Роль перекисного окисления липидов в патогенезе макулярной дегенерации сетчатки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Фурсова, Анжелла Жановна

• Фурсова, Анжелла Жановна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фурсова, Анжелла Жановна

Список условных сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы: Современные аспекты патогенеза центральной инволюционной хориоретинальной дегенерации (ИЦХРД). Способы ее лечения и профилактики.

1. Этиология и патогенез ИЦХРД.

1.1. Механизмы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и их влияние на развитие хронических патологических процессов.

1.1.1 Активные метаболиты кислорода и реакции ПОЛ - как модификаторы структурно-функционального состояния биологических мембран организма.

1.1.2 Антиоксидантная защита организма.

1.1.2,1 Токоферол - как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран организма.

1.1.3 Влияние ПОЛ на функционально-структурное состояние сетчатки.

1.2. Лечение и профилактика ИЦХРД.

1.2.1 Медикаментозная терапия ИЦХРД.

1.2.2 Антиоксиданты в терапии и профилактике ИЦХРД.

ГЛАВА И. Материалы и методы исследования.

2.1. Общие данные.

2.2. Характеристика экспериментальной группы.

2.2.1 Обоснование выбора линии крыс OXYS для экспериментальных исследований

2.3. Характеристика клинической группы.

2.4. Методы офтальмологического обследования.

2.5. Биохимические методы исследования.

2.5.1. Оценка содержания продуктов ПОЛ и компонентов антиоксидантной защиты в сыворотке крови.

2.5.2. Оценка содержания продуктов ПОЛ и компонентов антиоксидантной защиты в слезной жидкости.

2.6. Характеристика антиоксидантных препаратов (миртасол, витамин Е).

2.7. Статистические методы исследования.

Глава III. Результаты собственных исследований.

3.1. Результаты офтальмологического обследования в экспериментальной группе.

3.2. Результаты эффективности профилактического приема антиоксидантных препаратов (миртасола и а-токоферола ацетата) в экспериментальной группе.

3.2.1. Офтальмологические критерии.

3.2.2. Биохимические критерии.

3.3. Динамика функционального состояния сетчатки больных с центральной инволюционной дегенерацией.

3.3.1. Динамика остроты зрения на фоне комплексной терапии.

3.3.2. Динамика полей зрения.

3.3.3. Динамика электрофизиологических показателей.

3.3.4. Динамика офтальмоскопической картины и данных ФАГ.

3.5. Состояние ПОЛ и антиоксидантной защиты у больных с ЦИХРД.

3.5.1. Определение продуктов ПОЛ и компонентов антиоксидантной защиты в сыворотке крови.

3.5.2. Определение продуктов ПОЛ и компонентов антиоксидантной защиты в слезной жидкости.

Глава IV. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль перекисного окисления липидов в патогенезе макулярной дегенерации сетчатки»

Актуальность темы. Важной проблемой клинической офтальмологии являются дистрофические заболевания сетчатки, на долю которых приходится до 50% случаев слабовидения и слепоты у лиц старше 65 лет (Майчук Ю.Ф.,2003). По данным ВОЗ (1999), в наступившем столетии дистрофические заболевания сетчатки, наряду с остеопорозом и онкологическими заболеваниями, будут являться основными для людей пожилого возраста. Среди разнообразных форм сосудистой патологии глаза инволюционная центральная хориоретинальная дегенерация (ИЦХРД) составляет от 40% до 76,5% (Кацнельсон JI.A. и др., 1990). В России заболеваемость ИЦХРД составляет около 15 на 1000 населения (Смолякова Г.П., 2000). В экономически развитых странах Запада она также является ведущей причиной нарушения зрения у пожилых лиц. Только в США около 13 миллионов человек страдают маку-лярной дегенерацией сетчатки (Friberg T.R., 2000; Нее M.R. et al., 2001). За последнее время это заболевание значительно помолодело и стало встречаться не только в пожилом, но и в среднем возрасте, что влечет за собой инвалидизацию ещё трудоспособного населения (Кацнельсон Л.А., 1990, Adachi К 2002). Особая значимость макулярной дегенерации сетчатки определяется центральной локализацией процесса и двухсторонним характером поражения (Zweng Н.С., 1999; Pierce Е.А., 2001).

Лечение ИЦХРД остаётся сложной, а подчас и далёкой от положительного решения задачей современной офтальмологии. Это обусловлено тем, что хотя клиническая диагностика макулярной дегенерации сетчатки становится всё совершеннее, а знание наиболее важных патогенетических механизмов ещё явно недостаточным (Максимов Ю.Б.,2000). Поэтому поиск эффективных средств и методов патогенетической терапии и профилактики ИЦХРД требует изучения не только клинико-офтальмологических проявлений заболевания, но и лежащих в их основе молеку-лярно-клеточных изменений.

В настоящее время, многими исследователями среди универсальных, неспецифических молекулярных механизмов патогенеза целого ряда заболеваний выделяется окислительный стресс (Зенков Н.К. и др., 2001; Delcourt С. et al. 1999). Риск развития свободнорадикального поражения сетчатки особенно велик. Это обусловлено тем, что ткани глаза непрерывно подвергаются воздействию ультрафиолетового спектра видимого света, способного осуществлять фотоиницирование свободно-радикальных реакций и агрегацию внутриклеточных компонентов. Вследствие чего нарушается основное требование, предъявляемое к глазным средам - изменение их прозрачности. Подобного рода процессы лежат в механизме возникновения катаракты, помутнений и гемофтальмов в стекловидном теле, дистрофий сетчатки (Шведова А.А.,1986). Кроме того, липиды сетчатки по своему составу характеризуются высоким уровнем полиненасыщенных жирных кислот, являющихся основным субстратом ПОЛ (Тарусов Б. Н., 1986, Winkler, 1999). Сетчатка - интенсивно аэрируемая и кровоснабжаемая ткань, что создаёт дополнительные предпосылки активации ПОЛ (Шведова А. А., 1986; Bosch-Morell F. et al. 1996). Тем не менее, несмотря на изучение окислительного стресса в патогенезе заболеваний глаз в работах многих исследователей, проблема роли свободнорадикальных реакций и антиоксидантной регуляции в развитии макулярной дегенерации сетчатки все еще остаётся открытой и требует новых подходов своего решения. Одним из таких подходов может являться экспериментальное исследование изучаемой патологии на моделях животных с наследственным дефектом метаболизма, выражающимся в повышенной чувствительности организма к окислительному стрессу, что позволит не только уточнить патогенетические особенности участия свободнорадикальных реакций в развитии ИЦХРД, но и разработать новые научно-обоснованные подходы антиоксидантной регуляции их активности.

Цель исследования:

Изучить роль перекисного окисления липидов в патогенезе инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации и разработать подходы к его коррекции с помощью антиоксидантов.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние макулярной области сетчатки крыс OXYS разного возраста, сопоставить обнаруженные изменения с содержанием продуктов ПОЛ в сыворотке крови животных.

2. Изучить влияние приема антиоксидантов (миртасола и витамина Е) на развитие инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации и на активность ПОЛ в сыворотке крови и сетчатке крыс OXYS.

3. Сопоставить показатели активности ПОЛ и антиоксидантной защиты в сыворотке крови и слёзной жидкости больных инволюционной центральной хориоретинальной дегенерацией с тяжестью заболевания.

4. Изучить влияние длительного приёма миртасола на состояние зрительных функций, активность процессов ПОЛ и показатели антиоксидантной защиты в сыворотке крови и слёзной жидкости больных инволюционной центральной хориоретинальной дегенерацией.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что у крыс OXYS развивается макулярная дегенерация сетчатки, которая протекает на фоне катаракты и клинически соответствует ИЦХРД у людей, что позволяет рассматривать эту линию животных как адекватную модель данного заболевания.

Показана значимость реакций ПОЛ в развитии макулярной дегенерации сетчатки, которая характеризуется достоверным ростом перекисных продуктов (диеновых коньюгатов, малонового диальдегида, оснований Шиффа) в сетчатке, сыворотке крови животных уже на начальной стадии инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации.

Установлено, что на фоне приема антиоксидантов у крыс линии OXYS происходит достоверное снижение активности перекисного окисления липидов в сетчатке, сыворотке крови, а также уменьшение частоты возникновения инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации.

Показано, что клиническое течение ИЦХРД у больных сопровождается значимым ростом уровня продуктов ПОЛ (диеновых коньюгатов, малонового диальде-гида) в крови и слёзной жидкости в зависимости от стадии заболевания.

Показано, что дополнительный прием миртасола больными с макулярной дегенерацией сетчатки в течение 30-90 дней приводит к значимому уменьшению активности реакций перекисного окисления липидов в крови и слезной жидкости и клиническому улучшению функциональных показателей.

Практическая значимость работы.

Результаты работы продемонстрировали уникальные возможности, которые открывает использование крыс OXYS для корректной оценки терапевтических возможностей различных фармакологических препаратов и биологически активных добавок. Выявленные нарушения в системе регуляции ПОЛ в организме при инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации позволяют рекомендовать включение в комплексную терапию и профилактику данного заболевания антиокси-дантов. В эксперименте и при клиническом исследовании получены объективные доказательства высокой эффективности обогащенного селеном экстракта черники в лечении и профилактике макулярной дегенерации сетчатки.

Внедрение результатов исследования.

Теоретические и практические аспекты, разрабатываемые в диссертационном исследовании, внедрены в преподавательскую работу кафедры глазных болезней ФПК и ППВ Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ, а также в практическую деятельность отделения микрохирургии глаза ОГУЗ «Государственная Новосибирская областная клиническая больница».

Положения, выносимые на защиту.

1. У крыс линии OXYS развивается инволюционная центральная хориорети-нальная дегенерация, которая протекает на фоне окислительного стресса и по клиническим признакам соответствует инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации у людей.

2. Развитие инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации сопровождается выраженным ростом активности перекисного окисления липидов, что является одним из звеньев патогенеза дегенеративных заболеваний сетчатки.

3. Профилактическое использование антиоксидантных препаратов приводит к снижению активности перекисного окисления липидов в сетчатке и уменьшению заболеваемости инволюционной центральной хориоретинальной дегенерацией у экспериментальных животных.

4. Длительная направленная регуляция активности перекисного окисления липидов у больных с макулярной дегенерацией сетчатки при помощи дополнительного приема антиоксидантных препаратов способствует улучшению клинико-функциональных показателей органа зрения.

Апробация работы.

Основные результаты доложены на школе офтальмологов «Сосудистая и дистрофическая патология глазного дна», Новосибирск, 2003, на заседании Новосибирского общества офтальмологов, 2004 г., на международной конференции «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health», Смоленск, 2003.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Фурсова, Анжелла Жановна

ВЫВОДЫ:

1. У крыс линии OXYS развивается макулярная дегенерация, которая по характеру изменений сетчатки соответствует ИЦХРД у людей, что позволяет рассматривать этих животных как адекватную модель для исследования патогенетических механизмов, разработки способов лечения и профилактики заболевания.

2. Развитие макулярной дегенерации сетчатки у экспериментальных животных сопровождается активацией ПОЛ, содержание продуктов которого в сыворотке крови зависит от тяжести клинического течения заболевания.

3. Включение в рацион крыс OXYS антиоксидантов снижает содержание продуктов ПОЛ в сетчатке и сыворотке крови животных и предотвращает развитие центральной инволюционной дегенерации сетчатки.

4. У больных инволюционной макулярной дегенерацией сетчатки выявлена тесная связь между клиническими проявлениями заболевания и маркерами окислительного стресса. С тяжестью заболевания нарастает содержание продуктов ПОЛ и дефицит альфа-токоферола в организме.

5. Включение в комплексную терапию макулярной дегенерации сетчатки миртасола сопровождается нормализацией концентрации продуктов ПОЛ в сыворотке крови и слезной жидкости, а также повышением содержания альфа-токоферола в сыворотке крови.

6. Патогенетически обоснованная антиоксидантная терапия инволюционной макулярной дегенерации сетчатки миртасолом в течение 30-90 дней оказывает более выраженный лечебно-профилактический эффект по сравнению с традиционными медикаментозными схемами лечения, что подтверждается значимым улучшением и стабилизацией зрительных функций у больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. В комплексное обследование больных и лиц группы риска развития макулярной дегенерации сетчатки (возраст старше 40 лет, курильщики, светлый цвет радужки, артериальная гипертензия, наследственная предрасположенность, офтальмоскопически выявленное искажение макулярных рефлесов др.) в качестве дополнительных диагностических критериев ИЦХРД целесообразно включить: анализ содержания продуктов ПОЛ (диеновых коньюгатов, малонового диальдегида, оснований Шиффа) и компонентов антиоксидантной защиты (токоферола, СОД) в сыворотке крови и слезной жидкости.

2. В комплекс профилактических и лечебных мероприятий у больных и лиц группы риска ИЦХРД с целью уменьшения патогенетических эффектов перекисного окисления липидов следует рекомендовать приём миртасола по 10-15 капель внутрь в течение 1-3 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фурсова, Анжелла Жановна, 2004 год

1. Астраханцева Л.З. /Гериатрическая фармакология // М.: Медицина.-1992.-278 с.

2. Ашмарин И.П. /Малые пептиды в норме и при патологии // Патол. физиология и экспериментальная терапия. -1982. №4. - С. 13-37.

3. Ашмарин И.П., Каменская М.А. /Нейропептиды в синаптической передаче // М.:ВИНИТИ, Итоги науки и техники. Серия «Физиология человека и животных», 1988. Т. 34. - 177 с.

4. Баликоев Т.М. /Светолечение центральной инволюционной хориорети-нальной дистрофии // Дис. канд. мед. наук. М., 1999. - 130 с.

5. Баликоев Т.М., Беляев B.C., Душин Н.В. и др. /Светолечение инволюционных центральных хориоретинальных дистрофий // Актуальные проблемы офтальмологии : Сб. науч. тр. Уфа, 1999. - 290-293.

6. Белокрылов Г.А., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Софронов Б.И. /Влияние низкомолекулярных экстрактов из гетерологичных тимуса, эпифиза и гипоталамуса на иммунный ответ у мышей // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1976. - № 2. - С. 202 - 204.

7. Бехтерева Н.П./ Здоровый и больной мозг человека.- Л.: Наука, 1998.-262 с.

8. Васильева Л.А /Применение ретилина для лечения пигментной периферической абиотрофии сетчатки // Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб., 1992. - 22 с.

9. Водовозов A.M. /Исследование дна глаза в трансформированном свете // М.:Медицина, 1986. 250с.

10. Даниличев В.Ф., Максимов И.Б. /Травмы и заболевания глаз: применение ферментов и пептидных биорегуляторов // Минск: Наука и техника, 1994. -223 с.

11. Деев А.И., Бабижаев М.А. /Мембранные аспекты патогенеза катаракты // Биологические мембраны.- 2002,- Том 19, №5.- С. 435-448.

12. Днепровская А.И., Харинцева С.В. /Влияние пептида из сетчатки на состояние гемостаза, иммунитета и течение экспериментальных ретинопатии // Ци-томедины. Чита: Б.И., 1988. - С. 33 - 35.

13. Егоров Е.А., Прокофьева М.И./ Применение фото динамической терапии в лечении заболеваний переднего и заднего отрезка глаза.//Вестник офтальмологии.- 2003.- №2.- С. 13-16.

14. Елисеева Т.О., Свирин А.В./ Методы лечения ишемических состояний зрительного нерва и сетчатки // РМЖ Клиническая офтальмология 2002.-Том 3, №3.- С.17-19

15. Ерошенко Т.М., Титов С.А., Лукьянова Л.Л./ Каскадные эффекты ре-гуляторных пептидов. М.: ВИНИТИ, 2001.-204 с.

16. Завадская Ю.С., Каржаубаква Г.Г. /Значение исследования процессов перекисного окисления липидов при глаукоме // Вестник офтальмологии.-1986.-№5.-с.6-8.

17. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б./ Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: Майк «Наука // Интерпериодика» 2001-343 с.

18. Зенков Н.К. и др. / Фенольные биоантиоксиданты. Новосибирск: СО РАМН, 2003 328 с.

19. Зольникова И.В., Шамшинова A.M. /Колбочковые дистрофии и дисфункции // Вестн. офтальмол., 2001, 117, N 4, 48-52.

20. Ильина С.Н. /Кислородтранспортная функция крови у больных возрастной макулодистрофией // Автореф. дис. канд. мед. наук.- Минск, 1996. 19 с.

21. Камилов Ф.Х, Винькова Г.А., Коробейникова Э.И./ Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в слёзной жидкости при посттравматическом увейте // Биохимия 2000,23-26.

22. Катаргина Л.А., Сидорова Т.В., Чеснокова Н.Б., Кузнецова Т.П. /Клиническое значение антиокислительной активности сыворотки крови и слёзной жидкости при эндогенных увеитах у детей // Вестник офтальмологии 2003, №2 , стр. 20-23.

23. Кацнельсон JI.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я./ Сосудистые заболевания глаза// М.: Медицина, 1990. 272 с.

24. Колосова Н.Г., Айдагулова С.В., Непомнящих Г.И. и др./ Динамика структурно-функциональных изменений митохондрий гепатоцитов преждевременно стареющих крыс линии OXYS // Бюл. экспер. биол. 2001. - Т. 132. - № 8. - С. 235240.

25. Колосова Н.Г., Кутаргин Г.Д., Сафина А.Ф. /Особенности минерализации костной ткани преждевременно стареющих крыс OXYS // Бюлл. эксперим. биол.-2002.-Т. 133.-№2.-С. 171-174.

26. Колосова Н.Г., Лебедев П.А., Айдагулова С.В., Морозкова Т.С. /Крысы OXYS как модель сенильной катаракты // Бюлл. эксп. биологии. 2003. - Т. 133. - № 9.-С. 312-315.

27. Колосова Н.Г., Лебедев П.А., Айдагулова С.В., Морозкова Т.С. /Преждевременно стареющие крысы OXYS как модель сенильной катаракты // Бюлл. эксп. биол. 2003. - Т.136. -№ 10 С. 464-471.

28. Колосова Н.Г., Лебедев П.А., Фурсова А.Ж., Морозкова Т.С., Гусаревич О.Г. / Крысы OXYS как модель сенильной катаракты катаракты у человека // Успехи геронтологии. 2003. -Т. 12. - С. 143-148.

29. Колосова Н.Г., Щеглова Т.В., Амстиславская Т.Г., Лоскутова Л.В. /Сравнительный анализ содержания продуктов перекисного окисления липидов в структурах мозга крыс Вистар и OXYS разного возраста // Бюл. эксп. биол. 2003. -Т.133. - С.54-61.

30. Косненева С.А. /Применение природного антиоксиданта гистохрома в терапии заболеваний переднего и заднего отдела глаза // Автореф. дис. канд. мед. наук.- Москва, 1999.- 22 с.

31. Кузник Б.И., Цыбиков Н. Н. /Взаимосвязь между иммуногенезом и системой гомеостаза: Единая система защиты организма // Успехи соврем, биологии. 1991. - Т. 92, вып. 2. - С. 243 - 260.

32. Лебедев П.А., Аблаева Ю.В., Колосова Н.Г. /Антиоксиданты предупреждают развитие катаракты у преждевременно стареющих крыс OXYS// Тез. VI Международной конференции «Биоантиоксидант», Москва, 2002, С. 344-346.

33. Лоскутова Л.В., Колосова Н.Г. /Эмоциональный статус и способностью однократному обучению у крыс линии OXYS с наследственно повышенной способностью к радикалообразованию // Бюлл. эксперим. биол. 2000. - № 12. - С.

34. Лоскутова Л.В., Щеглова Т.В., Тарабанько В.Е., Колосова Н.Г. /Влияние экстракта черники на способность к однократному обучению преждевременно стареющих крыс OXYS и его возможные механизмы // Бюлл. СО РАМН. — 2003. -№1. С. 87-90.

35. Майчук Ю.Ф. /Принципы всемирной инициативы ВОЗ по ликвидации устранимой слепоты. Возможные пути их использования в Российской федерации. «Окулист» №4-2003(44).

36. Максимов И. Б. /Комплексная пептидная коррекция при микрохирургическом лечении травм глаз и их последствий // Дисс. докт. мед. наук. М., 1996. - 318с.

37. Максимов И.Б. /Особенности антиоксидантного действия препарата вещества хрусталика при лазерной катаракте // Антиоксидантная терапия в медицине. Гродно, 2000. - С. 14 - 16.

38. Маркова Е.В., Обухова Л.А., Колосова Н.Г. / Показатели активности клеточного звена иммунного ответа крыс линий Вистар и OXYS и особенности ихповедения в тесте «открытое поле» // Бюлл. эксп. биологии. 2003. - Т. 136. - № 10. - С. 427-429.

39. Меныцикова Е.Б., Шабалина И.Г., Зенков Н.К. и др. /Роль окислительного стресса в развитии патологических состояний. //Бюл. СО РАМН. 2000. - № 3 -4.-С. 43-49.

40. Миронова Э.М., Ставицкая Т.В., Шормаз И.Н. /Особенности применения препарата миртикам у больных с центральной инволюционной хориоретиналь-ной дистрофией // РМЖ , Клиническая офтальмология, 2003. т. 3, №2, с - 56-57.

41. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. //Влияние факторов тимуса на систему циклических нуклеотидов // Вопр. мед. химии. 1992. - Т. 28. - № 4.- С. 114118.

42. Налобнов Ю.В., Егоров Е.А., Ставицкая Т.В./ Влияние препарата мир-тикам на функциональное состояние сетчатки у больных с центральной инволюционной хориоретинальной дегенерацией. // РМЖ, Клиническая офтальмология, том 4 №1,2003.

43. Офтальмогериатрия // Под ред. Пучковской Н. А. М.: Медицина, 1992. - С. 149-223.

44. Селицкая Т.И. / Атеросклеротическая центральная хориоретинопатия. -Томск, 1985. -110с.

45. Сметанкин И.Г. /К вопросу об этиопатогенезе сенильной макулярной дегенерации // Новое в офтальмологии, 1999, N 1. 40-42 с.

46. Смидович Л.Г., Дроздовская B.C. / Изменения органа зрения при атеросклерозе // Харьк. мед. журн, 1996, N 4. 31-32 с.

47. Смолякова Г.П., Лысенко В. С. / Патогенетические подходы к лечению возрастных ЦХРД // Методические рекомендации. Хабаровск, 2000. - 35 с.

48. Соловьева Н.А., Морозкова Т.С., Салганик Р.И. / Получение сублинии крыс с признаками наследственной галактоземии и исследование их биохимических особенностей // Генетика. 1975. - № 5. - С. 63-71.

49. Терёхина Н.А., Петрович Ю.А., Батуева Р.А. и др. / Антиоксиданты слезы и слюны при вирусной инфекции // Биохимическая и лабораторная диагностика, №1, 1998, С. 13-15.

50. Трофимова С.В. / Применение пептидных биорегуляторов при лечении диабетической ретинопатии // Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб., 1999. - 15 с.

51. Тутельян В.А., Княжев В.А., Хотимченко С.А. и др. // Селен в организме человека.- Москва, 2002.

52. Федоров А.А., Столяренко Г.Е. / Патогистологическое исследование субпигментно-эпителиальной новообразованной ткани у больных с сенильной макулярной дистрофией //Вестн. офтальмологии, 1998, N 5. 51-55 с.

53. Хавинсон В.Х., Хокканен В.М., Трофимова С.В. / Пептидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопатии. СПб., 1999. - 120с.

54. Шведова А.А. / Роль процессов ПОЛ в повреждении мембранных структур сетчатки и использование антиоксидантов как средств химической профилактики лечения глаз.- Томск.- 1986.

55. Шушакова Н.Д. / Ключевые компоненты системы микросомального окисления в сетчатке и коре головного мозга в норме и при экстремальных состояниях сетчатки // Автореф. дис. .канд. биол. наук.- СПб., 1995.

56. Щеглова Т.В., Амстиславская Т.Г., Колосова Н.Г. /Особенности метаболизма серотонина в структурах мозга преждевременно стареющих крыс OXYS// Нейрохимия. -2003. Т. 20. - № 1. - С. 261-262.

57. Щепетнева М.А., Барвитенко Н.Т., Чернов В.И., Куролап С.А. / Значение экологических факторов в патогенезе дистрофических заболеваний сетчатки. Воронеж, 1997,124-127.

58. Evolving pathophysiological paradigms for age related macular degeneration. //Br J Ophtahalmol 2001, 85:510-512.

59. Ambati. J, Ambati B.K., Yoo S.H. et al. / Age-Related Macular Degeneration // Etiology, Pathogenesis, and Therapeutic Strategies Survey of Ophthalmology. 2003.-Vol. 48.- P. 257-293.

60. Arnold, JJ & Sarks, SH. / Extracts from "Clinical evidence" Age related macular degeneration//Br. Med. J. 2000, 321:741-744.

61. Babizhayev M.A., Deyev A.I / Lens opacity induced by lipid peroxidation products as a model of cataract associated with retinal desease.// Biochimica et Bio-physica Acta (Lipids and Lipid Metabolism), 1989, 1004, 1, 124-1333.

62. Bartlett, H & Eperjesi, F. / Age-related macular degeneration and nutritional supplementation: a review of randomised controlled trials.// Ophthalmic and Physiological Optics 2003,23:383-399.

63. Bazan, NG. / The metabolism of omega-3 polyunsaturated fatty acids in the eye: the possible role of docosahexaenoic acid and docosanoids in retinal physiology and ocular pathology.// Progress in Clinical and Biological Research 1989, 312:95-112.

64. Beatty S, Koh, HH Henson, D, & Boulton M. /The role of oxidative stress in the pathogenesis of age-related macular degeneration //Surv. Ophthalmol. 2000, 45:11513.

65. Beatty S, Murray IJ, Henson DB, et al. /Macular pigment and risk for age-related macular degeneration in subjects from a Northern European population.// Investigative Ophthalmology & Visual Science 2001, 42:439-446.

66. Benderitter M, Vincent-Genod L, Pouget JP, Voisin P. /The cell membrane as a biosensor of oxidative stress induced by radiation exposure: a multiparameter investigation. //RadiatRes. 2003 Apr; 159(4): 471-83

67. Berendschot Ttjm, Goldbohm RA, Klopping WA, van de Kraats, et al. / Influence of lutein supplementation on macular pigment, assessed with two objective techniques.//Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000, 41:3322-3326.

68. Bernstein PS, Khachik F, Carvalho LS et al./ Identification and quantitation of carotenoids and their metabolites in the tissues of the human eye // Experimental Eye Research 2001, 72:215-223.

69. Bierenbaum ML, Noonan FJ, Machlin LJ./ The effect of supplemental vitamin E on serum parameters in diabetics, post coronary and normal subjects.// Nutr Rep Int 1985,31:1171-1180.

70. Bird AEC, Bressler NM, Bressler SB et al. /An International Classification and Grading System for Age // Related Maculopathy and Age-Related Macular Degeneration Survey of Ophthalmology 1999, 39:367-374.

71. Bird. A. /Age-related macular disease // Br. J. Ophthalmol.- 1996.- Vol. 80.1. P. 2-3.

72. Bone RA, Landrum, JT, Tarsis SL./ Preliminary identification of the human macular pigment//Vision Res 1985, 25:1531-1535.

73. Bone RA, Landrum JT, Mayne ST et al. /Macular pigment in donor eyes with and without AMD: A case-control study // Invest Ophthalmol Vis Sci 2001, 42:235-240.

74. Bonnel S, Mohand-Said S, Sahel JA. /The aging of the retina // Exp Gerontol. 2003 Aug; 38(8): 825-31.

75. Bressler NM, Bressler SB, Fine SL. / Age-related macular degeneration.// Survey of Ophthalmology 1998, 32:375-413.

76. Bressle NM, Bressler SB, Fine SL. / Subfoveal neovascular membranes in senile macular degeneration: relationship between membrane size and visual prognosis //Retina 1999,3:7-11.

77. Brindley GS./ Physiology of the retina and visual pathways // Baltimore, Williams and Wilkins, 1999.

78. Budu, Matsumoto Masayuki, Hayasaka Seiji et al./ Rodopsin gene codon 106 mutation (Gly-to-Arg) in a Japanese family with autosomal dominant retinitis pigmentosa ap.// J. Ophthalmol., 2000, 44, N 6, 610-614.

79. Chopdar A, Chakravarthy U, Verma, D. / Age-related macular degeneration British Medical Journal 2003, 326:485-488.

80. Cruickshanks KJ, Klein R, Klein EK, et al./ Sunlight and the 5-year incidence of early age-related maculopathy The Beaver Dam Eye Study //Arch. Ophthalmol. 2001, 119:246-250.

81. De La Paz MA, Zhang J, Fridovich I. /Red blood cell antioxidant enzymes inz.age-related macular degeneration // Br J Ophthalmol. 1996 May; 80(5): 445-500.

82. Delcourt С, Carriere I, & Ponton- Sanchez A. / Light Exposure and the risk of Age-Related Macular Degeneration: The POLA Study. //Archives of Ophthalmology 2001, 119:1463-1468.

83. Delmelle M. / Retinal sensitized photodynamic damage to liposomes //Photochemistry and Photobiology 1999, 28:357-360.

84. Dorey CK, Wu G, & Ebenstein D. / Cell loss in the aging retina. Relationship to lipofuscin accumulation and macular degeneration// Invest Ophthalmol Vis Sci 1989, 30:1691-1699.

85. EDCCS Group./ Antioxidant status and neovascular age-related macular degeneration. The Eye Disease Case Control Study Group. //Archives of Ophthalmology 1999, 111:104-109.

86. Evans JR. /Causes of blindness and partial sight in England and Wales 19901991 Studies on medical and population subjects (London, HMSO) 2002.

87. Florence TM. / The role of free radicals in disease (review)// Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology 1995, 23:3-7.

88. Friedman DS, Katz J, Bressler NM, et al./ Racial differences in the prevalence of age-related macular degeneration // The Baltimore eye survey Ophthalmology 1999, 106:1049-1055.

89. Friedman E. / A hemodynamic model of the pathogenesis of age-related macular degeneration//American Journal of Ophthalmology 1997, 124:677-682.

90. Friedman E. /The role of the atherosclerotic process in the pathogenesis of age-related macular degeneration// American Journal of Ophthalmology 2000, 130:658663.

91. Gaillard ER, Atherton SJ, Eldred G, & Dillon, J./ Photophysical studies on human retinal lipofuscin// Photochemistry and Photobiology 2002, 61:448-453.

92. Goldberg J, Flowerdew G, Smith E, Brody JA. / Factors associated with Age-Related Macular Degeneration an Analysis of Data from the 1st National-Health and Nutrition Examination// Survey Am. J. Epidemiol. 1988, 128:700-710.

93. Goodwin TW, Packer L. / Methods in Enzymology //New York, Academic Press 2002 : 167-172.

94. Grunwald JE, Hariprasad SM, Du Pont J. / Effect of aging on foveolar choroidal circulation.//Archives of Ophthalmology 1998, 116:150-154.

95. Grunwald JE, Hariprasad SM, Du Pont J. / Foveolar choroidal blood flow in age-related macular degeneration. // Investigative Ophthalmological Vision Science 1998, 39:385-390.

96. Halliwell B. / Reactive oxygen species in living systems: source, biochemis- • try and role in human disease //Am J Med 1994, 91 (Supp): 14-22.

97. Ham WT Jr, Mueller HA, & Ruffolo JJ./ Basic mechanisms underlying the production of photochemical lesions in the mammalian retina .//Curr Eye Res 1984, 3:165174.

98. Hamel Christian P., Griffoin Jean-Michel, Lasquellec Laetitia, Bazalgette Ch. / Retinal dystrophies caused by mutations in RPE65: Assessment of visual functions //SO Brit. J. Ophthalmol., 2001, 85, N 4, 424-427.

99. Hammond В R, ohnson EJ, Russell RM, et al./ Dietary modification of human macular pigment density. // Investigative Ophthalmology & Visual Science 1997, 38:1795-1801.

100. Handelman GJ, Dratz EA /Carotenoids in the human macula and the whole retina .//Invest Ophthalmol Vis Sci 1988, 29:850-855.

101. Harman D./ The free radical theory of aging // Antioxid Redox Signal. 2003 Oct; 5(5): 557-61

102. Hawkins BS, Bird A, Klein R, & West SK / Epidemiology of age-related macular degeneration//Mol. Vis. 1999, 5:U7-U10.

103. Hawkins RL. / Smoking, platelets and thrombosis //Nature 2003, 236:450452.

104. Hayreh S. S./Occlusion of the posterior cilior arteris // Trans. Ancer. Acad. Ophthalmol. Otolaryng. 2000. - V. 77. - № 3. -P. 300-309.

105. Heiba IM. et al / Sibling correlations and segregation analysis of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study // Genetic Epidemiology 1999, 11:51-67.

106. Hogon M. J./Bruch's membrane and descase of the macular role of elastic tissue and collagen //Trans. Opthalind. Soc. U. K. 1967. - V. 57. - P. 113-161.

107. Hogon M. J. / Role of the retinal pigment epithelium in macular descase // Trans. Amer. Acad. Ophthalmol. Otolaryng. 1972. - V. 76. -№ 1 P. 64-80.

108. Holz FG. et.al. / Analysis of lipid deposits extracted from human macular and peripheral Bruch's membrane. // Archives of Ophthalmology 1999, 112:402-406.

109. Hyman L, Smith & Smith. / Risk factors for age-related maculopathy //Investigative Ophthalmological Vision Science 1992, 33:801.

110. Hyman LG, Lilienfeld AM, Ferris FL, & Fine, SL./ Senile Macular Degeneration a Case-Control Study// Am. J. Epidemiol. 1998, 118:213-227.

111. Ito T, Nakano M, Yamamoto Y. / Hemoglobin-induced lipid peroxidation in the retina: a possible mechanism for macular degeneration // Arch Biochem Biophys. 1995 Feb 1; 316(2): 864-72)

112. Jampol, LM & Tielsch, JM. / Race, macular Degeneration, and the macular Photocoagulation// Study Archives of Ophthalmology 1992, 110:1699-1700.

113. Kahn Haet al. The Framingon Eye Study. / Outline and major prevalence findings//American Journal of Epidemiology 1977, 106:17-32.

114. Katsanis Nicholas, Beales Philip L., Woods Michael O. et al. /Mutations in MKKS cause obesity, retinal dystrophy and renalmalformations associated with Bardet-Biedl syndrome//Nature Genet., 2000, 26, N 1, 67-70.

115. Khachik F, Bernstein PS, & Garland DL. / Identification of lutein and zeax-anthin oxidation products in human and monkey retinas// Invest Ophthalmol Vis Sci 1997, 38:1802-1811.

116. Klaver CCW, Smith, & Smith. / Familial aggregation of age-related macular degeneration in the Rotterdam Study (abstract) //Investigative Opthalmological Visual Science 1999, 38:S967.

117. Klaver CCW, Wolfs RCW, & Assink JM / Genetic Risk of Age-Related Maculopathy. Population-Based Familial Aggregation Study //Archives of Ophthalmology 1998, 116:1646-1651.

118. Klein R, Klein BE, Wong TY, et al./ The association of cataract and cataract surgery with the long-term incidence of age-related maculopathy: the Beaver Dam eye study//Arch Ophthalmol. 2002.-Vol. 120.-N 11.-P. 1551- 1158)

119. Klein R, Klein ВЕК, & Linton KLP. / Prevalence of Age-Related Maculopathy the Beaver Dam Eye Study //Ophthalmology 1999, 99:933-943.

120. Klein R, Berger JW; Fine Slet al./ Epidemiology Age-Related Macular Degeneration//Philadelphia, Mosby, 1998:31-55.

121. Landrum, JT & Bone, RA. / Lutein, zeaxanthin, and the macular pigment// Archives of Biochemistry and Biophysics 2001, 385:28-40.

122. Lee PP, Feldman ZW, Ostermann J, et al./ Longitudinal prevalence of major eye diseases//Arch Ophthalmol. 2003 Sep; 121(9): 1303-10).

123. Lin Chen, Tzvete Dentchev, Robert Wong et al./ Dunaief Increased expression of ceruloplasmin in the retina following photic injury // Molecular Vision 2003; 9:151-8.

124. MacKeben, M & Colenbrander A. / The assessment of residual vision in patients with maculopathies. Non-invasive assessment of the visual system //Technical Digest 1993, 3:274-277.

125. Mares-Perlman, JA. et.al./ Dietary fat and age-related maculopathy //Archives of Ophthalmology 1995, 113:743-748.

126. Minerals, Expert Group on Vitamins and: Safe Upper Limits for Vitamins and Minerals, 2003.

127. Mitchell P, Smith W, Attebo K, & Wang JJ / Prevalence of Age-Related Maculopathy in Australia the Blue Mountains Eye Study// Ophthalmology 2001, 102:1450-460.

128. Murphy RP Age-related macular degeneration // Ophthalmology 1986, 93:969-971.

129. Nathan L. Mata. Jian Weng and Gabrieel H. Travis./ Biosynthesis of a maior lipofuscin fluorophore in mice and humans with ABCR-mediated retinal and macular degeneration // Biochemistry 2000 June 20 vol. 97 no 13.

130. Nebeling LC, Forman MR, Graubard BI, & Snyder RA. / Changes in carote-noid intake in the United States. The 1987 and 1992 National Health Interview Surveys // Journal of the American Dietetic Association 1999, 97:991-996.

131. Nebeling LC, Forman MR, Graubard BI, & Snyder, RA. / The Impact of Lifestyle Characterises on Carotenoid Intake in the United States: The 1987 National Health Interview Survey // American Journal of Public Health 1997, 87:268-271.

132. Nishioka K., Amoscato A. A., Babcock G. F. / Hormonelike tetrapeptide with antimicrobial and antitumor activities // LIFE Sq.-1998. Vol. 28, № 10. - P. 10811090.

133. Paloma Eva, Martinez-Mir Amalia, Vilageliu Lluisaet al. / Susana Spectrum of ABCA4 (ABCR) gene mutations in Spanish patients with autosomal recessive macular dystrophies // Hum. Mutat., 2001, 17, N 6, 504-510.

134. Paolisso G, D'Amore A, & Galzerano D. / Daily vitamin E supplements improve metabolic control but not insulin secretion in elderly type II diabetic patients// Diabetes Care 1998, 16:1433-1437.

135. Paolisso G, D'Amore A, & Giugliano D. / Pharmacologic doses of vitamin E improve insulin action in healthy subjects and non-insulin dependent diabetic patients// Am J Clin Nutr 1993, 57:650-656.

136. Pierce EA. / Prophylactic treatment of drusen in AMD//Bio Essay.2001 v23, p.605-618.

137. Pinto, JT/ The pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions of foods and drugs //Topics in Clinical Nutrition 2000, 6:14-33.

138. Plumb GW, De Pascual-Teresa S, Santos-Buelga C. et al. /Antioxidant properties of catechins and proanthocyanidins: effect of polymerisation, galloylation and gly-cosylation. // Free Radic Res 1998 Vol.29, N 4, PP.351-35;

139. R. Klein et al, Friberg TR, Нее MR, Pulafito CA et al./ Evolving pathophysiological paradigms for age related macular degeneration. // Br J Ophtahalmol 2001,85:510-512.

140. Rapp LM, Maple SS, & Choi JH. / Lutein and zeaxanthin concentrations in rod outer segment membranes from perifoveal and peripheral human retina.// Investigative Ophthalmology & Visual Science 2000, 41:1200-1209.

141. Rat genome. Inbred strains of rats. 1996. - Vol. 2. - № 2. - P. 52 - 54.

142. Rawes V, Kipling D, Kill IR, & Faragher RG/ The kinetics of senescence in retinal pigment epithelial cells: a test for the telomere hypothesis of ageing//Biochemistry 2000, 62:1291-1295.

143. Richer S / Multicenter ophthalmic and nutritional age-related macular degeneration study part 2: antioxidant intervention and conclusions// J Am Optom Assoc 2001, 67:30-49.

144. Ronald Klein, MD, В. E.K. Klein, Susan C. Jensen / The relationship of ocular Factors to the Incidence and progression of age-related maculopathy // Arch, ophthalmology vol 116, APR. 1998, 506-513.

145. Rose RC, Richer SP, & Bode /Ocular Oxidants and Antioxidant Protection Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 2000, 217:397-407.

146. Rozanowska M, Jarvis-Evans J, & Korytowski W. / Blue light-induced reactivity of retinal pigment. In vitro generation of oxygen-reactive species //Journal of Biological Chemistry 1999, 270:18825-18830.

147. Schachat AP, Hyman L., Leske MC., Connell AMS, & Wu / Features of Age-Related Macular Degeneration in a Black- Population// Arch. Ophthalmol. 1995, 113:728735.

148. Seddon JM, Willett WC, Speizer FE, & Hankinson / A prospective study of cigarette smoking and age-related macular degeneration in women// JAMA 1996, 276.i

149. Skrha J, Sindelka G, Kvasnicka J, & Hilgertova J./ Insulin action and fibrinolysis influenced by vitamin E in obese type 2 diabetes mellitus Diabetes // Res Clin Pract 1999, 44:27-33.

150. Smith W & Mitchell P. /Family history and age-related maculopathy: the Blue Mountains Eye Study// Archives of Ophthalmology 1998, 26:203-206.

151. Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P, et al./ Risk factors for age related macular degeneration Pooled findings from three continents// Ophthalmology 2001, 108:697-704.

152. Smith W, Mitchell P, & Leeder, SR.et. al./ Plasma Fibrinogen Levels, Other Cardiovascular Risk Factors, and Age-Related Maculopathy //Archives of Ophthalmology 1998, 116:583-587.

153. Southorn, PA & Powis G./ Free radicals in medicine I. Chemical nature and biological reactions// Mayo Clinical Procedures 2000, 63:381-389

154. Spaide RF, Ho-Spaide WC, Browne RW, Armstrong D/ Characterization of peroxidized lipids in Bruch's membrane//Retina. 1999; 19(2): 141-7.

155. Tamakoshi Akiko, Yuzawa Mitsuko, Matsui, & Mizuo./ Smoking and ne-ovascular form of age-related macular degeneration in late middle aged males: findings from a case-control study in Japan // British Journal of Ophthalmology 1997, 81:901-904.

156. Tate DJ Jr, Miceli MV, & Newsome, DA /Phagocytosis and H202 induce catalase and metallothionein gene expression in human retinal pigment epithelial cells// Invest Ophthalmol Vis Sci 1999, 36:1271-1279.

157. Thompson Debra A., Li Yun, McHenry Christina L., Carlson Thomas J. / Mutations in the gene encoding lecithin retinol acyltransferase are associated with early-onset severe retinal dystrophy//Nature Genet., 2001, 28, N 2, 123-124.

158. Tso, MOM: Pathogenic factors of aging macular degeneration //Ophthalmology 1999, 92:628-636.

159. Ttituncu NB, Bayraktar M, & Varli K. / Reversal of defective nerve condition with vitamin E supplementation in type 2 diabetes Diabetes //Care 1998, 21:19151918.

160. Watzke RC, Soldevilla JD, & Trune DR./ Morphometric analysis of human retinal pigment epithelium: correlation with age and location // Current Eye Research 1997, 12:133-142.

161. Winkler. B. et al. /Oxidative damage and age-related macular degeneration // Mol Vis 1999, 11-24.

162. World Medical Association / Declaration of Helsinki Journal of the Americal Medical Society 1997, 277:925-926.

163. Yannuzzi LA, Sorenson JA, Sobel RS et al./ Risk-Factors for Neovascular Age-Related Macular Degeneration//Arch. Ophthalmol. 1999, 110:1701-1708.

164. Ytiksel Totan, Osman Ceki?, Mehmet Borazanet al./ Plasma malondialdehyde and nitric oxide levels in age related macular degeneration // Br J Ophthalmol 2001; 85: 1426-1428.