Роль редокс-чувствительных МАР-киназ JNK и р38 в дизрегуляции апоптоза мононуклеарных лейкоцитов при окислительном стрессе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Кайгородова, Евгения Викторовна

• Кайгородова, Евгения Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кайгородова, Евгения Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. Апоптоз и окислительный стресс: молекулярные основы 12 взаимоотношения (обзор литературы)

1.1. Окислительный стресс как универсальный механизм 12 повреждения клетки

1.2. Редокс-зависимые механизмы регуляции апоптоза

1.2.1. Роль АФК в реализации программированной клеточной 25 гибели

1.2.2. Сигналпередающие пути апоптоза в клетке

1.3. Основные функции митоген - активированных протеинкиназ

1.3.1. Структура МАРК-каскадов

1.3.2. Роль МАРК в реализации молекулярных механизмов 47 апоптоза

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.1.1. Клиническая характеристика пациентов с острым 57 аппендицитом

2.1.2. Клиническая характеристика пациентов с внебольничной 58 пневмонией

2.2.Методы исследования

2.2.1.Выделение мононуклеарных лейкоцитов периферической 61 крови

2.2.2. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов крови

2.2.2.1. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов крови с 62 перекисью водорода

2.2.2.2. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов крови с 62 ингибитором ЖК 8Р

2.2.2.3. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов с ингибитором р38 МАРК ML

2.2.3. Оценка реализации апоптоза в культуре мононуклеарных лейкоцитов крови методом проточной лазерной цитометрии

2.2.4. Оценка апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови с 65 использованием TUNEL метода

2.2.5. Оценка изменения трансмембранного потенциала 66 митохондрий в мононуклеарных лейкоцитах крови методом проточной лазерной цитометрии

2.2.6. Определение продукции активных форм кислорода 67 мононуклеарными лейкоцитами крови методом проточной лазерной цитометрии

2.2.7. Оценка уровня стресс-активируемых киназ (р38 МАРК, 68 JNK) и фосфо-формы Р53 в мононуклеарных лейкоцитах крови методом вестерн блоттинга

2.2.8. Определение продукции мононуклеарными лейкоцитами 70 IL-8 и IL-10 методом иммуноферментного анализа

2.2.9. Статистический анализ результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности реализации апоптотической гибели мононуклеарных лейкоцитов периферической крови больных острыми воспалительными заболеваниями и в условиях экспериментального окислительного стресса in vitro

3.1.1. Оценка продукции АФК мононуклеарными лейкоцитами 72 крови при окислительном стрессе

3.1.2. Содержание апоптотических клеток в культурах 75 мононуклеарных лейкоцитов при окислительном стрессе

3.1.3. Содержание мононуклеарных лейкоцитов со сниженным 77 трансмембранным потенциалом митохондрий при окислительном стрессе

3.2. Молекулярные механизмы реализации апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови при окислительном стрессе

3.2.1. Особенности реализации программируемой гибели мононуклеарных лейкоцитов крови при культивировании с ингибиторами МАР-киназ в условиях окислительного стресса

3.2.2. Оценка уровня активных и неактивных форм редокс-чувствительных киназ р38 и JNK в культурах мононуклеарных лейкоцитов периферической крови при окислительном стрессе

3.2.3. Оценка уровня фосфо-формы Р53 в мононуклеарных лейкоцитах крови здоровых доноров в условиях окислительного стресса in vitro при ингибировании МАР-киназ р38 и JNK

3.2.4. Оценка продукции IL-8 мононуклеарными лейкоцитами крови при окислительном стрессе

3.2.5. Оценка продукции IL-10 в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови при окислительном стрессе

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль редокс-чувствительных МАР-киназ JNK и р38 в дизрегуляции апоптоза мононуклеарных лейкоцитов при окислительном стрессе»

Актуальность проблемы. Апоптоз представляет собой активную форму клеточной гибели, которая является физиологическим механизмом устранения избыточных и/или функционально неполноценных клеток. Нарушение реализации летальной программы клеток вследствие дисбаланса про- и антиапоптогенных факторов приводит к патологическим изменениям структуры и функций.

Важным звеном патогенеза различных заболеваний (онкологические, сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, острые и хронические воспалительные процессы, сахарный диабет и др.) могут являться нарушения механизмов дизрегуляции апоптоза, приводящие к его излишнему активированию или ингибированию [Bredesen D.E., 2000; Меныцикова Е.Б. и соавт., 2006; Жукова О.Б. и соавт., 2007]. В то же время развитие данных заболеваний связано с повреждением клеток, обусловленным окислительным стрессом вследствие прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса [Зенков Н.К. и соавт., 2001]. В роли повреждающих агентов выступают активные формы кислорода (АФК), которые являются эффективным инструментом локального действия за счет высокой реакционной способности. Нарастание содержания АФК приводит к окислительной модификации биомолекул, изменению активности ключевых ферментных систем, нарушению структуры мембран [Дубинина Е.Е., 2001; Меныцикова Е.Б. и соавт., 2006].

Наряду с этим избыточная генерация АФК в тканях на фоне истощения резервов антиоксидантной защиты оказывает влияние на функциональное состояние редокс-чувствительных систем внутриклеточной регуляции апоптоза. К числу последних относятся митоген-активируемые протеинкиназы JNK и р38, фосфорилирующие ответственные за реализацию летальной программы клеток белки-мишени [Gallo К.А., Johnson G.L., 2002].

Активация JNK играет ведущую роль в запуске летальной программы клеток в ответ на стресс (воздействие воспалительных цитокинов IL-1, TNF-a и свободных радикалов, образующихся под влиянием ультрафиолета, урадиации, АФК; ингибирование белкового синтеза) [Gallo К.А., Johnson G.L., 2002]. JNK может индуцировать апоптоз путем фосфорилирования и активации фактора транскрипции Р53 [Моргункова A.A., 2005]. Установлено, что JNK-киназа может проникать в митохондрии, где фосфорилирует и активирует проапоптотические белки Вах и Bad, а также инактивирует антиапоптотические белки семейства Bcl-2 [Gallo К.А., Johnson G.L., 2002; Влаопулос С., Зумпурлис B.C., 2004; Дас Д.К., Молик Н., 2004; Teraishi F., Wu S., 2005; Harada С., Nakamura К., 2006]. Киназа p38 активирует фактор Nf-kB, MEF2C [Gallo K.A., Johnson G.L., 2002], способствует экспрессии и митохондриальной транедукции одного из важнейших апоптогенных белков - Вах, опосредуя свое влияние через фосфорилирование Р53 [Kim S.J. et al., 2002; Mayr M. et al., 2002].

Вместе с тем ряд исследований свидетельствуют о наличии антиапоптотической активности JNK и р38 [Sabapathy К. et al., 1999; Harada С., Nakamura К., 2006], зависящей от особенностей индуцирующих сигналов, комбинаций возможных путей их передачи и типов клеток. Расхождение представленных взглядов на обозначенную проблему затрудняет разработку фармацевтических подходов целенаправленной коррекции программированной гибели клеток и обусловливает целесообразность проведения исследования, направленное на изучение роли МАР-киназ в условиях окислительного стресса. В связи с этим возникает необходимость более подробного изучения роли стресс-активируемых протеинкиназ JNK и р38 в реализации летальной программы клеток при окислительном стрессе, являющемся типовым универсальным механизмом развития патологических процессов разного генеза.

Цель исследования: установить молекулярные механизмы регулирующего влияния редокс-чувствительных МАР-киназ на реализацию программированной гибели мононуклеарных лейкоцитов при окислительном стрессе.

Задачи исследования:

1. Оценить уровень активных форм стресс-активируемых МАР-киназ (JNK и р38) в мононуклеарных лейкоцитах крови при дисбалансе окислительного метаболизма in vitro.

2. Установить особенности реализации апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови при действии селективных ингибиторов JNK и р38 МАРК в условиях окислительного стресса in vitro.

3. Определить роль редокс-чувствительных киназ JNK и р38 в модуляции фактора транскрипции Р53 при окислительном стрессе in vitro.

4. Оценить участие редокс-чувствительных киназ JNK и р38 в продукции цитокинов (IL-8 и IL-10) мононуклеарными лейкоцитами крови в условиях окислительного стресса in vitro и при остром воспалении.

5. Выявить молекулярные механизмы модуляции программированной гибели мононуклеарных лейкоцитов крови, опосредованные через действие редокс-чувствительных МАР-киназ, при остром воспалительном процессе.

Научная новизна. С помощью современных молекулярно-биологических методов исследования впервые проведена оценка роли редокс-чувствительных МАР-киназ р38 и JNK в нарушении реализации программированной гибели клеток в условиях окислительного стресса. Установлено, что в условиях дисбаланса окислительного метаболизма происходит активация редокс-чувствительных JNK и р38 МАР-киназ, являющихся важным элементом системы сигнальной трансдукции апоптогенных сигналов. В условиях дисбаланса окислительного метаболизма мононуклеарных лейкоцитов крови МАР-киназы INK и р38 выступают в качестве проапоптогенных регуляторных молекул. Активация фактора транскрипции Р53 (за счет его фосфорилирования МАР-киназами и/или непосредственного действия АФК), приводит к изменению регуляции программированной гибели клеток в условиях окислительного стресса. В эксперименте с помощью селективного ингибитора SP600125 выявлено, что редокс-чувствительная киназа INK влияет на продукцию IL-8, ингибитор р38

МАРК ML3403 не имеет такого эффекта. Впервые в эксперименте с использованием селективных ингибиторов МАР-киназ показано, что р38 и JNK не участвуют в регуляции синтеза IL-10 в условиях дисбаланса окслительного метаболизма.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты проведенного исследования расширяют существующие фундаментальные представления о характере изменения программированной гибели клеток при дисбалансе окислительного метаболизма. Получены приоритетные данные о роли редокс-чувствительных киназ JNK и р38 в дизрегуляции программированной гибели мононуклеарных лейкоцитов крови при экспериментальном окислительном стрессе и острых воспалительных заболеваниях, сопровождающихся усилением процессов свободно-радикального окисления (внебольничная пневмония и острый аппендицит). Полученные данные могут быть положены в основу разработки методологии коррекции нарушений регуляции апоптоза при патологических состояниях, сопровождающихся дисбалансом окислительного метаболизма. Положения, выносимые на защиту:

1. Дисбаланс окислительного метаболизма сопровождается активацией редокс-чувствительных систем сигнальной трансдукции апоптогенных сигналов, в частности активацией фосфорилирования МАР-киназ JNK и р38.

2. В условиях окислительного стресса МАР-киназы JNK и р38 выполняют роль проапоптогенных регуляторных молекул.

3. Активация фактора транскрипции Р53 в уловиях окислительного стресса in vitro обусловлена его фосфорилированием МАР-киназами и/или непосредственным эффектом АФК.

4. При острых воспалительных заболеваниях (острый аппендицит, внебольничная пневмония), а также при экспериментальном окислительном стрессе in vitro нарушен баланс IL-8 и IL-10; повышение продукции IL-8 при нарушении окислительного метаболизма сопряжено с активацией JNK-киназы

Апробация и реализация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения, больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007), III Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2007), III конгрессе ЕвроАзиатского респираторного общества (Астана, 2007), VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007), Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2007).

Исследования поддержаны Советом по грантам при Президенте РФ для поддержки ведущих научных школ РФ в рамках проекта «Молекулярные основы нарушения гомеостаза клеток при актуальных заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы» (НШ-4153.2006.7), РФФИ -«Молекулярные механизмы управления программированной гибелью клеток с использованием регуляторных молекул» (№ 07-04-12150), а также выполнены в рамках ФЦНТП (проект «Разработка способов коррекции нарушений регуляции апоптоза клеток при патологических процессах в условиях окислительного стресса», государственный контракт № 02.442.11.7276 от 20.02.2006 г).

Основные результаты диссертационного исследования включены в лекционный курс по патологической физиологии («Патофизиология клетки», «Типовые патологические процессы», «Роль апоптоза клетки в патологии») для студентов лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 - в рецензируемых журналах, рекомендованном ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы, включающего 279 источника, из которых 105 -отечественных и 174 - иностранных. Работа иллюстрирована 6 таблицами и 20 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Кайгородова, Евгения Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Инициация программированной гибели мононуклеарных лейкоцитов в условиях возрастания содержания в клетках активных форм кислорода сопряжена с индукцией митохондриального пути её запуска и увеличением уровня фосфо-форм МАР-киназ JNK и р38.

2. Окислительный стресс индуцирует активацию системы сигнальной трансдукции, осуществляемой редокс-чувствительными МАР-киназами JNK и р38.

3. Добавление селективных ингибиторов JNK и р38 (SP600125 и ML3403, соответственно) в культуру мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у здоровых доноров препятствует увеличению числа аннексин-положительных клеток при окислительном стрессе in vitro.

4. В условиях дисбаланса окислительного метаболизма мононуклеарных лейкоцитов МАР-киназы JNK и р38 выступают в качестве проапоптогенных регуляторных молекул.

5. Активация фактора транскрипции Р53 в условиях дисбаланса окислительного метаболизма в клетках обусловлена его фосфорилированием МАР-киназами и/или непосредственным эффектом АФК.

6. Ингибирование редокс-чувствительной киназы JNK приводит к снижению продукции IL-8 мононуклеарными лейкоцитами в условиях окислительного стресса in vitro. МАР-киназы р38 и JNK не участвуют в регуляции синтеза IL-10 в условиях дисбаланса окислительного метаболизма.

7. В экспериментальной модели окислительного стресса in vitro и у больных с острыми воспалительными заболеваниями (острый аппендицит, внебольничная пневмония), сопровождающимися дизрегуляцией окислительного метаболизма, молекулярные механизмы реализации апоптотической программы мононуклеарных лейкоцитов крови, опосредованные редокс-зависимыми МАР-киназами, являются однотипными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кайгородова, Евгения Викторовна, 2008 год

1. Агол, В.И. Генетически запрограммированная смерть клетки / В.И. Агол // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. - №6. — С.20-24.

2. Активность супероксиддисмутазы и ее изоферментов в иммунокомпетентных клетках периферической крови при системной красной волчанке и ревматоидном артрите / Г.П. Матвейков, Е.С. Калия,

3. B.И. Левин, Н.М. Санько // Терапевт, арх. 1994. -№ 4. -С.57-61.

4. Андреев, А.Ю. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / А.Ю. Андреев, Ю.Е Кушнарева, А.А Старков // Биохимия. — 2005. том 70, вып.2. - С.246-264.

5. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных / А. А. Ярилин, М. Ф. Никонова, А. А. Ярилина и соавт. // Медицинская иммунология. 2000. - Т. 2, № 1. —1. C. 7-16.

6. Апоптоз: начало будущего / А.Н. Маянский, H.A. Маянский, М.А. Абаджиди, М.И. Заславская // Журн. микробиол. 1997. - № 2. -С. 88-94.

7. Арихольд, Ю. Свойства, функции и секреция миелопероксидазы человека / Ю. Арихольд // Биохимия. 2004. - том 69, вып.1. - С. 8-15.

8. Барышников, А.Ю., Шишкин, Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин М.:Эдиториал УРСС, 2002. -320 с.

9. Белецкий, И. П. Генная терапия на основе системы Fas-антиген-Fas-лиганд / И. П. Белецкий, О. В. Сорокина, Л. В. Никонова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 1999. — № 4. — С. 40-46.

10. Белушкина, Н. Н., Северин, С. Е. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н. Н. Белушкина, С. Е. Северин // Архив патологии. -2001.-№ 1.-С. 51-59.

11. Бимодальное действие экзогенной перекиси водорода на нейтрофилы человека: цитотоксический эффект и модуляция кислородного взрыва в ответ на агонист / Е.А. Пучнина, А.Н. Леденев, В.Р. Музыкантов и др. // Биохимия. 1992. - Т. 57, вып.2. -С. 694-700.

12. Блохин, Д.Ю. Программированная гибель клеток в механизмах циторедуктивной терапии опухолевых заболеваний / Д.Ю. Блохин // Патогенез. 2004. - №1 - С. 54-60.

13. Болдырев, A.A. Дискриминация между апоптозом м некрозом под влиянием окислительного стресса / A.A. Болдырев // Биохимия. — 2000. -том 5, № 7. С.981-991.

14. Болдырев, A.A. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса / A.A. Болдырев М.: Изд-во Диалог-МГУ, 1999. — 364 с.

15. Болдырев, A.A. Новые подходы к исследованию жизни и смерти нейрональной клетки / A.A. Болдырев, М.О Юнева // Соросовский Образовательный Журнал. — 2004. — том.8, №2. — С.7-14.

16. Болдырев, A.A. Окислительный стресс / A.A. Болдырев// Соросовский Образовательный Журнал. 2001. - том 7, №4. - С.21-28.

17. Болдырев, A.A. Окислительный стресс и мозг / A.A. Болдырев // Соросовский образовательный журнал. 2001. -№.4. — С.21-28.

18. Брюне, Б. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути / Б. Брюне, К. Сандау, А. фон Кнетен // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 7. - С. 966-975.

19. Бурова, Е.Б. Активация транскрипционных факторов STAT1 и STAT3 при окислительном стрессе и в клетках А431 включает SRC-зависимую трансактивацию рецептора EGF / Е.Б. Бурова, И.В. Гончар, H.H. Никольский // Цитология. 2003. - том 45, №5. - С.466-476.

20. Ванин, А.Ф. Биологическая роль оксида азота: история, современность и перспективы для исследований / А. Ф. Ванин // Биохимия. -1998.-Т. 63, №7.-С. 731-733.

21. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А. Владимиров // Соросовский Образовательный Журнал. — 2000. -Т.6, №12. -С. 13-19.

22. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. -№ 7. -С. 43-51.

23. Владимирская, Е.Б. Биологические основы точечной терапии при онкологических заболеваниях / Е.Б. Владимирская // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2004. - том 3,№4. - С.5-13.

24. Влаопулос, С. JNK: ключевой модулятор внутриклеточной сигнальной системы / С. Влаопулос, B.C. Зумпурлис // Биохимия. — 2004. — том 69, вып. 8. С.1038-1050.

25. Войков, B.JL Благотворная роль активных форм кислорода / В Л. Войков //"МИС-РТ"- 2001. Сборник №24 - с. 1.

26. Гамалей, И.А. Перекись водорода как сигнальная молекула / И.А. Гамалей, И.В. Клюбин // Цитология. 1996. - Т.38, №12. - С.1233-12470.

27. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М., Практика 1999.-459 с.

28. Гольдштейн, Н. Активные формы кислорода как жизненно необходимые компоненты воздушной среды / Н. Гольдштейн // Биохимия. — 2002. том 67, вып.2. - С. 194-204.

29. Гуревич, К. Г. Оксид азота: биосинтез, механизмы действия, функции / К. Г. Гуревич, Н. JI. Шимановский // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2000. - № 4. — С. 16-22.

30. Гусев, Н.Б. , Богачева Н.В. Структура и свойства малых белков теплового шока и их взаимодействие с белками цитоскелета / Н.Б. Гусев, Н.В.Богачева //Биохимия. 2002. - том 67, вып. 5. - С.613-623.

31. Гусев, Н.Б. Протеинкиназы: строение, классификация, свойства и биологическая роль / Н.Б. Гусев // Соросовский образовательный журнал.2000.-том 6, № 12.-С.4-13.

32. Гусев, Н.Б. Структура, свойства и возможная физиологическая роль малого белка теплового шока с молекулярной массой 20 кДа / Н.Б.Гусев, О.В. Букач // Биохимия. -2005. том 70, вып. 6. - С.762-772.

33. Дамбаева, C.B. Оценка продукции активных форм кислорода методом лазерной проточной цитометрии в клетках периферической крови человека / C.B. Дамбаева, Д.В. Мазуров, Б.В. Пинегин // Иммунология.2001. -№ 6. — С.58- 61.

34. Дас, Д. К., Молик, Н. Превращение сигнала гибели сигнал выживания при редокс-сигнализации / Д. К. Дас, Н. Молик // Биохимия. -2004. том 69, вып. 1. - С. 16-24.

35. Доманский, A.B. Окислительные процессы, индуцируемые органической гидроперекисью в эритроцитах человека: хемолюминесцентные исследования / A.B. Доманский, Е.А. Лапшин, И.Б. Заводник // Биохимия. 2005. - том 70, вып.7. - С.922-932.

36. Домнина, Л.В., Иванова, О.Ю. Влияние ингибиторов цитоскелетных струкур на развитие апоптоза, индуцированного фактором некроза опухолей / Л.В. Домнина, О.Ю. Иванова // Биохимия. 2002. - том 67, вып.7. - С. 890- 990.

37. Дубинина, Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресс / Е.Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. -2001. том 47 № 6. -С.561-581.

38. Евгина, С.А. Перекисное окисление липопротеинов крови человека, индуцированное гипохлорит-анионом / С.А. Евгина, О.Н. Панасенко, В.И. Сергиенко и др. // Биол. мембраны. 1992. - Т.9, № 9. -С.946-953.

39. Залесский, В.Н. Механизмы цитотоксических эффектов активных молекул кислорода и развитие апоптоза / В.Н. Залесский, Н.В. Великая К.: Витус, 2004 -25 с.

40. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Лапкин, Е.Б. Меныцикова -М.:Наука/ Интерпериодика, 2001. 343 с.

41. Зоров, Д.Б., Банникова, С.Ю. Друзья или враги активные формы кислорода и азота / Д.Б. Зоров, С.Ю. Банникова // Биохимия. 2005. - том 70, вып.2. - С. 265-272.

42. Игонин, A.A. Сепсис: молекулярные механизмы системного воспаления в качестве модели для изучения перспективных терапевтических мишеней / A.A. Игонин, В.Г. Кукес, М.А. Пальцев // Молекулярная медицина. 2004. - № 2. - С.3-11.

43. Казначеев, К.С. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза/ К.С. Казначеев //Гематол.и трансфузиол. 1999. - Том 44, №1. -С.40-43.

44. Карнозин содержащий комплекс Биокуратор в косметике / Э.И. Мухтаров, H.A. Михайлова, С.Э. Мухтарова, А.Б. Тимофеев, Г.А. Тимофеев, C.JI. Стволинский, A.A. Болдырев, A.B. Семейкин // Сырье и упаковка. — 2004. -Т. 46.,№7 С. 12-15.

45. Компоненты неферментативной антиоксидантной системы у больных инсулин-независимым сахарным диабетом / И.В. Луста, A.B.

46. Ситожевский, И.В. Хавалкин, Е.А. Ивановский // Биоантиоксидант. — Тюмень: Изд. Тюменского Гос. ун-та, 1997. — С.99-100.

47. Крыжановский, Г.Н. Дизрегуляционная патология / Г.Н. Крыжановский // Патогенез. — 2004. —№ 1. С.21-29.

48. Кузнецов, C.B. Причины гибели животных при отравлении перекисью водорода / C.B. Кузнецов // Бюл.эксперим.биологии и медицины. 1993. — № 6. - С.596-598.

49. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин М.: Высшая школа, 1980.296 с.

50. Лильин, Е.Т., Иваницкая, И.Н. Роль гипоксии как пускового механизма апоптоза при некоторых неврологических заболеваниях у детей / Е.Т. Лильин, И.Н. Иваницкая // Вопросы современной педиатрии. — 2003. -Т.2, № 5. С.74-79.

51. Лушников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е.Ф.Лушников, А.Ю. Абросимов М.: Медицина, 2001г. - 191с.

52. Лю, Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизма / Б.Н. Лю // успехи современной биологии. 2001. - Т.121, № 5. - С.488 -501.

53. Маеда, X., Акаике, Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке / X. Маеда, Т. Акаике //Биохимия. —1998. -Т. 63, вып.7. — С.1007-1019.

54. Малышев, И.Ю., Манухина, Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота / И.Ю. Малышев, Е.Б. Манухина // Биохимия. 1998. - Т.63.вып.7. - С. 9921006.

55. Маянский, А.Н., Маянский, Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н.Маянский, Д.Н. Маянский Новосибирск: Наука. 1989.

56. Маянский, H.A. Внутренний путь апоптоза нейтрофилов и механизмы антиапоптозного эффекта гранулоцитарного колониостимулирующего фактора / H.A. Маянский // Иммунология. 2004. -№6. - С.329- 335.

57. Маянский, H.A. Каспазонезавйсимый механизм апоптоза нейтрофилов: апоптогенный эффект TNF-a / Н. А. Маянский // Иммунология.- 2002. — № 1.-С. 15-17.

58. Маянский, H.A. Митохондрии нейтрофилов: особенности физиологии и значение в апоптозе / H.A. Маянский // Иммунология. 2004. -№5. - С.307- 312.

59. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь и др. -М.:"Слово", 2006.-600 с.

60. Меньшикова, Е.В., Зенков, H.H. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е.В. Меньшикова, H.H. Зенков // Успехи современ.биологии. — 1993. — Т.113, вып.4. С.442-453.

61. Митохондрии в программированной гибели клетки: различные механизмы гибели / М. Бра, Б. Квинан, С.А. Сузин и др. // Биохимия. 2005.- Т. 70, вып.2. С.284-293.

62. Моргункова, A.A. семейство генов р53: контроль клеточной пролиферации и программа развития организма / A.A. Моргункова // Биохимия. 2005. - Т.70, вып. 9. - С. 1157- 1176.

63. Никитин, Ю.П. Резистентность к окислению субфракций липопротеинов низкой плотности у больных ишемической болезнью сердца / Ю.П. Никитин, М.И. Душкин, Ю.И.Рагино // Кардиология. 1998. -Т. 38. -№ 10. -С.48-52.

64. Новиков, В. С. Программированная клеточная гибель / Под ред. В. С. Новикова. СПб., 1996. - 276 с.

65. Новицкий, B.B. Молекулярные основы дизрегуляции программированной гибели лимфоцитов при хронической вирусной инфекции / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова // Бюллетень сибирской медицины. 2006. - №2. - С.23-31.

66. О влиянии «внешнего» суперокид-аниона на процесс апоптоза в колеоптилях проростков пшеницы / A.A. Воробьев, Е.Г. Смирнова, JI.E. Бакеева и др. // Биохимия. 2005. - Т. 70, вып. 10. - С.1328-1337.

67. Оксид азота в неопластическом процессе / С. Я. Проскуряков, А. Г. Конопляников, А. И. Иванников и др. // Вопросы онкологии. 2001. — Т. 47, №3.-С. 257-269.

68. Октябрьский, О.Н. Редокс-регуляция клеточных функций / О.Н. Октябрьский, Г.В. Смирнова // Биохимия. 2007. — Т. 72, вып. 2. -С.158-174.

69. Пальцев, М.А. Введение в молекулярную медицину. М., Медицина, 2004. - 496 с.

70. Панасенко, О.М., Чеканов, A.B. Образование свободных радикалов при распаде гидропероксида в присутствии миелопероксидазы или активированных нейтрофилов / О.М. Панасенко, A.B. Чеканов // Биохимия. -2005. Т. 70, вып.9. - С. 1209-1217.

71. Пасечник, A.B. Апоптоз нейтрофилов как параметр воспалительной реакции при патологии / A.B. Пасечник, В.А Фролов // Вестник РУДН, серия Медицина. 2004. - Т.25, № 1. - С. 103.

72. Перекись водорода в субтоксических концентрациях активирует фосфоинозитидный обмен в эндотелиальных клетках человека / В.Р. Музыканотов, Е.А. Пучнина-Артюшенко, Е.В. Чекнева и др.// Биол.мембраны. 1992. - Т.9, № 2. - С. 133.

73. Пероксид водорода, образуемая внутри митохондрий, участвует в передаче апоптозного сигнала от клетки к клетке / О.Ю. Плетюшкина, Е.К. Фетисова, К. Г Лямзаев и соавт. // Биохимия. 2006. - Т. 71, вып.1. -С.75-84.

74. Петрович, Ю.А., Гуткин, Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса / Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин // Патол.физиолог,и эксперимен.терапия. -1989. №.5. — С.85-92.

75. Петухов, В.И. Роль Fas-опосредованного апоптоза в реализации противоопухолевого эффекта а-интерферона при хроническом миелолейкозе / В. И. Петухов // Гематология и трансфузиология. — 2000. Т. 45, № 4. — С. 29-33.

76. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. — № 4. — С.237-243.

77. Потехина, Е.С., Надеждина, Е.С. Митоген-активируемые протеинкиназные каскады и участие в них Ste20-noflo6Hbix протеинкиназ / Е.С. Потехина, Е.С. Надеждина // Успехи биологической химии. — 2002. — Т.42. С.235-256.

78. Проскуряков, СЛ., Габай, B.JL, Некроз- активная, управляемая форма программируемой клеточной гибели / С .Я Проскуряков, B.JI. Габай // Биохимия. 2002. - Т. 67, вып. 4. - С.467- 491.

79. Реброва, Т.Ю. Вклад системы антиокислительных ферментов в реализацию кардиопротекторного эффекта опиоидов при окислительном стрессе / Т.Ю. Реброва, JI.H. Маслов, С.В. Там // Вопросы медицинской химии. 2001. -№ 3. - С.55-58.

80. Роль иммунофенотипических и цитогенетических изменений лимфоцитов крови в механизмах хронизации вирусной инфекции / Н. В. Рязанцева, О. Б. Жукова, В. В. Новицкий и др. // Эпидимиология и вакцинопрофилактика. — 2003. № 6. - С. 23-27.

81. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А.П. Шепелев, И.В. Корниенко, A.B. Шестопалов, А.Ю. Антипов //Вопросы медицинской химии. 2000. - №.2. - С.54-59.

82. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалёва, Е. А. Коган и др.// Архив патологии 2003. — №3. — С. 43-46.

83. Самуилов, В.Д. Программируемая клеточная смерть / В.Д. Самуилов, А.В Олескин, Е.М. Лагунова // Биохимия. 2000. - том 65, вып. 8, с. 1029-1046.

84. Система Fas-FasL в норме и при патологии / С. Г. Аббасова, В. М. Липкин, Н. Н. Трапезников и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1999. — № 3. - С. 3-14.

85. Скулачев, В.П. Альтернативные функции клеточного дыхания /

86. B.П. Скулачев // Соросовский Образовательный Журнал. -1998. -№ 8.1. C. 2-7.

87. Скулачев, В.П. Кислород в живой клетке: Добро и зло / В.П. Скулачев // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. - №3. -С. 4-16.

88. Скулачев, В.П. Эволюция, митохондрии и кислород/ В.П. Скулачев// Соросовский Образовательный Журнал. 1999. -№9. - С. 1-7.

89. Скулачев, В.П. Явления запрграммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В.П. Скулачев// Соросовский Образовательный Журнал. -2001. -Том 7., №6. -С.4-10.

90. Степанов, Ю. М. Система Fas/Fas-лиганд. / Ю. М. Степанов, А. А. Фильченков, Н. Е. Кушлинский Дн. : ДИА, 2000 - 48 с.

91. Ткаченко, А.Г., Федотова, М.В. Зависимость защитных функций полиаминов Escherichia coli от стрессорных воздействий супероксидныхрадикалов / А.Г. Ткачеико, М.В. Федотова // Биохимия. 2007. — Т. 72, вып. 1.-С. 128-136.

92. Тронов, В.А., Константинов, Е.М. Репарация ДНК и гибель покоящихся лимфоцитов крови человека, индуцированные перекисью водорода / В.А. Тронов, Е.М. Константинов // Биохимия. 2000. - Т. 65, вып.11. -С.1516-1524.

93. Тронов, В.А., Константинов, Е.М. Роль экстизионных механизмов репарации ДНК в индукции апоптоза / В.А. Тронов, Е.М. Константинов // Биохимия. 2002. - Т. 67, вып.7. - С. 882-889.

94. Турпаев, К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов / К.Т. Турпаев// Биохимия. 2002. -Т.61. - С.339-352.

95. Уманский, С. Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С. Р. Уманский // Молекулярная биология 1996. - Т.ЗО. - С. 487-502.

96. Фильченков, A.A. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций / A.A. Фильченков // Биохимия. 2003. - Т. 68, вып.4. -С.453- 466.

97. Фукузава, К., Когуре, Е. Увеличение образования оксида азота и супероксида под действием сукцината а-токоферола, его способность вызывать апоптоз и противораковые свойства / К. Фуказава, Е. Когуре // Биохимия. -2004. Т. 69, вып. 1. - С.64- 73.

98. Хегай, М.Д., Зайчик, С.Е. Перекисное окисление липидов и гликозилирование белков в аорте кроликов с аллоксановым диабетом при инсулинокоррекции / М.Д. Хегай, С.Е. Зайчик // Патол.физиология и эксперим. терапия. 1995. - № 4. - С. 6-7.

99. Чалисова, Н.И. Регулирующая роль некоторых аминокислот при развитии апоптоза в органической культуре нервной и лимфойдной ткани / Н.И. Чалисова // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -2002. №5. - С.627- 633

100. Чанадири, Т. Катехины зеленого чая регуляторы апоптоза в епленоцитах крыс / Т. Чанадири // Экспериментальная и клиническая медицина. - 2006. - №4- С. 60-62.

101. Чумаков, П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью / П.М. Чумаков // Биохимия. 2000. - Т.65, вып. 1. - С. 34-47.

102. Шемарова, И.В. Роль протеинкиназных каскадов в передаче стрессовых сигналов в клетках низших эукариот/ И.В. Шемарова // Цитология. 2006. -Т. 48, №2. - С.95-113.

103. Шемарова, И.В. Роль фосфорилирования по тирозину в регуляции пролиферации и клеточной дифференцировке у низших эукариот / И.В. Шемарова // Цитология. 2003. -Т. 45, №2. - С.196-215.

104. Шоф, Н.Ф, Каган, В.Е. Использование окислительного стресса и механизма передачи сигналов при лечении новообразований, устойчивых к химиотерапии / Н.Ф. Шоф, В.Е. Каган // Биохимия. —2004. — Т. 69, вып.1. -С. 48-56.

105. Ярилин, А. А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А. А. Ярилин // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10-23.

106. Ярилин, А. А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме / А. А. Ярилин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия — 1998. № 2. - С. 38-48.

107. A novel assay for discovery and characterization of pro-apoptotic drugs and for monitoring apoptosis in patient sera / K. Biven, H. Erdal, M. H.agg, T. Ueno, R. Zhou, M. Lynch, B. Rowley et al.// Apoptosis. 2003. - Vol.8. -P.263-268.

108. Activation of MAP kinase p38 is critical for the cell-cycle-controlled suppressor function of regulatory T cells / H.S. Adler, S. Kubsch, E. Graulich, S. Ludwig et al. //Blood. -2007. Vol.109, №.10. -P.4351-4359.

109. Activation of the NADPH oxidase in human fibroblasts by mechanical intrusion of a single cell with an ultramicroelectrode / S. Arbault, P. Pantano, N. Sojic, C. Amatore, et al. //Carcinogenesis. -1997.- Vol.18, № 3. P.569-574.

110. Andreka, P. Cytoprotection by Jun kinase during nitric oxide-induced cardiac myocyte apoptosis / P. Andreka, J. Zang, C. Dougherty et al. // Circ. Res. -2001.-Vol. 88.-P.305-312.

111. Annexin V-affinity assay: a review on an apoptosis detection system based on phosphatidylserine exposure / M. Van Engeland, LJ. Nieland, F.C. Ramaekers et al. // Cytometry. 1998. - Vol. 31, N 1. - P. 1-9.

112. Antonsson, B. Bax and other pro-apoptotic Bcl-2 family "killerproteins" and their victim the mitochondrion / B. Antonsson // Cell Tissue Res. -2001. Vol. 306, N 3. - P.347-361.

113. Apoptosis and interferons: Role of interferon-stimulated genes as mediators of apoptosis / Chawla-Sarkar, D. J. Lindner, Y.-F. Liu, B. R. Williams, G. C. Sen, R. H. Silverman et al. // Apoptosis. 2003. - Vol.8 - P. 237-249.

114. Armant, M. IL-2 and IL-7 but not IL-12 protect natural killer cells from death by apoptosis and upregulate bcl-2 expression / M. Armant, G. Delespesse, M. Sarfati // Immunology. 1995. - Vol. 85, № 2. - P. 331-337.

115. ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis/ Tobiume K., Matsuzawa A., Takahashi T., Nishitoh H., Morita K., Takeda K., et al. //EMBO Rep. 2001.- Vol.2.- P.222-228.

116. Babior, B.M. NADPH Oxidase: An Update/ B.M. Babior// Blood. -1999.-Vol. 93.-P. 1464-1476.

117. Baines, C.P., Molkentin, J.D. Stress signaling pathways that modulate cardiac myocyte apoptosis / C.P. Baines, J.D. Molkentin // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2005. - Vol.38. - P.47-62.

118. Barroso, M.P. Ascorbate and a-tocopherol prevent apoptosis induced by serum removal independent of Bcl-2 / M.P. Barroso, C. Gomez-Diaz, G. Lopez-Lluch et al. // Arch. Biochem and Biophys. 1997. -Vol. 343. -P.243-248.

119. Bcl-2 and Bcl-X(L) block thapsigargin-induced nitric oxide generation, c-Jun NH(2)-terminal kinase activity, and apoptosis / R.K. Srivastava,

120. S J. Sollott, L. Khan, R. Hansford, E.G. Lakatta, D.L. Longo // Mol Cell Biol. -1999. Vol.19., № 8. - P.5659-5674.

121. Beere, H.M. Death versus survival: functional interaction between the apoptotic and stress-inducible heat shock protein pathways / H.M. Beere // The Journal of Clinical Investigation. 2005. - Vol. 115, № 10. - P.695-698.

122. Block, E. Hydrogen peroxide alters the physical state and function of the plasma cell membrane of pulmonary artery endothelial cells / E. Block // J.Cell Physiol. -1991. -Vol.146. -P.362-369.

123. Bouchier-Hayes, L., Lartigue, L. Mitochondria: pharmacological manipulation of cell death / L. Bouchier-Hayes, L. Lartigue // The Journal of Clinical Investigation. 2005. - Vol.115, №10. - P.649-652.

124. Bredesen, D.E. Apoptosis: overview and signal transduction pathways / D.E. Bredesen// J. Neurotrauma 2000. - Vol. 17-P.801-810.

125. Brodie, C., Blumberg, P.M. Regulation of cell apoptosis by protein kinase C5 / C. Brodie, P.M. Blumberg //Apoptosis. 2003. -Vol.8. -P. 19-27.

126. Byczkowski, J.Z., Gessner, T. Biological role of superoxide ion-radical / J.Z. Byczkowski, T. Gessner // Int. J. Biochem. 1998. - Vol.20. -P.569-580.

127. Calcineurin activation protects T cells from glucocorticoid-induced apoptosis / Y.Zhao, Y.Tozawa, R.Iseki, M.Mukai, M.Iwata // J. Immunol. — 1995. Vol.154.-P.6346-6354.

128. Cohen, S.B. Interluekin-10 rescues T cells from apoptotic cell death: association with an up-regulation of Bcl-2 / S.B. Cohen, J.B. Crawley, M.C. Kahan et al. // Immunology. 1997. - Vol.92, № 1. - P. 1-5.

129. Crabtree, G.R. Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca 2+, calcineurin, and NFAT / G.R. Crabtree // Cell. 1999. -Vol. 96. -P.611-614.

130. Davis, R.J. MAPKs: new JNK expands the group/ R.J. Davis// Trends Biochem.Sci. 1994. - Vol.19. - P.470-473.

131. De Zutter G.S., Davis R.J. Pro-apoptotic gene expression mediated by the p38 mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway // Proc Natl Acad Sci U S A. -2001. Vol.98, №11. - P.6168-6173.

132. Dickinson, D.A. Curcumin alters EpRE and AP-1 binding complexes and elevates glutamate-cysteine ligase gene expression / D.A. Dickinson, K.E. lies, H. Zhang et al. // FASEB J. 2003. - Vol.17. - P.473-475.

133. Differential activation of transcription factors induced by Ca response amplitude and duration / R.E. Dolmetsch, R.S. Lewis, C.C. Goodnow, J.I. Healy//Nature. 1997. - Vol.386. -P.855-858.

134. Differential regulation of monocytic tumor necrosis factor-a and interleukin-10 expression / C. Meisel, K. Vogt, C. Platzer, F. Randow, C. Liebenthal, H. D. Volk. // Eur. J. Immunol. -1996. Vol. 26. - P. 1580.

135. Distelhorst, C.W. Role of Calcium in Glucocorticosteroid-Induced Apoptosis of Thymocytes and Lymphoma Cells: Resurrection of Old Theories by New Findings / C.W. Distelhorst, G. Dubyak // Blood. 1998. - Vol. 91, № 3. -P. 731-734.

136. Dowd, D. R. Evidence that glucocorticoid- and cyclic AMP-induced apoptotic pathways in lymphocytes share distal events / D. R. Dowd, R. L. Miesfeld // Mol. Cell. Biol. 1992. - Vol. 12. - P. 3600-3608.

137. Dragovich, T. Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death / T. Dragovich, C.M. Rudin, C.B. Thompson // Oncogene. —1998. -Vol.17.-P. 3207-3213.

138. Earnshaw, W.C. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis / W.C. Earnshaw, L.M. Martins, S.H. Kaufmann //Annu Rev Biochem. 1999. - Vol.68. - P.383-424.

139. Effects of IL-13 on phenotype, cytokine production, and cytotoxic function of human monocytes: comparison with IL-4 and modulation by IFN-g or IL-10 / R. de Waal Malefyt, C.G. Figdor, R. Huijbens, S. Mohan-Peterson,

140. B. Bennett, J. Culpepper, W. Dang, G. Zurawski, J. E. de Vries. // J. Immunol. -1993.-Vol. 151. -P.6370-6372.

141. Elion, E. Signal transduction: routing MAP Kinase cascades / E. Elion // Science. 1998. - Vol.281. - P.1625-1626.

142. Endogenous reactive oxygen intermediates activate tyrosine kinases in human neutrophils / J.H. Brumell, A.L. Burkhardt, J.B. Bolen, S. Grinsiein // J. Bicl. Chem. 1996 - Vol. 271 -P. 1455- 1461.

143. Epinephrine inhibits tumor necrosis factor-a and potentiates interleukin 10 pro- duction during human endotoxemia / T. van der Poll, S.M. Coyle, K. Barbosa, C.C. Braxton, S.F. Lowry. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol.97. -P.713-716.

144. Eynott, P.R. Effect of an inhibitor of Jun N-terminal protein kinase, SP600125, in single allergen challenge in sensitizedrats / P.R. Eynott // Immunology. -2004.-Vol.l 12. -P. 446-453.

145. Fan, M. Vinblastine-induced phosphorylation of Bcl-2 and Bc1-Xl is mediated by JNK and occurs in parallel with inactivation of the Raf-l/MEK/ERK cascade / M. Fan, M. Goodwin, T. Vu et al. // J.Biol.Chem. 2000. -Vol. 275. -P.29980-29985.

146. From the Cover: Antibodies have the intrinsic capacity to destroy antigens / A.D. Wentworth, L.H. Jones, P. Wentworth, Jr.Kim, D. Janda, R.A. Lerner // Proc Natl Acad Sci USA.- 2000. -Vol.97, № 20.-P.10930-10935.

147. Gallo, K.A., Johnson, G. L. Mixed-lineage kinase control of JNK and p38 MAPK pathways / K.A. Gallo, G.L. Johnson // Nature Reviews Molecular cell Biology. 2002. - Vol.3, № 9. - P.663-672.

148. Garrington, T.P., Johnson, G.L. Organization and regulation of mitogen- activated protein kinase signaling pathways / T.P. Garrington, G.L. Johnson // Curr Opin Cell Biol. -1999. Vol.11. - P.211-218.

149. Go, N.F. Inerleukin-10, a novel B cell stimulatory factor: unresponsiveness of X chromosomelinked immunodeficiency B cells / N.F. Go, B.E. Castle, R. Barrett et al. //J. Exp. Med. 1990. -Vol. 172. -P. 1625-1631.

150. Gopala, K.R. Protein kinase C signaling and oxidative stress / K. R. Gopala, S. Jaken // Free Radic.Biol.Med. 2000. - Vol.28. - P. 1349-1361.

151. Graham, P. Mechanisms of cell death and disease: Advances in therapeutic intervention / Graham Packham // Apoptosis. — 2003. Vol.8. -P.307-309.

152. Green, D.R., Kroemer, G. Pharmacological manipulation of cell death: clinical applications in sight? / D.R. Green, G. Kroemer // Journal of Clinical Investigation. -2005. Vol. 115, №10. - P.269-273.

153. H202 at physiological concentrations modulates Leydig cell function inducing oxidative stress and apoptosis / D.K Gautam, M.M. Misro, S.P. Chaki et al. // Apoptosis. 2005. - Vol. 12. - P.405-409.

154. Hack, C. Interleukine-8 in sepsis: relation to shock and inflammatory mediators / C. Hack// Infect.Immun. 1992. - Vol.60. - P.2835-2842.

155. Haddad, J.J Oxygen-sensing mechanisms and the regulation of redox-responsive transcription factors in development and pathophysiology / J. J Haddad // Respir Res. 2002. - Vol.3, №.1. - P.26-30.

156. Harada, C., Nakamura, K. Role of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Stress-Induced Neural Cell Apoptosis in Vivo / C.Harada, K. Nakamura// American Journal of Pathology. 2006. - Vol.168., №.1. - P.262-269.

157. Hauashi, N. Fas system and apoptosis in viral hepatitis / N. Hauashi, E. Mita // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12. - P. 223-226.

158. Hertog, J.D. Redox regulation of protein-tyrosine phosphatases / J.D. Hertog, A. Groen, T. van der Wijk // Arch.Biochem.Biophys. 2005. - Vol.434. -P.11-15.

159. Hook, S.S., Means, A.R. Ca2+/CaM-dependent kinases: from activation to function / S.S. Hook, A.R. Means // Annu Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2001.-Vol.41.-P.471-505.

160. Hsu, Y.T. Cytosol-to-membrane redistribution of В ax and Bcl-X(L) during apoptosis / Y.T. Hsu, K.G. Wolter, R.J. Youle // Proc Natl Acad Sci U S A. 1997. - Vol. 94, N 8. - P. 3668-3672.

161. Hypoxia, angiotensin-II, and norepinephrine mediated apoptosis is stimulus specific in canine failed cardiomyocytes: a role for p38 МАРК, Fas-L and cyclin DI / Sharov V.G., Todor A., Suzuki G., Morita H., et al.// Eur J Heart Fail 2003;5:121-9.

162. Identification of Renox, an NAD(P)H oxidase in kidney / M. Geiszt, J.B. Kopp, P.Várnai, T.L. Leto // Proc Natl Acad Sci USA.- 2000. Vol.97, №14.-P.8010—8014.

163. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages / D. F. Fiorentino, A. Zlotnik, T. R. Mosmann, M. Howard, A. O'Garra // J. Immunol. -1991. Vol.147. -P.3815-3818.

164. Interleukin 10 (IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes / R. de Waal Malefyt, J. Abrams, B. Bennett, C.G. Figdor, J.E. de Vries // J. Exp. Med. 1991-Vol.174. -P.1209.

165. Interleukin-10 protects activated human T lymphocytes against growth factor withdrawal-induced cell death / G. Pawelec, A. Hambrecht, A. Rehbein, M. Adibzadeh // Cytokine. 1996. - Vol.8, № 12. -P.877-881.

166. Intracellular oxidation/reduction status in the regulation of transcription factor NF-kB and Ap-1/ D. Gius, A. Botero, S.Shah, H.A.Curry// Toxicol.Lett. -1999. -Vol.106. -P.93-106.

167. Ischemia/reperfusion injury at the intersection with cell death / S.E. Logue, A.B. Gustafsson, A. Samali, R.A. Gottlieb // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. -2005. Vol.38. - P. 21-33.

168. Jackson, M J. Antioxidants, reactive oxygen and nitrogen species, gene induction and mitochondrial function / M.J. Jackson, S. Papa, J. Bolanos et al. //Mol.Aspects Med. 2002. - Vol.23. - P.209-285.

169. Jenkins, J.K. The effects of interleukin-10 (IL-10) on interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-1 beta production in human monocytes and neutrophils / J.K. Jenkins, M. Malyak, W.P. Arend // Lymphokine Cytokine Res. -1994.-Vol.13.-P.47-49.

170. JNK2 is required for efficient T-cell activation and apoptosis but not for normal lymphocyte development / K. Sabapathy, Y. Hu, T. Kallunki, M.Schreiber et al. // CurrBiol. -1999. Vol.9. -P. 116-125.

171. Joza, N. Essential role of the mitochondrial apoptosis-inducing factor in programmed cell death / N. Joza, S.A. Susin, E. Daugas et al. // Nature. —2001. -Vol.410, № 6828. P.549-554.

172. Kastan, M.B. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage / M.B. Kastan, O. Onyekwere, D. Sidransky et al. // Cancer Res. -1991.-Vol. 51.-P. 6304-6311.

173. Kim, M.S. Involvement of mitogen-activated protein kinase and NF-kappaB activation in Ca2+"induced IL-8 production in human mast cells / M.S. Kim, W.K. Lim, R.K. Park et al. // Cytokine. 2005. - Vol.32, №.5 - P.226-233.

174. Klein, J.A., Ackerman, S.L. Oxidative stress, cell cycle, and neurodegeneration / J.A. Klein, S.L. Ackerman // J. Clin Invest. —2003. -Vol. Ill, №6. — P.785-793.

175. Kofler, R. The molecular basis of glucocorticoid-induced apoptosis of lymphoblastic leukemia cells / R. Kofler // Histochem. Cell Biol. — 2000. -Vol. 114.-P. 1-7.

176. Krieger-Brauer H.I., Kather H. The stimulus-sensitive H202-generating system present in human fat-cell plasma membranes is multireceptor-linked and under antagonistic control by hormones and cytokines // Biochem J. -1995. Vol.307, № 2. - P.543-548.

177. Kroemer, G. Mitochondrial control of apoptosis / G. Kroemar, N. Zamzani, S.A. Susin // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18, N1. - P. 44-51.

178. Kyriakis, J. M., Avruch, J. Mammalian mitogen-activated protein kinase signal transduction pathways activated by stress and inflammation / J.M. Kyriakis, J.Avruch // Physiol. Rev. 2001. - Vol.81. - P. 807—869.

179. Lavrik, I.N, Golks, A. Caspases: pharmacological manipulation of cell death / I.N. Lavrik, A. Golks // The Journal of Clinical Investigation. — 2005. -Vol.115, №10.-P.653-655.

180. Lei, K., Davis, R.J. JNK phosphorylation of Bim-related members of the Bcl2 family induces Bax-dependent apoptosis / K. Lei, RJ. Davis // Proc. Natl Acad Sci USA. 2003. - Vol. 100. -P. 2432-2439.

181. Li, L.F. Stretch-induced IL-8 depends on c-Jun NH2-terminal and nuclear factor-kappaB-inducing kinases / L.F. Li, B. Ouyang, G. Choukroun et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003. - Vol. 285, № 2. - P.464-475.

182. Lin, M.T., Beal, M.F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases / M.T. Lin, M.F. Beal //Nature. -2006. -Vol.443., №19. — P.787-795.

183. Little S.A., de Haen C. Effects of hydrogen peroxide on basal and hormone-stimulated lipolysis in perifused rat fat cells in relation to the mechanism of action of insulin.// J Biol Chem.- 1980. -Vol.255, № 22. P.10888-10895.

184. Lo Y.Y., Cruz T.F. Involvement of reactive oxygen species in cytokine and growth factor induction of c-fos expression in chondrocytes // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, № 20. - P.l 1727-11730.

185. Logue, S.E., Ischemia/reperfiision injury at the intersection with cell death / S.E. Logue , A.B. Gustafsson, A. Samali , R.A. Gottlieb // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2005. - Vol. 38. - P.21-33.

186. МАРК superfamily plays an important role in daunomycin-induced apoptosis of cardiac myocytes / W. Zhu., Y. Zou, R. Aikawa, K. Harada, S. Kudoh et al.// Circulation. -1999. -Vol.100. -P.2100-2107.

187. Mathers, J. Antioxidant and cytoprotective responses to redox stress / J. Mathers, J.A. Fräser, M. McMahon et al. // Biochem.Soc.Symp. -2004. -Vol.71. -P. 157-176.

188. May J.M., de Наёп С. The insulin-like effect of hydrogen peroxide on pathways of lipid synthesis in rat adipocytes.// J Biol Chem.- 1979. -Vol. 254, № 18.-P. 9017-9021.

189. Mayr, M. Mechanical stress-induced DNA damage and rac-p38MAPK signal pathways mediate p53-dependent apoptosis in vascular smooth muscle cells / M. Mayr, Y. Hu, H. Hainaut, Q. Xu // FASEB J. 2002. - Vol. 16. -P.1423-1425.

190. Mechanical pressure-induced phosphorylation of p38 mitogen-activated protein kinase in epithelial cells via Src and protein kinase С/ M. Hofmann, J. Zaper, A. Bernd, J. Bereiter-Hahn et al.//Biochem.Biophys. Res.Commun. -2004. -Vol.316. -P.673-679.

191. Mikhailov, V. Association of Bax and Bak homo-oligomers in mitochondria. Bax requirement for Bak reorganization and cytochrome с release /

192. V. Mikhailov, M. Mikhailova, K. Degenhardt et al. // J. Biol Chem. 2003. -Vol. 278, N 7. - P. 5367-5376.

193. Mitochondrial intermembrane junctional complexes and their involvement in cell death / M. Crompton, E. Barks by, N. Johnson, M. Capano // Biochimie. 2002. - Vol.84. - P. 143-152.

194. Mitochondrial involvement in nitric oxide-induced cellular death in cortical neurons in culture / S. Figueroa , M.J. Oset-Gasque , C. Arce , C.J. Martinez-Honduvilla // J. Neurosci Res. 2006. - Vol. 5. -P.100-104.

195. Mitogen-activated protein kinase: conservation of a three-kinase module from yeast to human./ C. Widmann, S. Gibson, M.B. Jarpe, G.L. Johnson // Physiol Rev. -1999. -Vol.79. P.143-80.

196. Molecular mechanisms underlying anti-inflammatory phenotype of neonatal splenic macrophages / L. Chelvarajan, D. Popa, Y. Liu, T.V. Getchell et al. // J Leukoc Biol. 2007. - Vol.82, №. 2. -P.403-416.

197. Murrell, G., Bromley, F.N. Modulation of fibroblast proliferation by oxygen free radicals / G. Murrell, F.N. Bromley // Biochem. J. 1990. - Vol. 265. -P. 659-665.

198. Myatt, S.S. p38MAPK-dependent sensitivity of Ewing's Sarcoma Family of tumors to fenretinide-induced cell death/ S.S. Myatt, C.P. Redfern, S.A. Burchill// Clin Cancer Res. -2005. -Vol.11, №8. -P.3136-3148.

199. Myocardial dysfunction and ultrastructural alterations mediated by oxygeen metabolites./ S. Miki, M. Ashraf, S. Salka, N. Sperelakis // J. Mol Cell Cardiol. 1988. -Vol. 20-P. 1009-1024.

200. NADPH oxidase of chondrocytes contains an isoform of the gp91phox subunit / PJ. Moulton, M.B. Goldring, J.T. Hancock // Biochem J. -1998. -Vol. 329. № 3, P.449-541.

201. NADPH-oxidase expression and in situ production of superoxide by osteoclasts actively resorbing bone / M.J. Steinbeck, W.H. Jr Appel, V A. Jerhoeven, M.J.Karnovsky // J Cell Biol. 1994. - Vol.126, №3. - P.765-772.

202. Nicholson, D.W. Caspase structure, proteolytic substrates, and function during apoptotic cell death/ D.W. Nicholson //Cell Death Differ. -1999. -Vol.6.-P.1028-1042.

203. Nitric oxide controls feeding behavior in the chicken / Y.H.Choi, M.Furuse, J.Okumura, D.M. Denbow // Brain Res. 1994. - Vol. 654. - P. 163164.

204. Opposing effects of ERK and JNK-p38 MAP kinases on apoptosis. / Z. Xia, M. Dickens, J. Raingeaud, R.J. Davis, M.E. Greenberg //Science. -1995. -Vol.270.-P.1326-1331.

205. Oudin, S., Pugin, J. Role of MAP kinase activation in interleukin-8 production by human BEAS-2B bronchial epithelial cells submitted to cyclic stretch / S. Oudin, J. Pugin // Am J Respir Cell Mol Biol 2002. - Vol.27-P. 107-114.

206. Perkins, N.D., Gilmore, T.D. Good cop, bad cop: the different faces of NF-kappa B/ N.D. Perkins, T.D. Gilmore // Cell Death Differ. 2006. - Vol. 13, № 5.-P.759-772.

207. Peter, M.E., Krammer, P.H. The CD95 (APO-l/Fas) DISC and beyond / M.E.Peter, P.H. Krammer //Cell Death Differ. 2003. - Vol.10. -P.26-35.

208. Price, M.A. Comparative analysis of the ternary complex factors Elk-1, SAP-la and SAP-2 (ERP/NET)/ M.A. Price, A.E. Rogers, R. Treisman // EMBO J. 1995. -Vol.14. -P.2589-2601.

209. Prives, C., Hall, P.A. The p53 pathway / C. Prives, P.A. Hall // J. Path. 1999. - Vol.187. -P.l 12-126.

210. Protein kinase Ce interacts with Bax and promotes survival of human prostate cancer cells / M.A. McJilton, C. Van Sikes, G.G. Wescott, D. Wu, T.L. Foreman, C.W. Gregory, et al. // Oncogene. 2003. -Vol.22. -P.7958- 79568.

211. Protein kinase C-e promotes survival of lung cancer cells by suppressing apoptosis through dysregulation of the mitochondrial caspase pathway / L. Ding, H. Wang, W. Lang, L. Xiao //J. Biol. Chem. 2002. -Vol. 277. -P.35305-35313.

212. Redox regulation of interleukin-8 expression in MKN28 cells / T. Shimada, N. Watanabe, H. Hiraishi, A. Terano // Dig Dis Sei- 1999. -Vol. 44, №2.-P. 266-273.

213. Regula, K.M. Mitochondria-assisted cell suicide: a license to kill / K.M. Regula, K. Ens, L.A. Kirshenbaum // J. Mol. Cell. Cardiol. 2003. -Vol.35. -P.559-567.

214. Regulation of cardiac hypertrophy in vivo by the stress-activated protein kinases/c-Jun NH(2)-terminal kinases / G. Choukroun, R. Hajjar, S. Fry, F. Del Monte, S. Haq, J.L. Guerrero et al. // J Clin Invest. 1999. - Vol.104. -P.391-398.

215. Regulation of monocyte 1L-10 synthesis by endogenous IL-1 and TNF-alpha: role of the p38 and p42/44 mitogen-activated protein kinases / A.D. Foey, S.L. Parry, L.M. Williams et al. // J Immunol. 1998. - Vol. 160, №. 2. -P.920-928.

216. Relationship between interleukin-8 and the oxidant-antioxidant system in end-stage renal failure patients / M. Ay din, E. Ozkok, O. Ozturk, B. Agachan et al. // Exp Clin Transplant. 2007. - Vol.5, №.1 - P.610-613.

217. Rincon, M., Pedraza-Alva, G. JNK and p38 MAP kinases in CD4+ and CD8+ T cells / M. Rincon, G. Pedraza-Alva //Immunol Rev. 2003. -Vol.192. —P.131-142.

218. Rincon, V. The JNK and p38 MAP kinase signaling pathways in cellmediated immune responses / V. Rincon, R.A. Flavell, R.A.Davis // Free Radic.Biol.Med. -2000. -Vol.28. -P.1328-1337.

219. Roebuck, K.A. Oxidant stress regulation of IL-8 and ICAM-1 gene expression: differential activation and binding of the transcription factors AP-1 and NF-kappaB (Review) / K.A. Roebuck // Int J Mol Med 1999.-Vol. 4, №.3 -P. 223-230.

220. Role of redox potential and reactive oxygen species in stress signaling / V. Adler, Z. Yin, K.D. Tew, Z. Ronai // Oncogene. 1999. -Vol.18. -P.6104-6111.

221. Schenk, H. Distinct effects of thioredoxin and antioxidants on the activation of transcription factors NF-kB and AP-1 / H. Schenk, M. Klein, W. Erdbrugger et al. //Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1994. -Vol.91. - P. 1672-1676.

222. Schuler, S., Green, D. Mechanisms of p53-dependent apoptosis / S. Schuler, D. Green // Biochem Soc Trans. 2001. - Vol.29. - P.684-688.

223. Selective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factors /S. Gupta, T. Barrett, A.J. Whitmarsh, J. Cavanagh, H.K. Sluss, B. Derijard et al.// EMBO J. 1996. -Vol.15. -P.2760-2770.

224. Shapiro, L., Dinarello, C.A. Osmotic regulation of cytokine synthesis in vitro / L.Shapiro, C.A. Dinarello // Proc Natl Acad Sci USA . -1995. Vol. 92 -P. 12230 -12234.

225. Shaulian, E., Karin, M. AP-1 as a regulator of cell life and death / E. Shaulian, M. Karin // Nat.Cell Biol. -2002. -Vol.4. -P.E131-E136.

226. Soance, L. Solenski N., Fiskum G. Mitochondrial mechanisms of oxidative stress and apoptosis / L. Soance, N. Solenski, G. Fiskum -Handbook of neurochemistry, 2006. p.20.

227. Strasser, A. Apoptosis signaling / A.Strasser, L.O'Connor, V.M. Dixit //Annu Rev Biochem. 2000. - Vol.69. - P.217-245.

228. Su, B., Karin, M. Mitogen-activated protein kinase cascades and regulation of gene expression / B. Su, M. Karin // Curr. Opin. Immunol. 1996. -Vol.8.-P. 402-411.

229. Sun, Y., Oberley, J.W. Redox regulation of transcriptional activator/ Y. Sun, J.W. Oberley // Free Radic.Biol.Med. 1996. -Vol.21. -P.335-348.

230. Suppression by metallothionein of doxorubicin-induced cardiomyocyte apoptosis through inhibition of p38 mitogen-activated protein kinases / Kang Y.J., Zhou Z.X., Wang G.W., Buridi A., Klein J.B. // J Biol Chem. -2000 -Vol.275. -P.13690-13698.

231. Suppression or induction of apoptosis by opposing pathways downstream from calcium-activated calcineurin / J. Lotem, R. Kama, L. Sachs // Proc Natl Acad Sci USA. -1999. -Vol.96. -P.12016-1220.

232. Suzuki, Y.I. Oxidants as stimulators of signal transduction / Y.I. Suzuki, H.S. Firman, A.Sevanian et al. // Free Radic.Biol.Med. 1997. - Vol.22. -P.269-285.

233. Teraishi F. JNK 1-dependent antimitotic activity of thiazolidin compounds in human non-small-cell lung and colon cancer cells / F. Teraishi , S. Wu, J. Sasaki, L. Zhang // CMLS Cellular and Molecular Life Sciences. 2005. -Vol. 62. -P.2382-2389.

234. Teraishi, F., Wu, S. Identification of a Novel Synthetic Thiazolidin Compound Capable of Inducing c-Jun NH2-Terminal Kinase—Dependent Apoptosis in Human Colon Cancer Cells / F. Teraishi, S. Wu // Cancer Res 2005. - Vol. 65, № 14. - P.6380-6387.

235. The ASK1-MAP kinase cascades in mammalian stress response / Matsukawa J., Matsuzawa A., Takeda K., Ichijo H.// J. Biochem. 2004. -Vol.l36.№3. -P.261-265.

236. The cytosolic subunit p67phox contains an NADPH-binding site that participates in catalysis by the leukocyte NADPH oxidase/ R M. Smith, J. A .Connor, L.M. Chen, B.M. Babior // J Clin Invest. 1996. - Vol.98, №4.-P. 977983.

237. The model for p53-induced apoptosis / K. Polyak, Y. Xia, J.L. Zweier et al. // Nature. -1997. Vol. 389, N6648. - P. 300-305.

238. The specific JNK inhibitor SP600125 targets tumour necrosis factor-a production and epithelial cell apoptosis in acute murine colitis / K. Assi, R. Pillai, A. Gomez-Munoz, D. Owen, B. Salh // Immunology. 2006. -Vol.118. -P.112-121.

239. Transcriptional regulation by calcium, calcineurin, and NFAT. / P.G. Hogan, L. Chen, J. Nardone, A. Rao // Genes Dev. 2003. -Vol.17. -P.2205-2232.

240. Transcriptional regulation of lysophosphatidic acid-induced interleukin-8 expression and secretion by p38 MAPK and JNK in human bronchial epithelial cells / B. Saatian, Y. Zhao, D. He, S.N. Georas et. al. // Biochem J. -2006. Vol.393, Pt 3- P.657-668.

241. Up-regulation of monocytic IL-10 by tumor necrosis factor-alpha and cAMP elevating drugs / C. Platzer, C. Meisel, K. Vogt, M. Platzer, H. D. Volk. // Int. Immunol. 1995. - Vol.7. -P.517-519.

242. Wang, S., El-Deiry, W.S. TRAIL and apoptosis induction by TNF-family death receptors / S.Wang, W.S. El-Deiry // Oncogene. -2003. -Vol.22. -P.8628-8633.

243. Wenger, R.H. Mammalian oxygen sensing, signaling and gene regulation / R.H. Wenger//J. Exp. Biol. -2000. Vol.203, № 8. -P.1253-1263.

244. Yamamoto, K.R. Bcl-2 is phosphorylated and inactivated by an ASKl/Jun N-terminal protein kinase pathway normally activated at G(2)/M. / K.R. Yamamoto, H. Ichijo, SJ. Korsmeyer // Mol Cell Biol. -1999. -Vol.19. -P.8469-8478.

245. Yamamoto, K.R. Steroid receptor regulated transcription of specific genes and gene networks / K. R. Yamamoto // Annu. Rev. Genet. — 1985. — Vol. 19.-P. 209-252.

246. Yanagawa, Y., Onoe, K. Enhanced IL-10 production by TLR4- and TLR2-primed dendritic cells upon TLR restimulation / Y. Yanagawa, K. Onoe // J Immunol. -2007.-Vol. 178, №.10,-P.6173-6180.