Роль нарушения баланса коллагена в формировании и прогрессировании диастолической дисфункции левого желудочка и оптимизация лечения больных с диастолическими нарушениями с учетом их тяжести и выраженн тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Овчинников, Артем Германович

• Овчинников, Артем Германович
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Овчинников, Артем Германович

Сокращения.

Актуальность проблемы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Глава I. Обзор литературы.

Глава II. Материалы и методы исследования.

Этап 1. Оценка роли нарушения баланса коллагена в формировании и прогрессировании ДД

Клиническое обследование.

Эхокардиография.

Определение содержания маркеров баланса коллагена и NT-proBNP в крови.

Этап 2. Разработка путей оптимизации лечения больных с ДД.

2.1. Исследование по оценке эффективности блокаторов РААС у больных с ГЛЖ и ДД ЛЖ

2.2. Исследование по оценке эффективности антифибротич. стратегий у больных с ДСН.

2.3. Исследование по оценке эффективности диуретиков у больных с ХСН и высоким ДН . 78 Статистическая обработка результатов.

Глава III. Результаты исследования.

Этап 1: Одномоментное исследование по оценке взаимосвязи между состоянием баланса коллагена и тяжестью ДД ЛЖ и выраженностью её клинических проявлений.

1.1. Сравнение больных с бессимптомной ДД и ДСН.

1.2. Бессимптомные больные с различной тяжестью ДД ЛЖ.

1.3. Сравнение больных с ДСН и ССН.

1.4. Больные с ДСН.

1.5. Больные с ССН.

Этап 2. Разработка путей оптимизации лечения больных с ДД.

2.1. Исследование по оценке эффективности блокаторов РААС у больных с ГЛЖ и ДД ЛЖ

2.2. Исследование по оценке эффективности антифибротич. стратегий у больных с ДСН.

2.3 Исследование по оценке эффективности диуретиков у больных с ХСН и высоким ДН.

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль нарушения баланса коллагена в формировании и прогрессировании диастолической дисфункции левого желудочка и оптимизация лечения больных с диастолическими нарушениями с учетом их тяжести и выраженн»

Актуальность проблемы.

На долю диастолической сердечной недостаточности приходится до 50% всех случаев сердечной недостаточности.1 Диастолическая сердечная недостаточность — тяжёлое заболевание с неблагоприятным прогнозом: 5-летняя выживаемость составляет 70%, а риск повторных госпитализаций такой же, что и у больных с систо

2с лической сердечной недостаточностью. Более того, уже в ближайшие 10—15 ч лет эти группы должны сравняться по уровню смертности, поскольку у больных с диастолической сердечной недостаточностью, в отличие от больных с систолической сердечной недостаточностью, прогноз нисколько не улучшается, что связано с отсутствием эффективных средств лечения этого заболевания. Считается, что основной причиной прогрессирования диастолической дисфункции левого желудочка является повышение жёсткости миокарда, связанное с его фиброзом. В ряде исследований показано, что у больных с диастолической дисфункцией уровень биохимических маркеров баланса коллагена ассоциируется с выраженностью фиброза миокарда, а также с индексом массы миокарда и жёсткостью левого желудочка.7-12 Однако не ясно, на какой стадии диастолической дисфункции происходит формирование фиброза левого желудочка. Также не установлен точный механизм перехода от бессимптомной диастолической дисфункции к диастолической сердечной недостаточности; не исключено, что ключевую роль при этом как раз играет изменение баланса коллагена в миокарде. Несмотря на всю значимость диастолической сердечной недостаточности, на сегодняшний день отсутствуют эффективные способы её лечения. Ни в одном из крупных международных исследований (СНАЯМ-РгеБеп/ес!, РЕР-СЖ и КРгеэегуе) ч не была доказана эффективность блокаторов ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) по влиянию на прогноз больных с диастолической сердечной недостаточностью.13-15 Во многом это связано с тем, что эти больные представляют собой гетерогенную группу, при лечении которой наиболее оправдана тактика «точечного» лечебного вмешательства, когда конкретные препараты назначаются лишь определённым больным, у которых можно ожидать наибольшую эффективность от данного вмешательства.

Другой причиной отсутствия в этих исследованиях положительного влияния бло-каторов РААС на прогноз заболевания может явиться тот факт, что в этих исследованиях не была достигнута достаточно полная блокада РААС — системы, играющей ключевую роль в фиброзе левого желудочка. Использование же более агрессивной «антифибротической» стратегии, например, в виде сочетанного приёма блокаторов ангиотензиновых рецепторов и антагонистов альдостерона, возможно, будет положительно влиять на диастолическую функцию левого желудочка и течение заболевания. По крайней мере, в многочисленных одноцентровых исследованиях была доказана способность блокаторов РААС уменьшать выраженность фиброза миокарда и тем самым улучшать состояние диастолической функции. Основной причиной развития диастолической сердечной недостаточности является гипертоническая гипертрофия левого желудочка. Для того чтобы улучшить диастолической функцию у таких больных, необходимо уменьшить гипертрофию. Считается, что наибольшую реверсию гипертрофии левого желудочка вызывают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокаторы ангиотен

27 зиновых рецепторов. С учетом различий в механизме действия между этими препаратами возникли предпосылки к их совместному применению у больных с

28 гипертрофией левого желудочка. Эффективность подобного сочетания препаратов была подтверждена в ряде исследований, где совместное использование блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ превосходило влияние на фиброз и гипертрофию каждого из этих препаратов, назначавшихся по отдельности.

35

В этих исследованиях в группах комбинированной терапии блокаторы РААС применялись в дозах, в два раза меньших, чем в группах изолированного приёма этих препаратов. Подобная схема лечения мало применима в реальной клинической практике, где больные с тяжелой артериальной гипертонией, несмотря на приём сразу нескольких гипотензивных препаратов, продолжает иметь высокое артериальное давление. И в этой ситуации целесообразность совместного назначения двух блокаторов РААС будет продиктована, прежде всего, необходимостью усиления гипотензивной терапии. При этом сочетанное применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, по-видимому, должно сопровождаться суммацией как гипотензивных, так и гипотрофических и антифиброти-ческих эффектов препаратов.

Наконец, у больных с хроническим повышением давления наполнения левого желудочка (т.е. с выраженной диастолической дисфункцией) одним из эффективных способов лечения могут явиться диуретики. Поскольку высокое давление наполнения у таких больных связано как со скрытым повышением объёма циркулирующей крови, так и с низкой податливостью левого желудочка, преимущество будет иметь препараты, которые способны не только контролировать венозный возврат, но и улучшать механические свойства миокарда (нормализовать содержание коллагена). Из петлевых диуретиков подобным эффектом обладает тора

36-38 39-41 семид, что может иметь самостоятельное клиническое значение и расширяет наши возможности в отношении патогенетического воздействия на поражённый миокард.

Цель исследования: оценить роль нарушения баланса коллагена в формировании и прогрессировании диастолической дисфункции левого желудочка и разработать пути оптимизации лечения больных с диастолическими нарушениями с учётом их тяжести и выраженности клинических проявлений.

Задачи исследования:

1. Оценить роль фиброза миокарда (по данным биохимических маркеров баланса коллагена в крови) при переходе от бессимптомной диастолической дисфункции левого желудочка к диастолической сердечной недостаточности.

2. Оценить роль фиброза миокарда в прогрессировании диастолической дисфункции левого желудочка у больных с различной её клинической выраженностью и различными формами сердечной недостаточности.

3. Оценить связь между тяжестью диастолической дисфункции левого желудочка и выраженностью функциональных ограничений у больных с различными формами сердечной недостаточности.

4. Определить роль тестов на определение биохимических маркеров баланса коллагена и мозгового натрийуретического гормона в оценке тяжести диасто-лической дисфункции левого желудочка, а также в оценке эффективности лечения у больных с различной тяжестью и клинической выраженностью диасто-лической дисфункции левого желудочка.

5. Оценить влияние комбинированной терапии блокаторами РААС эналаприлом и кандесартаном на клиническое течение, гипертрофию левого желудочка, диастол и чес кую функцию и состояние баланса коллагена у больных с гипертонической гипертрофией и бессимптомной диастолической дисфункцией левого желудочка.

6. Оценить влияние различных антифибротических стратегий (приём блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана изолированно или в сочетании с антагонистом альдостерона спиронолактоном) на клиническое течение, диасто-лическую функцию левого желудочка и состояние баланса коллагена у больных с диастолической сердечной недостаточностью.

7. Оценить возможность коррекции диастолической дисфункции левого желудочка с помощью петлевого диуретика с дополнительными антифибротиче-скими свойствами торасемида у больных с компенсированной хронической сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения левого желудочка.

8. Разработать алгоритм назначения блокаторов РААС и петлевых диуретиков у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка с учётом её тяжести и выраженности клинических проявлений.

Научная новизна и теоретическая значимость работы:

Показано, что основным фактором, определяющим переход от бессимптомной диастолической дисфункции к диастолической сердечной недостаточности, является фиброз миокарда. Определены ключевые факторы прогрессирования диастолической дисфункции и тяжести сердечной недостаточности у больных с различными её формами: фиброз миокарда при диастолической сердечной недостаточности и расширение левого желудочка при систолической. На стадии бессимптомного течения заболевания прогрессирование диастолической дисфункции зависит главным образом от гипертрофии левого желудочка.

У больных с сердечной недостаточностью основной причиной сердечной одышки и низкой переносимости физической нагрузки является высокое давление наполнения левого желудочка. При этом у больных с диастолической сердечной недостаточностью тяжесть сердечной недостаточности не зависит от выраженности гипертрофии ЛЖ, а у больных с систолической сердечной недостаточностью —от сократимости левого желудочка.

Больные с диастолической сердечной недостаточностью характеризуются более выраженным смещением баланса коллагена в сторону фиброза (более высоким биохимическим соотношением Р1Р/С1ТР) по сравнению с больными с систолической сердечной недостаточностью, однако это различие исчезает при прогресси-ровании диастолической дисфункции левого желудочка, что оправдывает использование антифибротических препаратов у больных с выраженной диастолической дисфункцией вне зависимости от формы сердечной недостаточности. У больных с сердечной недостаточностью вне зависимости от её формы уровень мозгового натрийуретического гормона (ЫТ-ргоВЫР) тесно соотносится с давлением наполнения левого желудочка. При переходе от бессимптомной диастолической дисфункции к диастолической сердечной недостаточности синтез мозгового натрийуретического гормона перестаёт зависеть от гипертрофии левого желудочка и начинает зависеть от выраженности диастолической дисфункции. Это подтверждается и данными по динамике уровня 1\1Т-ргоВМР на фоне лечения. Так, у бессимптомных больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ изменение содержания ЫТ-ргоВМР в целом соответствует изменению индекса массы миокарда ЛЖ, однако не связано с изменением состояния диастолической функции левого желудочка. У больных же с диастолической сердечной недостаточностью, наоборот, изменение содержания 1\1Т-ргоВЫР в первую очередь отражает динамику диастолической функции.

При сопоставлении больных с диастолической сердечной недостаточностью с различным типом гипертрофии левого желудочка по тяжести диастолической дисфункции и уровню давления наполнения определена наиболее вероятная последовательность структурной перестройки левого желудочка в ходе естественного течения диастолической сердечной недостаточности: концентрическое ремоде-лирование -> концентрическая гипертрофия -> эксцентрическая гипертрофия. При этом переход от концентрического ремоделирования к концентрической гипертрофии сопровождается смещением баланса коллагена в сторону фиброза: повышением синтеза коллагена и уменьшением его распада. Дальнейшее же прогрес-сирование заболевания (переход к эксцентрической гипертрофии), наоборот, сопровождается уменьшением фиброза.

При диастолической сердечной недостаточности допплеровское соотношение Е/ё более точно отражает выраженность фиброза миокарда по сравнению с «традиционной» оценкой тяжести диастолической дисфункции по типу наполнения левого желудочка (соотношению E/A). Из всех допплеровских показателей, тесно связанных с давлением наполнения, наивысшую диагностическую точность в выявлении лиц с тяжёлой сердечной недостаточностью (Ш-им функциональным классом) среди больных с диастолической сердечной недостаточностью показало допплеровское соотношение Е/ё, а среди больных с систолической сердечной недостаточностью — соотношение E/A.

Как у больных с бессимптомной диастолической дисфункцией, так и у больных с диастолической сердечной недостаточностью улучшение диастолической функции при приёме блокаторов РААС связано с реверсией фиброза. При этом лишь одновременный приём двух блокаторов РААС (ингибиторов АПФ и блокаторов ан-гиотензиновых рецепторов при бессимптомной гипертонической гипертрофии левого желудочка и блокаторов ангиотензиновых рецепторов и антагонистов альдо-стерона при диастолической сердечной недостаточности позволяет добиться реверсии фиброза и, соответственно, улучшения диастолической функции. Показано, что больные с мерцательной аритмией и сердечной недостаточностью с нормальной фракцией выброса левого желудочка имеют выраженную диастоли-ческую дисфункцию (высокое давление наполнения) и фиброз левого желудочка, и тактика лечения таких больных должна быть такой же, что и у больных с синусовым ритмом и выраженной диастолической дисфункцией.

У больных с бессимптомной гипертонической гипертрофией левого желудочка отсутствует параллелизм между снижением артериального давления и реверсией гипертрофии левого желудочка при приёме блокаторов РААС, что указывает на наличие у блокаторов РААС иных, помимо устранения высокого уровня после-нагрузки, механизмов влияния на гипертрофию левого желудочка. Показано, что при диастолической сердечной недостаточности для оценки эффективности лечения наряду с традиционными клиническими и ультразвуковыми показателями можно воспользоваться серийным определением уровня мозгового натрийуретического гормона в крови, который тесно соотносится с выраженностью функциональных нарушений и давлением наполнения левого желудочка (допплеровским соотношением Е/ё). Серийное же определение содержания биохимических маркеров баланса коллагена нецелесообразно из-за существенного «перехлёста» их уровней у больных с разным давлением наполнения/типом наполнения левого желудочка.

У больных с компенсированной сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения левого желудочка эффективность петлевых диуретиков не зависит от формы сердечной недостаточности (диастолической или систолической). Однако чем выше давление наполнения левого желудочка, тем большего гемодинами-ческого эффекта при приёме петлевых диуретиков удаётся достичь. Основным механизмом дисфункции левого предсердия у больных с высоким давлением наполнения левого желудочка является посленагрузочное разобщение предсердия (в виде чрезмерно высокого давления в левом желудочке в момент предсердной систолы), и для того, чтобы восстановить насосную функцию предсердия достаточно снизить давление наполнения (например, с помощью петлевых диуретиков).

Показано, что улучшение типа наполнения левого желудочка возможно лишь за счёт гемодинамической разгрузки сердца (снижения давления в левом предсердии), то есть без изменения диастолических свойств миокарда.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Овчинников, Артем Германович

Выводы

1. При переходе от бессимптомной диастолической дисфункции к диастоличе-ской сердечной недостаточности отмечается нарастание фиброза миокарда (повышение уровня TIMP-1), изменение типа структурной перестройки ЛЖ (смещение от концентрической к эксцентрической гипертрофии) и усиление диастолической дисфункции ЛЖ (увеличение доли лиц с выраженной диастолической дисфункцией).

2. На стадии бессимптомной диастолической дисфункции её прогрессирование зависит главным образом от тяжести гипертрофии ЛЖ и не связано с нарастанием фиброза ЛЖ. У больных же с диастолической сердечной недостаточностью прогрессирование диастолической дисфункции, наоборот, связано со смещением баланса коллагена в сторону фиброза и не зависит от выраженности гипертрофии ЛЖ.

3. В отличие от больных с диастолической сердечной недостаточностью, у больных с систолической сердечной недостаточностью прогрессирование диастолической дисфункции ЛЖ не связано с усилением фиброза миокарда, однако сопровождается расширением ЛЖ. И именно размер ЛЖ является независимым предиктором тяжёлой диастолической дисфункции и высокого давления наполнения ЛЖ у больных с систолической сердечной недостаточностью.

4. Основной причиной функциональных ограничений у больных с сердечной недостаточностью является высокое давление наполнения ЛЖ: как у больных с диастолической, так и у больных с систолической сердечной недостаточностью повышение функционального класса сердечной недостаточности ассоциируется с ростом давления наполнения ЛЖ (повышением допплеров-ских соотношений Е/ё, S/D и E/A). При этом тяжесть сердечной недостаточности у больных с диастолической формой заболевания не зависит от выраженности гипертрофии ЛЖ, а у больных с систолической формой —от сократимости ЛЖ.

5. У больных с диастолической сердечной недостаточностью уровень NT-proBNP тесно соотносится с давлением наполнения ЛЖ (г=0,53; р<0,0001). По диагностической точности в выявлении больных с выраженной сердечной недостаточностью (Ш-илл функциональным классом) и тяжёлой диастоличе-ской дисфункцией ЛЖ (степенью III) NT-proBNP не уступает основным доп-плеровским показателям (соотношениям E/A и Е/ё) и превосходит биохимические маркеры баланса коллагена. Кроме того, у больных с диастолической сердечной недостаточностью содержание NT-proBNP точно отражает динамику давления наполнения, что позволяет использовать тест на NT-proBNP для оценки эффективности терапии у этих больных. У больных с бессимптомной диастолической дисфункцией синтез NT-proBNP зависит в основном от гипертрофии ЛЖ (г=0,б4; р<0,001), и изменение содержания NT-proBNP не связано с изменением показателей диастолической функции ЛЖ, что не позволяет использовать тест на NT-proBNP у этой категории больных для оценки эффективности терапии.

6. У бессимптомных больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ лишь комбинированный приём ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов оказывает антифибротический эффект (в виде достоверного повышения уровня ММР-1). Несмотря на наличие у этих больных тесной связи между гипертрофией ЛЖ и состоянием диастолической функции, уменьшение диастолических нарушений в первую очередь связано с реверсией фиброза, а не с уменьшением гипертрофии ЛЖ.

7. У больных с диастолической сердечной недостаточностью изолированный приём блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана не препятствует прогрессированию диастолической дисфункции ЛЖ, что проявляется достоверным повышением допплеровского соотношения Е/ё. Приём же кандесартана в сочетании со спиронолактоном предотвращает ухудшение диастолической функции (отсутствие повышения соотношения Е/ё), а у больных с тяжёлой диастолической дисфункцией даже способствует её улучшению. Лишь в группе комбинированной терапии наблюдается реверсия фиброза.

8. У больных с компенсированной хронической сердечной недостаточностью (без признаков задержки жидкости в организме) и высоким давлением наполнения ЛЖ петлевые диуретики торасемид и фуросемид улучшают функциональный статус и снижают давление наполнения ЛЖ, что в большинстве случаев сопровождается улучшением типа наполнения ЛЖ. Клинико-гемодинамический эффект петлевых диуретиков не зависит от формы сердечной недостаточности, однако в случае торасемида он выражен в большей степени, что, по всей видимости, связано с наличием у препарата антифиб-ротического эффекта (в виде достоверного снижения уровня PIP в крови).

Практические рекомендации:

1) У больных с диастолической сердечной недостаточностью совместное определение уровней NT-proBNP и CITP позволяет существенно повысить точность диагностики высокого давления наполнения ЛЖ по сравнению с использованием каждого теста в отдельности. Если уровень NT-proBNP >520 пг/мл, a CITP <2,5 мкг/л, то это с чувствительностью 90% и специфичностью 70% укажет на наличие у больного высокого давления наполнения ЛЖ.

2) У больных с диастолической сердечной недостаточностью изолированное назначение блокаторов ангиотензиновых рецепторов возможно лишь на стадии незначительных диастолических нарушений: при замедленном расслаблении или допплеровском соотношении Е/ё <13. При более тяжёлой диастолической дисфункции (псевдонормальном или рестриктивном типах наполнения ЛЖ, соотношении Е/ё >13, хронической мерцательной аритмии) их следует использовать в сочетании с антагонистами альдостерона, поскольку лишь в этом случае удаётся предотвратить прогрессирование диастолической дисфункции и добиться реверсии фиброза ЛЖ.

3) Больным с компенсированной сердечной недостаточностью (без признаков задержки жидкости в организме) и высоким давлением наполнения ЛЖ показан ежедневный приём петлевых диуретиков в индивидуально подобранной дозе, причём вне зависимости от формы сердечной недостаточности, поскольку такая терапия позволяет снизить давление наполнения ЛЖ и улучшить состояние больных. При этом:

• предпочтение следует отдавать торасемиду как диуретику, оказывающему положительное влияние на диастолические свойства миокарда ЛЖ за счёт подавления синтеза коллагена;

• если диуретическая терапия не приводит к улучшению типа наполнения ЛЖ, её отменять не следует, поскольку даже в этом случае можно ожидать улучшения функционального состояния больного и снижения давления наполнения ЛЖ.

4) При ультразвуковой оценке давления наполнения ЛЖ с целью контроля за ходом лечения у больных с диастолической сердечной недостаточностью лучше всего ориентироваться на допплеровское соотношение Е/ё, а у больных с систолической сердечной недостаточностью — на соотношение E/A.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Овчинников, Артем Германович, 2013 год

1. Redfield М., Jacobsen S., Burnett J., et al. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 2003;289:194-202.

2. Owan Т., Hodge D., Herges R., et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355:251-9.

3. Hogg K., Swedberg K., McMurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function: epidemiology, clinical characteristics, and prognosis. J Am Coll Cardiol 2004;43:317-27.

4. Bhatia S., Tu J., Lee D., et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med 2006;355:260-9.

5. Zile M., Baicu C., Gaasch W. Diastolic heart failure — abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. N Engl J Med 2004;350:195-39.

6. Querejeta R., López В., González A., et al. Increased collagen type I synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin: relation to myocardial fibrosis. Circulation 2004;110:1263-8.

7. Querejeta R., Varo N., López В., et al. Serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I is a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease. Circulation 2000;101:1729-35.

8. Diez J., Laviades C., Mayor G., et al. Increased serum concentrations of procollagen peptides in essential hypertension: relation to cardiac alterations. Circulation 1995;91:1450-6.

9. Diez J., Querejeta R., Lopes B, et al. Losartan-dependent regression of myocardial fibrosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patients. Circulation 2002;105:2512-7.

10. López В., González A.,Beaumont J., et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;50:859-67.

11. Yusuf S., Pfeffer M., Swedberg K., et al. Effects of cabdesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777-81.

12. Massie В., Carson P., McMurray J., et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008;359:2456-67.

13. Cleland J., Tendera M., Adamus J., et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006;27:2338-45.

14. Weber K., Brilla С. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991;83:1849-65.

15. Weber K. Extracellular matrix remodelling in heart failure: a role for de novo angiotensin II generation. Circulation 1997;96:4065-82.

16. Bastien N., Juneau A., Ouellette J., et al. Chronic ATX receptor blockade and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibition in (CHF 146) cardiomyopathic hamsters: effects on cardiac hypertrophy and survival. J Cardiovascular Research 1999;43:77-85.

17. Brilla С., Funck R., Rupp H. Lisinopril mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation 2000;102:1388-93.20.