.29-35.

123. Jirillo E. Evaluation of cellular immune responses and soluble mediators in patients with chronic hepatitis С virus (cHCV) infection / E. Jirillo, B. Greco, L. Caradonna et al. // Immunopharm. ImmunotoxicoL- 1995.- Vol. 17, № 2.-P. 347-364.

124. Kagi D., Vignaux F. Fas and perforin pathways as major mechanisms of T cell-mediated cytotoxicity // Science 1994, 265: 528-530.

125. Kaito, M., Watanabe, S. Hepatitis С virus particle detected by immunoelec-tron microscopic study // J Gen.Virol., 1994, v. 75, p. 1755-1760.

126. Kakimi K. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis В virus replication in vivo. Hi Exp Med 2000 Oct 2; 192(7): 921-30.

127. Kato N. Hepatitis С virus nonstructural region 5A protein is a potent transcriptional activator//J.Virol., 1997, v. 71, p. 8856-8859.

128. Koziel M.J., Dudley D, Afdhal N. HLA class I-restricted cytotoxic T lymphocytes specific for hepatitis С virus. Identification of multiple epitopes and characterization of patterns of cytokine release. J.Clin.Invest. 1995, 96: 23112321.

129. Lai M.Y. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996, 111:1307-1312.

130. Lampertico P., Rumi M., Romeo R. A multicenter randomized controlled trial of recombinant interferon-alpha2b in patients with acute transfusion-associated hepatitis C. // Hepatology. 1994, v. 19, p. 19-22.

131. Lasarte J. Cellular immunity to hepatitis С virus core protein and the response to interferon in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 1998, 28: 815-822.

132. Lau J.Y.N. Distribution of hepatitis С virus genotypes determined by line probe assay in patients with chronic hepatitis С seen at tertiary referral centers in the United States. Ann Intern Med 1996, 124:868-876.

133. Laverdant C. Viral hepatitis in patients over 60 years of age: Clinical, etio-logic and developmental aspects. Gastroenterol Clin Biol 1989, 13:499-504.

134. Lee J.W. Identification of a domain containing B-cell epitopes in hepatitis С virus E2 glycoprotein by using mouse monoclonal antibodies// J.Virol. 1999, v. 73, p. 11-18

135. Liu Z.X. NK cells cause liver injury and facilitate the induction of T cell-mediated immunity to a viral liver infection. //J Immunol 2000 Jun 15; 164(12): 6480-6.

136. Lo S.Y. Interaction between hepatitis С virus core protein and El envelope protein // J.Virol., 1996, v. 70, p. 5177-5182.

137. Lohmann V. Biochemical properties of hepatitis С virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity // J.Virol. 1997, v. 71, p. 8416-8428.

138. Lohr H.F. The viral clearance in interferon-treated chronic hepatitis С is associated with increased cytotoxic T cell frequencies. J Hepatol. 1999; 31: 407 -415.

139. Marcus E.L. Hepatitis С virus infection among elderly patients in a geriat-ric hospital. Arch Gerontol Geriatr 1994, 19:213-221.

140. Masuko K. Infection with hepatitis GB virus С in patients on maintenance hemodialysis. N Engl J Med 1996, 334:1485-1490.

141. Matsumoto M., Hsieh T.Y. Hepatitis С virus core protein interacts with the cytoplasmic tail of lymphotoxin-beta receptor // J.Virol., 1997, v. 71, p. 13011309.

142. Matsumoto M., Hwang S.B. Homotipic interaction and multimerization of hepatitis С virus core protein // Virololgy, 1996, v. 218, p. 43-51.

143. Mattson L. Seroconversion to hepatitis С virus antibodies in patients with acute posttranfusion hepatitis поп- А, поп- В in Sweden with a second generation test.// Scand J Infect Dis 1992; 24: 1 5- 20.

144. Mazzalla G. Alfa interferon treatment may prevent hepatocellular carcinoma in HCV-related liver cirrhosis. J Hepatol 1996, 24:141-147.

145. Mink M.A. Characterization and mapping of a B-cell immunogenic domain in hepatitis С virus E2 glycoprotein using a yeast peptide library // Virology, 1994, v. 200, p. 246-255.

146. Naoumov N.V. Hepatitis С virus-specific CD4+ T cells: do they help or damage? Gastroenterology, 1999, 117: 1012-1014.

147. Nelson D.R. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis С virus infection. Dig.Dis.Sci. 1997, 42: 2487-2494.

148. Nelson D.R. Host immune response in hepatitis С virus infection / D.R. Nelson, J.Y.N. Lau // Viral. Hepatitis.- 1996.- Vol. 2, №1.- P. 37-48.

149. Nishiguchi S. Randomised trial of effects of interferon- alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С with cirrhosis.// Lancet 1995; 346: 105-55.

150. Nousbaum J.B. Hepatitis С virus Type lb (II) infection in France and Italy. Ann Intern Med 1995, 122:161-168.

151. Peano G. HLA- DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of hepatitis С infection? // Arch Int Med. 1994 Dec 1 2- 26, 1 54(23): 2733- 6.

152. Pereboeva L.A. Identification of antigenic sites on three hepatitis С virus proteins using phage-display libraries // J. Med. Virol. 1998, v. 56, p. 105-111

153. Prince A.M. Immunity in hepatitis С infection. J.Infect.Dis. 1992, 165, 438443.

154. Rabicetta M. Prevalence of hepatitis С virus antibodies and hepatitis С virus RNA in an urban population. J Med Virol 1992, 37:87-92.

155. Ray R. Transcriptional repression of p53 promotor by hepatitis С virus core protein //J. Biol. Chem., 1997, v. 272, p. 10983-10986.

156. Rehermann B. Cell mediated immune response to the hepatitis С virus. Curr.Top.Microbiol.Immunol. 2000, 242: 299-325.

157. Santolini E. The NS2 protein of hepatitis С virus is a transmembrane polypeptide // J.Virol. 1995, v. 69, p. 7461-7471

158. Scarselli E. Occurrence of antibodies reactive with more than one variant of the putative envelope glycoprotein (gp70) hypervariable region 1 in viremic hepatitis С virus-infected patients // J.Virol., 1995, v. 69, p. 4407-4412.

159. Schlaak JF, Pitz T, Lohr HF. Interleukin 12 enchances deficient HCV-antigen-induced Thl-type immune response of peripheral blood mononuclear cells. J.Med.Virol. 1998, 56: 112-117.

160. Selby M.J. Complex processing and protein: protein interactions in the E2: NS2 region of HCV //Virology, 1994, v. 204, p. 114-122.

161. Shii K., Rosa D. High titers of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis C. Hepatology 1998 Oct; 28(4): 1117-20

162. Shimizu Y., Yamaji K. Identification of the sequence on NS4A required for enhanced cleavage of the NS5A/5B site by hepatitis С virus NS3 protease // J.Virol. 1996, v. 70, p. 127-132.

163. Shimizu Y.K., Hijikata M. Neutralizing antibodies against hepatitis С virus and the emergence of neutralization escape mutant viruses // J Virol. 1994, v. 68, p. 1494-1500.

164. Shimizu Y.K., Igarashi H. A hyperimmune serum against a synthetic peptide corresponding to the hypervariable region 1 of hepatitis С virus can prevent viral infection in cell cultures // Virology, 1996, v. 223, p. 409-412.

165. Simmonds P. Epidemiological, clinical and therapeutic associations of hepatitis С types in western European patients. J Hepatol 1996, 24:517-524.

166. Simor A.E. Prevalence of hepatitis В surface antigen, hepatitis С antibody, and HIV-1 antibody among residents of a long-term-care facility. J Am Geriatr Soc 1992,40:218-220.

167. Sinha M. Cost effectiveness analysis of different strategies of management of chronic hepatitis С infection in children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 23 -30.

168. Sirchia G. Prevalence of hepatitis С virus antibodies in Italian blood donors. Vox Sang 1990, 59:26-29.

169. Sonnenblick M. Non A, Non В hepatitis in the aged. Postgrad Med J 1990, 66:462-464.

170. Tai C.L. The helicase activity associated with hepatitis С virus nonstructural protein 3 (NS3) // J.Virol. 1996, v. 70, p. 8477-8484.

171. Tanji Y., Hijikata M. Hepatitis С virus-encoded nonstructural protein NS4A has versatile functions in viral protein processing // J Virol., 1995, v. 69, p. 1575-1581.

172. Tassopoulos N.C. Factors associated with severity and disease progression in chronic hepatitis C. Hepatogastroenterology 1998 Sep-Oct; 45(23): 1678-83.

173. Thursz M., Yallop R. Influence of MHC class II genotype on outcome of infection with hepatitis С virus. The HENCORE group. Hepatitis С European Network for Cooperative Research. Lancet 1999 Dec 18-25; 354(9196): 211924.

174. Vejbaesya S. HLA association with hepatitis С virus infection. Hum Immunol 2000 Mar; v. 61(3), p. 348.

175. Vogel W., Graziadei I., Umlauft F. High-dose interferon-alpha 2b treatment prevents chronicity in acute hepatitis С a pilot study. // Dig. Dis. Sci. 1996, v. 41,? 12, p.81-85.

176. Watanabe J. Prevalence of anti-HCV antibody in blood donors in the Tokyo area. Vox Sang 1990, v. 59, p. 86 88.

177. Watson J.P. Hepatitis С virus: Epidemiology and genotypes in the northeast of England. Gut 1996, v. 38, p. 269-276.

178. Wawrzynowicz-Syczewska M. HLA class II genotypes associated with chronic hepatitis С virus infection and response to alpha-interferon treatment in Poland. Liver 2000 Jun; v. 20(3), p. 234.

179. Weiner A., Erickson A.L. Persistent hepatitis С virus infection in a chimpanzee is associated with emergence of a cytotoxic T lymphocyte escape variant // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, v.92, p. 2755-2759.

180. Woitas RP. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis С virus core-specific peripheral blood T lymphocytes. J.Immunol. 1997, 159: 1012-1018.

181. Wong J.B. Estimating future hepatitis С morbidity, mortality, and costs in the United States. Am J Public Health 2000; 90: 1562 1569.

182. Yao N. Structure of the hepatitis С virus RNA helicase domain // Nat. Struct. Biol., 1997, v. 4, p. 463-467.

183. Zibert A. Early antibody response against hypervariable region 1 is associated with acute self- limiting infections of hepatitis С virus. Hepatology 1997, v. 25, p. 1245- 1249.

184. Zibert A., Kraas W. Epitope mapping of antibodies directed against hypervariable region 1 in acute self-limiting and chronic infections due to hepatitis С virus//J. Virol. 1997, v. 71, p. 4123-4127.

185. Zylberberg H, Rimaniol A.C^T^ol S. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity. J.Hepatol. 1999,30: 185-191.