Клинико-генетическое обоснование эффективности первичной профилактики бронхиальной астмы в группе детей, больных атопическим дерматитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Федорова, Ольга Сергеевна

• Федорова, Ольга Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федорова, Ольга Сергеевна

Список сокращений

Введение

Глава I. Актуальные вопросы ранней диагностики и профилактики 14 бронхиальной астмы у детей (обзор литературы)

1.1. Современная парадигма этиопатогенеза бронхиальной астмы

1.1.1. Факторы риска развития бронхиальной астмы

1.1.2. Генетические аспекты формирования бронхиальной астмы

1.1.3. Механизмы формирования бронхиальной астмы

1.1.4. Биологические маркеры аллергического воспаления

1.2. Первичная профилактика бронхиальной астмы в детском возрасте

1.2.1. Методы развития толерантности

1.2.2. Элиминационные мероприятия

1.2.3. Специфическая иммунопрофилактика

1.2.4. Превентивная фармакотерапия

1.2.5. Рекомендации экспертов ВОЗ по проведению первичной профилактики бронхиальной астмы

Глава II. Клинические группы и методы исследования

2.1. Характеристика клинических групп

2.2. Критерии диагностики

2.3. Методы исследования' '

2.3.1. Клинико-анамнестическое обследование

2.3.2. Аллергологическое обследование

2.3.3. Цитологическое исследование

2.3.4. Иммунологическое обследование

2.3.5. Функциональное обследование

2.3.6. Молекулярно-генетический анализ

2.3.7. Клинико-фармакологическое исследование

2.3.8. Методы лечения

2.3.9. Статистический анализ

Глава III. Клиническая характеристика детей, страдающих атопическим 69 дерматитом

3.1. Клиническая характеристика больных атопическим дерматитом 69 старшего возраста (группа 1 одномоментного наблюдения)

3.2. Клиническая характеристика больных атопическим дерматитом в 75 сочетании с бронхиальной астмой (группа 3 одномоментного наблюдения)

3.3. Клиническая характеристика больных атопическим дерматитом раннего возраста (группа 2 проспективного наблюдения)

Глава IV. Предиктивное значение клинико-анамнестических и 96 генетических факторов риска в формировании бронхиальной астмы у больных атопическим дерматитом

4.1. Значение клинико-анамнестических факторов риска в формировании 96 бронхиальной астмы у больных атопическим дерматитом

4.1.1. Роль наследственного анамнеза в формировании 96 бронхиальной астмы у больных атопическим дерматитом

4.1.2. Значение факторов риска бронхиальной астмы, связанных с 99 анамнезом жизни, у больных атопическим дерматитом

4.1.3. Практическое значение применения шкал ранних 104 предикторов бронхиальной астмы (Martinez F.,2001;

Silverman М., 2001) у больных атопическим дерматитом

4.2. Содержание эозинофилов в назальном секрете как биологический 111 маркер риска развития бронхиальной астмы у больных атопическим дерматитом

4.3. Значение генетических факторов риска в формировании 114 бронхиальной астмы у больных атопическим дерматитом

4.3.1. Распределение генотипов по полиморфизмам-703С/Т гена

IL5 и 551Q/R гена рецептора IL-4 в исследуемой популяции

4.3.2. Значение полиморфизмов -703С/Т генаIL5 и 551Q/R гена 115 рецептора IL-4 для первичной профилактики бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом

4.3.3. Роль сочетания генотипов по маркерам -703С/Т гена IL5 и 119 551Q/R гена рецептора IL-4 в подверженности к бронхиальной астме

Глава V. Эффективность превентивной фармакотерапии цетиризином в 122 профилактике бронхиальной астмы у больных атопическим дерматитом

5.1. Влияние превентивной фармакотерапии на эволюцию бронхообструктивного синдрома у больных атопическим дерматитом

5.1.1. Динамика бронхообструктивного синдрома в фазе фармакотерапевтических мероприятий

5.1.2. Динамика бронхообструктивного синдрома в посттерапевтическую фазу исследования

5.1.3. Эволюция бронхообструктивного синдрома в процессе 129 проспективного наблюдения

5.2. Влияние превентивной фармакотерапии на течение атопического 131 дерматита

5.3. Структура сенсибилизации у больных групп 2А и 2Б по окончании проспективного наблюдения

Глава VI. Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическое обоснование эффективности первичной профилактики бронхиальной астмы в группе детей, больных атопическим дерматитом»

В последнее десятилетие проблема бронхиальной астмы (БА) в детском возрасте остается актуальной из-за неуклонного роста заболеваемости, инвалидизации и причиняемого социально-экономического ущерба государству и семье. В связи с этим в аллергологии достигнут определенный прогресс в изучении вопросов первичной профилактики данной патологии [12, 39, 154]. Результаты многоцентровых программ, посвященных оценке эффективности мер по развитию толерантности, элиминационных мероприятий и ранней специфической иммунотерапии, оказались противоречивыми, что вызвало необходимость разработки принципиально новой стратегии [83, 107, 186].

Направление ранней фармакотерапии в настоящее время является приоритетным в первичной профилактике БА. Механизм превентивного эффекта фармакотерапии связан с предупреждением манифестации-заболевания посредством предотвращения прогрессирующего снижения легочных функций и блокирования каскада атопического воспаления [49, 130]. В начале 90-х г.г. было проведено два исследования по изучению превентивных свойств кетотифена в отношении развития астмы у детей из групп риска. Их недостатком явилась малочисленность групп и отсутствие периода посттерапевтического наблюдения за пациентами. Кроме того, профилактическое воздействие препарата не было оценено в отношении каких-либо предикторов развития БА [74, 155].

Исследование Early Treatment of the Atopic Child (ETAC) на сегодняшний день является единственной многоцентровой проспективной программой, предоставившей уникальные данные об эффективности фармакопрофилактики БА препаратом цетиризин у больных атопическим дерматитом (АД) с бытовой и пыльцевой сенсибилизацией [98].

Учитывая перспективность и практическую значимость подобных исследований становится актуальной разработка новых способов профилактической фармакотерапии. При этом специфика метода диктует обоснованность его назначения, то есть формирование групп высокого риска развития БА для последующей реализации превентивных мероприятий. С достижением этой задачи тесно связано понятие о факторах риска заболевания [31].

Поскольку БА является мультифакториальным заболеванием, ее этиология суммируется из взаимовлияния множества средовых и генетических предикторов [8, 17, 132]. Потенциальные факторы риска астмы включают значительное количество клинико-анамнестических сведений, вклад которых в развитие заболевания обсуждается. Попытка систематизации указанных факторов привела к созданию в 2001 г. критериев оценки индивидуального риска развития БА авторами Silverman М. и Martinez F [134, 163]. Однако прогностическая ценность данных шкал - предикторов не изучена среди российских пациентов.

Важным фактором риска БА является атопия - антигениндуцированная гиперпродукция IgE с последующим эозинофильным тканевым воспалением. В большинстве случаев ранним клиническим проявлением атопии является АД, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями кожи в детском возрасте [4, 35, 36]. Риск реализации БА у детей с АД в первые 3-4 года жизни составляет 20-30% и возрастает при сочетании с дополнительными предикторами [12, 98]. В связи с этим наиболее оправдан поиск биологических факторов прогноза БА у детей, страдающих АД, т.к. они представляют собой группу риска по развитию данного заболевания.

Важнейшими участниками воспаления при БА являются провоспалительные цитокины, основная функция которых - обеспечение межклеточной кооперации в иммунном ответе [20, 124]. Особое место в патогенезе БА отводится провоспалительным цитокинам IL-4 и IL-5, т.к. они являются инициаторами каскада реакций, приводящих к выбросу медиаторов и миграции эффекторных клеток в очаг атопического воспаления [30, 86, 179]. Биологические эффекты IL-4 связаны с регуляцией синтеза IgE, гиперпродукция IL-5 при БА ассоциирована с антигениндуцированным эозинофильным воспалением в респираторном тракте [27, 35,37].

Значительный интерес вызывает изучение молекулярно-генетических основ предрасположенности к повышенной продукции данных цитокинов, а также ассоциации обнаруженных генетических предикторов с развитием БА.

Основные функции IL-4 реализуются посредством его рецептора на клетках-мишенях (нейтрофилах, макрофагах, Т- и В-лимфоцитах) [27]. Ген а-цепи рецептора IL-4 (IL4RA) локализован на участке 16р12.1-11.2; установлена ассоциация ряда его полиморфизмов с атопической патологией и БА. Различными авторами была подтверждена предиктивная значимость полиморфизма 551Q/R гена IL4RA в формировании астмы [150, 170].

Ген IL5 расположен на участке 5q31.1 в тандемном кластере генов медиаторов аллергического ответа [141, 142]. При генотипировании пациентов с семейной эозинофилией в промоторной области данного гена обнаружен полиморфизм -703С/Т [101]. В совместном исследовании НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН и Сибирского государственного медицинского университета установлена ассоциация между полиморфизмами -703С/Т гена IL5, 551Q/R гена IL4RA и БА [24, 37].

Таким образом, многочисленные исследования, касающиеся предикторов БА, не решили всех вопросов в области профилактики заболевания. Дальнейшее изучение роли клинико-анамнестических и биологических факторов прогноза БА представляет определенную ценность, т.к. дает дополнительную информацию о риске развития заболевания. Положительные результаты поисков новых предикторов БА позволят более обоснованно формировать группы риска, что является очень важным при использовании превентивной фармакотерапии в целях первичной профилактики данной патологии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить значение клинико-анамнестических и генетических факторов риска БА для первичной профилактики заболевания в группе детей, больных АД.

ЗАДАЧИ:

1. Изучить обоснованность (практическое значение) шкал-предикторов БА, предложенных Martinez F. (2001), Silverman М. (2001), для больных АД.

2. Оценить роль полиморфизмов -703С/Т гена IL5 и 551Q/R гена IL4RA в подверженности к БА у детей, больных АД.

3. Сопоставить вклад генетических и внешнесредовых компонент в реализацию БА в группе детей, больных АД.

4. Провести первичную профилактику БА препаратом цетиризин и оценить ее-эффективность у больных АД в зависимости от выявленных клинико-. генетических факторов риска.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в российской клинической практике изучена обоснованность применения шкал-предикторов развития БА, предложенных Martinez F. (2001), Silverman М. (2001); установлено, что данные шкалы являются высокочувствительными и высокоспецифичными в оценке прогноза БА у больных АД.

Получены дополнительные доказательства повышенного содержания эозинофилов в назальном секрете больных с АД как прогностического критерия для БА.

Впервые установлена ассоциация аллеля -703С полиморфизма -703 С/Т гена IL5 с подверженностью к БА у детей, страдающих АД. Сочетание генотипов -703СС / 551RR связано с высоким риском развития БА у детей с АД.

Обнаружена связь полиморфизма 551Q/R гена IL4RA с формированием атопической патологии (АД, БА в сочетании с АД) в детском возрасте.

Обоснована эффективность использования превентивной фармакотерапии препаратом цетиризин БА у больных АД. Новым является установление наибольшей эффективности первичной профилактики у пациентов с позитивными результатами тестирования по критериям Martinez и Silverman. Впервые выявлено, что носительство аллеля -703Т полиморфизма -703С/Т гена IL5 сопряжено с низкой эффективностью мероприятий превентивной фармакотерапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Оценка степени риска развития Б А с помощью критериев Martinez F. и Silverman М., а также выявление генетических предикторов данной патологии могут быть рекомендованы для использования в широкой клинической практике. Выявление дополнительных биологических факторов прогноза БА у детей, больных АД, необходимо для обоснованного формирования групп риска и реализации в них мероприятий превентивной фармакотерапии. Внедрение программ первичной профилактики БА и прогнозирование ее течения повысит качество оказания профилактической помощи детскому населению и позволит решить ряд социально-экономических проблем государства и семьи, связанных с «атопическим маршем».

ВНЕДРЕНИЕ

Полученные результаты используются в работе областного детского центра клинической иммунологии и аллергологии (Областная детская больница, г.Томск), а также в учреждениях практического здравоохранения г. Сургута и г. Тюмени. Новые научные данные, полученные при выполнении исследования, используются в программах учебного процесса студентов лечебно-профилактического, педиатрического и медико-биологического факультетов на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Клинико-анамнестические факторы риска бронхиальной астмы, в том числе шкалы, предложенные Martinez F. (2001) и Silverman М. (2001), являются высокоинформативными критериями в оценке прогноза заболевания у детей с атопическим дерматитом.

2. Полиморфизм -703С/Т гена IL5 ассоциирован с высоким риском развития бронхиальной астмы у больных атопическим дерматитом. Полиморфизм 551Q/R гена рецептора IL-4 связан с формированием атопической патологии в детском возрасте (атопический дерматит, бронхиальная астма в сочетании с атопическим дерматитом).

3. Проведение превентивной фармакотерапии бронхиальной астмы пациентам с атопическим дерматитом является эффективным мероприятием первичной профилактики заболевания. При формировании групп риска для назначения фармакопрофилактики обосновано использование клинико-анамнестических и генетических предикторов заболевания.

АПРОБАЦИЯ

Материалы исследования доложены и обсуждены на конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003, 2004, 2005 г.г.), на межрегиональных научно-практических конференциях молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее» (Томск, 2003, 2004 г.г.), XII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2005 г.), на проблемной комиссии по педиатрии, на заседаниях кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2003, 2004, 2005 г.г.). Результаты исследования получили высокую оценку и заняли призовые места в рамках конкурсов научных работ молодых ученых XII

Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (Москва, 2005 г.) и конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005 г.). Опубликовано 20 печатных работ, 13 из которых посвящены основным разделам диссертации, в том числе 3 журнальные статьи в центральной печати.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Федорова, Ольга Сергеевна

1. Основными факторами риска бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом являются: наличие атопической патологии у родственников по линии матери и больных астмой среди родственников первой степени родства (OR 3,48; р<0,05), курение матери во время беременности (OR 2,7; р<0,05), рецидивирующие респираторные инфекции на первом году жизни ребенка (OR 16,06; р<0,05), искусственное вскармливание (OR 5,61; р<0,05) и ранний дебют атопического дерматита (OR 12,1; р<0,05). Клинико анамнестические характеристики, предложенные Martinez и Silverman, являются высокочувствительными и высокоспецифичными для прогноза развития бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом.2. Повышенное содержание эозинофилов в назальном секрете у больных атопическим дерматитом раннего возраста имеет высокую прогностическую ценность и является биологическим фактором риска развития бронхиальной астмы.3. Аллель -703С полиморфизма -703С/Т гена IL5 и сочетание генотипов •703СС / 551RR ассоциированы с высоким риском развития бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом (OR=l,73; р<0,05 и OR=3,15; р<0,05 соответственно).4. Установлена связь аллеля 551R полиморфизма 551Q/R гена IL4RA с атопией, что указывает на его предиктивное значение в ранней диагностике аллергических заболеваний у детей (OR=l,61; р=0,04).5. Превентивная фармакотерапия препаратом цетиризин у больных атопическим дерматитом предотвращает эволюцию бронхообструктивного синдрома и приводит к снижению частоты формирования бронхиальной астмы, особенно у детей с высокой степенью риска развития заболевания по шкалам Martinez и Silverman; на фоне фармакопрофилактики манифестация бронхиальной астмы наблюдается в более поздние сроки.6. Аллель -703Т полиморфизма -703С/Т гена IL5 сочетается с низкой эффективностью мероприятий первичной профилактики бронхиальной астмы и, возможно, с формированием более тяжелых форм заболевания.7. Для больных атопическим дерматитом с высоким риском развития бронхиальной астмы необходимы мероприятия диспансерного наблюдения в амбулаторно-поликлинических условиях, включающие ежеквартальное мониторирование клинического статуса и респираторных симптомов * , > » • ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Критерии, предложенные Martinez F. (2001) и Silverman М. (2001) следует использовать в широкой педиатрической практике для оценки прогноза развития бронхиальной астмы у больных атопическим дерматитом.2. Доступный и экономичный метод оценки содержания эозинофилов в назальном секрете у пациентов с атопическим дерматитом может использоваться для выявления групп риска по формированию бронхиальной астмы в амбулаторно-поликлинической практике.3. Молекулярно-генетическое тестирование на предмет выявления носительства аллеля 703 С полиморфизма 703С/Т гена IL5 может быть использовано с целью формирования групп риска для более обоснованного назначения первичной профилактики бронхиальной астмы.4. Для больных атопическим дерматитом раннего возраста с выявленными клинико-анамнестическими и биологическими факторами риска бронхиальной астмы разработан план диспансерного наблюдения (ежеквартальное мониторирование клинического статуса, респираторных симптомов, консультации оториноларинголога) и рекомендовано назначение препарата цетиризин в дозе 0,25 мг/кг/сут в режиме непрерывной превентивной фармакотерапии в течение 12 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федорова, Ольга Сергеевна, 2005 год

1. Анаев, Э.Х. Эозинофилы и их морфологические и функциональные свойства при лечении бронхиальной астмы Э.Х. Анаев Пульмонология. 1996. 3. 54-57.

2. Ассоциация полиморфизмов генов ферментов биотрансформации и детоксикации ксенобиотиков с особенностями бронхиальной астмы у детей СМ. Гавалов, О.А. Рябова, В.А. Вавилин, С И Макарова, В.В. Ляхович Аллергология. 2000. 3. С 14-19.

3. Ассоциация полиморфных генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к бронхиальной астме у детей с наследственной отягощенностью и без таковой В.А. Вавилин, С И Макарова, В.В. Ляхович, СМ. Гавалов Генетика. 2002. Т38, 4. С 539-545.

4. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика научно-практическая программа союз педиатров России, международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. М., 2000. 76 с.

5. Атопический дерматит у детей: современные эпидемиологические тенденции Е.Г. Кондюрина, Т.А. Филатова, Т.Н. Елкина, В.В. Зеленская, А.В. Лиханов Бюллетень СО РАМН. 2004. 1.

6. Балаболкин, И.И. Атопический дерматит у детей И.И. Балаболкин, В.Н. Гребенюк. М. Медицина, 1999г. 240 с.

7. Балаболкин, И.И. Дермо-респираторный синдром у детей И.И. Балаболкин Детский доктор. 2000. 3. 24-26.

8. Баранов, B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям B.C. Баранов Медицинская генетика. 2004. ТЗ, 3. 102-112. 158

9. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика научно-практическая программа союз педиатров России, международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. М., 1997. 93 с.

10. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика научно-практическая программа союз педиатров России, международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. М., 2004. 46 с.

11. Вейр, Б. Анализ генетических данных Б. Вейр. М. Мир, 1995. 400 с.

12. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме Т.Э. Иващенко, О.Г. Сиделева, М.А. Петрова и др. Генетика. 2001. Т.37, 1 С 107-111.

13. Геппе, Н. А. Основные направления терапии при бронхиальной астме у детей Н. А. Геппе Лечащий врач. 2000. 4. 35-39.

14. Геппе, НА. Аллергия у детей. Основы лечения и профилактики Н.А. Геппе, В.А. Ревякина. М. Миклош, 2002. 120 с.

15. Гинтер, Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний Е.К. Гинтер Медицинская генетика. 2003. Т2, 4. 146-156.

16. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы под ред. А.Г. Чучалина. М. Атмосфера, 2002. 160 с.

17. Дермо-респираторный синдром В.А. Ревякина, Л.Ф. Казначеева, А.В. Молокова, М.Ю. Денисов Аллергология. 2000. 4. 42-44. 159

18. Динамика аллергического марша у школьников г. Новосибирска Е. Г. Кондюрина, Т. Н. Елкина, Т. А. Филатова и др. Аллергология. 2003. 4. 36-39.

19. Иммунопрофилактика 2003 под ред. В.К.Таточенко, Н.А. Озерцовского. М. Серебряные нити, 2003. 176 с.

20. Индекс SCORAD объективный и стандартизованный метод оценки поражения кожи при атопическом дерматите Д.С. Коростовцев, И.В. Макарова, В.А. Ревякина, И.А. Горланов Аллергология. 2000. 3. 39-43.

21. Клинико-генетический анализ изменчивости уровня IL-5 у больных бронхиальной астмой А.В. Дубаков, М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев, Л.М. Огородова, Ф.И. Петровский, О.С. Кобякова, И.М. Кулманакова, Е.А. Геренг, О.В. Пугачева Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2

23. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит под ред. А.Г. Чучалина. М. Атмосфера, 2002. 272 с.

24. Матвеева, Л.А. Местная защита респираторного тракта у детей Л.А. Матвеева. 2-е изд., перераб. Томск изд-во Томского Университета, 1993.-275 с.

25. Медуницын, Н.В. Цитокины и аллергия Н.В. Медуницын Иммунология. 1999. 5. 5-8.

26. Метод оптимизации антиастматической терапии А.Г. Чучалин, Н.С. Антонов, Г.М. Сахарова, А.С. Белевский, О.Б. Медникова, М.В. Беда. М. Универсум паблишинг, 1997. 56 с. 160

27. Назаров, П.Г. Атопический дерматит: иммунологические аспекты П.Г. Назаров, И.А. Горланов Аллергология. 1999. 2. 28-35.

28. Намазова, Л.С. Роль цитокинов в патогенезе аллергических реакций Л.С. Намазова Аллергические болезни у детей под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. М. Медицина, 1998. 70 78.

29. Огородова, Л.М. Факторы риска астмы Л.М. Огородова, Н.Г. Астафьева Консилиум-медикум. 2

31. Пеккер, Я.С. Анализ и обработка медико-биологической информации Я.С. Пеккер, В.А. Фокин. Томск изд-во ТПУ, 2002. 160 с.

32. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев, Л.М. Огородова, О.С. Кобякова, И.М. Кулманакова Генетика. 2002. Т. 38, 12. 1710-1718.

33. Потемкина, A.M. Диагностика и лечение аллергических заболеваний у детей A.M. Потемкина. Казань, 1990. 320 с.

34. Ревякина, В.А. Атопический дерматит: роль цитокинов в механизмах развития В.А. Ревякина, Д.С. Коростовцев Аллергология. 2000. 1.-С. 40-48.

35. Ревякина, В.А. Иммунологические основы развития атопического дерматита и новая стратегия терапии В.А. Ревякина Консилиуммедикум. 2004. Т.6, 1, приложение.

36. Роль IL-5 в регуляции воспаления у больных бронхиальной астмой Л.М. Огородова, О.С. Кобякова, В.П. Пузырев, Т. Еномото, Ю.А. Петровская, Ф.И. Петровский, М.Б. Фрейдин Аллергология. 2000. З С 3-7.

37. Сепетлиев, Д.А. Статистические методы в научных медицинских исследованиях Д.А. Сепетлиев. М Медицина, 1968. 419 с. 161

38. Смолкин, Ю.С. Механизмы развития атопического дерматита у детей Ю.С. Смолкин, А.А. Чебуркин, В.А. Ревякина Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. 3. 25-39.

39. Фассахов, Р.С. Роль эозинофилов при бронхиальной астме Р.С. Фассахов Тер. Архив. 1992. 1. 147-151.

40. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) выпуск IV. М. ЭХО, 2003. 928 с.

41. Федорова, О.С. Эпидемиологическое исследование эффективности 2001. превентивной фармакотерапии бронхиальной астмы (ЕТАС) О.С. Федорова, Ю.А. Петровская, М.М. Федотова Бюллетень сибирской медицины. 2004. 3. 31-34.

42. Фрейдин, М.Б. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы М.Б. Фрейдин, Л.М. Огородова, В.П. Пузырев Медицинская генетика. 2003. Т.2, 3. 130-135.

43. Хопкин, Ю.М. Причины атопии Ю.М. Хопкин Аллергология. 1999. 3 С 3-6.

44. Черняк, Б.А. Новый этап комбинированной терапии бронхиальной астмы. Серетид: клиническая эффективность и безопасность Б.А. Черняк, И.И. Воржева Аллергология. 2000. 1. 32-39.

45. Чучалин, А.Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы А.Г. Чучалин Пульмонология. 1999. 4. 6-10.

46. Эффективность первичной профилактики бронхиальной астмы Л.М. Огородова, О.С. Федорова, Ю.А. Петровская, Ф.И. Петровский Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. 6. 27-30. 162

47. Allergen avoidance in infancy and allergy at 4 years of age D.W. Hide, S. Matthews, S. Tariq, S.H. Arshad Allergy. 1996. Vol. 51. P. 89-93.

48. Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of cetirizine in a double-blind, randomised, placebo-controlled trial: first results of ETAC ETAC study group Pediatr. Allergy Immunol. 1998. Vol. 9 P 116-124. 54. An association of IL-4 receptor gene mutation and asthma and atopy C.N. Yandava, A. Pillari, CM. Lilly et al. Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 63, suppl. P. 346.

49. Analysis of gene expressions of T cells from children with acute exacerbations of asthma T. Katsunuma, H. Kawahara, T. Suda, T. Ishii, Y. Ohya et al. Int. Arch. Allergy Immunol. 2004. Vol. 134. P. 29-33.

50. Analysis of novel disease-related genes in bronchial asthma N. Yuyama, D.E. Davies, M. Akaiwa, K. Matsui, Y. Hamasaki, Y. Suminami, N.L. Yoshida, M. Maeda, A. Pandit, J.L. Lordan, Y. Kamogawa, K. Arima, F. Nagumo, M. Sugimachi, A. Berger, I. Richards, S.L. Roberds, T. Yamashita, F. Kishi, H. Kato, K. Arai, K. Ohshima, J. Tadano, N. Hamasaki, S. Miyatake, 163

51. Arshad, S.H. Primary prevention of asthma and atopy during childhood by allergen avoidance in infancy: a randomized controlled study S.H. Arshad, B. Bateman, S.M. Matthews Thorax. 2003. Vol. 58. P. 489193.

52. Association analysis of polymorphisms in the interleukin-4 receptor (alpha) gene with atopic asthma in patients from western Mexico K.I. Mujica-Lopez, S.E. Flores-Martinez, R. Ramos-Zepeda, S.A. Castaneda-Ramos, A. GazcaAguilar, J. Garcia-Perez, J. Sanchez-Corona Eur. J. Immunogenet. 2002. Vol. 2 9 P 375-378.

53. Association between a sequence variant in the IL-4 gene promoter and FEV(l) in asthma E.G. Burchard, E.K. Silverman, L J Rosenwasser, L. Borish, C. Yandava, A. Pillari, S.T. Weiss, J. Hasday, C M Lilly, J.G. Ford, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. N 160. P. 919-922.

54. Association of polimorphisms in the human IL-4 and IL-5 genes with atopic bronchial asthma and severity of the disease M.B. Freidin, O.S.Kobyakova, L.M. Ogorodova, V.P. Puzyrev Сотр. Funct. Genom. 2003. Vol. 4. P.346-350.

55. Assotiation between brest feeding and asthma in 6 year old children: findings of a prospective birth cohort study W.H. Oddy, P.G. Holt, P.D. Sly et al. B.M.J. 1999. Vol. 319. P 815-819.

56. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospective cohort study with matched controls N. Sigurs, R. Bjarnason, F. Sigurbergsson, B. Kjellman Pediatrics. 1995. -Vol. 95, N 4. P 500-505.

57. Asthma genetics /W.O.C. Cookson et al. Chest. 2002. N 121. P. 7-13.

58. Atopy and the human IL-4 receptor alpha chain K. Izuhara, Y. Yanagihara, N. Hamasaki, T. Shirakawa, J.M. Hopkin J. Allergy Clin. Immunol. 2000. -Vol. 106.-P. 65-71. 164

59. Barton, S. Which clinical studies provide the best evidence? The best RCT still trumps the best observational study S. Barton B. M. J. 2000. Vol. 3 2 1 P 255-256.

60. Becker, A.B. Primary prevention of asthma A.B. Becker, M. Chan-Yeung Curr. Opin. Pulm. Med. 2002. Vol. 8, N 1. P. 16-24.

61. Bergmann, R. Whole population or high-risk grope? R. Bergmann, A. Woodcock//Eur. Respir. J. 1998. -Vol. 12, Suppl. 27. P 95-129.

62. Bjorksten, B. Effects of intestinal microflora and the environment on the development of asthma and allergy B. Bjorksten Springer Semin. Immunopathol. 2004. Vol. 25, N 3. P. 257-270.

63. Bjorksten, B. The intrauterine and postnatal environments B. Bjorksten J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104, N 6. P. 1119-1127.

64. Bleeker, E.R. Evidence for multiple genetic susceptibility loci for asthma E.R. Bleeker, D.S. Postma, D.A. Meyers Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol. 156, N 4. P. 113-116.

65. Brest feeding and lower respiratory tract illness in the first year of life A.L. Wright, C.J. Holberg, F.D. Martinez, WJ. Morgan Group Helth Medical Associates B.M.J. 1989. Vol. 299. P. 945-949.

66. Branecreef, B. The Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy birth cohort study: design and first results B. Branecreef J. Pediatr. Allergy Immunol.. 2002. Vol. 13, N 15. P. 55-60.

67. Bustos, G.J. Prevention of asthma with ketotifen in preasthmatic children: a three-year follow-up study GJ. Bustos, D. Bustos, O. Romero Clin. Exp. Allergy. 1995. -Vol. 25, N 6. P. 568-573.

68. Chandra, R.K. Five-year follow-up of high-risk infants with family history of allergy who were exclusively breast-fed or fed partial whey hydrolysate, soy, 165

69. Childhood atopic asthma: positive association with a polymorphism of IL-4 receptor alpha gene but not with that of IL-4 promoter or Fc epsilon receptor I beta gene A. Takabayashi, K. Ihara, Y. Sasaki, Y. Suzuki, S. Nishima, K. Izuhara, N. Hamasaki, Т. Hara Exp. Clin. Immunogenet. 2000. Vol. 17. P. 63-70.

70. Comparison of a partially hydrolyzed infant formula with two extensively hydrolyzed formulas for allergy prevention: a prospective, randomized study S. Halken, H.K. Skamstrup, H.P. Jacobsen et al. Pediatr. Allergy Immunol. 2000.-Vol. 11.-P. 149-161.

71. Continued increase in the prevalence of asthma and atopy S.H. Downs, G.B. Marks, R. Sparik et al. Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 84. P. 20-23.

72. Cookson, W.O.C. Genetics of asthma and allergic disease W.O.C. Cookson, M.F. Moffatt Hum. Mol. Genet. 2000. Vol. 9, N 16. P. 2359-2364.

73. Cooper, K.D. Atopic dermatitis: recent trends in pathogenesis and therapy K.D. Cooper J. invest. Derm. 1994. Vol. 102, N 1. P. 128-137.

74. Cord blood IgE. Prediction of atopic disease L.G. Hansen, A. Host, S. Halken et al. Allergy. 1992. Vol. 47. P. 3497-3503.

75. Corrigan, C.J. Cytokines (interleukines) C.J. Corrigan Allergy and allergic diseases ed. A.B.Kay. Oxford Blackwell Science, 1997. Vol. 1. 794p.

76. Custovic, A. Environmental allergen exposure, sensitisation and asthma: from whole populations to individuals at risk A. Custovic, A. Simpson Thorax. 2004. Vol. 59. P. 825-827.

77. Dann, D. Asthma in children. Prevention by infection training D. Dann Fortschr. Med.-2003.-Vol. 145, N 2 6 P 15-18. 166

78. Development of eosinophilic airway inflammation and airway hyperresponsiveness requires IL-5 but not Ig E or B-lymphocytes E. Hamelmann, K. Takeda et al. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1999. Vol. 2 1 P 480-489.

79. Diepgen, T.L. Long-term treatment with cetirizine of infants with atopic dermatitis: a multi-country, double-blind, placebo-controlled trial (the ETAC trial) over 18 months T.L. Diepgen Pediatr. Allergy Immunol. 2002. Vol. 13, N 4 P 278-286.

80. Differential expression and functional role of GATA-2, NF-E2 and GATA-1 in normal adult hematopoiesis С Labbaye, M. Valtieri, T. Barberi J. Clin. Invest. 1995. -Vol. 95. P 2346-2358.

81. Differential regulation of human eosinophil IL-3, IL-5, and GM-CSF receptor alpha-chain expression by cytokines: IL-3, IL-5, and GM-CSF down-regulate IL-5 receptor alpha expression with loss of IL-5 responsiveness, but upregulate IL-3 receptor alpha expression. B. Gregory, A. Kirchem, S. Phipps, P. Gevaert, C. Pridgeon, S.M. Rankin, D.S. Robinson J. Immunol. 2003. Vol. 170, N 11. P 5359-5366.

82. Dinakar, С Allergen immunotherapy in the prevention of asthma. C. Dinakar., J.M. Portnoy Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 4, N 2 P 131-136.

83. Early life environmental control: effect on symptoms, sensitization and lung function at age 3 years A. Woodcock, L. Lowe, C.S. Murray, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol. 170. P. 433-439.

84. Early life risk factors for adult asthma: a birth cohort study of subjects at risk H.L. Rhodes, R. Sporik, P. Thomas, S.T. Holgate et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2001. Vol.108. P 720-725. 167

85. Effects of specific immunotherapy in allergic rhinitic individuals with bronchial hyperresponsiveness R.D. Grembiale, L. Camporota et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 162. P. 2048-2052.

86. Effects of specific immunotherapy on the development of new sensitisations in monosensitised patients R. Telia, J. Bartra, M. San Miguel, M. Olona, M. Bosque, P. Gaig, P. Garcia-Ortega Allergol. Immunopathol. -2003. Vol. 31, N 4 P 221-225.

87. Epidemiological study of the genetics and environment of asthma, bronchial hyperresponsiveness, and atopy F. Kauffmann, M. Dizier, I. Pin, E. Paty et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. -Vol. 156, N 4. P. 123-129.

88. Epistatic effect of IL-1A and IL-4RA genes on the risk of atopy K. Adjers, T. Pessi, J. Karjalainen, H. Huhtala, M. Hurme J. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 113, N 3. P. 445-447. 98. ETAC. Early Treatment of the Atopic Child. The complete results The UCB Institute of Allergy. 2001.

89. Extensively and partially hydrolysed infant formulas for allergy prophylaxis G. Oldaeus, K. Anjou, B. Bjorksten et al. Arch. Dis. Child. 1997. Vol. 7 7 P 4-10.

90. Falth-Magnusson, K. Allergy prevention by maternal elimination diet during late pregnancy a 5-year follow-up of a randomized study K. FalthMagnusson, N.I. Kjellman J. Allergy Clin. Immunol. 1992. Vol. 89. P. 709-713.

91. Familial eosinophilia maps to the cytokine gene cluster on human chromosomal region 5q31-33 J.D. Rioux, V.A. Stone et. al. Am. J. Hum. Genet.-1998. -Vol. 6 3 P 1086-1094. 168

92. Gao, P.S. Genetic aspects of asthma P.S. Gao, P.S. Huang Panminerva Med. 2004. Vol. 46. P. 121-134.

93. Gene-gene interaction in asthma: IL-4RA and IL-13 in a Dutch population with asthma T.D. Howard, G.H. Koppelman, J. Xu, S.L. Zheng, D.S. Postma, D.A. Meyers, E.R. Bleecker Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 70, N 1. P. 230-236.

94. Genome-wide search for atopy susceptibility genes in Dutch families with asthma G.H. Koppelman, O.C. Stine, J. Xu, T.D. Howard, S.L. Zheng, H.F. Kauffman, E.R. Bleecker, D.A. Meyers, D.S. Postma J. Allergy Clin. Immunol. -2002. -Vol. 109, N 3. P 498-506.

95. Gern, J.E. Pediatric allergy: can it be prevented? J.E. Gern, R.F. Lemanske Pediatr. Allergy Immunol. 1999. Vol. 19, N 2. P. 233-252.

96. Gore, С Preventive measures and their effects. Results from cohort studies C. Gore, A. Custovic Pediatr. Respir. Reviews. 2002. Vol. 3, N 3. P. 205-218.

97. Gustafsson, D. Risk of developing atopic disease after early feeding with cows milk based formula D. Gustafsson, T. Lowhagen, K. Andersson Arch. Dis. Child.- 1992.-Vol. 67. P 1008-1010.

98. Hakonarson, H. Current concepts on the genetics of asthma H. Hakonarson, M. Wjst Curr. Opin. Pediatr. 2001. Vol. 13. P. 267-277.

99. Halken, S. Prevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention S. Halken Pediatr. Allergy Immunol. 2004. Vol. 15, suppl 16. P. 4-5, 932.

100. Hall, I. P. Genetics and pulmonary medicine: asthma /1. P. Hall Thorax. 1999.-Vol. 5 4 P 65-69. 169

101. Hattevig, G. Effects of maternal dietary avoidance during lactation on allergy in children at 10 years of age G. Hattevig, N. Sigurs, B. Kjellman Acta Paediatr. 1999. Vol. 88. P. 7-12.

102. Hoffjan, S. Association studies for asthma and atopic diseases: a comprehensive review of the literature S. Hoffjan, D. Nicolae, C. Ober Respir. Res. 2003. Vol. 4, N 1. P. 14-19.

103. Hoffjan, S. Present status on the genetic studies of asthma S. Hoffjan, C. Ober Curr. Opin. Immunol. 2002. Vol. 14. P. 709-717.

104. Homeoproteins CDP and SATBl interact: potential for tissue-specific regulation J. Liu, A. Barnett, E.J. Neufeld, J.P. Dudley Mol. Cell. Biol. 1999.-Vol. 1 9 P 4918-4926.

105. Host, A. Can we apply clinical studies to real life? Evidence-based recommendations from studies on development of allergic diseases and allergy prevention A. Host, S. Halken Allergy. 2002. Vol. 57, N 5. P. 389399.

106. Host, A. The role of allergy in childhood asthma A. Host, S. Halken Allergy. 2000. Vol. 55. P. 600-608. 119. Ile50Val variant of IL-4R alpha upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma H. Mitsuyasu, K. Izuhara, X.Q. Mao, P.S. Gao, Y. Arinobu, T. Enomoto, M. Kawai, S. Sasaki, Y. Dake, N. Hamasaki, et al. Nat. Genet.-1998.-Vol. 1 9 P 119-120.

107. Immune response of the atopic woman and fetus: Effects of high- and lowdose food allergen intake during late pregnancy G. Lilja, A. Dannaeus, K. Falth-Magnusson, et al. Clin. Allergy. 1998. Vol. 18. P 131-135.

108. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI: specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in 170

109. Kemp, A. Asthma prevention: breast is best? A. Kemp., A. Kakakios J. Paediatr. Child Health. 2004. Vol. 40, N 7. P. 337-339.

110. Kishimoto, T. Cytokine signal transduction T. Kishimoto, T. Taga, S. Akira Cell. 1994. Vol. 76. P. 253-262.

111. Kita, H. Chemokines active on eosinophils: potential roles in allergic inflamation H. Kita, G.J. Gleich J. Exp. Med. 1996. Vol. 183, N 6. P. 2421-2426.

112. Koppelman, G.H. Genetic and environment in asthma: the answer of twin studies G.H. Koppelman, H. Los Eur. Respir. J. 1999. Vol. 13. P. 2-4.

113. Lack of association between atopic eczema and the genetic variants of interleukin-4 and the interleukin-4 receptor alpha chain gene: heterogeneity of genetic backgrounds on immunoglobulin E production in atopic eczema patients K. Tanaka, H. Sugiura, M. Uehara, Y. Hashimoto, С Donnelly, D.S. Montgomery//Clin. Exp. Allergy. -2001. -Vol. 31. P 1522-1527.

114. Lack of association of atopy asthma and the interleukin-4 receptor alpha gene in Japanese E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami, K.Takeda, Y. Yokouchi, K. Kobayashi, N. Imoto, S. Nakahara, A. Matsui, H. Hamaguchi Clin. Exp. Allergy. 1999. Vol. 29. P. 228-233.

115. Linkage and association study of the IL-4 receptor gene on chromosome 16 in asthma and allergic phenotype T.D. Howard, D.G. Wiesch, D.S. Postma et al. Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 63, suppl. P. 293-296.

116. Long-term evaluation of the impact of the HI-receptor antagonist cetirizine on the behavioral, cognitive and psychomotor development of very young children with atopic dermatitis J. Stevenson, D. Cornah, P. Evrard et al. Pediatr. Respir. 2002. Vol. 52, N 2. P. 251-257. 171

117. Molecular cloning and structure of the human interleukin-5 gene T. Tanabe, M. Konishi, T. Mizuta et al. J. Biol. Chem. 1987. Vol. 262. P. 16580-16584.

118. Molecular cloning, nucleotide sequence, and expression of the gene encoding human eosinophil differentiation factor (IL-5) H.D. Campbell, W.Q.J. Tucker, Y. Hort et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1987. Vol. 84. P. 6629-6633.

119. Mordvinov, V.A. Regulation of IL-5 expression V.A. Mordvinov, CJ. Sanderson //Arch. Immunol. Ther. Exp. 2001. V o l 49, N 5. P 345-351.

120. Murray, C.S. Lung function at one month of age as a risk factor for infant respiratory symptoms in a high risk population C.S. Murray, S.D. Pipis, E.C. McArdle Thorax. 2002. Vol. 57, N 5. P. 388-392.

121. Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life M. Kulig, R. Bergmann, U. Klettke, V. Wahn, U. Tacke, U. Wahn J. Allergy Clin. Immunol. 1999.- Vol. 103, N 6. P. 146. New insights into atopic dermatitis D.Y.M. Leung, M. Boguniewicz, M. D. Howell, I. Nomura, Q.A. Hamid J. Clin. Invest. 2004. Vol. 113, N 5. P. 651-657.

122. Newacheck, P.W. Prevalence, impact, and trends in childhood disability due to asthma P.W. Newacheck, N. Halfon Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2000. Vol. 154. P. 287-293.

123. Noguchi, E. Candidate genes for atopic asthma: current results from genome screens E. Noguchi, T. Arinami Am. J. Pharmacogenomics. 2001. Vol. 1 N 4 P 251-261. 173

124. Magnussen, H. Genetic and environmental factors in chronicity of asthma H. Magnussen//Eur. Respir. J. 1998. V o l 8,N 62. P 1012-1015.

125. Manchester Asthma and Allergy Study: low-allergen environment can be achieved and maintained during pregnancy and in early life A. Custovic, B. Simpson, A. Simpson, et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2000. Vol. 105, N 2 P 252-258.

126. Martinez, F. D. Is prevention of asthma possible? F.D. Martinez Parallel session «Asthma and allergy early markers and predictors» Paediatric Respiratory and Allergy Congress, 2001.

127. Martinez, F.D. Complexities of the genetics of asthma F.D. Martinez Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol. 156, N 4. P. 117-122.

128. Martinez, F.D. What have we learned from the Tucson Childrens Respiratory Study? F.D. Martinez Paediatr. Respir. Reviews. 2002. Vol. 3 N 3 P 193-197.

129. Mattress encasings and mite allergen levels in the prevention and incidence of asthma and mite allergy study R. Strien, L. Koopman, M. Kerkhof, et al. Clin. Exp. Allergy. 2003. Vol. 33. P. 490-495.

130. Miescher, S.M. Molecular aspects of allergy S.M. Miescher, M. Vogel Mol. Aspects Med. 2002. Vol. 23, N 6. P. 413-462.

131. Mihrshahi, S. 18-month outcomes of house dust mite avoidance and dietary fatty asid modification in the Childhood Asthma Prevention Study S. Mihrshahi, J. Peat. J. Allergy Clin. Immunol. 2003. Vol. I l l N 1. P. 162-168. 172

132. Oiso, N. Interleukin 4 receptor alpha chain polymorphism Gln551Arg is associated with adult atopic dermatitis in Japan N. Oiso, K. Fukai, M. Ishii Br. J. Dermatol.-2000.-Vol. 142.-P. 1003-1006

133. Placebo-controlled trial of house dust mite-impermeable mattress covers: effect on symptoms in early childhood L.P. Koopman, van R. Strien, M. Kerkhof, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. Vol. 166. P. 307401.

134. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study) С Moller, S. Dreborg, H.A. Ferdousi, S. Halken, A. Host, L. Jacobsen, A. Koivikko, D.Y. Koller, B. Niggemann, L.A. Norberg, R. Urbanek, E. Valovirta, U. Wahn J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol. 109, N 2. P. 251 -256.

135. Polymorphisms in the IL-4, IL-4RA, and FCERIB genes and asthma severity AJ.Sandford, T. Chagani, S. Zhu, T.D. Weir, T.R. Bai, J J Spinelli, J.M. Fitzgerald, N.A. Behbehani, W.C. Tan, P.D. Pare J. Allergy Clin. Immunol.-2000.-Vol. 106.-P. 135-140.

136. Prevention of Allergy and Asthma. Interim report ACI International, 1999.

137. Prevention of asthma by ketotifen in infants with atopic dermatitis Y. Likura, C.K. Naspitz, H. Mikawa, et al. Ann. Allergy. 1992. Vol. 68, N 3. P 233-236.

138. Preventive immunotherapy Boquete M., Carballada F., Exposito F., Gonzalez A. Allergol. Immunopathol. 2000. Vol. 28, N 3. P. 89-93.

140. Risch, N. The future of genetic studies of complex human diseases N. Risch, K. Merikangas Science. 1996. V o l 273. P 1516-1517.

141. Rosenwasser, L.J. Promoter polymorphism in the candidate genes, IL-4, IL9, TGF-betal, for atopy and asthma L.J. Rosenwasser Int. Arch. Allergy Immunol. 1999. V o l 118. P 268-270.

142. Saarinen, U.M. Breastfeeding as prophylaxis against atopic disease: prospective follow-up study until 17 years old U.M. Saarinen, M. Kajosaari //Lancet.-2001.-Vol. 3 4 6 P 1065-1069.

143. Saltoun, C.A. Update on efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinitis and asthma C.A. Saltoun Allergy Asthma Proc. 2002. Vol. 23, N 6 P 377-380.

144. Silverman, M. Markers of asthma M. Silverman Parallel session «Asthma and allergy early markers and predictors» Pediatric Respiratory and Allergy Congress, 2001.

145. Simpson, A. Allergen avoidance in the primary prevention of asthma A. Simpson, A. Custovic Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 4, N 1 P 45-51.

146. Sly, R.M. Changing prevalence of allergic rhinitis and asthma R.M. Sly Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. Vol. 82. P. 233-248.

147. Stanaland, B.E. Therapeutic measures for prevention of allergic rhinitis asthma development B.E. Stanaland Allergy Asthma Proc. 2004. Vol. 25, N 1 P 11-15.

148. Stanciu, L.A. The role of ICAM-1 on T-cells in the pathogenesis of asthma L.A. Stanciu, R. Djucanovic Europ. Respir. J. 1998. Vol. 11. P. 949957. 175

149. Three-year outcomes of dietary fatty acid modification and house dust mite reduction in the Childhood Asthma Prevention Study J.K. Peat, S. Mihrshahi, A.S. Kemp, G.B. Marks, E.R. Tovey, K. Webb, CM. Mellis, S.R. Leeder J. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 114, N 4. P. 807-813.

150. Tournoy, K.G. Is Thl the solution for Th2 in asthma? K.G. Tournoy, K.G. Kips, R.A. Pauwels Clin. Exp. Allergy. 2002. Vol. 31. P. 17-29.

151. Variation in the interleukin 4-receptor alpha gene confers susceptibility to asthma and atopy in ethnically diverse populations C. Ober, S.A. Leavitt, A. Tsalenko, T.D. Howard, D.M. Hoki, R. Daniel, D.L. Newman, X. Wu, R. Parry, L.A. Lester, et al. Am. J. Hum.Genet. 2000. Vol. 66. P. 517-526.

152. Wanh, U. Childhood risk factors for atopy and the importance of early intervention U. Wanh, E. Mutius J. Allergy Clin. Immunol. 2001. Vol. 107.-P. 567-574.

153. Wanh, U. What drives the allergic march? U. Wanh Allergy. 2000. Vol. 5 5 P 591-599.

154. Warner, J.O. The ETAC studys results J.O. Warner The UCB Institute ofAllergy.-2001.

155. Weiss, S.T. Association studies in asthma genetics S.T. Weiss Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2 0 0 1 Vol. 164. P. 2014-2015.

156. Worldwide variation in prevalence of symptoms or asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema ISAAC Lancet. 1998. Vol. 351. P 1225-1232.

157. Wright, A.L. Analysis of epidemiological studies: facts and artifacts AX. Wright Pediatr. Respirat. Reviews. 2002. Vol. 3, N 3. P. 198-204. 177