Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе и клинике диабетической ангиопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Безбородова, Татьяна Анатольевна

• Безбородова, Татьяна Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Безбородова, Татьяна Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Часть 1.

Глава 1. Обзор лтературы. Диабешческие ангиопаши: возможносш паюгенешческого подхода к диагностике

1.1. Современная классификация и диашоешка

ангиопашй при сахарном диабет

1.2. Роль сиоемиого воспаления в паю1 епезе диабетических апгиопашй. Циюкины при

диабетических ангиопашях

Часгь 2. Собс!венные исследования.

Глава 2. Клиническая харатериешка больных.

2.1 Кршсрии включения, невключения больных в исследование

и критерии исключения

2.2 Общая харак1ерис1ика нацистов

2.3. Харакюрисшка отельных клинических групп

2.3.1. Паписты с сахарным диабеюм 1 шпа

2.3.2 Нацисты с сахарным диабеюм 2 шпа

2.3.3. Харакюрисшка больных основной группы в

зависимое!и 01 характера апгиопашй

2.3.4. Пациешы, схрадающие арюриальной гиперюпзией

2.3.5. Кошрольная группа здоровых лиц

Глава 3. Маюриалы и меюды.

3.1. Общсклиничсскис меюды обследования нацистов

3.2. Определение содержания ИЛ-1, ФНО-а и ИЛ-6 в сыворопсах крови

3.2.1. Меюдика определения концстрации ИЛ-1

3.2.2. Меюдика определения копцешрапии ФНО-а

3.2.3. Меюдика определения концстрации ИЛ-6

3.3. Обрабопса резулыаюв.

3.3.1. Статистическая обработка результатов

3.3.2. Определение пороговых концентраций и КОС-анализ

3.3.3. Оценка аналитических характеристик определения

уровня цитокинов в крови

Глава 4. Результаты определения содержания ИЛ-1, ФНО-а и ИЛ-6 в крови больных СД в сравнении с пациентами,

страдающими АГ, и контрольной группой здоровых лиц

4.1. Уровень провоспалительных цитокинов у лиц

в обследованных группах

4.2. Уровень провоспалительных цитокинов у лиц с СД 1 и 2 типа

4.3. Уровень провоспалительных цитокинов при СД 1 типа

и СД 2 типа в зависимости от длительности заболевания

4.4. Уровень провоспалительных цитокинов при СД

в зависимости от сосюяния контроля углеводного обмена

4.5. Уровень провоспалительных цитокинов при СД в зависимости

от характера проводимой антигипергликемической терапии

4.6. Уровень провоспалительных цитокинов при СД в зависимости

от характера и выраженности сосудистых осложнений

4.7. Уровень провоспалительных цитокинов при СД на фоне

терапии амлодипипом

4.8. Корреляционный анализ уровня провоспалительных цитокинов и основных клинических, лабораторных и инструментальных

показателей, определяющих прогноз при СД

Глава 5. Оценка эффективности тестов и аналитические характеристики определения уровня ци токинов в крови при ДАП

Обсуждение резуль та тов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение

Список сокращений

АГ артер и ал ь пая ги перте нзия

АУ альбуминурия

АКС ассоциированные клинические состояния

ВНОК Всероссийское научное общество кардиологов

ДАНК диабетическая ангиопатия нижних конечнос тей

ДН диабетическая нефропатия

др д и аб ети ч ее кая р ети н о п ат и я

дс диагностическая специфичность

дч диагностическая чувствительность

дэ диагностическая эффективность

дэп дисциркуляторная энцефалопатия

ИБС ишемическая болезнь сердца

ил интерлейкин

им инфаркт миокарда

МАУ микроальбуминурия

ми мозговой инсульт

пли плече-лодыжечный индекс

сд сахарный диабет-

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СРБ С-реактивный белок

ТГ триглицериды

ФИО фактор некроза опухоли

ХБП хроническая болезнь почек

ХС холестерин

ХС-ЛП(Н)ВП - холестерин лилопротеидов (низкой) высокой плотности ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЦВБ цереброваскулярная болезнь

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе и клинике диабетической ангиопатии»

Введение

Актуальность исследования

В Российской Федерации, как и во всех странах мира, отмечаются высокие темпы роста заболеваемости СД [11,18]. Как известно, тяжесть заболевания, его прогноз, качество и продолжительность жизни больных СД зависят от наличия и темпов прогрессирования сосудистых поражений. Самым опасным последствием глобальной эпидемии СД является рост числа его системных сосудистых осложнений - нефропатии, ретинопатии, поражения магистральных сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей [71]. Сосудистые поражения являются основной причиной инвалидизации и смертности у больных СД, при этом почти у 50% больных СД 2 типа к моменту постановки диагноза уже имеются клинические признаки микро- и макроангиопатии [15,66,69,73,74,120].

Макрососудистые осложнения (инфаркт миокарда, инсульт, хроническая сердечная недостаточность, диабетическая гангрена) являются основной причиной смерти 80% больных СД 2 типа [71,89,111,113]. Как показывают клинические данные, у четверти больных, госпитализированных по поводу острых сосудистых осложнений, диагноз СД был выставлен менее, чем 1 год назад, а у части пациентов СД был впервые выявлен I? связи с развившимися осложнениями, что свидетельствует о существующих трудностях ранней диагностики диабетической ангиопатии [1,2,12].

В последнее время активно изучаются воспалительные и регулятор!пле механизмы, участвующие в возникновении и прогрессировании ангиопатии при СД [99,108,115,122,126,142]. Целым рядом исследований было установлено, что поражение сосудистой стенки при СД связано с развитием воспаления, сопровождающегося активацией моноиуклеаров, фагоци тов,

лимфоцитов, а также 1 ипсриродукцией мсдиаюров воспаления [1,104,121,124,126,137,142]. Кроме юг о, было показано, что иммунопаюлогичсские процессы играю: не менее важную роль в возникновении и прогрессировапии диабешческой ретинопатии, нефропатии, нейропаши и артропатии [26,76,79,80,93,104,108,115]. Особое внимание в связи с ним уделяется дисбалансу клешчных медиаюров, регулирующих функциональную акшвпос1Ь клеюк, их пролиферацию и апопгоз. Медиаюрами межклеточной) взаимодействия и иммуноре1уляции являююя циюкипы, среди которых ключевую роль в развиши иммунного воспаления итрают факюр некроза опухоли-альфа (ФНО-а), итерлсйкип-1 (ИЛ-1) и ишсрлсйкин-6 (ИЛ-6). В рсзулыа1с проведенных экспериментальных и клинических исследований ус1аиовлепо, что при СД отмечается тенденция к иарас1аиию уровня провоспали тельных циюкипов при снижении ак1ИВН0С1И прошвовоспалшельпых мсдиаюров [51,79,80,83,84,87,121,122,126,148]. Вмес1е с 1ем приводятся данные и о снижении продукции провоспали1ельпых циюкипов при СД, осложненном макроангиопашей |76,84,115,118,126]. Следует 01МС1И1Ь, чю проведенные до настоящего времени исследования касались о 1 дельных аспектов циюкинового дисбаланса при СД |25,100,116,117,140,141]. Они были направлены на качественную характеристику некоторых провоспалительных циюкипов при СД без детальною анализа зависимости выявленных нарушений от типа СД, от наличия и тяжести ведущих хронических осложнений, от характера проводимой сахароснижающей терапии. Кроме того, недостаточно полно исследован вклад ключевых провоспали тельных цитокипов в манифестацию клинически значимых форм диабетической аигиопатии, а также их диагностическая значимость в обьсктивизации и раннем выявлении сосудистых осложнений СД.

Данная работа направлена на изучение нарушений цигокинового статуса в патогенезе и клинике диабетической ангиопатии путем исследования количественного содержания ключевых провоспалительных цитокинов в крови больных СД, а также - на повышение качества диагностики диабетической ангиопатии с помощью дополнительных лабораторных критериев для раннего выявления и объективной оценки тяжести сосудистых осложнений СД [20,21]. Диссертация является фрагментом практической темы, выполняемой на кафедре факультетской терапии ВолгГМУ и включенной в план МИР университета. Тема утверждена Ученым советом ВолгГМУ (протокол №7) 11.03.2009 года.

Цель исследования

Целыо настоящего исследования является уточнение механизмов развития сосудистых осложнений СД с анализом роли провоспалительных цитокинов в этом процессе, а также совершенствование алгоритма диагностики диабетической ангиопатии путем разработки и апробации в клинической практике метода количественной оценки уровня ключевых провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6).

Задачи исследовании:

1. Провести анализ клинических проявлений диабетической ангиопатии у пациентов с СД 1 и 2 типа в зависимости от типа диабета, его длительности, состояния контроля углеводного обмена с анализом информативности общепринятых методов в диагностике диабетической ангиопатии.

2. Изучить содержание ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови больных СД в сравнении с контрольными группами здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертензией (АГ).

3. Провести анализ зависимости уровня исследованных провоспалшельных цитокинов от шпа СД, длительности заболевания, состояния контроля углеводного обмена, характера проводимой терапии и наличия сосудистых осложнений.

4. Изучить особенности нарушений исследованных провоспалительных цитокинов оl клинического вариант и тяжести (стадии) /щабетической ангиопатии.

5. Оцепить взаимосвязи уровня провоспали тельных цитокинов с основными клинико-лабора торными показателями, характеризующими сосюянис пациентов СД и определяющими прогноз заболевания.

6. Оценить диагностическую информативность определения уровня ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови больных СД в плане раннею выявления и объективизации диабетической ашиопатии.

Научная новизна исследовании

Впервые с целыо уточнения патогенеза диабсшчсской ангиопатии исследован уровень трех ключевых провоспалитсльпых цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) в крови больных СД в сравнении с больными АГ и здоровыми лицами. Впервые усыновлено, что уровень провоспали[сльных циюкипов при СД, осложненном аш иопатией, в 4-5 раз превышает аналогичный показатель в группе относительно здоровых лиц и в 2-3 раза в ipynne лиц с «недиабетической» апгиопатией, страдающих АГ. Частота обнаружения повышенного уровня исследованных цитокинов при диабетической ангиопатии оказалась достоверно выше, чем у пациентов АГ и здоровых лиц. Кроме тою, впервые выявлены различия по частоте выявления гиперцитокипемии при СД в $ависимосш oi наличия сосудистых осложнений.

Впервые проведен анализ зависимости уровня циюкипов в крови 01. типа диабет, его длшельиосш, наличия и вида сосудисшх осложнений, уровня гликемического кошроля и характера проводимой херапии СД. Выраженное повышение уровня ИЛ-1 имело месю при СД 2 хина давиоспло до 5 лег, уровень ФНО-а досхигал наивысших показахелей при обоих хинах диабета при длшельиосш заболевания 5-15 ле1, на поздних С1адиях СД 2 шпа при «схажс» заболевания более 15 ле1 наиболее выражено повышение уровня ИЛ-6. При СД 1 шпа давпосхыо до 5 лех хакже выявлено нарасхаххие содержания ИЛ-1, при давпосхи СД ох 5 до 10 лех - нарасхапие уровня «поздних» провоспалихельных цихокипов ФНО-а и ИЛ-6, содержание ИЛ-1 при увеличении длихелхлхосхи СД 1 хина более 15 лех умеренно спижаехся Недосхахочнхлй гликемический копхроль при СД ассоциирован с повхэппепием уровня ИЛ-1 и ИЛ-6. Досховерпо более низкий уровень провоспалихельпхлх цихокипов охмечеп у больных, получающих мехформии в качесхве мопохерапии. Наряду с эхим было показано, чхо эффекхивпый контроль АГ ххри СД в сочехапии с ИБС с помощью амлодипипа сопровождался досховерпым снижением уровня ФПО-а и ИЛ-1

Впсрвхле на основании комплексной оценки предложены меюды диагностики диабехической псфропахии, ангиопахии коронарных сосудов (ИБС) и ашиоххахии церебральных сосудов х1ухем исследования количесхвсппохо содержания провоспалихельиых цихо1сипов в крови. Впервые уехаповлепо, чхо повышение уровня ИЛ-1 выше 192 пг/мл при СД ассоциировано с риском наличия ИБС, повышение уровня ФНО-а выше 38 пг/мл - с наличием псфропахии, а уровень ИЛ-6, не превхлшающий 29 пг/мл, с высокой всрояшосхыо исюпочаех поражение церебральных сосудов

Практическая значимость работы

Научная значимость настоящего исследования заключается в том, что установлено участие провоспалительных цитокинов в развитии и прогрессировавши различных форм ангиопатий при СД. Практическая значимость исследования заключается в том, что предложен новый диагностический подход, позволяющий оценивать вероятность наличия отдельных видов диабетических ангиопатий на основании результатов определения уровня провоспалительных цитокинов в крови, который внедрен и используется на практике в ГУЗ «Поликлиника № 4», ГУЗ «Клиническая больница № 4», ГУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №7» г. Волгограда.

Положении, выносимые на защиту

1. В патогенезе диабетической ангиопатии важную роль играют ключевые про воспалительные цитокины ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-б, уровень которых в крови пациентов с клинически манифестными формами диабетической ангиопатии превышает таковой у больных СД без признаков ангиопатии, а также у больных АГ и здоровых лиц.

2. Уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) объективно отражает сосудистые поражения при СД как 1-го, так и 2-го типа и зависит от длительности заболевания, качества гликемического контроля, характера и тяжести хронических сосудистых осложнений.

3. Диабетическая нефропатия, ИБС и диабетическая ангиопатия нижних конечностей характеризуются наиболее значительным повышением уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6), что свидетельствует об участии этих цитокинов в механизме поражения сосудистой стенки при диабетической микро- и макроангиопатии.

4. Установлена связь между степенью повышения исследованных провоспалительных цитокинов и ведущими факторами риска сосудистых осложнений: недостаточным контролем гликемии, дислипидемии, артериальной гипертонии, наличием общепринятых маркеров повреждения сосудистой стенки. Эффективная коррекция АГ у пациентов СД 2 типа с включением в схему лечения амлодипина приводила к достоверному снижению уровня ФНО-а и ИЛ-1.

5. Определение уровня провоспалительных цитокинов может быть использовано в клинической практике для объективизации диагностики сосудистых осложнений у больных СД 1 и 2 типа, оценки вероятности их развития, а также для контроля эффективности проводимой терапии.

Апробация работы

Результаты исследования были представлены на Областной научно-практической конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Новые возможности в диагностике, лечении и снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2010 год), III Всероссийской конференции «Неотложная кардиология-2010» (Москва) и Российском Национальном Конгрессе Кардиологов - 2010 (Москва).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, их которых 5 представлены статьями. В изданиях, рекомедованных ВАК для

опубликования материалов диссертационных исследований, опубликовано 5 научных работ, из них 2 статьи.

Внедрение в нраюику.

Предложенный подход к оценке риска наличия диабетических ангиопатий путем количественною исследования «питокиповой панели» (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а) в качестве дополнительною меюда обследования пациентов с СД внедрен в практику и используется в лечебных учреждениях г. Волгограда: ГУЗ «Поликлиника № 4»; ГУЗ «Клиническая больница № 4», ГУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №7».

Обьем и С1рук1ура диссер!ации

Диссертация состоит и 5 введения, части первой - об юра литературы и второй - собственных исследований, которая представлена главами-клиническая характеристика включенных в исследование больных, методы исследования; 5-ю главами, содержащими результаты собственных исследований, а также обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами, 19 рисунками. Библиографический указатель состоит из 159 источников, из них 75 источников отечественной и 84 зарубежной литературы

Часть 1

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Безбородова, Татьяна Анатольевна

Выводы

1. С помощью стандартных методов диагностики диабетическая ангиопатия была выявлена у 71,9% больных СД 1 типа и у 88,1% больных СД 2 типа, при этом при давности заболевания до 5 лет частота обнаружения диабетической ангиопатии у больных с СД 1 типа не превышала 16,7%, а при СД 2 типа 25,8%.

2. У пациентов с доказанной диабетической ангиопатией обнаружено повышение уровня ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6 в крови в 4-5 раз по сравнению с группой здоровых лиц, в 2-3 раза по сравнению с группой лиц с АГ и в 1,5-2 раза в сравнении с больными СД без признаков ангиопатии. Частота обнаружения повышенного содержания провоспалительных цитокинов при наличии диабетической ангиопатии составила: по уровню ИЛ-1 - 75%, по уровню - ФНО-а - 78,8% и по уровню ИЛ-6 - 66,3%, что достоверно превышало аналогичные показатели в группах сравнения.

3. В группе больных СД без клинических признаков ангиопатии средний уровень исследованных цитокинов оказался достоверно выше, чем у здоровых лиц и превышал аналогичный показатель у больных АГ. Частота обнаружения повышенного содержания провоспалительных цитокинов у этой категории больных СД также оказалась выше, чем в группе здоровых лиц и у больных АГ.

4. Установлена зависимость уровня цитокинемии от клинического варианта сосудистых осложнений: наиболее выраженное повышение ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6 обнаружено при ИБС, диабетической нефропатии и ангиопатии сосудов нижних конечностей, при этом степень и характер выявленных нарушений цитокинового статуса зависели от стадии патологического процесса.

5. Обнаружена связь нарушений цитокинового профиля с длительностью СД и состоянием контроля углеводного обмена. В группе больных СД 2 типа с длительностью заболевания до 5 лет установлено наиболее значимое повышение ИЛ-1, тогда как при длительности заболевания более 5 лет выявлено более выраженное повышение ФНО-а и ИЛ-6. Недостаточный гликемический контроль при СД ассоциирован с повышенным уровнем ИЛ-1 и ИЛ-6.

6. При анализе зависимости уровня цитокинемии от характера проводимой сахароснижающей терапии установлено, что наименее значительное повышение уровня провоспалительных цитокинов имело место у пациентов, получавших лечение метформином.

7. Эффективный контроль АГ под влиянием антигипертензивной терапии с включением амлодипина у пациентов с СД 2 типа сочетался с достоверным снижением уровня ФНО-а и ИЛ-1 в крови, что свидетельствует не только о влиянии данного препарата на функцию эндотелия, но и о возможности применения цитокинов для оценки эффективности лечения ангиопатии.

8. Обнаружены достоверные корреляционные связи между содержанием провоспалительных цитокинов при СД с показателями, характеризующими качество контроля СД, а также с лабораторными и инструментальными маркерами повреждения сосудистой стенки. Уровень ИЛ-1 достоверно взаимосвязан с качеством контроля липидного спектра и уровнем МАУ, ФНО-а - с толщиной комплекса интима-медия и лодыжечно-плечевым индексом, ИЛ-6 - с показателями АД, уровнем С-реактивного белка, выраженностью альбуминурии и показателем НЬАю

9. С помощью ЯОС-анализа установлено, что определение концентрации провоспалительных цитокинов обладает хорошими аналитическими характеристиками в плане оценки риска наличия у больных СД таким осложнений как ИБС, диабетическая нефропатия и атеросклероз церебральных сосудов.

Практические рекомендации

1. «Цитокиновая панель» (определение ИЛ-1, ФНО-а и ИЛ-6) может быть рекомендована в качестве дополнительного метода обследования всем больным с впервые выявленным СД с целью ранней диагностики и оценки риска развития сосудистых осложнений СД.

2. Определение уровня ИЛ-1 методом твердофазного ИФА у больных СД может быть рекомендовано для оценки риска наличия ишемической болезни сердца. С повышенным риском наличия ИБС ассоциирован уровень ИЛ-1 выше 192 пг/мл.

3. Определение уровня ФНО-а методом твердофазного ИФА у больных СД может быть рекомендовано для оценки риска наличия у них диабетической нефропатии. С повышенным риском наличия ДН ассоциирован уровень ФНО-а выше 38 пг/мл.

4. Определение уровня ИЛ-6 методом твердофазного ИФА у больных СД может быть рекомендовано для оценки риска наличия у них атеросклероза церебральных артерий. Уровень ИЛ-6, не превышающий 29 пг/мл, ассоциирован с низким риском наличия церебрального атеросклероза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Безбородова, Татьяна Анатольевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов A.C. Избранные лекции по эндокринологии: - М.: МИА, 2009. -495 с.

2. Аметов А. С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 704 с.

3. Беленков Ю. Н. Сердечно-сосудистый континуум / Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т. 3, № 1. - С. 7-11.

4. Бондарь И. А. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста ß на ранних стадиях диабетической нефропатии / Бондарь И. А., Климонтов В. В., Надеев А. П. // Терапевтический архив. - 2008. - № 1. - С. 52-56.

5. Бондарь И. А. Провоспалительные цитокины в патогенезе, диагностике и лечении диабетической нефропатии / Бондарь И. А., Климонтов В. В., Симакова А. И. // Клиническая нефрология. - 2010. - № 6. - С. 29-33.

6. Восканьянц А. Н. Пролиферация клеток стенки артерий человека при атерогенезе как фактор проявления иммунного воспаления / Восканьянц А. Н., Нагорнев В. А. // Цитокины и воспаление. - 2004. -Т. 3, № 4. - С. 10-13.

7. Герасимов А. Н. Медицинская статистика / Герасимов А. Н. - М.: МИА, 2007. - 476 с.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Гланц С. - М.: Практика, 1994.-460 с.

9. Гогина И. Ф. О патогенетических механизмах развития ангиоретинопатии при сахарном диабете / И. Ф. Гогина, Е. В. Плешанов, В. И. Ковалишин // Вести офтальмологии. - 1987. -№ 5. - С. 51-55.

Ю.Гуревич В. С. Современные представления о патогенезе атеросклероза / Гуревич В. С. // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - № 4. - С. 4-8.

11 .Дедов И. И. Сахарный диабет: руководство для врачей / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. - М.: Универсум Паблишинг, 2003. - 455 с.

12. Дедов И. И. Сахарный диабет - проблема XXI века / Дедов И. И. // Врач. -2000. -№ 1.-С.4-5.

13.Дедов И. И. Статины и «микрососудистая ишемия» миокарда / Дедов И. И., Александров А. А. // Consilium med. - 2004. - Т. 6, № 9. - С. 620-624.

14.Дедов И. И. Синдром диабетической стопы / Дедов И. И., Анциферов М. Б., Галстян Г. Р., Токмакова А. Ю. - М.: Федеральный диабетологический центр МЗ РФ, 2000.

15.Дедов И. И. Диабетическая стопа / Дедов И. И., Удовиченко О. В., Галстян Г. Р. - М.: Практическая медицина, 2005. - 175 с.

16.Дедов И. И., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия / Дедов И. И., Шестакова М. В. - М.: Универсум Паблишинг, 2000. - 240 с.

17.Дедов И.И. Сахарный диабет / Дедов И.И., Шестакова М.В. - М., Универсум Паблишинг, 2003. - 455 с.

18.Дедов И. И. Алгоритмы специализированной помощи больным сахарным диабетом. Выпуск 5 / Дедов И. И., Шестакова М. В., Александров А. А. и др. // Сахарный диабет. - 2011. - №3. - 76 с. - Приложение.

19. Дедов И. И. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия / Дедов И. И., Шестакова М. В., Миленькая Т. М. -М.: Медицина, 2001. - 176 с.

20.Демьянов А. В. Диагностическая ценность исследования уровня цитокинов в клинической практике / Демьянов А. В., Котов А. Ю., Симбирцев А. С. // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-35.

21. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. Н. Н. Петрищева. - СПб.: СПбГМУ, 2003. - 184 с.

22.Жидков С. А. Комплексное лечение и профилактика осложнений диабетической ангиопатии нижних конечностей / Жидков С. А., Кузьмин Ю. В., Гомбалевский Д. В. // Медицинские новости. - 2003. - № 6. - С. 40-42.

23.Жукова Л. Н. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома диабетической стопы: метод, рекомендации / Жукова Л. Н. - Курск, 2001.28 с.

24.3акляков И. К. Сравнительная оценка клинико-диагностической значимости некоторых адгезивных молекул в ранней диагностике микроангиопатий у больных сахарным диабетом типа 1 : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / И. К. Закляков. - Астрахань, 2009. - 22 с.

25. Захарова Н. Б. Новые клеточные технологии исследования роли цитокинов в иммунопатологических процессах / Захарова Н. Б., Лашкова В. Л., Спиридонова Т. И. // Инновационные технологии в трансплантации органов и клеток. - Самара, 2008. - С. 174-177.

26.Иванова Н. В. Роль дисбаланса цитокинового гомеостаза в патогенезе диабетической ретинопатии / Иванова Н. В., Ярошева Н. А. // Офтальмологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 11-14.

27.Каменева Е. А. Сывороточные гликозаминогликаны и антитела к ним как маркеры сосудистых поражений при сахарном диабете / Каменева Е. А., Захарьина О. А., Бабаева А. Р. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2008. - Т. 26, № 2. - С. 50-53.

28.Климонтов В. В. Ранние метаболические и гемодинамические маркеры диабетической нефропатии / Климонтов В. В., Бондарь И. А., Пауль Г. А., Надев А. П. // Материалы Всероссийской конференции. - Новосибирск, 2002.-С. 143-144.

29.Клиническое руководство по лабораторным тестам / Пер. с англ. под ред. проф. В. В. Меньшикова. - М.: ЮНИМЕД-пресс, 2003. - 960 с.

30.Козлов А. В. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / Козлов А. В. // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1, №1. - С. 5-8.

31.Котов С. В. Диабетическая нейропатия / Котов С. В., Калинин А. П., Рудакова И. Г. - М.: Медицина, 2000.

32.Кравец Е. Б. Генетические маркеры и их взаимосвязь с обменом липидов на этапах развития микроангиопатий у детей и подростков / Кравец Е. Б. и др. // Сахарный диабет. - 2005. - № 2. - С. 14-17.

33.Куликова А. Н. Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей на фоне сахарного диабета II типа (этиопатогенез, клиника, диагностика, хирургическое и медикаментозное лечение, профилактика): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Куликова А. Н. - Саратов, 2009. - 32 с.

34.Куликова А. Н. Роль воспаления в атерогенезе при сахарном диабете (обзор литературы) / Куликова А.Н. // Цитокины и воспаление. - 2007. -№3. - С. 14-19.

35.Лутай М. И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / Лутай М. И. // Укр. кардиол. журн. - 2004. - № 1. - С. 23-24.

36.Моисеев В. С. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний) / Моисеев В. С., Кобалава Ж. Д. // Клиническая фармакология. - 2002. - № 11 (3). - С. 16-18.

37.Моисеев В. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений / Моисеев В., Мерай И., Павликова Е., Моисеев В. // Врач. - 2003. - № 3. - С. 3-6.

38.Морковских Н. В. Маркеры эндокринной системы и воспаления как прогностические факторы риска сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Морковских Н. В. -Самара, 2010.

39.Мохорт Т.В. Диабетическая полинейропатия: метод, руководство / Мохорт Т.В., Ромейко Д.И. — Минск, 2000.

40.Нагорнев В. А. Атерогенез как иммуновоспалительный процесс / Нагорнев В. А., Восканьянц А. Н.// Вестн. РАМН. - 2004. - № 7. - С. 3-11.

41.Назаренко Г. И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / НазаренкоГ. И., Кишкун А. А. - М.: Медицина, 2002. -544 с.

42.Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной

гипертонии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7(6).