Роль молекул оксида азота в программированной гибели нейтрофилов при окислительном стрессе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат медицинских наук Стариков, Юрий Витальевич

• Стариков, Юрий Витальевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Стариков, Юрий Витальевич

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава 1. Современные представления о роли оксида азота в регуляции апоптоза (обзор литературы).

1.1. Образование оксида азота и внутриклеточные эффекты оксида азота.

1.1.1. Физико-химические свойства молекулы оксида азота.

1.1.2. NO-синтазы - ферменты синтеза оксида азота.

1.1.3. Механизмы накопления молекулы оксида азота в клетке.

1.1.4. Молекулярные механизмы реализации эффектов оксида азота.

1.1.5. Механизмы утилизации молекулы оксида азота.

1.2. Современные представления о молекулярных механизмах апоптоза.

1.2.1. Роль белков семейства Вс1-2 в регуляции апоптоза.

1.3. Молекулярные основы взаимодействия окислительного стресса и апоптоза.

1.3.1. Влияние оксида азота на молекулярные механизмы реализации апоптоза.

1.4. Роль апоптоза нейтрофилов в реализации воспаления: молекулярные механизмы в дизрегуляции программированной гибели эффекторных клеток.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль молекул оксида азота в программированной гибели нейтрофилов при окислительном стрессе»

Актуальность исследования. Окислительный стресс характеризуется избыточным увеличением генерации в тканях активных форм кислорода (АФК), приводящих к повреждению нуклеиновых кислот, белков и липидов. В физиологических условиях АФК участвуют в развитии «респираторного взрыва», синтезе гормонов, процессах пролиферации клетки [Владимиров Ю.А., 2000; Октябрьский О.Н., Смирнова Г.В., 2007]. Наряду с этим АФК рассматриваются в качестве внутриклеточных мессенджеров, участвующих в регуляции метаболизма клетки. Универсальным участником регуляторных процессов в клетке является оксид азота. На организменном уровне основные эффекты оксида азота проявляют себя в поддержании тонуса сердечно-сосудистой системы, участии в синаптической передаче, регуляции воспалительного ответа и апоптоза клеток [Маеда X., Акаике Т., 1998; Меньщикова Е.Б. и соавт., 2000].

Апоптоз является важнейшим механизмом контроля клеточных популяций в многоклеточном организме [Kerr J.F.R., 1972]. Активация программированной клеточной гибели напрямую связана с развитием окислительного стресса. Активные формы кислорода вызывают открытие пор во внутренней митохондриальной мембране, набухание матрикса и разрыв внешней мембраны митохондрий с освобождением проапоптотических белков (AIF, Smac, прокаспаза 9, цитохром с) из межмембранного пространства в цитозоль [Yi J. et al., 2002; Лущак В.И., 2007]. Выход цитохрома с приводит к резкому повышению внутриклеточного содержания АФК и активации каспазного каскада [Green D.R., Reed J.C., 1998; Gordon D.M., 2000].

Важнейшим радикалом, участвующим в регуляции апоптоза, является радикал оксид азота (NO). Уникальная химическая природа и большое число внутриклеточных мишеней для NO оставляют открытым вопрос, каким образом опосредуется регулирующее влияние оксида азота на апоптоз в условиях окислительного стресса [Choi В.М. et al., 2002; Меньщикова Е.Б. и соавт., 2006].

С одной стороны, известно, что оксид азота способен подавлять синтез белка Вс1-2 и увеличивать экспрессию Вах в митохондриях, провоцируя повышение проницаемости митохондриальной мембраны и выход в цитоплазму клетки АФК [Hortelano S. et al., 1997; Bruene В., 1999; Лущак В.И., 2006; Кулинский В.И., 2007]. Сильный окислитель пероксинитрит, образующийся при взаимодействии оксида азота с супероксиданионом, индуцирует образование гидроксильных и липидных радикалов [Маеда X., Акаике Т., 1998], окисляет NH2- и SH-группы белков, что приводит к ингибированию супероксиддисмутазы и ДНК-лигазы.

С другой стороны, в ряде работ описаны диаметрально противоположные эффекты оксида азота на развитие программированной клеточной гибели. Так, активация NO/цГМФ-зависимого пути отменяла развитие апоптоза моноцитов клеточной линии U937 [De Nadai С. et al., 2000], гепатоцитов и В-лимфоцитов [Choi В.-М. et al., .2002]. Кроме того, блокирование апоптоза может быть связано с нитрозилированием каспазы-3 [Bruene В., 1999; Mannick J.B., 1999]. Следует отметить, что имеются данные, указывающие на способность оксида азота индуцировать синтез белков семейства Вс1-2 [Зенков Н.К. и соавт., 2001; Choi В.-М. et al., 2002].

Известно, что продукция АФК наиболее значима в нейтрофильных лейкоцитах по сравнению с другими клетками организма. Индукция окислительного стресса при воспалении инициирует развитие программированной гибели нейтрофилов. В связи с тем, что нейтрофилы быстро вступают на путь спонтанно развивающегося апотоза, не требующего какого-либо внешнего сигнала смерти [Edwards S.W. et al., 2003], состояние внутриклеточных сигнальных систем (Са~ , цАМФ и цГМФ), баланс анти- и проапоптотических белков семейства Вс1-2 являются важными регуляторными факторами продолжительности жизни клеток.

Несмотря на очевидную взаимосвязь окислительного стресса и апоптоза, роль оксида азота в механизмах реализации программированной гибели нейтрофилов в полной мере до конца не ясна. Установление молекулярных механизмов регуляции продолжительности жизни нейтрофильных лейкоцитов позволит создать селективные технологии управления воспалительным процессом.

Цель исследования: изучить роль оксида азота в механизмах регуляции апоптоза нейтрофилов при окислительном стрессе.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить особенности продукции нейтрофилами оксида азота при экспериментальном окислительном стрессе и у больных острыми воспалительными заболеваниями (внебольничная пневмония, острый аппендицит).

2. Оценить количество апоптотически измененных нейтрофилов при окислительном стрессе in vitro в условиях влияния индуктора и ингибитора NO-синтазы.

3. Оценить содержание белков-регуляторов с про- (Вах) и антиапоптотической (Вс1-2) активностью при индукции синтеза N0 и ингибировании NO-синтазы в условиях экспериментального окислительного стресса.

2+

4. Определить роль внутриклеточных сигнальных молекул (Са , цАМФ и цГМФ) в регуляции апоптоза нейтрофилов в условиях окислительного стресса in vitro при индукции синтеза N0 и ингибировании NO-синтазы.

5. Установить особенности влияния N0 на апоптоз нейтрофилов в условиях окислительного стресса in vitro и острого воспаления в клинике внутренних болезней.

Научная новизна. Использование современных молекулярно-биологических и биохимических методов показало, что при экспериментальном окислительном стрессе и остром воспалительном процессе в клинике внутренних болезней (внебольничная пневмония, острый аппендицит) происходит увеличение продукции оксида азота нейтрофильными лейкоцитами.

Показано, что молекулярные механизмы влияния молекул оксида азота на апоптоз нейтрофилов при окислительном стрессе и остром воспалительном процессе сопряжены с участием ионов кальция, цАМФ и цГМФ. Установлено, что влияние оксида азота на реализацию программированной гибели нейтрофилов не связано с влиянием на баланс про- (Вах) и антиапоптотических (Вс1-2) белков.

Теоретическая и практическая значимость. Разработана экспериментальная модель окислительного стресса, позволяющего прогнозировать развитие программированной клеточной гибели нейтрофилов при использовании индукторов и ингибиторов NO-синтаз при острых воспалительных заболеваниях. Полученные в результате проведенного исследования данные носят фундаментальный характер и раскрывают молекулярные механизмы развития программированной гибели нейтрофильных лейкоцитов, опосредованные молекулами оксида азота, в условиях окислительного стресса in vitro и острого воспаления в клинике внутренних болезней. Установленные закономерности реализации апоптотической программы нейтрофильных лейкоцитов в условиях окислительного стресса при воспалении могут быть положены в основу разработки селективных молекулярных технологий управления развитием воспалительного процесса, влияя на продолжительность жизни нейтрофильных лейкоцитов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Молекулы оксида азота оказывают протективный эффект на реализацию апоптотической гибели нейтрофильных лейкоцитов при экспериментальном окислительном стрессе, индуцированным 5 мМ Н2О2, и остром воспалительном процессе.

2. Нарушение реализации программированной гибели нейтрофилов при культивировании с индуктором синтеза оксида азота в условиях окислительного стресса in vitro и при остром воспалении сопряжено с изменением внутриклеточного содержания ионов кальция, цАМФ и цГМФ, не зависит от содержания белков Вах и Вс1-2.

Апробация и реализация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на VII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2007), международном междисциплинарном симпозиуме «От экспериментальной биологии к превентивной . и интегративной медицине» (Судак, Украина, 2007), на Всероссийской конференции «Национальные дни лабораторной медицины России 2007» (Москва, 2007), XX съезде физиологического общества имени И.П. Пирогова (Санкт-Петербург, 2007), II конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007).

В работе приводятся результаты исследований, поддержанных Советом по грантам при Президенте РФ для поддержки ведущих научных школ РФ, по проблеме «Молекулярные основы нарушения гомеостаза клеток при актуальных заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы» (НШ-4153.2006.7), РФФИ «Молекулярные механизмы управления программированной гибелью клеток с использованием регуляторных молекул» (№ 07-04-12150 - ориентированные фундаментальные исследования 2007-2008), а так же проекта «Разработка способов коррекции нарушений регуляции апоптоза клеток при патологических процессах в условиях окислительного стресса» (гос. контракт № 02.442.11.7276 от 20.02.2006), реализованного в рамках Федеральной целевой научнотехнической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2002-2006».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ, из них 4 - в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Стариков, Юрий Витальевич

Выводы

1. Окислительный стресс, как индуцированный in vitro, так и развивающийся при остром воспалении, сопровождается увеличением продукции нейтрофильными лейкоцитами оксида азота.

2. Оксид азота обладает ингибирующим влиянием на развитие программированной гибели нейтрофилов: культивирование нейтрофильных лейкоцитов с L-аргинином приводит к блокированию развития апоптоза в условиях экспериментального окислительного стресса.

3. Нарушение реализации программированной гибели нейтрофильных лейкоцитов при экспериментальном окислительном стрессе не связано с влиянием молекул оксида азота на баланс про- и антиапоптотических белков.

4. Блокирующее влияние оксида азота на апоптоз нейтрофилов в условиях окислительного стресса in vitro опосредуется через снижение внутриклеточной концентрации ионов кальция и цАМФ, увеличение содержания в клетках цГМФ.

5. Влияние молекул оксида азота на развитие программированной гибели нейтрофильных лейкоцитов при остром воспалении имеет однонаправленный характер с экспериментальной моделью окислительного стресса и сопряжено с увеличением содержания в клетке цГМФ.

116

Заключение

К настоящему времени, несмотря на интенсивные исследования роли оксида азота в реализации апоптоза, не существует детальной картины данного процесса. Различные механизмы, активирующие или подавляющие клеточную гибель, тесно переплетены между собой и, зачастую, трудно выделить про- или антиапоптотическое влияние NO. Сегодня накоплено равное количество фактических данных, свидетельствующих как о защитных, так и о цитотоксических эффектах оксида азота, иногда напрямую противоречащих друг другу. В ряде работ продемонстрирована антиапоптотическая роль оксида азота: посредствам усиления экспрессии белков теплового шока и белков семейства Вс1-2. Нитрозилирование каспазы-3 приводит к подавлению развития внутреннего пути активации апоптоза. По другим данным, повреждение ДНК, вызванное накоплением NO, активирует экспрессию р53, снижает уровень внутриклеточного белка Вс1-2 и повышает экспрессию Вах. Вместе с тем установлено, что накопление токсических метаболитов оксида азота - нитрозония иона (NO+), нитроксила иона (N0") и пероксинитрита (0N00") - может приводить к некротической гибели клетки. При этом разнообразные эффекты оксида азота зависят от редокс-статуса клетки, определяемого функциональным состоянием митохондрий.

Весьма интересной клеточной моделью для изучения роли NO в регуляции апоптоза являются нейтрофилы. Респираторный взрыв при развитии воспалительного процесса приводит к накоплению активных форм кислорода и резкому изменению редокс-статуса данных клеток. Центральная роль в данном процессе принадлежит митохондриям, функция которых в развитии программированной гибели нейтрофилов в условиях ОС до конца не установлена. Создание экспериментальной модели окислительного стресса, имитирующей развитие «респираторного взрыва» в очаге воспаления, и изучение влияния оксида азота на продолжительность жизни нейтрофилов, позволит получить фундаментальные знания для разработки технологических подходов контролирования воспалительных реакций как путем стимуляции, так и подавления программированной гибели клеток.

Глава 2. Материал и методы исследования 2.1. Материал исследования

Для реализации предпринятого нами исследования были выделены экспериментальный и клинический блоки, включавшие манипулирование in vitro нейтрофильными лейкоцитами, полученными у здоровых доноров и у больных острыми воспалительными заболеваниями.

В исследование были включены 32 здоровых донора-добровольца (18 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 18 до 40 лет (25,0±5,4 лет). Обследовали 54 пациента (30 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 18 до 50 лет (32,0±3,0 лет) с острыми воспалительными заболеваниями. Из них 29 человек с внебольничной пневмонией (13 мужчин и 16 женщин) и 25 больных острым аппендицитом (17 мужчин и 8 женщин). Все пациенты поступали в стационар в порядке скорой медицинской помощи, обследование проводили до назначения терапии. У всех пациентов было получено информированное согласие на проведение исследования.

Набор клинического материала проводили на базе и при участии сотрудников кафедры терапии усовершенствования врачей (зав. кафедрой -канд. мед. наук, доцент Т.С. Агеева) Томского военно-медицинского института; терапевтического отделения (зав. отделением — канд. мед. наук А.В. Дубоделова) и хирургического отделения (зав. отделением - канд. мед. наук В.Я. Митасов) ММЛПУ «Городская больница №1» (главный врач -С.М. Кирютенко) (г. Томск); кафедры госпитальной хирургии (зав. кафедрой - член-корреспондент РАМН, проф. Г.Ц. Дамбаев) ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (г. Томск).

Для верификации диагноза использовали лабораторные (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови и др.) и инструментальные (УЗИ, рентгенологическое исследование органов брюшной и грудной полости и др.) методы исследования.

Критериями исключения являлись возраст менее 18 и более 50 лет; период обострения хронических воспалительных заболеваний; аутоиммунные, наследственные и психические болезни, алкогольная и наркотическая зависимости.

Материалом исследования служила венозная кровь, взятая из локтевой вены утром натощак с помощью стандартных вакуумных систем "BD VACUTAINERTM" («Greiner-bio-one», Австрия) с антикоагулянтом гепарином (25 Ед/мл).

2.1.1 Экспериментальный блок исследования

Одним из методов познания сложных механизмов развития патологических процессов в организме является биологическое моделирование [Давыдовский И.В., 1969].

Известно, что окислительный стресс in vitro воспроизводится с использованием различных модельных систем (инкубация клеток с оксидом мышьяка (III) (As203) [Yi J. et al., 2002; Shen Z.-Y. et al., 2003] или пероксидом водорода [Yamamoto К. et al., 2003; Akishita M. et al., 2005]). Вместе с тем широкое распространение на сегодняшний день получил метод индуцирования ОС пероксидом водорода. Ряд авторов указывали на способность Н2О2 активировать митохондриальный путь запуска программированной гибели разнообразных соматических клеток, культивированных in vitro. Считается, что концентрации перекиси водорода меньше 50 мМ не вызывают гибели большинства клеток, однако, в концентрациях от 0,1 до 50 мМ Н2О2 способна вызывать различные функциональные изменения [Владимиров Ю.А. и соавт., 2006; Меньщикова Е.Б. и соавт., 2006].

Отсутствие данных литературы, свидетельствующих об изменениях метаболизма нейтрофилов в зависимости от концентрации перекиси водорода in vitro, различные способы индикации фенотипических проявлений апоптоза и некроза определили задачу экспериментального подбора оптимальной концентрации Н2О2, способной индуцировать как развитие ОС, так и программированную гибель нейтрофильных лейкоцитов.

Для этого выделенные нейтрофилы крови культивировали в стерильных пенициллиновых флаконах и 96-луночных круглодонных иммунологических планшетах. Во флаконы и лунки планшетов вносили суспензию клеток, доводили полной культуральной средой до концентрации 2-106/мл и добавляли перекись водорода в конечной концентрации 1, 5, 10 и 50 мМ (указанные концентрации Н2О2 являются, по данным литературы, оптимальными для моделирования влияния окислительного стресса на внутриклеточные процессы [Simon H.U. et al., 2000; Зенков Н.К. и соавт., 2001; Владимиров Ю.А. и соавт., 2006]). Клетки инкубировали в течение 18 ч при температуре 37°С и 5% СО2.

2.1.2. Клинический блок исследования

В программу исследования были включены 29 человек (13 мужчин и 16 женщин) с диагнозом внебольничной пневмонии средней степени тяжести. Указанный диагноз был поставлен в соответствии с данными анамнеза и физикального обследования пациентов. Критерием включения в группу обследованных лиц являлось наличие внебольничной пневмонии средней степени тяжести.

При перкуссии грудной клетки у больных выявлялись симптом уплотнения легкого, притупление перкуторного звука, усиливалось голосовое дрожание, при аускультации над очагом воспаления определялись крепитация или влажные звучные мелкопузырчатые хрипы.

У обследованных больных рентгенологически определялось усиление легочного рисунка, выявлялись участки инфильтрации паренхимы легких. Правое и левое легкое были поражены с одинаковой частотой — 13 (44%) и 16 пациентов (56%), соответственно. По данным бактериологических посевов и ПЦР-диагностики, у 40% пациентов определялось инфицирование Mycoplasma pneumoniae, у 60% больных - Pneumococcus (Streptococcus pneumoniae).

Клинико-лабораторное обследование включало биохимический анализ крови (содержание G-реактивного белка, серомукоидов, общего белка, глюкозы, при необходимости - активность аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы), а-амилазы), общий анализ мочи и крови. При этом были зарегистрированы резкое повышение концентрации С-реактивного белка (выше 10 мг/л), нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево (у 97% пациентов), увеличение скорости оседания эритроцитов (выше 8 мм/ч - у 93% мужчин, выше 15 мм/ч - у 86% женщин).

В клиническую группу пациентов с острым аппендицитом были включены 25 человек (17 мужчин и 8 женщин). У 40% (10* пациентов) выявлялся острый катаральный аппендицит, у 32% (8 пациентов) - острый флегмонозный аппендицит, у 8% (2 пациента) - острый гангренозный аппендицит. Диагноз острого аппендицита ставился на основании наличия положительных симптомов Ситковского, Ровзига, Бартолье-Михельсона, Воскресенского, Волочкова и лабораторных исследований, проводимых для исключения других острых заболеваний брюшной полости. У пациентов отмечалось повышение температуры тела (в среднем - до 38,5° С), увеличение частоты сердечных сокращений. Все обследованные пациенты имели жалобы на острую боль в правой подвздошной области и наличие диспепсических расстройств.

Клинико-лабораторное обследование больных острым апендицитом включало биохимическую оценку крови (активность аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы), а-амилазы, содержание общего белка, креатинина, мочевины, общего билирубина), общий анализ крови и мочи, оценку гемостаза. При этом были зарегистрированы резкое повышение концентрации С-реактивного белка (выше 10 мг/л), нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево (у 87 % пациентов), увеличение скорости оседания эритроцитов (у 80% мужчин и у 75% женщин).

2.2. Методы исследования

В соответствии с поставленными целью и задачами исследования был предложен дизайн, предполагающий разделение работы на два последовательных этапа.

На первом этапе исследования проводили оценку выраженности апоптоза нейтрофильных лейкоцитов крови в условиях экспериментального окислительного стресса и при остром воспалении в клинике внутренних болезней (табл. 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Стариков, Юрий Витальевич, 2008 год

1. Болдырев, А.А. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса / А.А. Болдырев. М.: Изд-во Диалог-МГУ. - 1999. - 364 с.

2. Болдырев, А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. / А.А. Болдырев. М.: Изд-во МГУ, 19981 -320 с.

3. Брюне, Б. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути / Б. Брюне, К. Сандау, А. фон Кнетен / Биохимия.- 1998.- Т. 63, вып. 7. С. 966-976.

4. Бурлакова, Е.Б. Блеск и нищета, антиоксидантов / Е. Б. Бурлакова // Наука и жизнь. 2006. - №2. - С. 37-43.

5. Ванин, А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы — две возможности формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах / А.Ф. Ванин // Биохимия. — 1998а. Т. 63, вып. 7. - С. 924-938.

6. Ванин, А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований / А.Ф. Ванин // Биохимия. 1998.- Т. 63, вып. 7. -С. 867-869.

7. Ванин, А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / А.Ф. Ванин // Вестник РАМН. 2000. - № 4. - С. 3-5.

8. Ванин, А.Ф. Оксид азота и его обнаружение в биосистемах методом электронного парамагнитного резонанса. //Успехи физиологических наук. 2000 а.- Т. 170, №.4. - С.455-458.

9. Васильева, Е.М. Влияние системы Ь-аргинин-NO на активность АТФаз и ПОЛ эритроцитов / Е.М. Васильева, М.И. Баканов, Х.М. Марков // Бюл. экспер. биол.- 1999.- Т. 128, № 9. С. 321-323.

10. Ю.Викторов, И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / И.В. Викторов // Вестник РАМН.-2000.-№4.-С. 5- 10.

11. П.Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах. / Ю.А. Владимиров// Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т. 6, № 12. - С13-19.

12. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / П.П. Голиков. М.: ИД Медпрактика-М. - 2004. - 180 с.

13. Голиков, П.П. Роль оксида азота в патологии / П.П. Голиков, А.П. Голиков // Международный медицинский журнал. ТОП. Медицина. — 1999.-№5.-С. 24-27.

14. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры тканей в гематологии / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, И.А. Шахов. Томск: Изд-во Том. ун-та. -1992.- 264 с.

15. Гордеева, А.В. Взаимодействие между активными формами кислорода и кальцием в живых клетках / А.В. Гордеева, Р.А. Звягилевская, Ю.А. Лабас//Биохимия.-2003.-Т 68, № 10.-С. 1318-1322.

16. Гуревич К.Г. Оксид азота: биосинтез, механизмы действия, функции / К.Г. Гуревич, H.JI. Шимановский // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. — 2000. № 4. - С. 16-22.

17. Давыдовский, И.В. Общая патология человека / И.В. Давыдовский. -М., Медицина. 1969. - 232 с.

18. Динитрозильные комплексы железа — новый тип гипотензивных препаратов / А. А. Тимошин, Ц. Р. Орлова, А. Ф. Ванин и др. // Российский химический журнал. 2007. - Т. LI., № 1. - С. 88-93.

19. Дромашко, С.Е. Моделирование генетических процессов / С.Е. Дромашко. Минск: Издательский дом «Право и Экономика». - 1999.200 с.

20. Дубинина, Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии.- 2001. Т.47, №6,- С. 561-581

21. Жукова, О.Б. Апоптоз и вирусная инфекция / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий. Томск: Изд-во Том. ун-та. - 2006. — 142с.

22. Зенков, Н.К., Окислительный стресс: биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика». - 2001. - 343 с.

23. Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний / Д.А. Винк, Й. Водовозов, Д.А. Кук и др. // Биохимия. 1998. - вып.7. - С. 948-957.

24. Кансон, К.П. Програмированная клеточная гибель (апоптоз): молекулярные механизмы и роль в биологии и медицине / К.П. Кансон // Вопросы медицинской химии.-1997.-Т.43, вып 5.-С. 402-415.

25. Кардиолипин активирует пероксидазную активность цитохрома с, потому что увеличивает доступность железа гема для Н2О2 / Ю. А. Владимиров, Е. В. Проскурнина, Д. Ю. Измайлов и др. // Биохимия. 2006. - Т. 71, вып. 9. - С. 1225-1233.

26. Критические состояния: качественные уровни системной воспалительной реакции / Е.Ю. Гусев, JI.H. Юрченко, Н.В. Зотова и др. // Журнал интенсивная терапия. 2006. - № 1. - С. 18-21.

27. Крыжановский, Г.Н. Дизрегуляционая патология. / Г.Н. Крыжановский // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2002. -№3. - С.2-19.

28. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М.: Высш. шк.- 1980.- 293 стр.33:Лебедев, В.В. Супероксидная теория патогенеза и терапии иммунных расстройств/ В.В. Лебедев // Вестник РАМН. 2004. С 34 -40.

29. Лущак, В.И. Свободнорадикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма (обзор) / В.И. Лущак // Биохимия. 2007. - Т. 72, вып. 8. - С. 995-1018.

30. Маеда, X. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке/ X. Маеда, Т. Акаике // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 7.-С. 1007-1019.

31. Маянский, А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский. Новосибирск: Наука. - 1989. -221 с.

32. Маянский, Н. А. Внутренний путь апоптоза нейтрофилов и механизмы антиапоптозного эффекта гранулоцитарного колониестимулирующего фактора / Н. А. Маянский // Иммунология. 2004. - №6. - С. 327-330.

33. Маянский, Н.А. Митохондрии нейтрофилов: особенности физиологии и значение в апоптозе / Н.А. Маянский // Иммунология.- 2004а.- №5. -С. 307-311.

34. Маянский, Н.А. Субклеточное перераспределение Вах и его слияние с митохондриями при спонтанном апоптозе нейтрофилов. / Н. А. Маянский // Иммунология. 2001. - №6. - С. 29-32.

35. Меныцикова; Е.Б. Оксид азота и NO синтазы при различных функциональных состояниях / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, В.П. Реутов // Биохимия. - 2000. - Т. 65, № 4. - С. 485-503.

36. Методы изучения метаболизма оксида азота / Т.В. Звягина, И.Е. Велик, Т.В. Аникеева и др. // Вестник гигиены и эпидемиологии. 2001. - Т.5, №2.-С. 253-256.

37. Механизмы передачи сигнала оксидант оксид азота в сосудистой ткани / М.С. Волин, К.А. Дэвидсон, П.М. Камински и др // Биохимия. — 1998.-вып. 7.-С. 958-965.

38. Новые мутации в гене р53 человека— регуляторе клеточного цикла и канцерогенеза / К. Н. Кашкин, С. В. Хлгатян, О. В.Гурова и др. // Биохимия.-2007.-Т. 72, вып. 3. С. 346-357.

39. Окислительный стресс и эндогенная интоксикация у больных в критических состояниях / Г.А. Рябов, Ю.М. Азизов, И.Н. Пасечник и др. // Вестник интенсивной терапии. 2002. - № 4. - С. 4-7.

40. Пасечник, И.Н. Окислительный стресс и критические состояния у хирургических больных / И.Н. Пасечник // Вестник интенсивной терапии. 2004. - №3. - С. 27-30.

41. Пероксид водорода, образуемый внутри митохондрий, участвует в передаче апоптозного сигнала от клетки к клетке / Плетюшкина О. Ю., Фетисова Е. К., Лямзаев К. Г. и др. // Биохимия. 2006. — Т. 71, вып. 1.-С. 75-84.

42. Поленов, М.А. Окись азота в регуляции функции желудочно-кишечного тракта / М.А. Поленов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - №1. - С. 53-61.

43. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П.Потапнев // Иммунология. 2002. - №4. - С. 237— 243.

44. Раевский, К.С. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга / К.С. Раевский, В.Г. Башкатова, А.Ф. Ванин // Вестник РАМН.-2000. №4.-С. 11-15.

45. Регуляция пероксидазной активности цитохрома с с помощью оксида азота и лазерного излучения / А. Н. Осипов, Г. О. Степанов, Ю. А. Владимиров и др. //Биохимия. -2006. -Т. 71, вып. 10.-С. 1392-1398.

46. Реутов, В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности / В.П. Реутов // Биохимия. 2002. - Т. 67, №3. -С. 353-376.

47. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А.П. Шепелев, И.В. Корниенко, А.В. Шестопалов и др. // Вопросы медицинской химии. 2000. - Т. 46, вып. 2. - С. 35-8.

48. Руднов, В.А. От локального воспаления к системному: выход на новые представления патогенеза критических состояний и перспективы терапии / В.А. Руднов // Журнал интенсивная терапия. 2006. - № 1 С. 35-38.

49. Сапей, А.П. Роль оксида азота в формировании мотивационного поведения и обучения / А.П. Сапей, М.И. Рецкий // Вестник ВГУ. Серия химия, биология, фармация. 2003. - №1. - С. 75-80.

50. Северина, И.С. Оксид азота. Роль растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектов / И.С. Северина // Вопросы медицинской химии. 2002. - вып 1. - С.4-30.

51. Сомова, Л.М. Оксид азота как медиатор воспаления / JI.M. Сомова Н.Г. Плехова Н Вестник ДВО РАН. 2006. - № 2. - С. 77 - 80.

52. Тодоров, И. Н. Митохондрии: окислительный стресс и мутации митохондриальной ДНК в развитии патологий, процессе старения иапоптозе / И. Н. Тодоров // Российский химический журнал. — 2007. -Том LI, № 1.-С. 93-107.

53. Федоров, Н.А. Циклические нуклеотиды и их аналоги в медицине / Н.А. Федоров, М.Г. Радуловацкий, Г.Е. Чехович. М.: Медицина. — 1990.- 176 с.

54. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, В.Е. Охотин, Н.С. Косицын. М.: Наука. -1998. - 159 с.

55. Штрыголь, С. Ю. Нитраты: побочное действие, его профилактика и коррекция / Штрыголь С. Ю. // Провизор. 2003. - N9. - С. 30-36.

56. A hierarchical role for classical pathway complement proteins in the clearance of apoptotic cells in vivo / P.R. Taylor, A. Carugati, V.A. Fadok et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 192. - P.359-366.

57. Abu-Soud, H.M. Nitric oxide is a physiological substrate for mammalian peroxidases / H.M. Abu-Soud, SX. Hazen // J Biol Chem. 2000. - Vol. 275.-P. 37524-37532.

58. Activation of the cardiac calcium release channel (ryanodine receptor) by poly-S-nitrosylation / L. Xu, J.P. Eu, G. Meissner et al. // Science. 1998. -Vol. 279.-P. 234-237.

59. Allen, R.G. Oxidative stress and gene regulation / R.G. Allen, M. Tresini // Free Radic. Biol. 2000. - Vol.28. - P. 463-499.

60. Analysis of nitrate, nitrite, and l5N.nitrate in biological fluids / L.C. Green, D.A. Wagner, J. Glogowski et al. // Anal. Biochem. 1982. - Vol. 126, N1. -P. 131-138.

61. Annexin V-affinity assay: a review on an apoptosis detection system based on phosphatidylserine exposure / M. Van Engeland, L. J. W. Nieland, F. C. S. Ramaekers et al. // Cytometry. 1998. - Vol. 31. - P. 1-9.

62. Antonsson, В. Bax and other pro-apoptotic Bcl-2 family "killer-proteins" and their victim the mitochondrion / B. Antonsson // Cell Tissue Res. 2001. -Vol. 306.-P. 347-361.

63. Apoptosis and airway inflammation кь asthma / A. M. Vignola, G. Chiappara, R. Gagliardo et al. // Apoptosis. 2000. - N5. - P. 473-485.

64. Arrigo, A.P. Small stress proteins: Chaperones that act as regulators of intracellular redox state and programmed cell death / A.P. Arrigo // Biol. Chem. 1998. - Vol.379. - P. 19-26.

65. Asaho, T. Various pathogenetic factors revolving around the central role of protein kinase С activation in the occurrence of cerebral vasospasm / T. Asaho, T. Matsui // Critical Rev. in Neurosurgery. 1998. - Vol. 8, N 3. -P. 176-187.

66. Association of Bax and Bak homo-oligomers in mitochondria. Bax requirement for Bak reorganization and cytochrome с release / V. Mikhailov, M. Mikhailova, K. Degenhardt et al. // J Biol Chem. 2003. -Vol. 278, N7. - P.5367-5376.

67. Bellamy, T.C. On the activation of soluble guanylyl cyclase by nitric oxide / T.C. Bellamy, J. Wood, J. Garthwaite // Proc Natl Acad Sci U S A.- 2002.-V. 99.- P. 507-510.

68. Ben-juan, W. Hydrogen peroxide induced apoptosis in SV-40 transformed human salivary gland acinar cells. / W. Ben-juan, Z. Zeng-tong // Oral Oncol. 2007. - Vol. 43., N3. - P.248-251.

69. Bignold, L.P. Mechanism of separation of polymorphonuclear leucocytes from whole blood by the one step hypaque flcoll method / L.P. Bignold, A. Ferrante //J.Immunol. methods. 1987. - № 1. - Vol.96. - P. 29-33.

70. Biogenic Amines and Polyamines: Similar Biochemistry for Different Physiological Missions and Biomedical Applications/ M. A. Medina, J. L.

71. Urdiales, С. Rodriguez-Caso et al. 11 Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2003. -Vol. 38,Nl.-P.23-59.

72. Catalytic consumption of nitric oxide by prostaglandin H synthase-1 regulates platelet function / V.B. O'Donnell, B. Coles, M.J. Lewis et al. // J Biol Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 38239-38244.

73. Chen, Q. Redox regulation of apoptosis before and after cytochrome С release / Q. Chen, M. Crosby, Almasan A. // Korean J. Biol. Sci. 2003. -Vol. 7, N 1. — P. 1-9.

74. Coexistence of translocated cytochrome с and nitrated protein in neurons of the rat cerebral cortex after oxygen and glucose deprivation. / D. Alonso, J. M. Encinas, L. O. Uttenthal et al. // Neuroscience. 2002. - Vol! 111. - P. 47-56.

75. Concentration-dependent effects of nitric oxide on mitochondrial permeability transition and cytochrome с release. / P. S. Brookes, E. P. Salinas, K. Darley-Usmar et al. // J Biol Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 20474-20479.

76. Coxon, A. Cytokine-activated endothelial cells delay neutrophil apoptosis in vitro and in vivo. A role for granulocyte/macrophage colony-stimulatingfactor / A. Coxon, T. Tang, T.N. Mayadas // J. Exp Med. 1999. - Vol. 190. - P. 923-934.

77. CXC chemokine suppression of polymorphonuclear leukocytes apoptosis and preservation of function is oxidative stress independent / A.L. Dunican, S.J. Leuenroth, A. Ayala et al. // Shock. 2000. - Vol. 13. - P. 244^-250.

78. Cyclic AMP delays neutrophil apoptosis via stabilization of Mcl-1. / T. Kato, H. Kutsuna, N. Oshitani et al. // FEBS Lett. 2006 Vol. 580. - P. 4582-4586.

79. Cyclic AMP regulation of neutrophil apoptosis occurs via a novel protein kinase A-independent signaling pathway / M.C. Martin, I. Dransfield, C. Haslett et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, N. 48. - P. 45041-45050.

80. Diffusion-limited reaction of free nitric oxide with erythrocytes. / X. Liu, M.J. Miller, M.S. Joshi et al. // J. Biol Chem. 1998. - Vol. - 273. -P.18709-18713.

81. Direct demonstration of delayed eosinophil apoptosis as a mechanism causing tissue eosinophilia / H.U. Simon, S. Yousefi, C. Schranz et al. // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 3902-3908.

82. Disruption of Fas receptor signaling by nitric oxide in eosinophils / H. Hebestreit, B. Dibbert, I. Balatti et al. // J. Exp. Med. 1998.- Vol. 187. - P. 415-425.

83. Distinct and specific functions of cGMP-dependent protein kinases / S.M. Lohmann, A.B. Vaandrager, A. Smolenski et al.// Trends Biochem Sci.-1997.- V. 22.- N. 8.- P. 307-312

84. Edwards, R. M. Interaction of L-arginine analogs with L-arginine uptake in rat renal brush border membrane vesicles / R. M. Edwards, E. J. Stack, W. Trizna // JPET. 1998.-Vol. 285,N.3.-P. 1019-1022.

85. Effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and cyclic. AMP interaction on human neutrophil apoptosis / C. Tortorella, G. Piazzolla, F. Spaccavento et al. // Mediators Inflamm. 1998. - Vol. 7, N.6. -P. 391-396.

86. Endothelial cell determinants of susceptibility to neutrophil-mediated killing / H. S. Murphy, R.L. Warner, N. Bakopoulos et al. // Shock. 1999. - Vol. 12.-P. 111-117.

87. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D. B. Cines, E.S. Pollak, C.A. Buck et al. // Blood.- 1998. Vol; 91.-P. 3527-3561.

88. Evidence for the involvement of cGMP and protein kinase G in nitric oxide-induced apoptosis in the pancreatic p-cell line, HIT-tl5 / A.C. Loweth, G.T. Williams, J.H.B. Scarpello et al. // FEBB Lett. 1997. - Vol. 400. - P. 285-288.

89. Extracellular matrix regulates apoptosis in human neutrophils / R. Kettritz, Y.X. Xu, T. Kerren et al // Kidney Int. 1999. - Vol. 55. - P.562-571.

90. Flow cytometric studies of oxidative product formation by neutrophils: A graded response to membrane stimulation / D.A. Bass, J.W. Parce, L. R. Dechatelet et al. // J. Immunol. 1983. - Vol. 130. - P.1910-1917.

91. Friebe, A. Regulation of Nitric Oxide-Sensitive Guanylyl Cyclase / A. Friebe, D. Koesling // Circ. Res. 2003. - Vol. 93. - P. 96-105.

92. Functional characterization of mitochondria in neutrophils: a role restricted to apoptosis / N. A. Maianski, J. Geissler, S.M. Srinivasula et al. // Cell Death Differ. 2004. - Vol. 11. - P. 143-153.

93. Genome-wide comparison of human keratinocyte and squamous cell carcinoma responses to UVB irradiation: implications for skin and epithelial cancer / J.E. Dazard, H. Gal, N. Amariglio et al. // Oncogene. 2003. - Vol. 22.-P. 2993-3006.

94. Ghosh, M. Role of oxidative stress and nitric oxide in regulation of spontaneous tone in aorta of DOCA-salt hypertensive rats / M. Ghosh, H.D. Wang, J.R. McNeill // Br. J. Pharmacol. 2004. - Vol. 141. - P. 562-573.

95. Gordon, D.M. Mechanisms of mitochondrial protein import / D.M. Gordon, A. Dancis, D. Pain // Essays Biochem. 2000. - Vol. 36. - P.61-73

96. Gottlieb, R.A. Mitochondria: execution central / R.A. Gottlieb // FEBS Lett. 2000. - Vol. 482. - P. 6-12.

97. Green, D.R. Mitochondria and apoptosis / D.R. Green, J.C. Reed // Science. 1998. - Vol. 281. - P.1309-1312.

98. Gregory, C.D. CD14-dependent clearance of apoptotic cells: Relevance to the immune system / C.D. Gregory // Curr. Opin. in Immunol. 2000. - N12. - P. 27-34.

99. Guanylyl cyclases and signaling by cyclic GMP / K.A. Lucas, G.M. Pitari, S Kazerounian et al. // Pharmacol Rev. 2000. - Vol. 52, N. 3. - P. 375-414.

100. Guardians of cell death: the Bcl-2 family proteins / P.T. Daniel, K. Schulze-Osthoff, C. Belka et al. // Essays Biochem. 2003. - Vol. 39. - P. 73-88.

101. H202 induces DNA repair in mononuclear cells: Evidence for association with cytosolic Ca 2+ fluxes / A. Korzets, A. Chagnac, T. Weinstein et al. // J. Lab. Clin. Med. 1999. - Vol. 133. - P 362-369.

102. Hanafy, К. A. NO, nitrotyrosine, and cyclic GMP in signal transduction / K. A. Hanafy, J. S. Krumenacker, F. Murad // Med Sci Monit. 2001.-Vol.7, N4. - P. 801-819.

103. Heparin-binding protein targeted to mitochondrial compartments protects endothelial cells from apoptosis / A. M. Olofsson; M. Vestberg, H. Herwald et al. // J. Glin Invest. 1999; - Vol. 104. - P. 885-894.

104. Hofmann, F. Rising behind NO: cGMP- dependent protein kinases / F. Hofmann, A. Ammendola, J. Schlossmann //J. Cell Sci. 2000. - Vol. 113. -P. 1671-1676.

105. Hydrogen peroxide modulates meiotic cell cycle and induces morphological features characteristic of apoptosis in rat oocytes cultured in vitro. / S.K. Chaube, P.V. Prasad, S.C. Thakur et al. / Apoptosis.- 2005. -Vol. 10, N.4. P.863-874.

106. Inhibition of mitochondrial respiration by endogenous nitric oxide: A critical steps in Fas signaling / B. Beltran, M. Quintero, E. Garcia-Zaragoza et al. // Proc Natl Acad Sci USA.-2002.-Vol. 99.-P. 8892-8897.

107. Interleukin-8 delays spontaneous and tumor necrosis factor-a-mediated apoptosis of human neutrophils. / R. Kettritz, M. L. Gaido, H. Haller et al. // Kidney Int. 1998. - Vol. 53. - P. 84-91.

108. Involvement of reactive oxygen intermediates in spontaneous and CD95 (Fas/APO-l')-mediated apoptosis of neutrophils / Y. Kasahara, L Kazuyuki, A. Yachie et al. // Blood. 1997. - Vol.89. - P. 1748-1753.

109. Kerr, J.F.R. Apoptosis: a basic biological phemomenon with'wide-ranging implications in tissue kinetics/ J.F.R. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Curne //Br J Cancer. 1972. - Vol. 26, N2. - P. 239-257.

110. Khan, S.A. The role of nitric oxide in the physiological regulation of Ca2+ cycling / S.A. Khan, J.M. Hare // Curr Opin Drug Discov Devel. -2003. Vol. 6, N5. - P.658-666.

111. Kowaltowski, A.J. Mitochondrial permeability transition and oxidative stress / A.J. Kowaltowski, R.F. Castilho, A.E. Vercesi // FEBS Lett.-2001 Vol. 495.-P. 12-15.

112. Krammer, P.H. CD95 (APO-l/Fas)-mediated apoptosis: Live and let die/P.H. Krammer//Adv. Immunol. 1999. - Vol. 71. - P. 163-210.

113. Laemmli, U.K., Clevage of structural proteins during the assembly of bacteriophage T4 / U.K. Laemmli // Nature. 1970. - Vol. 227. - P. 680685.

114. Liu, L. Ametabolic enzyme for S-nitrosothiol conserved from bacteria to humans / L. Liu, A. Hausladen, M. Zeng // Nature. 2001. - V.410. -P.490-494.

115. Lonidamine triggers apoptosis via a direct, Bcl-2-inhibited effect on the mitochondrial permeability transition pore / L. Ravagnan, I. Marzo, P. Costantini et al. // Oncogene. 1999. - Vol 18. - P. 2537-2546.

116. Maianski, N. A. Tumor necrosis factor a induces a caspase-independent pathway in human neutrophils / N. A. Maianski, D. Roos, T.W. Kuijpers//Blood.-2003.-Vol. 101.-P. 1987-1995.

117. Mannick, J.B. Fas-induced caspase denitrosylation / J.B. Mannick, A. Hausladen, L. Liu // Science. 1999. - Vol. 284. - P.651-654.

118. Mates, J.M. Role of reactive oxygen species in apoptosis: Implications for cancer therapy / J.M. Mates, F.M. Sanchez-Jimenez //Int. J. Biochem. Cell Biol. 2000. - Vol. 32. - P. 157-170.

119. Mcl-1 expression in human neutrophils: Regulation by cytokines: and correlation with cell survival / D.A. Moulding, J.A. Quayle, C.A. Hart et al. // Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 2495-2502.

120. Methionine sulfoxide reductase A protects neuronal cells against brief hypoxia/reoxygenation. / O: Yermolaieva, R. Хщ С. Schinstock et al. // Proct. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 101, N5. - P 1159-1164.

121. Nitric oxide as a.pro-apoptotic as well as anti-apoptotic modulator / B.-M. Choi, H.-O. Рае, S. I. Jang et al. // Journal of Biochemistry and Molecular Biology. 2002. - Vol. 35, N1. - P.l 16-126.

122. Nitric Oxide as. a Unique Bioactive Signaling Messenger in Physiology and Pathophysiology / N. Tuteja, M. Chandra, R. Tuteja.et al.// J Biomed Biotechnol. 2004. - N4. - P. 227-237.

123. Nitric oxide induces apoptosis via triggering mitochondrial permeability transition / S. Hortelano, B. Dalloporta, N. Zamzami et al. // FEBS Letters. 1997. - Vol. 410. - P. 373-377.

124. Nitric oxide inhibits lipopolysaccharide-induced apoptosis in pulmonary artery endothelial cells / G.D. Ceneviva, E. Tzeng, D.G. Hoyt et al. //Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 19. - P. L717-L728.

125. Nitric oxide inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis by reducing the generation of ceramide / C. De Nadai, P. Sestili, O. Cantoni et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - P. 5480-5485.

126. Nitric oxide signaling: systems integration of oxygen balance in defense of cell integrity / L. Gong, G.M. Pitari, S. Schulz et al. // Curr Opin Hematol. 2004. -N 11. - P. 7-14.

127. Nitric oxide suppression of apoptosis occurs in association with an inhibition of Bcl-2 cleavage and cytochrome с release. / Y. M. Kim, Т. H. Kim, D. W. Seol et al. //J. Biol. Chem. 1998.-Vol. 273. - P. 31437-31441.

128. Niu, X.-F. A balance between nitric oxide and oxidants regulates mast cell-dependent neutrophil-endothelial cell interactions / X.-F. Niu, G. Ibbotson, P. Kubes // Circulation Research. 1996. - Vol.79. - P. 992-999.

129. Pawloski, J.R. Export by red blood cells of nitric oxide bioactivity / J.R. Pawloski, D.T. Hess, J.S. Stamler // Nature. 2001. - Vol". - 409. -P.622-626.

130. Peachman, К. K. Mitochondria in eosinophils: function role in apoptosis but not respiration / К. K. Peachman, D. S. Lyles, D. A. Baas // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. - P. 1717-1722.

131. Pierce, G.B. Hydrogen peroxide as a mediator of programmed cell death in the blastocyst Л Pierce G.B., Parchment R.E., Lewellyn A.L. // Differentiation. 1991. - Vol. 46. - P. 181-186.

132. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome с from mitochondria blocked / J. Yang, X. Liu, K. Bhalla et al. // Science. 2003. -Vol. 275.-P. 1129-1132.

133. Properties of the permeability transition pore in mitochondria devoid of Cyclophilin D // Basso E., Fante L., Fowlkes J. et al. / J Biol Chem. -2005.-Vol. 280.-P. 18558- 18561.

134. Protective effect of docosahexaenoic acid against hydrogen peroxide-induced oxidative stress in human lymphocytes / S. Bechoua. M. Dubois, Z.

135. Dominguez et al. // Biochem-Pharmacol.- 1999. Vol.57., N9. - P. 10211030

136. Protein interactions with nitric oxide synthases: controlling the right time, the right place, and the right amount of nitric oxide / B.C. Копе, T. Kuncewicz, W. Zhang et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003. - Vol. 285. — P. F178-F190.

137. Reactive oxygen species and antioxidants in apoptosis of esophageal cancer cells induced by As203 / Z.-Y. Shen, W.-Y. Shen, M.-H. Chen et al. // International Journal of Molecular Medicine. 2003. - Vol. 11. - P. 479484.

138. Reactive oxygen species and nitric oxide mediate plasticity of neuronal calcium signaling / O. Yermolaieva, N. Brot, H. Weissbach et al. // Proct. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - P 448-453.

139. Red blood cells inhibit apoptosis of human neutrophils / K. Aoshiba, Y. Nakajima, S. Yasui et al. // Blood. 1999. - Vol 93, N11. - P. 40064010.

140. Regulation of Fas antibody induced neutrophil apoptosis is both caspase and mitochondrial dependent. / R.W. Watson, A. O'Neill, A. E. Brannigen et al. // Febs Lett. 1999. - Vol. 453. - P. 67-71.

141. Regulation of macrophage phagocytosis of apoptotic cells by cAMP / A.G. Rossi, J.C. Mc Cutcheon, N. Roy et al. // The Journal of Immunology. 1998. - Vol. 160. - P. 3562-3568.

142. Regulation of neutrophil apoptosis / S.W. Edwards, D.A. Moulding, M. Derouet et al. // Chem Immunol Allergy. 2003. - Vol. 83. - P.204-224.

143. Renin-Angiotensin System Modulates Oxidative Stress-Induced Endothelial Cell Apoptosis in Rats / M. Akishita, K. Nagai, H. Xi et al. // Hypertension.- 2005.- V.45.- P. 1188-1194.

144. Revisiting the kinetics of nitric oxide (NO) binding to soluble guanylate cyclase: the simple NO-binding model is incorrect / D.P. Ballou,

145. Y. Zhao, P.E. Brandish et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002. Vol. 99. -P. 12097-12101.

146. Role for IgE in airway secretions: IgE immune complexes are more potent inducers than antigen alone of airway inflammation in a murine model / R.I. Zuberi, J.R. Apgar, S.S. Chen et al. // J. Immunol. 2000. -Vol. 164.-P. 2667-2673.

147. Role for tyrosine phosphorylation and Lyn tyrosine kinase in Fas receptor-mediated apoptosis in eosinophils / H.U. Simon, S. Yousefi, B. Dibbert et al. // Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 547-557.

148. Role of cAMP-dependent pathway in eosenophil apoptosis and survival / H.S. Chang, K.W. Jeon, Y.H. Kim et al // Cell. Immunol. 2000. -Vol. 103.-P. 29-38.

149. Savill, J. Apoptosis. Phagocytic docking without shoking / J. Savill // Nature. 1998. - Vol. 392. - P. 442-443.

150. Shen, Y.H. Nitric oxide induces and inhibits apoptosis through different pathways / Y.H. Shen, X.L. Wang, D.E.L. Wilcken // FEBS Letters. 1998. - Vol. 433. - P. 125-131.

151. Simon, H.U. Role of reactive oxygen species (ROS) in apoptosis induction / H.-U. Simon, A. Haj-Yehia, F. Levi-Schaffer. //Apoptosis. -2000. N5. - P.415-418.

152. Stamler, J.S. Nitrosylation. The prototypic redox-based signaling mechanism / J.S. Stamler, S. Lamas, F.C. Fang // Cell. 2001. - Vol. 106. -P. 675-683.

153. The effect of nitric oxide on cell respiration: A key to understanding its role in cell survival or death / B. Beltran, A. Mathur, M.R. Duchen et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2000 December. - Vol. 97. - P. 1460214607.

154. The inherent cellular level of reactive oxygen species: One of the mechanisms determining apoptotic susceptibility of leukemic cells to arsenictrioxide / J. Yi, F. Gao, G. Shi et al. // Apoptosis. 2002. - Vol. 7, N.3. - P. 209-215.

155. The mitochondrial network of human neutrophils: role in chemotaxis, phagocytosis, respiratory bust activation, and commitment to apoptosis / G. Fossati, D. A. Moulding, D. G. Spiller et al. // J. Immunol; 2003. - Vol. 170.-P. 1964-1972.

156. The role of phosphatidylserine in recognition of apoptotic cells by phagocytes / V.A. Fadok, D.L. Bratton, S.C. Frasch et al. // Cell Death Differ. 1998. - N5.- P. 551-562.

157. Towbin, H. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: Procedure and some applications / H. Towbin, T. Staehelint, J. Gordon.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. - Vol. 76, N 9. - P. 4350-4354.

158. Tumor necrosis factor receptor and Fas signaling mechanisms / D. Wallach, E.E. Varfolomeev, N.L. Malinin, Y.V et al. // Annu Rev Immunol. 1999.-Vol 17. - P. 331-367.

159. Use of fluo-3 to measure cytosolic Ca2+ in platelets and neutrophils. Loading cells with the dye, calibration of traces, measurements in the presence of plasma, and buffering of cytosolic Ca2+. / J. E. Merritt, Mc S.A.

160. Carthy, M.P. Davies et al. I I J. Biochem. 1990. - Vol. 269, N2. - P.513-519.

161. Yallow R.S., Berson S.A. Radioimmunoassay of gastrin / R.S. Yalow, S.A. Berson // Gastroenterology. 1970. - Vol. 58. - P. 1 - 14.