Роль полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена в формировании предрасположенности к развитию артериальной гипертензии, особенностях ее течения и выборе гипотензивного препарата в зависимости от генотип тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Андреева, Мария Геннадьевна

• Андреева, Мария Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Андреева, Мария Геннадьевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Первичная артериальная гипертензия (АГ) и роль наследственности в ее развитии.ц

1.2. Роль ренин - ангиотензиновой системы в развитии АГ.

1.2.1.Роль полиморфизма гена ангиотензиногена в формировании 18 предрасположенности к АГ.

1.2.2. Роль полиморфизма гена ренина в формировании 25 предрасположенности к АГ.

1.2.3. Роль полиморфизма гена аигиотензин-превращающего фермента в связи с предрасположенностью к АГ.

1.2.4. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина 1 первого типа (AT|R).

1.3. Краткие сведения об этногенезе татар Волжске - Уральского региона.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Изучение частоты обнаружения повышения артериальное о давления среди пациентов терапевтического участка городской поликлиники, щ диагностика АГ, проведение терапии заболевания.

3.2 Определение генотипа у пациентов с АГ п лиц группы сравнения

3.3 Результаты семейных исследований Ml74 - ассоциированноегн с артериальной гипертензией в казанской популяции среди представителей основных этнических групп - русских и татар.

Глава 4. Обсуждение результатов собственных исследований.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена в формировании предрасположенности к развитию артериальной гипертензии, особенностях ее течения и выборе гипотензивного препарата в зависимости от генотип»

Актуальность.

Артериальная гипертензия (АГ) является наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы и выявляется по данным ВОЗ у 2030% взрослого населения. В России распространенность АГ в возрастной группе старше 18 лет составляет 39,2% у мужчин и 41,15 у женщин, при этом на долю эссенциальной гипертонии приходится 90-95% всех гипертензий. [47]

В 2000 году завершено международное исследование «Проект генома человека», начатое в октябре 1990 г., которое расшифровало полную последовательность нуклеотидов всех генов человека. Располагая данными о геноме человека, исследования приобрели новый характер и направлены на изучение патологических изменений генотипа, позволяющих определить наличие предрасположенности к различным заболеваниям, составить генетические карты моногенных болезней. Развитие молекулярной биологии открывает возможности исследования изменений генов на уровне замены или утраты одного нуклеотида. Проведение генетического анализа позволило по -новому взглянуть на патогенез заболевания, диагностику и подходы к назначению терапии.

Артериальная гипертензия относится к мультифакторным болезням, развитие которых обусловлено сложным взаимодействием как внутренних (генетических, метаболических), так и внешних факторов (окружающая среда). Определенное влияние на развитие гипертензии оказывают такие параметры как возраст, масса тела, характер диеты и ряд других.

Одним из наиболее перспективных подходов в оценке генетической предрасположенности развития эссенциальной АГ является изучение ее ассоциации с определенными генами-кандидатами. К последним относят гены, продукты экспрессии которых могут хотя бы потенциально участвовать в физиологических или патологических процессах. [64]

В развитии гипертензии наиболее вероятно участие генов, кодирующих компоненты систем, которые регулируют тонус сосудов - их сужение (ренин-ангиотензин-альдостероновая система) и расширение (оксид азота), а так же солевой обмен (ионные каналы).

Интерес к изучению гена ангиотензиногена связан с тем, что его продукт - ангиотензиноген - является одним из компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС), участвующей в регуляции уровня артериального давления (АД) и водно-солевого гомеостаза. [10,11]

В ряде исследований было показано, что развитие АГ, острого инфаркта миокарда и диабетической нефропатии (синдромная АГ) при сахарном диабете могут иметь общую причину и являются лишь различными проявлениями одного и того же нарушения метаболизма - повышенной активности РАС. [121,122,134]

В других работах [19,51,68,89,100,109,110] отмечена взаимосвязь полиморфизма гена ангиотензиногена с развитием АГ. Однако результаты исследований, проводимые как в нашей стране, так и за рубежом, носят противоречивый характер. Вероятно, на формирование генетической предрасположенности к развитию эссенциальной АГ оказывает влияние генетический фон популяции, что подтверждается этногеографической неоднородностью заболевания. В республике Татарстан, особенно для татарской этнической группы, подобные исследования ранее не проводились, несмотря на то, что гипертония является одной из наиболее часто встречающихся патологий как среди татар, так и среди русских, проживающих на территории республики. Для того, чтобы назначать патогенетическое лечение, следует изучить возможные варианты генов, предположительно затрагивающие системы, ответственные за контроль АД. Кроме того, важно выяснить возможное влияние генетического фона популяции для каждой этнической группы - татар и русских.

Исходя из вышесказанного, представляет интерес изучение потенциальных кандидатных генов, связанных с предрасположенностью к развитию АГ.

Следует отметить, что определение варианта генотипа, характеризующего предрасположенность к развитию АГ, дает возможность прогнозировать развитие заболевания задолго до клинических проявлений, и создает предпосылки для формирования групп риска в отношении данной патологии и проведении первичной профилактики.

В проводимых ранее исследованиях, как в нашей стране, так и за рубежом, не изучалась эффективность различных классов гипотензивных препаратов в зависимости от генотипа. Учитывая тот факт, что терапия АГ, как правило, пожизненна, в нашей работе планируется оценить эффективность различных гипотензивных препаратов в зависимости от генотипа. Полагаем, что результаты, полученные на базе клинико-генетических данных, позволят впервые индивидуально подходить к лечению заболевания у каждого больного, назначая целенаправленную и эффективную терапию АГ, с учетом генотипа пациента.

Дифференцированный подход к терапии позволит сэкономить материальные затраты на эмпирический подбор гипотензивного средства, а также избежать осложнений, проводя строгий контроль за уровнем АД и назначая более эффективный препарат. Цель исследования.

Изучить роль полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена в формировании генетической предрасположенности к артериальной гипертензии у представителей двух основных этнических групп республики Татарстан - татар и русских. Отметить возможные особенности течения заболевания, характер осложнений и степень эффективности основных классов гипотензивных препаратов в зависимости от генотипа.

Задачи исследования:

I.Определить частоту встречаемости повышения АД на отдельно взятом терапевтическом участке, оценить частоту диагностики АГ у пациентов с зарегистрированным повышением АД на догоспитальном этапе, проследить приверженность к лечению и контролю АД.

2.Изучить полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена у представителей основных этнических групп Татарстана: татар и русских.

3.Провести сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного ДНК-локуса гена ангиотензиногена у здоровых и больных АГ лиц татарской и русской национальностей.

4. Оценить возможную связь полиморфизма гена ангиотензиногена со сроками начала повышения АД, некоторыми особенностями течения АГ и характером осложнений.

5.Изучить ассоциацию полиморфизма гена ангиотензиногена с уровнем общего холестерина, триглицеридов и 0-липопротеидов крови у пациентов с АГ, и в сочетании с некоторыми клиническими формами ИБС. б.Оценить эффективность основных классов гипотензивных препаратов в зависимости от варианта полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена.

Научная новизна.

Впервые в республике Татарстан проведено изучение полиморфизма гена ангиотнезиногена среди лиц, страдающих АГ. Изучена ассоциация полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена с некоторыми особенностями клинического проявления АГ. Показано, что вариант полиморфизма ТМ 174 среди представителей основных этнических групп казанской популяции - татар и русских, служит предрасполагающим фактором к развитию гипертензии з популяции в целом и среди русских в особенности, у которых генотип ТМ 174 выявляется в два раза чаще.

Изучено течение заболевания, характер осложнений и наличие ассоциированных с АГ заболеваний при различных вариантах генотипа. Показано влияние различных вариантов генотипа на становление АГ (сроки начала повышения АД), течение заболевания, характер осложнений и сочетание с другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ИБС).

Проведена оценка степени эффективности основных классов гипотензивных препаратов при генотипе ТТ и ТМ в 174 положении гена ангиотензиногена. Так, при генотипе ТМ более эффективны ИАПФ, а при генотипе ТТ - В-адреноб локаторы.

Практическая значимость работы.

Выявленные генетические маркеры служат критериями превентивной диагностики эссенциальной гипертензии и позволят целенаправленно отбирать лиц, нуждающихся в первичной профилактике. Генетические маркеры могут учитываться при оценке особенностей клинического течения АГ и характера ее осложнений. На основании проведенных исследований выявлено, что генотип ТМ 174 гена ангиотензиногена ассоциируется с высоким риском развития АГ, проявляя большую связь среди русского населения республики Татарстан.

Изученный в генетическом аспекте пол" од к проведению гипотензивной терапии позволяет назначать наиболее эффективный препарат с учетом генотипа: при генотипе ТМ - ИАПФ, при генотипе ТТ - В-адреноблокаторы.

Внедрение результатов.

Результаты внедрены в алгоритм диагностического обследования пациентов, страдающих АГ и находящихся на стационарном лечении в кардиологическом отделении БСМП г. Казани, а также в курс лекций по внутренним болезням кафедры внутренних болезней № 2 КГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.Вариант генотипа ТМ в 174 положении аминокислотной последовательности гена ангиотензиногена является предрасполагающим фактором к развитию АГ в казанской популяции, проявляя большую связь среди пациентов русской национальности.

2.Характер повышения АД различен для пациентов с разным генотипом: у пациентов с генотипом ТТ отмечалось преимущественно эпизодическое повышение АД в ответ на физические, психоэмоциональные нагрузки, изменение метеоусловий, в остальное время уровень АД у таких пациентов возвращался к норме; у пациентов с генотипом ТМ регистрировались стабильно высокие цифры АД, мало подверженные колебаниям.

3.В зависимости от генотипа эффективны различные классы основных гипотензивных средств. У больных с генотипом ТМ больше эффективны ИАПФ, а у больных с генотипом ТТ - в-адреноблокаторы. Сообщения по теме диссертации.

1.Доклад на II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2001. (отмечен дипломом как лучшая работа по кардиологии)

2.Доклад на VI научно-практической конференции молодых ученых, Казань, 2001

3.Доклад на итоговой научной конференции Казанского государственного университета за 2001 г., Казань, 4 февраля, 2002 г.

4.Доклад на Итоговой научно-практической конференции молодых ученых КГМУ, Казань, июнь, 2002 г. (отмечен дипломом как лучшее сообщение)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано

1. Андрева М.Г., Аскарова А.Н., Мухамадиева Р.Г., «Исследование полиморфизма гена ангиотензиногена у больных эссенциальной гипетензией.». Материалы международной научно-практической конференции: Современная техника и технологии в медицине и биологии, Новочеркасск, 25 декабря, 2001, стр.4.

2. Андреева М.Г., Аскарова А.Н., Мухамадиева Р.Г. «Изучение роли наследственности в развитии артериальной гипертензии». Материалы И Российской конференции молодых ученых: Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины, Москва, апрель, 2001, стр.246.

3. Мухамадиева Р.Г., Андреева М.Г., Аскарова А.Н. «Наследственные факторы в развитии первичной артериальной гипертензии.». Тезисы докладов IV научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Республики Татарстан, 11-12 декабря 2001 г., стр. 9

4. Андреева М.Г., Мухамадиева Р.Г., Аскарова А.Н., «Рестрикционный анализ полиморфного участка гена ангиотензиногена при гипертонической болезни», Материалы 11 научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XII века», Казань, 5-6 декабря 2001 г., стр. 62.

5. Андреева М.Г., Латфуллин И.А., Аскарова А.Н., Мухамадиева Р.Г., «Генетическая предрасположенность к артериальной гипертензии у жителей основных этнических групп г. Казани - татар и русских». Материалы второй Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология», Саратов, 23-24 апреля, 2002 г., стр. 104-105.

6. Андреева М.Г., Латфуллин И.А., Аскарова А.Н., Мухамадиева Р.Г., «Формирование групп риска развития артериальной гипертензиии и особенности медикаментозной терапии в зависимости от полиморфизма гена ангиотензиногена в казанской популяции», Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов, 8-11 октября, 2002., Санкт-Петербург, стр.15.

7. Андреева М.Г., Латфуллин И.А., Аскарова А.Н., Мухамадиева Р.Г., «Влияние генотипа на выбор терапии при артериальной гипертонии», Врач 2002, №9, с. 27-28. Структура диссертации и объем работы.

Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста и состоит из введения, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 74 российских источников и 75 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 8 таблицами, 13 рисунками и 7 схемами.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Андреева, Мария Геннадьевна

Выводы:

1. В казанской популяции генотип ТМ в 174 положении гена ангиотензиногена является предрасполагающим фактором к развитию АГ и максимально проявляет свою связь с развитием заболевания среди лиц русской национальности.

2. При генотипе ТМ заболевание начинается в среднем на 4,4 года раньше: при генотипе ТМ средний возраст начала повышения АД составил 35,3±1,6 лет, при генотипе ТТ 39,7+1,2 -лет.

3. Степень гипертрофии левого желудочка, ассоциированная с АГ, при генотипе ТМ значительно выше, чем при генотипе ТТ, что, в сочетании с самой АГ объясняет и более высокую частоту развития ИБС при генотипе ТМ.

4. АГ, развивающаяся при генотипе ТТ, характеризуется более частым возникновением кризового течения, в то время как при генотипе ТМ АГ имеет стабильные высокие показатели АД и характеризуется более комфортным общим самочувствием больных.

5. Пациенты с генотипом ТМ более отчетливо реагируют на ИАПФ, а пациенты с генотипом ТТ - на (3-адреноблокаторы.

Практические рекомендации:

1. Для индивидуального прогнозирования риска развития АГ у пациентов с отягощенной наследственностью по развитию заболевания или имевших в анамнезе эпизоды повышения АД, рекомендуется проводить определение варианта Т174М полиморфизма гена ангиотензиногена, позволяющего оценить степень индивидуального риска развития заболевания для каждого конкретного больного и проводить целенаправленную первичную или более тщательную вторичную профилактику АГ.

2. Пациентам с генотипом ТМ и развившейся АГ необходимо осуществлять контроль за уровнем липидов крови, проводя при необходимости их коррекцию гиполипидемическими препаратами с целью своевременной профилактики ИБС.

3. При генотипе ТМ для снижения высоких показателей АД рекомендуется назначать как базовый препарат ИАПФ, а при генотипе ТТ - /3-адреноблокаторы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Андреева, Мария Геннадьевна, 2003 год

1. Агеев Ф.Т., Овчинникова А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможность терапии ингибиторами ангиотензипревращающего фермента., Consilium Medicum, 2001, т.З, №2, с.61-65.

2. Аскарова А.Н. ПЦР в анализе генома. Учебно-методическое пособие к занятиям по курсу «ДНК-диагностика». Казань, 2000, 33с.

3. Бажин М.Н., Уральская кардиологическая концепция. (Новое в изучении гипертонической болезни), Дайджест MOB Пышма, 2000.

4. Баранов B.C. Генная терапия медицина XXI века. - Соросовский образовательный журнал, 1999, №3, с.63-68.

5. Бочков И.П. Генетические технологии в медицине. Вестник РАМН, 1999, №9, с.3-4.

6. Бубнов Ю.И., Арабидзе Г.Г., Павлов А.А., Семейная артериальная гипертония, Кардиология, 1997, №1, с.4-7.

7. Бурцев В.И. Современные вопросы дифференциальной диагностики и дифференцированного лечения артериальной гипертонии. Клиническая медицина, 2000, том 78, №6, с.75-78.

8. Габитов Н.И. Изучение генетических факторов развития артериальной гипертензии в различных группах республики Башкортостан. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Уфа, 1999.

9. Ю.Гогин Е.Е., Гипертоническая болезнь. М., 1997, стр. 174-185

10. П.Гогин Е.Е., Клинические аспекты генетических расстройств при артериальной ги ^гензии., В кн. Б.И.Шулутко, Артериальная гипертензия., 2000, С-Пб., РЕНКОР, 2001, с. 109-125.

11. Джанашия П.Х., Диденко В.А. Роль состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в формировании артериальной гипертонии у лиц с синдромом инсулинорезистентности. Российский кардиологический журнал, 1999, №4, с. 16-19.

12. Диденко В.А., Симонов Д.В. Особенности гипертонического сердца при артериальной гипертонии, сочетающейся с синдромом инсулинорезистентности. Клиническая медицина, 1999, .N«6, с.28-32.

13. Диденко В.А., Симонов Д.В. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни. Терапевтический архив, 1999, №1, с.26-31.

14. Дубинина И.Г., Щербов С.Н., Макаров В.Б. Метод полимеразной цепной реакции в лабораторной практике. Клиническая лабораторная диагностика, 1997, №7, с.4-6.

15. Елисеев О.М. Геномика взгляд в будущее. - Терапевтический архив, 1997, №8, с.5-9.

16. Ефремова И.А., Чистяков Д.А., Носиков В.В. Анализ полиморфизма двух гипервариабильных районов генома человека в русской популяции Москвы с помощью полимеразной цепной реакции. Молекулярная биология, 1996, том 30, №2, с.307-317.

17. Животовский J1.A. Популяциооная биометрия, Москва, Наука, 1991, стр.268

18. Камалетдинова Г.Я. Роль генетических факторов в развитии гипертонической болезни. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Уфа, 1998.

19. Кобалава Ж.Д. Международные стандарты по артериальной гипертонии: согласованные и несогласованные позиции. Кардиология, 1999, №11, с.78-91.

20. Кобалава Ж.Д. Новое во взглядах на артериальную гипертонию. Лечащий врач, 2001, №2

21. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М.: Сервье, 1999

22. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И.И. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета. Проблемы эндокринологии, 1998, том 44, №1, с.43-51.

23. Косянкова Т.В., Еремина Е.Р., Пузырев В.П., Салюков В.Б. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в сибирских популяциях. Генетика, 2000, том 36, №3, с.367-370.

24. Косянкова Т.В., Пузырев В.П, Степанов В.А. и др. Взаимосвязь полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена с клиническими проявлениями эссенциальной гипертензии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1999, том 127, приложение 1, с.89-100.

25. Кушаковский М.С. Размышления о первичной профилактике гипертонической болезни на основе представлений об ее патогенезе. -Кардиология, 1999, №3, с.65.

26. Леонтьева И.В., Белоконь Н.А., Ахметжанова Х.М., Белозер'ов Ю.М., Силягина А.Е., Дгебуадзе Г.М., Маркеры риска развития гипо- и гипертонической болезни у детей с артериальной гипотонией, Вопросы охраны материнства и детства, 1991, №3, с.23-28.

27. Лимборская С.А. Молекулярная генетика человека: медико-генетические и популяционные исследования. Молекулярная биология, 1999, том 33, №1, с.63-73.

28. Лифшиц В.М., Сидельникова В.И. Биохимические анализы в клинике. Справочник. Издательство Воронежского государственного университета.1996, 277с.

29. Мазур Н.А., Руководство по фармакотерапии в кардиологии, Москва, медицина, 1988, с.75.

30. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Напалков Д.А. Генетические аспекты в патогенезе и лечении артериальных гипертоний. Терапевтический архив, 1999, №4, с.68-71.

31. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В., Биохимия человека, М., «Мир», 1 том 381 стр., 2 том 414 стр.

32. Минушкина Л.О. Гены эндотелиальных факторов и артериальная гипертония. Журнал: Русский Медицинский Север: Новости кардиологии, с.1-6.

33. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндОтелиальной функции при артериальной гипертонии. -Кардиология, 2000, №3, с.68-75.

34. Моисеев B.C. Метаболические аспекты гипертонической болезни. -Терапевтический архив, 1997, №8, с.77-79.

35. Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Пушкарева А.Э., Хуснутдинова Э.К. Исследование полиморфизма З'-минисателлита гена аполипопротеина В у мужчин, перенесших инфаркт миокарда. Кардиология, 1999, №10, с.46-51.

36. Мясников А.Л., Гипертоническая болезнь и атеросклероз. Москва, Медицина, 1965, С. 615

37. Никитин Ю.П., Малютина С.К., Долгих М.М., Рябиков А.Н., Воевода М.И., Веревкин Е.Г. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и молекулярно-генетическое исследование. Кардиология, 1999, №6, с.27-31.

38. Ослопов В.Н., Программы первичной и вторичной профилактики основных сердечно-сосудистых заболеваний в Республике Татарсчан, Казанский медицинский журнал, 1999, том LXXX, №2, С. 130-134.

39. Пузырев В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии. Вестник РАМН, 2000, №7, с.28-33.

40. Пузырев В.П., Медико-генетическое исследование населения приполярных регионов, Томск, 1991.

41. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. -Новосибирск, Наука, 1997,224с.

42. Пузырев К.В. Клинико-генетическое исследование факторов предрасположенности к эссенциальной гипертензии и идиопатической гипертрофической кардиомиопатии. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Томск, 1999.

43. Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск, «Вышэйшая школа», 1973,319с.

44. Сборник, под руководством Президента Межрегиональной ассоциации развития новейших генетических технологий академика АМН Н.П.Бочкова, Новые генетические технологии. Москва, 1998.

45. Сергева Т.В., Кобалава Ж.Д., Чистяков Д.А. Связь полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы с гипертонической болезнью и инсулиннезависимым сахарным диабетом. Клиническая медицина, 2000, №7, с.9-14.

46. Сергеева Т., Кобалава Ж., Моисеев В., Чистяков Д. Генетичекие аспекты гипертонии. Врач, 1999, №2, с.9-10

47. АПОСШ, АПОЕ, ангиотензин-конвертирующего фермента и показатели липидного спектра у детей и подростков Санкт-Петербурга. Молекулярная генетика микробиология и вирусология, 1997, №1, с.36-40.

48. Терещенко С.Н. Клинико-патогенетические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, М., 1998.

49. Терещенко С.Н.,.Джаиани Н.А, Моисеев B.C. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности. Терапевтический архив, 2000, №4, с.75-77.

50. Учебник. Под редакцией профессора Г.Л.Громыко. Теория статистики-Москва, ИНФРА-М, 2000, 413с.

51. Хуснутдинова Э.К., Молекулярная этногенетика народов Волго -Уральского региона., Уфа, «Гимен», 1999, 237 с.

52. Целуйко В.И., Максимова Н.А., Кравченко Н.А., Тарнакин А.Г. Генетический аспект гипертрофической кардиомиопатии. Кардиология, 1998, №6. с.63-64.

53. Чазова Е.И., Современные подходы к терапии артериальной гипертонии, роль ингибиторов АПФ. Русский медицинский журнал, кардиология, Российский национальный конгресс кардиологов, репринт, 2000.

54. Чистяков Д.А., Кобапава Ж.Д., Терещенко С.Н., Моисеев С.В., Носиков В.В. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина И и сердечнососудистые заболевания. Терапевтический архив, 2000, №4, с.27-30.

55. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И. Генетические маркеры гипертонической болезни. Генетика, 1999, том 35, №5, с.565-573.

56. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев B.C., Носиков В.В. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в московской популяции связан с гипертонической болезнью. Молекулярная биология, 1999, том 33, №4, с.592-594.

57. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев B.C., Носиков В.В. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена и сердечно-сосудистые болезни в московской популяции. Генетика, 1999, том 35, №8, с.1160-1164.

58. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев B.C., Носиков В.В. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в московской популяции связан с гипертонической болезнью. Молекулярная биология, 1999, том 33, №4, с.592-594.

59. Шахнович P.M. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и ишемическая болезнь сердца. Кардиология, 1999, №8, с.68-73.

60. Шестакова М.В., Артериальная гипертония при сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения., Consilium Medicum, 2001, т.З, №2, с.83-86.

61. Arbustiuni Е., Grasso М., Fazani R.et al. Angiotehsin-converting enzyme gene is associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction. Br. Heart J., 1995, Vol.74, P.584-591.

62. Amgrimsson R., Purandere S.,.Connor J.M et al. Angiotensinogen: a candidate gene involved in preeclampsia. Nat. Genet., 1993, Vol.4, P.l 14-115.

63. Baumer A.T., Nickenig G., Grohe C. et al., Oestrogen modulates ATI receptor gene expression in vivo and in vitro., XX Congress of the European society of Cardiology, 1998, Vein, August, Abstt. 2129.

64. Beaudet A.L., 1998 ASHG presidential address. Making genomic medicine a reality. Am. J. Hum. Genet., 1999, Vol.64, P. 1-13.

65. Bennett C.L., Schrader A.P., Morris BJ. Cross-sectional analysis of Met235— >Thr variant of angiotensinogen gene in severe, familial hypertension. Biochem. biophys. Res. Commun, 1993, Vol.197, P.833-839.

66. Sl.Bianchi G., Ferrari P., A genetic approach to the pathogenesis of primary hypertension and to its treatment. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1995, Vol.22, №12, P.S399-S405.

67. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaiter X. et al., Angiotensin II receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. Hypertension, 1994, Vol.24, P.63-69.

68. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X., Fery I., Charru A., Clauser E., Tiret L., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. Angiotensin II type 1 receptor genepolymorphisms in human essential hypertension. Hypertension, 1994, Vol.24, P.63-69.

69. Bonnardeaux A., Tiret L., Poirier O. et al., Synergistic effects on angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction, Lancet, 1994, Vol.344, P.910-913.

70. Brown P.O., Hartwell L., Genomics and human disease—variations on variation. Nat. Genet., 1998, Vol.18, P.91-93.

71. Caldwell P.R., Seegal B.C., Hsu K.C. et al., Angiotensin-converting enzyme: vascular endothelial localization. Science, 1976, V.191, P.1050-1051.

72. Cambien F., Poirier O., Nicaud V. et al., Sequence diversity in 36 candidate genes for cardiovascular disorders. Am. J. Hum. Genet., 1999, Vol.65. P. 183-191.

73. Caulfie!d M., Lavender P., Farral M., Nunroe P., Lawson M., Turner P., Clark A.J.I. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension. N. Engl. Med., 1994, Vol.330, P.1629-1633.

74. Corvol P., Jeunemaitre A.,.Charu A, Soubrier F. Can the genetic factors influence the treatment of systemic hypertension? The case of the renin-angiotensin-aldosterone system. Cardiol., 1992, Vol.7, №12, P.14D-20D.

75. De Leeuw P.W. Ренин-ангиотензиновая система. Терапевтический архив, 1997, №8, с.69-72.

76. Devereux R.B., Lutas Е.М., Casle P.N. et al. Standartization of M-mode echocardiographic left ventricular anatomic measurement. Amer. J. Hypertens, 1989, Vol.4, P.1222-1230.

77. Dzau V.J., Pratt R.E.- The Renin-Angiotensin System, Eds. J. I. S. Robertson, M.G. Nicholls, London, 1993, V.l, P.42.1-42.11

78. Ebata H., Maeda Y., Ishida H., Hojo Y., Ikeda U., Kuroki S., Shimada K. Abstract of the 16th International Society of Hypertension. 1996, Glasgow, UK, Abstract, p.l 108.

79. Facchini F., Chen Y.-D., Clinkingbeard C. Et al. Insulin resistance hyperinsulinemia, and dyslipidemia in nonobese individuals with a family history of hypertension. Amer. J. Hypertens. 1992, №5, P.694-699.

80. Fan H., Li S., Gu W., et al., Assotiation between angiotensin II type receptor gene and human essential hypertension., Chung Hua I Hsueh I Chuman Hsueh Tsa Chih, 1998, Apr.1015, Vol.2, P.101-103.

81. Fatini C., Abbate R., Pepe Y. et al., The role of ACE A-II type 1 receptor and angiotensinogen gene polymorphism., Europ. Heart J., 2000, Vol.21, P.633-638.

82. Ferrannini F., Natali A. Essential hypertension, metabolic disorders and insulin resistance. Amer. Heart J., 1991, V.l21, P. 1274-1282.

83. Fornage M., Turner S.T., Sing S.F., Boerwinkle E. Variation at the M235T locus of the angiotensinogen gene and essential hypertension: a population-based case-control study from Rochester, Minnesota Hum. Genet., 1995, Vol.96, P.295-300.

84. Ganau M.D., Devereux R.B., Pickering T.G. et al. Relation of ventricular hemodynamic load and contractile performance to left ventricular mass in hypertension. Circulation, 1990, Vol.81, P.25-36.

85. Gemill R.M., Drabkin H.A. Report of the Second International Workshop on Human Chromosome 3 Mapping. Cytogenet. Cell. Genet., 1991, Vol.57, P. 162166.

86. Hegel R.A., Brunt H., Connelly Ph.W. Genetic and biochemical factors associated with variation in blood pressure in genetic isolate. Hypertension, 1996, Vol.330, P.l629-1633.

87. Hingorani A.D., Sharma P., Jia H., Stevens P.A., Hopper R., Brown M.J. Abstracts of the Meeting of the International Society of Hypertension. 1996, Glasgow, UK., Abstract, P. 102, 1667

88. Hixson J.E., Powers P.K. Detection and characterization of new mutations in the human angiotensinogen gene (AGT). Hum. Genet., 1995, Vol.96, P. 110-112.

89. Ichiki Т., Usui M., Kato M. et al., Downregulation of angiotensin II type 1 receptor gene transcription by nitric oxid

90. Isa M.N., Boyd E., Morrison N., Happar S., Clauser E., Connor J.M., Assignment of the human angiotensinogen gene to chromosome Iq42-q43 by nonisotopic in situ hybridization corrected. Genomics, 1990, Vol.8, P.598-600.

91. Iwai N., Shimoike H., Ohmichi N., Kinoshita M., Angiotensinogen gene and blood pressure in the Japanese population. Hypertension, 1995, Vol.25, P.688-693.

92. Jenemp.itre X, Soubtier F., Kotelevstsev Y.V.et al., Molecular basis of human hypertension: role of angiorensinogen, Cell., 1992, Vol.71, P. 169-180.

93. Jeunemaitre X., Lifton R.P., Hunt S.C. et al. Absence of linkage between the angiotensin-converting enzyme locus and human essential hypertension. Nature Genet., 1992, Vol.1, P.72-75.

94. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V., Lifton R.P., Williams C., Charru A., Hunt S., Hopkins P.N., Williams R.R. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell., 1992, Vol.71, P. 169-180.

95. Johns M.B., Paulus-Thomas J.E. Purification of human genomic DNA from whole blood using sodium perchlorate in place of phenol. Anal. Biochem., 1989, Vol.180, P.276-278.

96. Kamitani A., Rakugy H., Higaki J. et al., Enhanced predictability of myocardial infarction in japanese by combined genotype analysis, Hypertension, 1995, Vol.25, P.950-953.

97. Kostis J.B., Abbud Z.A., Wilson A.C. Abstract of the 17,h Congress of the European Society of Cardiology. 1995, Amsterdam, Netherlands, Abstract 82.

98. Kotelevtsev Y.V., Clauser E., Corvol P., Soubrier F., Dinucleotide repeat polymorphism at ihe hyman angiotensinjgen gene. NucI Acids Res, 1991, Vol.19, P.6978

99. Krentz R., Hankinson S., Manson J. ei al., The M235T variant of the angiotensinogen gene., Europ. Hert J., 1994, Vol. 15, P. 162.

100. Kuznetsova Т., Wang J., Emelianov D. et al., M235T polymorphism of the ahgiotensinogen gene and cardiovascular-renal risk, XX Congress of the society of Cardiology, 1998, Abstr. 438.

101. Lin F.K., Chao J., Chao L., Human atrial natriuretic peptide gene delivery reduced blood pressure in hypertensive rats, Hypertension, 1995, Vol.26, P.84853.

102. Lin K.F., Chao L., Chao J., Prolonged reduction of high blood pressure with human nitric oxide synthase gene delivery, Hypertension, 1997, Vol.30(ptl), P.307-313.

103. Lind L., Berne Ch., Lithell H. Prevalence of insulin resistance in essential hypertension., J. Hypertens., 1995, V.13,№12, Pt.I, P. 1457-1462.

104. Marre M., Jeunemaitre X., Gallois J., Contribution of genetic polymorphism in renin-angioptensin system to the development of renal complication in insulin-dependent diabetes ., J. Clin. Jnvest., 1997, Vol.99, №7, P. 1585-1595.

105. McKusik V.A. Genomics: structural and functional studies of genomes. -Genomics, 1997, Vol.45, P.244-249.

106. Morton N.E., Significance levels in complex inheritance. Am. J. Hum. Genet., 1998, Vol.62, P.690-697.

107. Nickenig G., Roling J., Strehlow K., Bohm M., Insulin induced upregulation of ATI receptor gene expression by posttranscriptional mechanisms., XX Congress of the European society of Cardiology, 1998, Abstr.2110.

108. Nickenig G., Roling J., Strehlow K., Bohm M., Salt induced vascular ATI receptor overexpression in vivo and in vitro., XX Congress of the European society of Cardiology, 1998, Abstr.3411.

109. O'Donnell C.J., Lindpainter K., Larson M.G. et al. The ACE Deletion Insertion Polymorphism and Hypertension: an Association Analysis in the Framingham Heart Study. College Cardiology, 46-th An. Scientific Session, 1997, Abstr. 724-732.

110. Ohmichi N., Iwai N., Nacamura Y. et al. The genotype of the angeotensin-converting enzyme gene and global left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Am. J. Cardiol., 1995, Vol.76, P.326-329.

111. Osterop A.P., Kofflard M.J., Sandkuijl L.A. et al., ATI receptor A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophyc cardiomyopathy, Hypertension, 1998, Vol.32, P.825-832.

112. Pinto Yigal M., Wiek H., Kigma J. et al. Deletion-type allele of the angiotehsin-converting enzyme gene assosiated with progressive ventricular dilation after anterior myocardial infarction. J. Am Coll. Cardiol., 1995, Vol.25, P. 1622-1626.

113. Pollare T, Lithell H., Berne С. Insulin resistance is a characteristic feature of primary hypertension independent of obesity., Metabolism, 1990, V.39, P. 167174.

114. Reaven G.M., Role of abdominalities in carbohydrate and lipoprotein mechanism in the pathogenesis and clinical course of hypertension., J. Cardoivasc. Pharmacol., 1990, Vol.15, Supp.5, P.4-5.

115. Rotimi C., Morrison L., Cooper R. Angiotensinogen gene in human hypertension. Lack of an association of the 235T allele among African Americans. Hypertension, 1994, Vol.24, №5, P.591-594.

116. Rutledge D.R., Browe C.S., Kubilis P.S., Ross E.A. Analysis of two variants of the angiotensinoge gene in essential hypertensive African-Americans. Am. J. Hypertens, 1994, Vol.7, P.651-654.

117. Rutledge D.R., Browe C.S., Kubilis P.S.,.Ross E.A Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene in essential hypertensive patients. -Biochem. Mol. Biol. Int., 1995, Vol.35, P.661-668.

118. Schunkert H., Hene H.-W., Holmer S.R. et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy. N. Engl. J. Med., 1994, Vol.330, P. 1634-1638.

119. Shamiss A., Curroil J., Rosenthal T. Insulin resistance in secondary hypertension. Amer. J. Hypertens., 1992, №5, P.26-28.

120. Smythies O., Theodore Cooper Memorial Lecture. A mouse view of hypertension, Hypertension, 1997, Vol.30, P. 1318-1324.

121. Soubrier F., Bonnardeaux A., Role and identification of the genes involved in human hypertension. J. hum. Hypertens, 1994, Vol.8, №8, P.579-585.

122. Thomson G., A review of theoretical aspect of HLA and disease associations, Theor. Popul. Biol., 1981, V.20, P. 168.

123. Todd J.A. Interpretation of results from genetic studies of multifactorial diseases. Lancet, 1999, Vol.354, P. 15-16.

124. Van Geel P.P., Pinto Y.M., Zwinderman A.H. et al., Synergistic effects of angiotensin converting enzyme and angiotensin II type receptor genepolymorphisms on ischaemic events, XX Congress of the European society of Cardiology, 1998, Abstr.386.

125. Wahg C., Chao L., Chao J., Direct gene delivery of high blood pressure in spontaneously hypertesive rats, J. Clin. Invest., 1995, PI710-1716.

126. Yayama K., Wahg C., Chao L., Chao J., Kallikrein gene delivery attenuates hypertension and cardiac hypertrophy and enhances renal function in Goldblatt hypertensive rats, Hypertension, 1998, Vol.31, P. 1104-1110.

127. Yu-Lin Ко, Yu-Shien Ко, Shu-Mei Wang et al. Angiotensinogen and angiotensis-1 converting enzyme gene polymorhisms and risk of coronary artery disease in Chinese. Hum. Genet., 1997, Vol.100, P.210-214.

128. Zerba K.E., Ferrell R.E.,.Sing Ch.F, Genetic structure of five susceptibility gene regions for coronary artery disease: disequilibria within and among regions. Hum.Genet., 1998, Vol.103, P346-354.