Роль микрофлоры тонкой кишки в развитии вторичной лактазной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Фадеева, Нина Александровна

• Фадеева, Нина Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Фадеева, Нина Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................7

ВВЕДЕНИЕ................................................................................8

ГЛАВА 1. Обзор литературы..........................................................14

Введение...................................................................................14

1.1. Определение лактазной недостаточности..................................14

1.2. Эпидемиология лактазной недостаточности..............................16

1.3. Классификация лактазной недостаточности...............................18

1.4. Этиология и патогенез лактазной недостаточности......................22

1.5. Диагностика лактазной недостаточности...................................25

1.5.1. Дыхательный водородный тест................................................25

1.5.2. Генетический метод диагностики лактазной недостаточности................................................................................27

1.5.3. Сравнительная характеристика генетического метода и дыхательного водородного теста.......................................................................................28

1.5.4. Определение активности лактазы в биоптатах двенадцатиперстной кишки...............................................................................................28

1.5.5. Определение активности лактазы в кале....................................29

1.6. Клинические проявления вторичной лактазной недостаточности у взрослых..........................................................................................30

1.7. Лечение лактазной недостаточности........................................31

1.8. Заключение........................................................................35

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования..................................37

2.1. Материалы исследования........................................................37

2.1.1. Характеристика обследуемых больных.......................................37

2.2. Критерии включения и исключения.........................................40

2.3. Методы исследования..........................................................41

2.3.1 Анкетирование и оценка клинических симптомов

вторичной лактазной недостаточности..............................................42

2.3.2 Методы диагностики вторичной лактазой недостаточности..............47

2.3.2.1. Эзофагогастродуоденоскопия с биопсией из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки..................................................................47

2.3.2.2. Цветовой лактазный тест.....................................................47

2.3.3. Дыхательный водородный тест................................................48

2.3.4. Исследование электромоторной активности тонкой и

толстой кишок......................................................................................51

2.3.5. Оценка качества жизни больных..............................................53

2.3.6. Гистологическая диагностика..................................................56

2.3.7. Ультразвуковые методы обследования.......................................57

2.3.8. Клинико-лабораторные методы обследования............................57

2.4. Показатели эффективности лечения........................................58

2.5. Методы статистической обработки..........................................58

ГЛАВА 3. Результаты обследования больных вторичной лактазной недостаточностью....................................................................................60

3.1. Результаты анкетирования больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника для диагностики лактазной недостаточности................................................................................60

3.2. Частота больных вторичной лактазной недостаточностью среди больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника по данным цветового лактазного экспресс-теста в биоптатах двенадцатиперстной кишки........................................................................................................63

3.3. Характеристика больных вторичной лактазной недостаточностью средней степени тяжести.....................................................................64

3.3.1. Результаты цветового лактазного экспресс-теста по выявлению степени лактазной недостаточности в биоптатах двенадцатиперстной кишки.............................................................................................64

3.3.2. Клинические проявления вторичной лактазной недостаточности средней степени тяжести........................................................................65

3.3.3. Показатели дыхательного водородного теста у больных вторичной лактазной недостаточностью средней степени тяжести...........................................................................................68

3.3.4. Морфологические изменения дистального отдела двенадцатиперстной кишки у больных вторичной лактазной недостаточностью средней степени тяжести...................................................................................................69

3.3.5. Электромоторная активность тонкой и толстой кишки у больных вторичной лактазной недостаточностью средней степени тяжести...........................................................................................69

3.3.6. Оценка качества жизни больных вторичной лактазной недостаточностью средней степени тяжести с помощью шкалы вО до лечения...........................................................................................71

3.4. Характеристика больных вторичной лактазной недостаточностью тяжелой степени...................................................................................71

3.4.1. Результаты цветового лактазного экспресс-теста по выявлению степени лактазной недостаточности в биоптатах двенадцатиперстной кишки.............................................................................................71

3.4.2. Клинические проявления вторичной лактазной недостаточности тяжелой степени...................................................................................72

3.4.3. Показатели дыхательного водородного теста у больных вторичной лактазной недостаточностью тяжелой степени..............................................75

3.4.4. Морфологические изменения дистального отдела двенадцатиперстной кишки у больных вторичной лактазной недостаточностью тяжелой степени...........................................................................................76

3.4.5. Электоромоторная активность тонкой и толстой кишки у больных вторичной лактазной недостаточностью тяжелой степени ...............................................................................................................................76

3.4.6. Оценка качества жизни больных вторичной лактазной недостаточностью тяжелой степени с помощью шкалы вС1 до лечения...........................................................................................78

3.5. Корреляция синдрома избыточного бактериального роста со степенью выраженности вторичной лактазной недостаточности...................................78

ГЛАВА 4. Результаты лечения вторичной лактазной недостаточности........................................................................................................80

4.1. Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования больных вторичной лактазной недостаточностью средней степени тяжести...........................................80

4.1.1. Общая характеристика больных, включенных в рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование..............................80

4.1.2. Результаты лечения больных вторичной лактазной недостаточностью средней степени тяжести, получавших пробиотическую терапию в течение 14 дней................................................................................................84

4.1.3. Результаты лечения больных вторичной лактазной недостаточностью средней степени тяжести, получавших плацебо в течение 14 дней ......................................................................................................87

4.2. Результаты открытого контролируемого лечения больных вторичной лактазной недостаточностью средней степени тяжести ..............................................................................................................................89

4.2.1. Результаты открытого контролируемого исследования лечения больных ВЛН средней степени тяжести.......................................................89

4.2.2. Результаты открытого контролируемого исследования лечения больных вторичной лактазной недостаточностью тяжелой степени

......................................................................................................93

4.3. Клинические примеры эффективности комбинированного пробиотика при вторичной лактазной недостаточности, ассоциированной с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке, средней и тяжелой степени...........................................................................................97

4.3.1. Клинический пример эффективности комбинированного пробиотика при вторичной лактазной недостаточности, ассоциированной с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке, средней степени тяжести...........................................................................................97

4.3.2. Клинический пример эффективности комбинированного пробиотика при вторичной лактазной недостаточности, ассоциированной с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке, тяжелой степени............................................................................................104

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.......................................................................113

ВЫВОДЫ................................................................................129

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.........................................131

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................132

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ACT - аспартатаминотрансфераза

AJIT - аланинаминотрансфераза

ВЛН - вторичная лактазная недостаточность

ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

ДВТ - дыхательный водородный тест

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КФС - колонофиброскопия

ЛН - лактазная недостаточность

ЛТ - лактазный тест

КОЕ/мл - единица измерения, обозначает количество колониеобразующих единиц в одном миллилитре жидкости ПЛН - первичная лактазная недостаточность ПСРК - постинфекционный синдром раздраженного кишечника РРС - ректороманоскопия

СИБР - синдром избыточного бактериального роста

СОТК - слизистая оболочка тонкой кишки

СРК - синдром раздраженного кишечника

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭМА - электромоторная активность

GCI - Global Clinical Impact, шкала общего клинического впечатления ppm - parts per million (миллионная доля)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль микрофлоры тонкой кишки в развитии вторичной лактазной недостаточности»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Лактазная недостаточность (ЛН) - это патология тонкой кишки, для которой характерно развитие синдрома мальдигестии, связанного с отсутствием или недостаточной активностью фермента лактазы. По этиологии ЛН делят на первичную или вторичную [10,11, 19,22, 29, 30, 34, 44, 48, 49, 55].

Первичная лактазная недостаточность (ПЛН) связана с врожденным дефицитом фермента лактазы при морфологически сохранном энтероците. ПЛН делится на врожденную и конституциональную (взрослого типа). Врожденная ПЛН большое значение имеет в педиатрии, и при несвоевременной диагностике у детей грудного возраста может служить причиной летального исхода [10, 11, 34,48,49].

Конституциональная ПЛН проявляется в подростковом и молодом возрасте в виде синдрома мальдигестии. В мире, примерно, у 75% населения наблюдается конституциональная ПЛН. В основном этой патологией страдают жители стран Азии, Африки (90% населения), Южной Европы (70% жителей) и Южной Америки. В Австралии, странах Северной Европы и Северной Америки ПЛН с поздним началом регистрируется с частотой от 5% (в Великобритании) до 17% (в Финляндии и Франции), в странах Центральной Европы - с частотой 30%, Южной Европы - 70%. Частота ПЛН среди народов России составляет среди русских - 10-20%, ханты, манси - 75%, среди бурят - 50% [10, 11, 19, 22, 29, 30, 34,44,48, 49].

Вторичная ЛН (ВЛН) обусловлена снижением активности лактазы в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК) за счет повреждения энтероцита. Это может наблюдаться при целиакии, обширных резекциях тонкой кишки, паразитарных заболеваниях, после перенесенных кишечных инфекций бактериальной и вирусной этиологии и т.д. Среди взрослых ВЛН встречается в 30-40% случаев [34, 50, 52].

На протяжении многих лет считалось, что ВЛН, развивающаяся у взрослых, является естественным состоянием, связанным с иволютивным угасанием

активности фермента лактазы и не требует специального лечения. В пожилом и старческом возрасте ВЛН является проявлением возрастной мальдигестии [34, 52]. Лечение ВЛН ограничивалось назначением безлактозной диеты и в редких случаях назначением фермента лактазы.

В последние годы во всем мире уделяют большое внимание симбионтной микрофлоре и ее роли в развитии хронических заболеваний кишечника. Известно, что микроорганизмы сосуществуют с человеком в виде многокомпонентных сообществ - биоценозов, и формируют своеобразную экологическую нишу с множеством взаимовыгодных симбиотических отношений [1,4, 12, 13,14, 15, 34, 51, 53, 54, 57].

Микрофлора кишечника человека является устойчивой генетически детерминированной системой. Общая численность микробных клеток достигает 1014 - 1015 КОЕ/мл, которая превышает численность клеток в человеческом организме на 1-2 порядка. Наибольшее количество бактерий находится в толстой кишке, их концентрация составляет 1010-10пКОЕ/мл и более. Содержание микроорганизмов в просвете тонкой кишки в норме колеблется в < интервале от 101 до 104 КОЕ/мл кишечного содержимого, чаще всего встречаются грамположительные стафилококки, молочнокислые палочки, бифидобактерии, грибы [12, 13, 14, 15, 34].

Значение микрофлоры кишечника изучается в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника, синдрома короткой тонкой кишки. Гораздо меньше исследований проведено по этому вопросу при синдроме раздраженного кишечника (СРК) и постинфекционном СРК (ПСРК) [16, 34, 38,39, 88, 91, 101].

В литературе отсутствуют данные о значении микрофлоры тонкой кишки в развитии ВЛН у взрослых и возможности назначения пробиотиков для ее коррекции.

Цель исследования

Выявить частоту вторичной лактазной недостаточности у больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника, определить роль

микрофлоры тонкой кишки в развитии вторичной лактазной недостаточности и разработать методы ее лечения.

Задачи исследования

1. Выявить частоту вторичной лактазной недостаточности среди больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника;

2. Определить особенности клинических проявлений в зависимости от степени выраженности вторичной лактазной недостаточности;

3. Выявить изменения электромоторной активности тощей кишки и толстой кишки у больных с вторичной лактазной недостаточностью;

4. Определить изменения микрофлоры тонкой кишки с помощью дыхательного водородного теста у больных с вторичной лактазной недостаточностью;

5. Оценить влияние пробиотической терапии на клинические проявления вторичной лактазной недостаточности у взрослых.

Научная новизна

Впервые выявлены клинические особенности вторичной лактазной недостаточности, в зависимости от степени выраженности дефицита лактазы.

Впервые установлена частота синдрома избыточного бактериального роста у больных вторичной лактазной недостаточностью.

Впервые установлено значение микрофлоры тонкой кишки в патогенезе вторичной лактазной недостаточности.

Впервые обоснована необходимость включения в терапию вторичной лактазной недостаточности пробиотиков.

Практическая значимость работы

Разработан алгоритм диагностики вторичной лактазной недостаточности у больных ПСРК, позволяющий своевременно выявить латентное течение вторичной лактазной недостаточности.

Для диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке показано проведение дыхательного водородного теста всем больным

V.

вторичной лактазной недостаточностью.

Комплексная терапия вторичной лактазной недостаточности, ассоциированной с избыточным бактериальным ростом в просвете тонкой кишки, должна включать в себя назначение комбинированного пробиотика курсом не менее 2-х недель.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ведущими клиническими симптомами ВЛН средней степени тяжести у 80,7% больных явился метеоризм в сочетании с дискомфортом в животе; при ВЛН тяжелой степени среди клинических симптомов преобладали диарея (85,7%) в сочетании с постоянным метеоризмом (90,5%).

2. При ВЛН средней степени тяжести обнаружена выраженная гипокинезия тощей кишки, проявляющаяся снижением частоты медленных волн электромоторной активности (ЭМА) до 17,1±1,3 кол/мин, р <0,05 (N=20,0±l,2) и снижением амплитуды до 0,07±0,01 мВ, р <0,05 (N=0,18±0,2). При ВЛН тяжелой степени зарегистрированы более выраженные нарушения моторно-эвакуаторной функции тощей кишки (частота медленных волн ЭМА составляла 24,1±1,7 кол/мин (N=20,0±l,2), амплитуда 0,025±0,005 мВ (N=0,18±0,2 мВ), р<0,05) и нисходящего отдела ободочной кишки (частота медленных волн ЭМА составляла 7,7±0,8 кол/мин при N=5,5±0,5, амплитуда - 0,13±0,02 мВ при N=0,18±0,2 мВ, р<0,05).

3. У всех больных (100%) ВЛН сопровождалась избыточным бактериальным ростом в просвете тонкой кишки. Установлена корреляционная связь между степенью ВЛН и выраженностью СИБР в просвете тонкой кишки: при ВЛН средней степени концентрация водорода в выдыхаемом воздухе составила 72,4±25,1 ррш, а при ВЛН тяжелой степени показатели дыхательного водородного теста достигали более высоких значений (99,3±26,9 ррш) (N <20 ррш).

4. В развитии ВЛН ведущую роль играет нарушение внутрипросветной микрофлоры тонкой кишки. Доказано, что комбинированный пробиотик, состоящий из Bifidobacterium longum 107, Enterococcus faecium 107, может быть

рекомендован для коррекции BJIH, развивающейся вследствие нарушения микробиоты тонкой кишки.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отдела патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ ДЗ г. Москвы.

Основные положения и выводы исследования используются в материалах лекций, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и Российской Федерации.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены в форме докладов, в том числе на международных конференциях: на заседании Европейского общества гастроэнтерологов «European Bridging Meeting in Gastroenterology» (Берлин, 2011); на XII съезде НОГР (Москва, 2012), на Американской Гастроэнтерологической Неделе (Сан-Диего, май 2012), на Европейской Объединенной Гастроэнтерологической Неделе (Амстердам, октябрь 2012), на международном Славяно-Балтийском форуме в 2012г., 2013г..и в 2014г., на XIX и XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2012г. и в 2013г.

Диссертация апробирована на совместном заседании сотрудников ГБУЗ МКНЦ ДЗМ 24 декабря 2013 года.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 152 страницах компьютерного текста (программа -Microsoft Word 2003, шрифт Times New Roman, размер шрифта - 14, интервал -полуторный) включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные результаты с их обсуждением, клинические примеры, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, представленный 206 источниками, из них 57 отечественных и 149 зарубежных.

Текст диссертации иллюстрирован 16 таблицами, 41 рисунком.

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 7 печатных изданиях, в том числе в 2 журналах, рекомендованных ВАК.

Получен патент на изобретение № 2477633 от 20 марта 2013 года.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

Лактазная недостаточность (ЛН) является широко распространенной патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) во всем мире. Частота встречаемости ее чрезвычайно разнообразна, зависит от этнической принадлежности пациента и варьирует от 5% в северо-западной Европе до 100% среди некоторых народов Азии [34, ИЗ, 181, 188].

По данным различных авторов, от 10 до 75% населения России (в зависимости от национальности) имеют признаки пищевой непереносимости, обусловленной частичным или полным отсутствием фермента лактазы в тонкой кишке [10,22]. Дефицит лактазы может носить как врожденный (наследственная алактазия, гиполактазия), так и приобретенный, вторичный, характер (вторичная лактазная недостаточность) [43].

Сегодня известно большое количество факторов, влияющих на активность лактазы. Схожесть клинических проявлений и общность патофизиологических механизмов развития ЛН и синдрома раздраженного кишечника (СРК) потребовали проведения большого числа исследований. Работы последних лет продемонстрировали высокую распространенность ЛН у пациентов с СРК, подтверждая тот факт, что данная ассоциация не является случайной [89, 180, 194].

Таким образом, большой интерес представляет собой развитие ЛН среди больных СРК, особенно постинфекционным СРК (ПСРК). Выявление новых факторов, способствующих развитию непереносимости лактозы, и изучение микрофлоры тонкой кишки позволит найти современные подходы к лечению ЛН.

1.1. Определение лактазной недостаточности.

Лактоза (молочный сахар) является ключевой составляющей молока млекопитающих и важнейшим источником карбогидратов на протяжении неонатального периода. С эволюционной и биологической точки зрения лактоза является уникальным углеводом, который существует в качестве свободной

молекулы только в составе молока. Она синтезируется при помощи лактозо-синтазы исключительно в ткани молочных желез млекопитающих [181].

Общая химическая формула лактозы, следующая - С^НггОц. Данный дисахарид состоит из двух моносахаридов - глюкозы и галактозы. На рисунке 1 представлена пространственная формула лактозы, на которой видны два циклических моносахарида, связанных между собой в единое химическое соединение с помощью молекулы кислорода [10, 11, 22, 34, 116, 174].

Рис.1. Формула лактозы.

Лактаза-флоризингидролаза, более известная как лактаза - фермент тонкой кишки из семейства Р-галактозидаз, ответственна за расщепление лактозы на абсорбируемые моносахариды, глюкозу и галактозу [112]. Данный фермент является ключевым в питании новорожденных, так как основным источником питания у них является молоко, а лактоза является его главным карбогидратным компонентом [48]. Лактаза располагается на апикальной поверхности энтероцитов щеточной каемки тонкой кишки, при этой наибольшая активность фермента была зафиксирована в средней части тощей кишки [12, 13,14,15, 71].

Лактазная недостаточность - это отсутствие или снижение активности фермента лактазы, синтезируемого в тонкой кишке. Данная патология является основной причиной непереносимости молока у детей и взрослых во всем мире [10,11,44, 48,49, 175].

Несмотря на то, что некоторые авторы считают, что потребление небольшого количества молока не влечет за собой проявление каких-либо побочных эффектов у пациентов с гиполактазией [34, 131], данное состояние, несомненно, является основной причиной отказа от употребления молочных продуктов [82].

1.2. Эпидемиология лактазной недостаточности.

Переносимость лактозы в первую очередь определяется наличием гена персистирования активности (LCT*P), частота встречаемости которого у людей варьирует в больших пределах в зависимости от популяции. В европейской популяции наиболее высокая частота гена LCT*P отмечается у жителей Северной Европы (Швеция, Дания, Ирландия) [30, 70].

Первичная лактазная недостаточность встречается примерно у 70% людей во всем мире. Как уже упоминалось, ее распространенность зависит от этнической принадлежности и варьирует от 2% в Северной Европе до 80% среди жителей Испании, евреев и представителей негроидной расы [56].

В Германии и центральной Европе частота встречаемости лактазной недостаточности составляет от 15 до 20%, в то время как в США данный показатель варьирует от 15% среди представителей европеоидной расы до 53% среди мексиканских американцев и 80% среди афроамериканцев [67, 195, 196]. В юго-восточной Азии распространенность данной патологии может достигать 100% [190].

Частота дефицита лактазы среди русских наблюдается у 16% популяции. Распространенность непереносимости лактозы в Латвии - 24%, Литве - 37%, Мари-Эл - 81%, Карелии - 11,5%. Учитывая высокую активность миграционных процессов в мире, необходимо происхождение пациентов и их близких родственников из того или иного региона мира. Наиболее часто дефицит лактазы и низкая частота гена персистирования (LCT*P) отмечаются в странах Ближнего Востока, Юго-Восточной Азии и Африки, хотя даже в этих странах отмечается неоднородность популяции по гену LCT*P. Народы, исторически ведущие кочевой образ жизни и занимающиеся животноводством, имеют

существенно более высокую частоту гена персистирования лактазной активности и отличаются хорошей переносимостью молока [30]. Распространенность взрослого типа гиполактазии в Европе увеличивается на юге и востоке и достигает 70% в южной Италии и Турции. Большинство европейцев способны переваривать большое количество лактозы в течение жизни, что определяется персистенцией лактазной активности. Снижение регуляции активности кишечной лактазы варьирует в зависимости от этнической принадлежности и у большинства развивается на 5-6 году жизни [136]. Различия в сроках снижения регуляции активности лактазы могут быть значительными. Так, у большинства тайских детей гиполактазия развивается на втором году жизни. У представителей негроидной расы взрослый тип непереносимости лактозы обнаруживается между 1 и 8 годами жизни, в то время как в европеоидной популяции низкий уровень лактазы достаточно редко выявляется в возрасте менее 5 лет [128].

В исследовании Barrett J.S. с коллегами [63] оценивалась распространенность лактазной недостаточности среди больных с различными ' воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона п=91, язвенный колит п=56, функциональные расстройства ЖКТ п=201, целиакия п=136) и здоровыми добровольцами (п=71) европеоидной расы. Анализ полученных данных продемонстрировал отсутствие каких-либо статистически значимых различий в распространенности лактазной недостаточности среди мужчин и женщин. Однако была отмечена тенденция к увеличению частоты встречаемости данной патологии с возрастом. Как показали результаты исследования, лактазная недостаточность чаще встречалась среди пациентов с болезнью Крона (42%) и язвенным колитом (40%), при этом было отмечено, что при болезни Крона лактазная недостаточность чаще встречалась при поражении подвздошной кишки (39%), чем при локализации заболевания в ободочной кишке (18%). Лактозная мальабсорбция наблюдалась лишь у 11% больных с нелеченной целиакией. Среди пациентов с функциональными заболеваниями

ЖКТ лактазная недостаточность встречалась в 45% случаев, среди здоровых добровольцев - у 34% исследуемых.

Проводились различные эпидемиологические исследования у больных СРК. Выявлено, что от 4% до 78% пациентов с СРК страдают непереносимостью лактозы [66, 89, 98,103,194].

Распространенность ЛН среди пожилых пациентов составляет 50%, при этом ее распространенность возрастает с возрастом (5% - в молодом возрасте, 15% - в возрасте от 40 до 59 лет) [59, 81].

Однако истинная распространенность ЛН до конца не известна, особенно среди больных ПСРК.

1.3. Классификация лактазной недостаточности.

Лактаза-флоризингидролаза (ЬСТ) кодируется единственным геном, локализованным на 2 хромосоме. Существует несколько аллелей: ЬСТ-аутосомно-рецессивная аллель, которая в гомозиготном состоянии вызывает снижение лактазной активности у взрослых; ЬСТ*Р- аутосомно-доминантная аллель, которая как в гомозиготном, так и гетерозиготном состоянии определяет персистенцию лактазной активности на протяжении всей жизни. Основными генотипами, определяющими активность лактазы, являются [30, 70,167]:

■ гомозиготы по гену персистирования активности ЬСТ*Р (доминантный признак);

■ гомозиготы по гену отсутствия персистирования (рецессивный признак);

■ гетерозиготы - лица с этим генотипом имеют вариабельный уровень лактазной активности, обусловленный генетическим полиморфизмом; они чаще предрасположены к развитию вторичной лактазной недостаточности.

Наследственная (врожденная) ЛН ассоциирована с рецессивным наследованием, хотя о молекулярных механизмах известно крайне мало. Знаковым симптомом данной формы гиполактазии является водная диарея, которая развивается у новорожденных сразу после первого кормления грудным молоком, причем недостаточность прогрессирует в очень короткие сроки.

Врожденная ЛН встречается чрезвычайно редко: в литературе пока что описано порядка 40 случаев. Единственным способом лечения данной патологии является строгая диета, исключающая употребление продуктов, содержащих лактозу, которую необходимо соблюдать на протяжении всей жизни [188].

Первичная непереносимость лактозы (конституциональная первичная лактазная недостаточность), является наиболее распространенным фенотипом среди людей. Это генетически обусловленное патологическое состояние, наследуемое аутосомно-рецессивным способом, заключающееся в снижении активности лактазы после прекращения кормления грудным молоком. Первичная гиполактазия ранее ассоциировалась с полиморфизмом гена LCT-139ЮОТ во всем мире, за исключением Африки [86]. Все здоровые новорожденные демонстрируют нормальную экспрессию LCT, которая снижается вскоре после того, как ребенка отнимают от груди. У большинства взрослых по всему миру молоко не является основным продуктом в рационе питания, поэтому снижение лактазной активности во взрослом состоянии является следствием эволюционной адаптации [168].

Для всех млекопитающих, в том числе и для человека, типично снижение активности лактазы при переходе на взрослый тип питания с одновременным нарастанием активности сахаразы и мальтазы. У человека активность лактазы начинает снижаться в конце первого года жизни (до 24 мес. она обратно пропорциональна возрасту), причем наибольшей интенсивности этот процесс достигает в течение первых 3-5 лет жизни. Снижение активности лактазы может продолжаться и в дальнейшем, хотя, как правило, проходит медленнее. Представленные закономерности лежат в основе ЛН взрослого типа (конституциональной ЛН), причем темпы снижения активности фермента генетически предопределены и в большой степени определяются этнической принадлежностью индивидуума [10, 11,34].

Лактазной активностью обладают жители Северной Европы, что определяется географическим положением и включением в рацион молочных продуктов на протяжении 10 ООО лет.

Недавний анализ археологической ДНК подтвердил, что персистенция лактазной активности встречалась чрезвычайно редко у представителей Северной Европы до внедрения там молочного сельского хозяйства. Так называемая культурно-историческая гипотеза заключалась в том, что высокая частота сохраняющейся активности фермента лактазы среди бедных слоев населения во времена неурожая злаковых культур, связана с включением молочных продуктов в рацион как основного источника питания [65].

По некоторым данным, только у 30% людей после прекращения кормления грудью сохраняется лактазная активность во взрослом состоянии (персистенция активности лактазы) [125].

Таким образом, по происхождению выделяют первичную ЛН, врожденное снижение активности лактазы при сохранном энтероците, вариантами которой являются:

• врожденная (генетически обусловленная, семейная) ЛН;

• конституциональная ЛН.

У некоторых людей развитие таких клинических симптомов, как вздутие, урчание в животе, диарея, после употребления в пищу лактозы обусловлено вторичной лактазной недостаточностью вследствие патологии тонкой кишки [34, 50].

Вторичная гиполактазия является результатом заболеваний ЖКТ, в основе которых лежит повреждение щеточной каемки тонкой кишки, таких как лямблиоз, целиакия, перенесенные кишечные инфекции, болезнь Крона, проведение лучевой и химиотерапии или даже вследствие приема лекарственных препаратов. При адекватном лечении основного заболевания данное состояние обычно обратимо [34, 50, 128].

Одним из вариантов ВЛН является транзиторная лактазная недостаточность, которая возникает в результате патогенного воздействия бактерий либо вирусов во время острых кишечных инфекций бактериальной

или вирусной этиологии. В результате лечения основного заболевания происходит восстановление лактазной активности за сравнительно короткий период времени [18,21,40,45, 50, 116].

В педиатрии у детей во время острой кишечной инфекции возникновение транзиторной ЛН связывают с временным нарушением эубиоза кишечника [40, 50].

Дисбактериоз - это изменение количественного и (или) качественного состава бактериальной флоры, обусловленное динамическими нарушениями микроэкологии кишечника в результате расстройства адаптационных, защитных и компенсаторных механизмов. Микробиологический дисбиоз выражается в снижении количества облигатной флоры в кишечнике (бифидо- и лактобактерий, кишечной палочки) [1, 4, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 23, 33, 35, 36, 37, 51, 54, 57].

За рубежом чаще используют термин "синдром избыточного бактериального роста" (СИБР) в тонкой кишке. Его определение носит более конкретный характер, и постановка диагноза базируется на обнаружении более 105 микроорганизмов в одном мл аспирата из тощей кишки и/или появление флоры, характерной для толстой кишки [1, 5, 6, 17, 26,33, 52,69, 182].

Этиология СИБР сложна и связана с нарушением защитных антибактериальных механизмов, анатомическими особенностями и/или наличием расстройств моторики [26].

Существует несколько предположений, объясняющих взаимосвязь между СИБР и СРК. Согласно бактериальной гипотезе, СИБР является первичным, а СРК вторичным [16, 40, 88, 123, 130, 184]. У некоторых пациентов развитию СРК предшествует инфекционный гастроэнтерит [38, 39, 41, 42]. Анализ фекальной микробиоты продемонстрировал различный состав микроорганизмов в кале здоровых добровольцев и пациентов с СРК [115].

Имеются работы о положительном эффекте пробиотиков при лечении острых кишечных инфекций бактериальной и вирусной этиологии, как у детей, так и у взрослых. В некоторых работах представлены данные, что

восстановление эубиоза кишечника при приеме пробиотиков оказывает благотворное влияние на восстановление расщепления лактозы у детей [3, 32, 50,51,56, 57, 179].

1.4. Этиология и патогенез лактазной недостаточности.

Развитие ЛН (гиполактазии) обусловлено снижением активности лактазы в ворсинках тонкой кишки. Это самая распространенная недостаточность ферментов у людей. Установлено, что в норме молочный сахар в просвете тонкой кишки под действием лактазы расщепляется на два моносахарида -глюкозу и галактозу, которые всасываются и поступают в общий кровоток (см.

Рис. 2. Гидролиз лактозы в тонкой кишке.

Больные лактазной недостаточностью не способны гидролизовать лактозу в глюкозу и галактозу после употребления в пищу лактозосодержащих продуктов.

Активность лактаза-флоризингидролазы также может быть снижена вне зависимости от генетической предрасположенности. Примерами могут служить целиакия, болезнь Крона, лекарственные энтериты и инфекции [84, 141].

Когда непереваренная лактоза достигает толстой кишки, она метаболизируется ее микрофлорой. Считается, что негидролизированная лактоза в просвете тонкой кишки вызывает повышение осмотического давления и наряду с бактериальными метаболитами, играет первостепенную роль в генезе классических симптомов гиполактазии. Согласно упомянутому механизму, повышение осмотического давления приводит к увеличению осмотического

рис.2) [10, 11, 22, 30, 44, 48, 49]

градиента через стенку кишки, что обусловливает избыточное поступление воды в просвет [159, 193]. При этом снижается pH кала (меньше 5,5), формируется водянистый пенистый стул с кислым запахом бродильного характера [30]. Кроме того, когда лактоза ферментируется бактериями толстой кишки, происходит образование жирных кислот и газообразных побочных продуктов, таких как водород и метан, которые также могут стать причиной дискомфорта, вздутия живота и метеоризма [136, 195]. Образование избытка ионов водорода приводит к повышению их концентрации в выдыхаемом воздухе [30].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фадеева, Нина Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции. // Consilium medicum. - 2008. - № 8. - С.86-92.

2. Ардатская М.Д. Синдром раздраженного кишечника: эпидемиология, этиопатогенез, диагностика и лечебная коррекция. // Фарматека. - 2010. - № 13. - С. 17-23.

3. Ардатская М.Д. Пре- и пробиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника. // Фарматека. - 2011. -№ 12.-С.62-68.

4. Ардатская М.Д., Логинов В.А., Минушкин О.Н. Новые возможности диагностики и коррекции микроэкологических нарушений кишечника. // Consilium medicum. - 2013. - № 2. - С.51-58.

5. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции. // Гастроэнтерология, приложение к журналу Consilium Medicum. - 2006. - Т. 8. - №2.

6. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. коррекции. // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2012. - № 2.- С.45-49.

7. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. Патогенетическое лечение синдрома раздраженного кишечника. // Фарматека. - 2012.- № 7.- С.18-25.

8. Агафонова Н.А., Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Яковенко А.В., Прянишникова А.С. особенности терапии больных с постинфекционным синдромом раздраженного кишечника. // Фарматека. - 2011.- №15. С.36-41.

9. Агафонова Н.А., Попова Е.В., Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Яковенко А.В., Пряшнишникова А.С. Роль кишечной микрофлоры в формировании синдрома раздраженной кишки (СРК) и СРК-подобных нарушений. Вопросы терапии. // Фарматека. -2012.-№2. С.26-31.

10. Бельмер С.В. Лактазная недостаточность. // Русский медицинский сервер. Детская гастроэнтерология. - 2000.

11. Бельмер С.В. Принципы диагностики и лечения лактазной недостаточности у детей. // Вопросы практической педиатрии. - 2011. - №1. - С. 73-77.

12. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей. // М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - 300 с.

13. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Идеи И.И. Мечникова и современная микроэкология кишечника человека. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. - № 5. — С. 23-29.

14. Бондаренко В.М. Роль условно-патогенных бактерий при хронических процессах различной локализации. // М.: Тверь-Триада. - 2011.- 88 с.

15. Бондаренко В.М., Рябиченко Е.В. Роль дисфункции кишечного барьера в поддержании хронического воспалительного процесса различной локализации. // Журн. Микробиол. - 2010. - №1. - С.92-100.

16. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Синдром раздраженного кишечника, ассоциированный с дисбактериозом. // Consilium medicum. - 2003. - Т.2.-№7.-С.305-307.

17. Ильченко А.А., Мечетина Т.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке: этиология, патогенез, клинические проявления. // Эксперимент, и клинич. гастроэнтерол. - 2009. - №5. — С.99-108.

18. Инфекционные болезни: национальное руководство. Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. // М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - 1056 с.

19. Климов Л.Я. Эффективность энзимотерапии лактазной недостаточности у детей грудного возраста. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2010. - №3. - С. 32-33.

20. Корниенко Е.А., Дмитриенко М.А., Тимофеева Д.А, Соколова О.Н. Дыхательный водородный тест в диагностике лактазной недостаточности у детей. // Вопросы детской диетологии. - 2007. - № 1. - С. 66-67.

21. Корниенко Е.А., Минина С.Н., Фадина С.А., Лобода Т.Б. Клиника, диагностика и лечение лямблиоза у детей. // Педиатрическая фармакология. — 2009. - № 6. - 40-47.

22. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Лактазная недостаточность у детей. // Вопросы современной педиатрии. - М., 2002 - №4. -С. 57-61.

23. Лазебник Л.Б., Ли И.А., Дроздов В.Н. Нарушения микробиоценоза кишечника и метаболизм липидов после гемиколэктомии. // Эксперимент, и клинич. гастроэнтерол. — 2010. -№3.- С.32-37.

24. Лоранская И.Д., Козлова Ю.А. Поиски новых возможностей лечения синдрома раздраженного кишечника с рефрактерным течением. // Фарматека. -2013. - № 2. - С.73-78.

25. Лоранская И.Д., Лаврентьева О.А. Синдром раздраженного кишечника. Учебное пособие. // М.: Форте принт. - 2011. - 39 С.

26. Маев И.В., Самсонов А.А. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного бактериального роста. // Consilium medicum. - 2008. - № 7. - Т.9. -С. 44-50.

27. Макарова И.А., Новожилов Д.Г., Хадзегова Ф.Р., Лоранская И.Д. Синдром раздраженного кишечника. // Лечебное дело. — 2006. - №1. — С.4-11.

28. Мечетина Т.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке у больных после холециститами: Дисс. канд. мед. наук. - Москва. - 2010. - 107с.

29. Мухина Ю.Г., Чубарова А.И., Гераськина В.П., Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Проект рабочего протокола по диагностике и лечению лактазной недостаточности у детей. // Вопросы детской диетологии. — 2004. - №1. - С. 101103.

30. Мухина Ю.Г., Шумилов П.В., Дубровская М.И., Корнева Т.Н., Кургашева Е.К. Современные подходы к диагностике и терапии дисахаридазной недостаточности у детей. // Трудный пациент. - 2006. - №9. — С. 12-16.

31. Мухина Ю.Г., Шумилов П.В., Дубровская М.И. Лактазная недостаточность у детей и опыт применения лактазосодержащего препарата. // Педиатрия. -2010. - № 4. - С. 52 -58

32. Носкова О.Ю., Григорович М.С., Дудырева Э.В., Абрамова Т.В., Ардатская М.Д. Особенности формирования микробиоценоза кишечника у детей второго полугодия жизни и роль продуктов кисломолочного прикорма. // Вопросы детской диетологии. - 2013. - № 6. - С.8-15.

33. Осадчук М.А., Осадчук М.М. Дисбактериоз кишечника. Методическое пособие. // М.-Нижний Новгород. - 2010: www.medi.ru.

34. Парфенов А.И. Энтерология. Руководство для врачей. 2-е изд. Перераб. и доп.// М.: МИА. - 2009. - С.666-668.

35. Парфенов А.И., Бондаренко В.М. Регуляция соотношения между нормальной и патологической микрофлорой кишечника. // Consilium Medicum. -2009. - №2. — С.67-70.

36. Парфенов А.И., Бондаренко В.М. Что нам дал вековой опыт познания симбионтной кишечной микрофлоры. // Архив патологии. — 2012. - №2. - С .2125.

37. Парфенов А.И., Осипов Г.А., Богомолов П.О. Дисбактериоз кишечника: новые подходы к диагностике и лечению// Consilium medicum. — 2001.- №6 - С. 270-279.

38. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Атуллаханов Р.И., Белова О.Ф. и др. Постинфекционный синдром раздраженной кишки. // Тер. арх. — 2009. - № 2. - С. 39-45.

39. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Осипов Г.А. Висмута трикалия дицитрат в лечении больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника. // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. №2.- С.78-81.

40. Ручкина И.Н. Роль острых кишечных инфекций и нарушений микробиоценоза в этиологии и патогенезе синдрома раздраженного кишечника: Дисс. докт. мед. наук. - Москва - 2005. - 318 с.

41. Саблин О.А., Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Ратников В.А. Функциональная диагностика в гастроэнтерологии: Учебно-методическое пособие. // СПб: Российская военно-медицинская академия. - 2002. - 83с.

42. Самсонов A.A., Плотникова Е.Ю., Борщ M.B. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника - особая форма функциональной кишечной патологии. // Лечащий врач. - 2012. -№7. - С.21-29.

43. Самсыгина Г.А. Особенности становления биоценоза кишечника и кишечный дисбактериоз. // Лечащий врач. - 2003. - №5. - С. 2-7.

44. Студеникин В.М., Турсунхужаева С.Ш., Боровик Т.Э., Пак Л.А., Шелковский В.И. Лактазная недостаточность: что нового? // Вопросы детской диетологии. -2013. - №1. - С. 39-43.

45. Тихомирова О.В., Сергеева Н.В., Аксенов O.A. Ротавирусная инфекция у детей: особенности клинического течения, диагностические подходы и тактика терапии: Учебное пособие для врачей - СПб. 2005- 32 с.

46. Ткаченко Е.И., Авалуева Е.Б., Ситкин С.И., Жигалова Т.Н., Сказываева Е.В., Миргородская Е.В., Петренко В.В. Интестинальная двигательная активность у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2008. - №4. - С. 7-10.

47. Ткаченко Е.И., Орешко Л.С., Шабанова A.A., Журавлева М.С. Нарушение моторно-эвакуаторной функции органов пищеварения у больных СРК. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2012. - № 4. - М37.

48. Усенко Д.В., Горелов A.B. Лактазная недостаточность у детей. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского — 2009 - № 1 - С. 33.

49. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Лактазная недостаточность. // Доктор.ру. - 2009. -№1.- С. 78-82.

50. Халиуллина C.B., Анохин В.А., Гутор И.А., Амерханова A.M., Алешкин A.B. Вторичная лактазная недостаточность в клинике ротавирусных кишечных инфекций у детей. // Практическая медицина. - 2010. - №6. — С. 110112.

51. Харитонова Л.А. Формирование микроэкологии кишечника и способы коррекции нарушений микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста. // Consilium medicum. - 2007. - №2. - С.108-113.

52. Цех О.М., Новикова В.П., Оришак Е.А. Роль Candida albicans в развитии лактазиой недостаточности у детей и взрослых с хроническим гастродуоденитом и сопутствующим синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке. // Проблемы медицинской микологии. - 2011. - №2. - С. 26-29.

53. Чернин В.В., Парфенов А.И., Бондаренко В.М., Рыбальченко О.В., Чернивец В.М. Симбионтное пищеварение человека. Физиология. Клиника, диагностика и лечение его нарушений. Издание 2-е, переработанное и дополненное. // Тверь: ООО «Издательство «Триада». - 2013. — 232 с.

54. Чернин В.В., Бондаренко В.М., Чернивец В.М., Базлов С.Н. Дисбактериоз мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны, его диагностика и лечение. // М.: МИА. - 2011. - 144 с.

55. Чубарова А.И., Степанова Н.В. Использование препарата «Лактаза Бэби» для лечения лактазной недостаточности у новорожденных детей. // Вопросы современной педиатрии - 2005 - №5 - С. 56-58.

56. Чубарова А.И., Мухина Ю.Г., Корнева Т.И. и др. Определение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе у детей с лактазной недостаточностью. // Вопросы детской диетологии. — 2009. — № 4. - С. 10—15.

57. Щербаков П.Л., Нижевич А.А., Логиновская В.В., Щербакова М.Ю., Кудрявцева Л.В. и др. Микроэклогия кишечника у детей и ее нарушения. // «Фарматека». - 2007. - №14. - С.28-34.

58. Adolfsson О., Meydani S.N., Russell R.M. Yogurt and gut function.// Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 80. - P. 245 -256.

59. Almeida J.A., Kim R., Stoita A. et al. Lactose malabsorption in the elderly: Role of small intestinal bacterial overgrowth.// Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2008. - Vol. 43. - P. 146-154.

60. Almeida C.C., Lorena S.L.S. et al. Beneficial effects of long-term consumption of a probiotic combination of Lactobacillus casei Shirota and Bifidobacterium breve Yakult may persist after suspension of therapy in lactose-intolerant patients.// Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 27. - P. 247-251.

61. Aune T.M., Golden H.W., McGrath K.M. Inhibitors of serotonin synthesis and antagonists of serotonin 1A receptors inhibit T lymphocyte function in vitro and cell-mediated immunity in vivo.// J. Immunol. - 1994. - Vol.153. - P.489-498.

62. Barrett J.S., Canale K.E.K., Gearry R.B., Irving P.M., Gibson P.R. Probiotic effects on intestinal fermentation patterns in patients with irritable bowel syndrome.// World. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. - P. 5020-5024.

63. Barrett J.S., Irving P.M., Shepherd S.J., Muir J.G., Gibson P.R. Comparison of the prevalence of fructose and lactose malabsorption across chronic intestinal disorders.// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 30. - P. 165-174.

64. Basso M.S., Luciano R., Ferretti F., Muraca M., Panetta F., Bracci F., Ottino S., Diamanti A. Association between celiac disease and primary lactase deficiency.// European Journal of Clinical Nutrition. — 2012. — Vol. 66. — P. 1364 — 1365.

65. Beja-Pereira A., Luikart G., England P.R., et al. Gene-culture convolution between cattle milk protein genes and human lactase genes.// Nat. Genet. - 2003. -Vol. 35.-P. 311-313.

66. Bohmer C.J., Tuynman H.A. The effect of a lactose-restricted diet in patients with a positive lactose tolerance test, earlier diagnosed as irritable bowel syndrome: a 5-year follow-up study. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol. 13.-P. 941-944.

67. Brannon P.M., Carpenter T.O., Fernandez J.R., Gilsanz V., Gould J.B., Hall K.E., et al. NIH consensus development conference statement: lactose intolerance and health.//NIH Consens State Sci Statements. - 2010. - P. 27.

68. Briet F., Pochart P., Marteau P., Flourie B., Arrigoni E., Rambaud J.C.

I Improved clinical tolerance to chronic lactose ingestion in subjects with lactose

i

intolerance: a placebo effect?// Gut. - 1997. - Vol. 41. - P. 632-635.

69. Bures J., Cyrany J., Kohoutova D., Forstl M., Rejchrt S., Kvetina J., Vorisek V., Kopacova M. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome.// World. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - P. 2978-2990.

70. Burger J., Kirchner M., Bramanti В., Haak W., Thomas'M.G. Absence of the lactase-persistence-associated allele in early Neolithic Europeans// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 3736-3741.

71. Campbell A.K., Waud J.P., Matthews S.B. The molecular basis of lactose intolerance.// Sci. Prog. - 2005. - Vol. 88. - P. 157-202.

72. Campbell A.K., Naseem R., Wann K., et al. Fermentation product butane 2,3-diol induces Ca2+ transients in E. coli through activation of lanthanum-sensitive Ca2+ channels.// Cell. Calcium. - 2007. - Vol. 41. - P. 97-106.

73. Campbell A.K., Naseern R., Holland I.B., et al. Methylglyoxal and other carbohydrate metabolites induce lanthanum-sensitive Ca2+ transients and inhibit growth in E-coli.// Arch. Biochem. Biophys. - 2007. - Vol. 468. - P. 107-113.

74. Campbell A.K., Matthews S.B., Vassel N., et al. Bacterial metabolic 'toxins': a new mechanism for lactose and food intolerance, and irritable bowel syndrome.// Toxicology. - 2010. - Vol. 278. - P. 268-276.

75. Cappello G., Marzio L. Rifaximin in patients with lactose intolerance.// Digestive and Liver Disease. - 2005. - Vol. 37. - P. 316-319.

76. Ciccocioppo R., Di Sabatino A., Luinetti O., Rossi M., Cifone M.G., Corazza G.R. Small bowel enterocyte apoptosis and proliferation are increased in the elderly.// Gerontology. - 2002. - Vol. 48. - P. 204 - 208.

77. Crittenden R.G., Bennett L.E. Cow's milk allergy: a complex disorder.// J. Am. Coll. Nutr. - 2005. - Vol. 24. - P. 582S-591S.

78. De Vrese M., Stegelmann A., Richter В., Fenselau S., Laue C., Schrezenmeir J. Probiotics-compensation for lactase insufficiency.// Am. J. Clin. Nutr. -2001.-Vol. 73.-P. 421S-429S.

79. Di Camillo M., Marinaro V., Argnani F., Foglietta Т., Vernia P. Hydrogen breath test for diagnosis of lactose malabsorption: the importance of timing and the number of breath samples.// Can. J. Gastroenterol.- 2006. - Vol. 20. - P. 265-268.

80. Di Stefano M., Malservisi S., Veneto G., Ferrieri A., Corazza G.R. Rifaximin versus chlortetracycline in the short-term treatment of small intestinal bacterial overgrowth.// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 14. - P. 551-556.

! i & t

'" 81. Di Stefano M., Veneto G., Malservisi S., Strocchi A., Corazza G.R.

Lactose malabsorption and intolerance in the elderly.// Scand. J. Gastroenterol. -2001. - Vol. 36. - P. 1274- 1278.

82. Di Stefano M., Veneto G., Malservisi S., Cecchetti L., Minguzzi L., Strocchi A., Corrazza G.R. Lactose malabsorption and intolerance and peak bone mass.// Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122. - P. 1793-1799.

83. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process.// Gastroenterology. - 2006 - Vol. 130 - P.5.

84. Eadala P., Matthews S.B., Waud J.P., Green J.T., Campbell A.K. Association of lactose sensitivity with inflammatory bowel disease - demonstrated by analysis of genetic polymorphism, breath gases and symptoms.// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 34. - P. 735-746.

85. Eherer A J., Fordtran J.S.. Fecal osmotic gap and pH in experimental diarrhea of various causes.// Gastroenterology. - 1992. - Vol. 103. - P. 545-551.

86. Enattah N.S., Kuokkanen M., Forsblom C., Natah S., Oksanen A., Jarvela I., Peltonen L., Savilahti E. Correlation of intestinal disaccharidase activities with the C/T-13910 variant and age.// World. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13. - P. 35083512.

87. Enck P., Menke G., Zimmermann K., Martens U., Klosterhalfen S. Effective probiotic therapy of the irritable bowel syndrome (IBS): A multi-center clinical trial with primary care physicians.// Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P. A79.

88. Esposito I., de Leone A., Di Gregorio G., Giaquinto S., de Magistris L., Ferrieri A., Riegler G. Breath test for differential diagnosis between small intestinal bacterial overgrowth and irritable bowel disease: An observation on nonabsorbable antibiotics.// World. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13. - P. 6016-6021.

89. Farup P.G., Monsbakken K.W., Vandvik P.O. Lactose malabsorption in a population with irritable bowel syndrome: prevalence and symptoms. A case-control study.// Scand. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 39. - P. 645-649.

90. Fioramanti J., Theodorou V., Bueno L. Probiotics: what are they? What are their effects on gut physiology? // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 17.-P. 711-724.

91. Ford A.C., Spiegel B.M., Talley N.J., Moayyedi P. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: systematic review and metaanalysis.// Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 7. - P. 1279-1286.

92. Ford D.C., James C., Armstrong D. Lactose hydrogen breath test for the diagnosis of lactose intolerance: hourly breath samples are adequate. Canadian Digestive Disease Week. -2002: http://www.pulsus.com/cddw2002/abs/absl61.htm.

93. Frissora C.L., Cash B.D. Review article: the role of antibiotics vs. conventional pharmacotherapy in treating symptoms of irritable bowel syndrome.// Aliment. Pharmacol. Ther. -2007. - Vol. 25. - P. 1271-1281.

94. Furnari M., Bonfanti D., Parodi A., Franze J., Savarino E., Bruzzone L., Moscatelli A., Di Mario F., Dulbecco P., Savarino V. A comparison between lactose breath test and quick test on duodenal biopsies for diagnosing lactase deficiencyin patients with self-reported lactose intolerance.// Clin. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 47. -P. 148-152.

95. Gasbarrini A., Corazza G.R., Gasbarrini G., Montalto M., Di Stefano M., Basilisco G. et al Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference.// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 29.-P. 1-49.

96. Gibson P.R., Shepherd S.J. Personal view: food for thought-western lifestyle and susceptibility to Crohn's disease. The FODMAP hypothesis.// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21. - P. 1399-1409.

97. Gibson P.R., Barrett J.S. The concept of small intestinal bacterial overgrowth in relation to functional gastrointestinal disorders.// Nutrition. - 2010. -Vol. 26.-P. 1038-1043.

98. Goldstein R., Braverman D., Stankiewicz H. Carbohydrate malabsorption and the effect of dietary restriction on symptoms of irritable bowel syndrome and functional bowel complaints.// Isr. Med. Assoc. J. - 2000. - Vol. 2. - P.583-587.

99. Goossens D., Jonkers D., Stobberingh E., et al. Probiotics in gastroenterology: indications and future perspectives.// Scand. J. Gastroenterol. — 2003.-Vol.38.-P.15-23.

100. Gorbach S.L. Lactic acid bacteria and human health.// Ann. Med. - 1990. -Vol. 22. -P.37-41.

101. Grover M., Kanazawa M., Palsson O.S., Chitkara D.K., Gangarosa L.M., Drossman D.A., Whitehead W.E. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: association with colon motility, bowel symptoms, and psychological distress.// Neurogastroenterol. Motil. - 2008. - Vol. 20. - P. 998-1008.

h

102. Gugatschka M., Dobnig H., Fahrleitner-Pammer A., et al. Molecularly defined lactose malabsorption, milk consumption and anthropometric differences in adult males. // Q.J.M. - 2005. - Vol. 98. - P.857-863.

103. Gupta D., Ghoshal U.C., Misra A. Lactose intolerance in patients with irritable bowel syndrome from northern India: A case-control study. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2007. - Vol. 22. - P. 2261-2265.

104. Hammer H.F., Hammer J. Diarrhea caused by carbohydrate malabsorption.// Gastroenterol. Clin. N. Am. - 2012. - Vol. 41. - P.611-627.

105. Harrington L.K., Mayberry J.F. A re-appraisal of lactose intolerance.// Int. J. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 62. - P. 1541-1546.

106. He T., Priebe M.G., Harmsen H.J.M .Colonic fermentation may play a role in lactose intolerance in humans.// J. Nutr. - 2006. - Vol. 136. - P. 58-63.

107. He T., Priebe M.G., Zhong Y., et al. Effects of yogurt and bifidobacteria supplementation on the colonic microbiota in lactose-intolerant subjects.// J. Appl. Microbiol. - 2008. - Vol. 104. - P. 595-604.

108. He T., Venema K., Priebe M.G. The role of colonic metabolism in lactose intolerance.// Eur. J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 38. - P. 541-547.

109. Hertzler S.R., Savaiano D.A., Levitt M.D. Fecal hydrogen production and consumption measurements. Response to daily lactose ingestion by lactose maldigesters.// Dig. Dis. Sci. - 1997. - Vol. 42. - P. 348-353.

110. Heyman M.B. Lactose intolerance in infants, children, and adolescents// Pediatrics. - 2006. - Vol. 118. - P. 1279-1286.

111. Hogenauer C., Hammer H.F., Mellitzer K., et al. Evaluation of a new DNA test compared with the lactose hydrogen breath test for the diagnosis of lactase non-persistence.// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 17. - P. 371-376.

112. Ingram C.J., Mulcare C.A., Itan Y., Thomas M.G., Swallow D.M. Lactose digestion and the evolutionary genetics of lactase persistence.// Hum. Genet. - 2009. -Vol. 124.-P. 579-591.

113. Itan Y., Jones B.L., Ingram C.J., Swallow D.M., Thomas M.G. A worldwide correlation of lactase persistence phenotype and genotypes.// B.M.C. Evol. Biol. - 2010. - Vol. 9. - P. 10-36.

114. Kajander K., Hatakka K., Poussa T., Farkkila M., Korpela R. A probiotic mixture alleviates symptoms in irritable bowel syndrome patients: a controlled 6-month intervention.// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 22. - P. 387-394.

115. Kassinen A., Krogius-Kurikka L., Makivuokko H., Rinttila T., Paulin L., Corander J., Malinen E., Apajalahti J., Palva A. The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects.// Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133. - P. 24-33.

116. Kirschner B.S., DeFavaro M.V., Jensen W. Lactose malabsorption in children and adolescents with inflammatory bowel disease.// Gastroenterology. — 1981.-Vol. 81.-P. 829-832.

117. Kopp-Hoolihan L. Prophylactic and therapeutic uses of probiotics: a review.// J. Am. Diet. Assoc. - 2001. - Vol. 101. - P.229-238.

118. Krawczyk M., Wolska M., Schwartz S., et al. Concordance of genetic and breath tests for lactose intolerance in a tertiary referral centre.// J Gastrointestin. Liver. Dis. -2008. - Vol. 17.-P. 135-139.

119. Kuokkanen M., Myllyniemi M., Vauhkonen M., et al. A biopsy-based quick test in the diagnosis of duodenal hypolactasia in upper gastrointestinal endoscopy.// Endoscopy. - 2006. - Vol. 38. - P.708-712.

120. Law D., Conklin J., Pimentel M. Lactose intolerance and the role of the lactose breathe test. // Am. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 105. - P.1726-1728.

121. Ledochowski M., Ledochowski E., Eisenmann A. Hydrogen breath tests: 1st edition.// Innsbruck. — 2008. — p. 58.

122. Levri K.M., Ketvertis K., Deramo M., et al. Do probiotics reduce adult lactose intolerance? // J. Fam. Pract. - 2005. - Vol. 54. - P.613-620.

123. Lin H.C. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome.// JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P.852-858.

124. Lin M.Y., Yen C.L., Chen S.H. Management of lactose maldigestion by consuming milk containing lactobacilli.// Dig. Dis. Sci. - 1998. - Vol. 43. - P.133-137.

125. Lomer M.C.E., Parkes G.C., Sanderson J.D. Review article: lactose intolerance in clinical practice - myths and realities.// Aliment. Pharmacol. Ther. -2008.- Vol.27.-P.93-103.

126. Longstreth G.F., Thompson W.G., Chey W.D., et al. Functional bowel disorders.// Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - P.1480-1491.

127. Lupascu A., Gabrielli M., Lauritano E.C., Scarpellini E., Santoliquido A., Cammarota G., Flore R., Tondi P., Pola P., Gasbarrini G., Gasbarrini A. Hydrogen glucose breath test to detect small intestinal bacterial overgrowth: a prevalence case-control study in irritable bowel syndrome.// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 22.-P.l 157-1160.

128. Mqdry E., Fidler E., Walkowiak J. Lactose intolerance - current state of knowledge.//Acta. Sci. Pol. Technol. Aliment. - 2010. - Vol. 9. - P. 343-350.

129. Makivuokko H.A., Saarinen M.T., Ouwehand A.C., Rautonen N.E. Effects of lactose on colon microbial community structure and function in a four-stage semi-continuous culture system.// Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 2006. -Vol. 70. - P.2056-2063.

130. Mann N.S., Limoges-Gonzales M. The prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome.// Hepatogastroenterology. - 2009. -Vol. 56. -P.718-721.

131. Martini M.C., Savaiano D.A. Reduced intolerance symptoms from lactose consumed during a meal. // Am. J. Clin. Nutr. - 1988. - Vol. 47. - P. 57-60.

132. Masood M.I., Qadir M.I., Shirazi J.H., et al. Beneficial effects of lactic acid bacteria on human beings.// Crit. Rev. Microbiol. - 2011. - Vol. 37. - P. 91-98.

133. Mattar R., Monteiro M.S., Villares C.A., Santos A.F., Carrilho F.J. Single nucleotide polymorphism C/T-13910, located upstream of the lactase gene, associated with adult-type hypolactasia: validation for clinical practice.// Clin. Biochem. - 2008. -Vol. 41.-P. 628-630.

134. Mattar R., de Campos Mazo D.F., Carrilho F.J. Lactose intolerance: diagnosis, genetic, and clinical factors.// Clinical and Experimental Gastroenterology. - 2012.-Vol. 5.-P.113-121.

135. Mattar R., Basile-Filho A., Kemp R., dos Santos J.S. Comparison of Quick Lactose Intolerance Test in duodenal biopsies of dyspeptic patients with single nucleotide polymorphism LCT-13910C>T associated with primary hypolactasia/lactase-persistence.// Acta Cirurgica Brasileira. - 2013. - Vol. 28 - P. 2013-2077.

136. Matthews S.B., Waud J.P., Roberts A.G., Campbell A.K. Systemic lactose intolerance: a new perspective on an old problem.// Postgrad. Med. J. - 2005. - Vol. 81.-P.167-173.

137. Matthews S.B., Waud J.P., Matthews S.B. The molecular basis of lactose intolerance.// Sci. Prog. - 2009. - Vol. 92. - P.241-287.

138. McCarthy J., O'Mahony L., O'Callaghan L., Sheil B., Vaughan E.E., Fitzsimons N., Fitzgibbon J., O'Sullivan G.C., Kiely B., Collins J.K., Shanahan F. Double blind, placebo controlled trial of two probiotic strains in interleukin 10 knockout mice and mechanistic link with cytokine balance.// Gut. — 2003. - Vol. 52. -P.975-980.

139. McFarland L.V., Dublin S. Meta-analysis of probiotics for the treatment of irritable bowel syndrome.// World. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. - P. 26502661.

140. Minenna M.F., Palieri A., Panella C., Ierardi E. Gastro-esophageal reflux disease and lactose malabsorption: casual comorbidity or neglected association?// Dig. Liver. Dis. - 2006. - Vol. 38. - P.437-438.

141. Mishkin B., Yalovsky M., Mishkin S. Increased prevalence of lactose malabsorption in Crohn's disease patients at low risk for lactose malabsorption based on ethnic origin.// Am. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 92. - P.l 148-1153.

142. Misselwitz B., Pohl D., Fruhauf H. et al. Lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and treatment.// United European Gastroenterology Journal. - 2013. - Vol. 1 - P.151-159.

143. Montalto M., Curigliano V., Santoro L., Vastola M., Cammarota G., Manna R., Gasbarrini A., Gasbarrini G. Management and treatment of lactose malabsorption.// World. J. Gastroenterol. -2006. - Vol. 12. -P.187-191.

144. Montalto M., Gallo A., Santoro L., et al. Low-dose lactose in drugs neither increases breath hydrogen excretion nor causes gastrointestinal symptoms.// Aliment. Pharmacol. Ther.-2008. - Vol. 28.-P.1003-1012.

145. Naseem R., Wann K.T., Holland I.B., et al. ATP regulates calcium efflux and growth in E. coli. // J. Mol. Biol. - 2009. - Vol. 391. - P.42-56.

146. Niedzielin K., Kordecki H., Birkenfeld B. A controlled, doubleblind, randomized study on the efficacy of Lactobacillus plantarum 299V in patients with irritable bowel syndrome.// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol. 13. -P.l 143-1147.

147. Nucera G., Gabrielli M., Lupascu A., et al. Abnormal breath tests to lactose, fructose and sorbitol in irritable bowel syndrome may be explained by small intestinal bacterial overgrowth.// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21. -P.1391-1395.

148. Oberacher M., Pohl D., Vavricka S.R., Fried M., Tutuian R. Diagnosing lactase deficiency in three breaths.// European Journal of Clinical Nutrition. — 2011. -Vol. 65. -P.614-618.

149. O'Hara J.R., Ho W., Linden D.R. et al. Enteroendocrine cells and 5-HT availability are altered in mucosa of guinea pigs with TNBS ileitis.// Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2004. - Vol.287. - P.G998-G1007.

150. Ojetti V., Nucera G., Migneco A. et al High Prevalence of Celiac Disease in Patients with Lactose Intolerance.// Digestion. - 2005. - Vol. 71. - P. 106-110.

151. Ojetti V., La Mura R., Zocco M.A. et al Quick Test: a new test for the diagnosis of duodenal hypolactasia.// Dig. Dis. Sci. - 2008. - Vol. 53. - P. 1589-1592.

152. O'Mahony L., McCarthy J., Kelly P., Hurley G., Luo F., Chen K., O'Sullivan G.C., Kiely B., Collins J.K., Shanahan F., Quigley E.M. Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles.// Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - P.541-551.

153. Park M.J., Lee J.H., Kim K.A., et al. The changes in the breath hydrogen concentration after the ingestion of Bifidobacterium breve KY-16 in the lactose malabsorbers.// Korean. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 34. -P.741-748.

154. Parker T.J., Woolner J.T., Prevost A.T., et al. Irritable bowel syndrome: is the search for lactose intolerance justified?// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. -Vol. 13.-P.219-225.

155. Peralta S., Cottone C., Doveri T., Almasio P.L., Craxi A. Small intestine bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome related symptoms: Experience with Rifaximin.// World. J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. - P. 2628-2631.

156. Pimentel M., Kong Y., Park S. Breath testing to evaluate lactose intolerance in irritable bowel syndrome correlates with lactulose testing and may not reflect true lactose malabsorption.// Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98. - P. 2700-2704.

157. Pimentel M., Chow E.J., Lin H.C. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome. A double blind, randomized, placebo-controlled study. // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98. -P.412-419.

ij 7

158. Pimentel M., Constantino T., Kong Y., et al. A 14-day elemental diet is highly effective in normalizing the lactulose breath test. // Dig. Dis. Sci. - 2004. - Vol. 49. — P.73-77.

159. Pimentel M., Lin H.C., Enayati P., Burg van den B., Lee H.R., Chen J.H., Park S., Kong Y., Conklin J. Methane, a gas produced by enteric bacteria, slows intestinal transit and augments small intestinal contractile activity.// Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P. 1089-1095.

160. Pimentel M., Park S., Mirocha J. et al. The Effect of a Nonabsorbed Oral Antibiotic (Rifaximin) on the Symptoms of the Irritable Bowel Syndrome.// Ann. Intern. Med. - 2006. - Vol. 145. - P.557-563.

161. Pohl D., Savarino E., Hersberger M., Behlis Z., Stutz B., Goetze O. et al. Excellent agreement between genetic and hydrogen breath tests for lactase deficiency and the role of extended symptom assessment.// Br. J. Nutr. - 2010. - Vol. 19. - P. 18.

162. Posserud I., Stotzer P.O., Bjornsson E.S., Abrahamsson H., Simren M. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome.// Gut. - 2007. - Vol. 56. - P.802-808.

163. Prithviraj R., Nagendra R., Matthew J. et al. Comparison of Quick Point-of-Care Test for Small-bowel Hypolactasia with Biochemical Lactase Assay in Children.// Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition. - 2012. - Vol. 54. -P.401-403.

164. Quigley E.M., Flourie B. Probiotics and irritable bowel syndrome: a rationale for their use and an assessment of the evidence to date. // Neurogastroenterol. Motil. -2007. - Vol. 19. -P.166-172.

165. Rabot S., Rafter J., Rijkers G.T., et al. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: impact of probiotics on digestive system metabolism.// J. Nutr. - 2010. - Vol. 140. - P. 677S-689S.

166. Radlovic N., Mladenovic M., Lekovic Z. et al. Lactose Intolerance in Infants with Gluten-Sensitive Enteropathy: Frequency and Clinical Characteristics.// Srp. Arh. Celok. Lek. - 2009. - Vol. 137. - P.33-37.

167. Rasinpera H., Savilahti E., Enattah N.S., et al. A genetic test, which can be used to diagnose adult-type hypolactasia in children.// Gut. — 2004. - Vol. 53. — P.1571—1576.

168. Rasinpera H., Saarinen K., Pelkonen A., Jarvela I., Savilahti E., Kolho K.L. Molecularly defined adult-type hypolactasia in school-aged children with a previous history of cow's milk allergy.// World. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 14. -P. 2264-2268.

169. Romagnuolo J., Schiller D., Bailey R.J. Using breathe tests wisely in a gastroenterology practice: an evidence-based review of indications and pitfalls in interpretation.// Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P.l 113-1126.

170. Saadi M, McCallum RW Rifaximin in irritable bowel syndrome: rationale, evidence and clinical use.// Ther. Adv. Chronic. Dis. -2013. - Vol. 4. -P.71-75.

171. Sabate J.M., Jouet P., Harnois F., Mechler C., Msika S., Grossin M., Coffin B. High prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in patients with morbid obesity: a contributor to severe hepatic steatosis.// Obes. Surg. - 2008. - Vol. 18. — P.371-377.

172. Saltzman J.R., Russell R.M., Golner B., et al. A randomized trial of Lactobacillus acidophilus BG2F04 to treat lactose intolerance// Am. J. Clin. Nutr. -1999.-Vol. 69. -P.140-146.

173. Savaiano D.A., Boushey C.J., McCabe G.P. Lactose intolerance symptoms assessed by meta-analysis: a grain of truth that leads to exaggeration.// J. Nutr. - 2006. -Vol. 136.-P.l 107-1113.

174. Scarpellini E., Giorgio V., Gabrielli M., Lauritano E.C., Pantanella A., Fundaro C., Gasbarrini A. Prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in children with irritable bowel syndrome: a case-control study.// J. Pediatr. - 2009. -Vol. 155. —P.416-420.

175. Semenza G., Auricchio S., Mantei N. Small-intestinal disaccharides. The metabolic and molecular basis of inherited disease.// New York. — 2001. - P. 16231650.

176. Sharara A.I., Aoun E., Abdul-Baki H. A randomized double-blind placebo-controlled trial of rifaximin in patients with abdominal bloating and flatulence.// Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. -P.326-333.

177. Shaukat A., Levitt M.D., Taylor B.C., et al. Systematic review: effective management strategies for lactose intolerance. //Ann. Intern. Med. — 2010. - Vol. 152. -P.797-803.

178. Shepherd S.J., Gibson P.R. Fructose malabsorption and symptoms of irritable bowel syndrome: guidelines for effective dietary management.// J. Am. Diet. Assoc.-2006.-Vol. 106. - P.1631-1639.

179. Sherman P.M. Probiotics and lactose maldigestion. //Can. J. Gastroenterol. -2004.-Vol. 18.-P.81-82.

180. Simren M., Stotzer P.O. Use and abuse of hydrogen breathe tests. // Gut. -2006.- Vol. 55. — P.297-303.

181. Solomons N.W. Fermentation, fermented foods and lactose intolerance.// Eur. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 56. - P.50-55.

182. Spiegel B.M.R., Chey W.D., Chang L. Bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome: unifying hypothesis or a spurious consequence of proton pump inhibitors? // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103. - P.2972-2976.

183. Spiller R. Serotonin and GI clinical disorders.// Neuropharmacology. -2008. - Vol. 55. - P.1072-1080.

184. Spiller R., Garsed K. Postinfectious irritable bowel syndrome.// Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. - P.1979-1988.

185. Staudacher H.M., Whelan K., Irving P.M., et al. Comparison of symptom response following advice for a diet low in fermentable carbohydrates (FODMAPs) versus standard dietary advice in patients with irritable bowel syndrome.// J. Hum. Nutr. Diet. - 2011. - Vol. 24. - P.487-^195.

186. Steffer K.J., Santa Ana C.A., Cole J.A., Fordtran J.S. The practical value of comprehensive stool analysis in detecting the cause of idiopathic chronic diarrhea.// Gastroenterol. Clin. North. Am. - 2012. - Vol. 41. - P.539-560.

187. Suchy F.J., Brannon P.M., Carpenter T.O., et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference: lactose intolerance and health.// Ann. Intern. Med. -2010. - Vol. 152. -P.792-796.

188. Swallow D.M. Genetics of lactase persistence and lactose intolerance.// Ann. Rev. Genet. -2003. - Vol. 37. -P.197-219.

189. Troelsen J.T. Adult-type hypolactasia and regulation of lactase expression.// Biochim. Biophys. Acta. - 2005. - Vol. 1723. - P. 19-32.

190. Usai-Satta P., Scarpa M., Oppia F., Cabras F. Lactose malabsorption and intolerance: What should be the best clinical management? // World. J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 6. - P.29-33.

191. Vanner S. The small intestinal bacterial overgrowth. Irritable bowel syndrome hypothesis: implications for treatment.// Gut. - 2008. - Vol. 57. - P. 315— 1321.

192. Verdu E.F., Bercik P., Verma-Gandhu M., Huang X.X., Blennerhassett P., Jackson W., Mao Y., Wang L., Rochat F., Collins S.M. Specific probiotic therapy attenuates antibiotic induced visceral hypersensitivity in mice.// Gut. - 2006. - Vol. 55. -P.182-190.

193. Vernia P., Camillo M.D., Marinaro V., Caprilli R. Effect of predominant methanogenic flora on the outcome of lactose breath test in irritable bowel syndrome patients.// Eur. J. Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 57. - P. 1116-1119.

194. Vernia P., Marinaro V., Argnani F., Di Camillo M., Caprilli R. Self-reported milk intolerance in irritable bawel syndrome: what should we believe?// Clin. Nutr.-2004.- Vol. 23.-P. 996-1000.

195. Vesa T.H., Marteau P., Korpela R. Lactose intolerance.// J. Am. Coll. Nutr. -2000.- Vol. 19.-P. 165S-175S.

196. Voelker R. NIH panel tackles lactose intolerance.// JAMA. - 2010. - Vol. 303. -P.1240-1242.

197. von Tirpitz C., Kohn C., Steinkamp M., Geerling I., Maier V., Moller P., Adler G., Reinshagen M. Lactose intolerance in active Crohn's disease: clinical value of duodenal lactase analysis.// J. Clin. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 34. - P.49-53.

198. Wedlake L., Thomas K., McGough C., Andreyev HJ. Small bowel bacterial overgrowth and lactose intolerances during radical pelvic radiotherapy: an observational study.// Eur. J. Cancer. - 2008. - Vol. 44. - P. 2212-2217.

199. Whorwell P.J., Altringer L., Morel J., Bond Y., Charbonneau D., O'Mahony L., Kiely B., Shanahan F., Quigley E.M. Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in women with irritable bowel syndrome.// Am. J. Gastroenterol. -2006. - Vol. 101. - P. 1581-1590.

200. Wilt T.J., Shaukat A., Shamliyan T., et al. Lactose intolerance and health.// Evid. Rep. Technol. Assess. -2010. - Vol. 192. - P. 1-410.

201. Yakoob J., Abbas Z., Khan R. et al. Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Lactose Intolerance Contribute to Irritable Bowel Syndrome Symptomatology in Pakistan.// Saudi. J. Gastroenterol. -2011. - Vol. 17. -P.371-375.

202. Yang J., Lee H.R., Low K. Rifaximin versus Other Antibiotics in the Primary Treatment and Retreatment of Bacterial Overgrowth in IBS. // Dig. Dis. Sci. - 2008. - Vol. 53. - P. 169-174.

203. Zhang W., Wang C., Huang C.Y., Yu Q., Liu H.C., Zhang C.W., et al. Analysis of P-galactosidase production and their genes of two strains of Lactobacillus bulgaricus.// Biotechnol. Lett. -2012. - Vol. 34.-P.1067-1071.

204. Zhang W., Wang C., Huang C.Y., Yu Q., Liu H.C., Zhang C.W., et al. Construction and secretory expression of beta-galactosidase gene from Lactobacillus bulgaricus in Lactococcus lactis.// Biomed. Environ. Sci. - 2012. - Vol. 25. — P.203-209.

205. Zhao J., Fox M., Cong Y. et al. Lactose intolerance in patients with chronic functional diarrhea: the role of small intestinal bacterial overgrowth.// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 31. - P.892-900.

206. Zhong Y., Priebe M.G., Vonk R.J., Huang C.Y., Antoine J.M., He T., et al. The role of colonic microbiota in lactose intolerance.// Dig. Dis. Sci. — 2004. - Vol. 49. — P.78-83.