Исследование активности кишечных дисахаридаз и щелочной фосфатазы слизистой оболочки тонкой кишки у детей с гастроинтестинальной патологией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Федосенко, Оксана Анатольевна

• Федосенко, Оксана Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федосенко, Оксана Анатольевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Кишечные дисахарндазы. Дисахарндазная недостаточность и синдром мальабсорбции

1.1.1. Физиология кишечного всасывания

1.1.2. Кишечная лактаза. Лактазная недостаточность

1.1.3. Кишечные сахараза и мальтаза.

Сахаразно-изомальтазная недостаточность

1.1.4. Кишечная щелочная фосфатаза

1.1.5. Диагностика дисахаридазной недостаточности у детей с гастроинтестинальной патологией

1.2. Принципы формирования референтных групп и методы определения референтных значений активности энзимов слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК)

1.2.1. Выбор «референтной» группы для определения референтных пределов

1.2.2. Методы определения референтных значений активности энзимов СОТК.

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Задача 1. Сопоставить частоту дисахаридазной недостаточности (ДСН), выявленной по клинико-лабораторным данным у детей с различной гастроинтестинальной патологией, с частотой ДСН, определенной по результатам исследования активности дисахаридаз в биоптате СОТК

3.1.1. Анализ морфологической структуры слизистой тонкого кишечника в группе детей с заболеваниями ЖКТ

3.2. Задача 2. Исследовать поло-возрастные особенности изменения активности дисахаридаз и щелочной фосфатазы в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки, полученные у детей с различной гастроинтестинальной патологией

3.2.1. Сравнение ферментативной активности в биоптатах СОТК (кишечные дисахаридазы и щелочная фосфатаза) в группах по полу

3.2.2. Сравнение ферментативной активности в биоптатах СОТК (кишечные дисахаридазы и щелочная фосфатаза) в группах по возрасту

3.2.3. Сравнение морфологической структуры СОТК в группах по полу

3.2.4. Сравнение морфологической структуры СОТК в группах по возрасту

3.3. Задача 3. Разработать алгоритм получения уточненных референтных пределов для значений активности дисахаридаз и щелочной фосфатазы слизистой оболочки тонкой кишки на выборке ретроспективных данных, полученных при обследовании детей с гастроинтестинальной патологией

3.3.1. Связь между наличием/отсутствием ДСН и морфологическими показателями СОТК

3.4. Задача 4. Исследовать информативность различных диапазонов значений активности лактазы и отношения активности лактазы к активности сахаразы (Л/С) для диагностики ДСН у детей с заболеваниями ЖКТ

3.4.1. Связь между частотой отдельных типов ДСН и значениями отношения JI/C

3.4.2. Связь между высоким уровнем лактазы и активностью других кишечных ферментов

3.4.3. Связь между типами ДСН и активностью энзимов СОТК

3.4.4. Связь между активностью дисахаридаз и активностью щелочной фосфатазы СОТК

3.5. Задача 5. Выявить частоту и особенности распределения ДСН по типам при различных заболеваниях ЖКТ

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование активности кишечных дисахаридаз и щелочной фосфатазы слизистой оболочки тонкой кишки у детей с гастроинтестинальной патологией»

Актуальность.

Недостаточность дисахаридаз слизистой оболочки тонкой кишки, определяющая нарушение кишечного всасывания углеводов (синдром мальабсорбции углеводов), является распространенной патологией у детей, которая влияет на здоровье, а в раннем возрасте и на развитие ребенка.

Плохая экологическая обстановка, некачественное и неправильное питание, и ряд других причин ведут к тому, что за последние десятилетия, как за рубежом, так и в России наблюдается увеличение числа гастроинтестинальных заболеваний, сопровождающихся синдромом мальабсорбции (Таболин В.А., Бельмер С.В. и др., 2005).

Принято выделять первичный (наследственно обусловленный) и вторичный (приобретенный) синдром мальабсорбции.

У детей первичный синдром мальабсорбции чаще всего проявляется непереносимостью углеводов, что определяется генетически обусловленной первичной недостаточностью одной или нескольких дисахаридаз: лактазы, мальтазы и сахаразы (JT.H. Валенкевич и др., 2001). Наибольшее практическое значение имеет дефицит лактазы, который встречается значительно чаще, чем дефицит других дисахаридаз (Ю.Г. Мухина, С.В. Бельмер и др., 2004). Исследования в рамках этой проблемы начаты относительно недавно: в конце 50-х - начале 60-х годов работами A.Holzel (1959), S.Auricchio (1963) и A.Dahlqvist (1963). В дальнейшем были подробно изучены многие аспекты этиологии, патогенеза, клинической картины и диагностики молочной непереносимости (обзоры В rummer RJ.M et al., 1993, Arola H., 1994, Villako Т., Maaroos H., 1994, Sahi Т., 1994 и др.).

За последние годы появилось огромное число работ, посвященных изучению лактазной недостаточности (ЛН), как основной причины непереносимости молока и молочных продуктов, наблюдающейся у детей и взрослых. Принято выделять три типа первичной недостаточности по этому кишечному энзиму - врожденная первичная JIH (генетически обусловленная, семейная), транзиторная первичная JIH (у недоношенных и незрелых к моменту рождения детей), JIH взрослого типа, часто называемая гиполактазией по взрослому типу (adult typ hypolactasia). Считается, что JIH взрослого типа (конституциональная JIH), когда активность лактазы высокая от рождения снижается в детстве и юности и остается низкой во взрослом возрасте, является нормальным (физиологическим) состоянием для млекопитающих и человека (Sieber R. at al, 1997). Как отмечается в ряде исследований, лица с гиполактазией по взрослому типу составляют, по-видимому, около 3/4 населения Земли, а способность переносить большие объемы лактозы явилась приспособительной мутацией среди народов, занимавшихся молочным скотоводством (Semenza G., Auricchio S., 1991; Vilotte JL., 2002). В настоящее время полностью типированы гены, характерные для гиполактазии по взрослому типу, расположенные на хромосоме 2q21 (Jarvela I at al, 1998; Ennatah N.S. at al, 2002).

В настоящее время широко обсуждаются проблемы этиологии вторичной мальабсорбции углеводов, обусловленной патологическим влиянием различной желудочно-кишечной патологии на активность дисахаридаз слизистой оболочки тонкой кишки (Климов Л.Я., 2003; Pfefferkorn, Marian D.at al, 2002; Banos et al; Bernstein CN at al, 1994 и др.). Именно дисахаридазы и особенно лактаза в силу анатомических особенностей распределения фермента вдоль кишечной ворсинки оказались наиболее чувствительными к структурным и функциональным изменениям слизистой оболочки тонкой кишки вследствие перенесенных заболеваний ЖКТ. По данным различных исследований гастроэнтерологические заболевания сопровождаются нарушениями дисахаридазной активности слизистой оболочки тонкой кишки в 30-80% случаев (Климов Л.Я., 2003; Pfefferkorn, Marian D.at al, 2002; Banos et al; Bernstein CN at al, 1994 и др.), однако, зачастую при гастроинтестинальной патологии практические врачи не всегда контролируют наличие у ребенка дисахаридазной недостаточности, а без ее компенсации эффективность лечения основного заболевания сильно снижается.

Таким образом, особую актуальность приобретает точная и своевременная диагностика дисахаридазной недостаточности (ДСН) у детей с гастроинтестинальной патологией.

Следует отметить, что наличие дисахаридазной недостаточности в целом не всегда определяется одновременным наличием недостаточности по всем трем дисахаридазам. Соответственно, были выделены три типа дисахаридазной недостаточности; изолированная лактазная недосточность (гиполактазия по взрослому типу), сочетанная лактазная недостаточность (сочетание недостаточности лактазы с недостаточностью других дисахаридаз - сахаразы и/или мальтазы) и дисахаридазная недостаточность без гиполактазии.

Среди разнообразия лабораторных методов диагностики ДСН наиболее информативным считается прямое определение активности дисахаридаз в биоптате слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК). Этот метод является «золотым стандартом» в диагностике ДСН (Мухина Ю.Г., Бельмер С.В., 2004).

Использование для диагностики ДСН количественных методов исследования выводит на первый план проблему определения нормы результатов измерения активности ферментов СОТК. Следует отметить, что в разных странах и даже в разных лабораториях одной страны, несмотря на общий принцип измерения активности дисахаридаз СОТК с помощью метода Далквиста (Dahlqvist А. 1964-1987), существуют особенности реального использования методики определения этих аналитов (реактивы разных производителей, особенности приборов для измерения и др.), а также отсутствуют единые методы определения (статистического оценивания) референтных пределов, в качестве которых используют границы центрального 68%, 90% или 95% интервала. Все это влияет на значения получаемых референтных пределов и, следовательно, на интерпретацию результатов измерения активности кишечных ферментов (Gupta et al, 1999; Kolho КL et al, 2000; Blomme В et al, 2003; Lee P. C. et al, 2004; Karnsakul W. et al, 2002).

Основная проблема при определении нормативных значений активности дисахаридаз слизистой оболочки тонкой кишки связана с этической невозможностью получить биоптаты СОТК у здоровых детей, и, соответственно, с невозможностью сформировать референтную группу.

Значительная вариабельность референтных значений активности дисахаридаз СОТК, полученных в разных странах и в разных лабораториях одним и тем же методом, делает актуальной задачу определения собственных референтных пределов для оценки активности ферментов СОТК в каждой крупной лаборатории.

Все чаще в работах последних лет звучит тезис о возможности использовать при получении нормативов для различных аналитов баз лабораторных данных, накапливаемых в лабораторных информационных системах (ЛИС) крупных больниц и госпиталей, для чего, однако, необходимо принять единые подходы при формировании «референтной» группы из числа обследованных пациентов и единые стандарты при выборе статистических методов определения референтных значений лабораторных показателей.

Еще одной актуальной задачей, которую обсуждают специалисты во многих странах, является выявление возрастной динамики лабораторных показателей, определяющих состояние гомеостаза у детей (Gupta et al, 1999; Yang Y at al, 2000; Jarvela I. at al, 1998; Валенкевич Л.Н., 2001; Michael de Vrese, 2001; Lee P. C. et al, 2004 и др.). Выявление существенной возрастной динамики лабораторного показателя требует формирования новых референтных пределов для отдельных возрастных категорий, что повышает точность диагностики патологических состояний, основанной на использовании такого показателя, и снижает частоту гипо- и гипердиагностики.

Следует отметить, что значительное снижение активности лактазы в СОТК с возрастом (на 30-50%) описано в ряде работ (Gupta et al, 1999; Lee P. С. et al, 2004 и др.), однако, до настоящего времени для выявления гиполактазии используются единые референтные значения, полученные без учета возрастных особенностей изменения лактазы. Возрастные особенности изменения других кишечных дисахаридаз (сахаразы и мальтазы) в слизистой оболочке тонкой кишки практически не изучены.

Отдельного внимания заслуживает изучение возрастной динамики щелочной фосфатазы слизистой оболочки тонкой кишки, а также получение референтных пределов этого энзима у детей, т.к. публикации по этой теме практически отсутствуют как в нашей стране, так и за рубежом. Практически ничего или очень мало известно о клинической интерпретации уровня активности кишечной ЩФ, измеренной непосредственно в СОТК. В некоторых работах сниженный уровень ЩФ слизистой оболочки тонкой кишки, выявленный при ряде патологий ЖКТ (кистозный фиброз, целиакия) у пациентов объясняется повышенным выходом кишечной ЩФ из ворсинчатого слоя при повреждении тонкой кишки (Bode S, Gudmand-Hoyer Е., 1988, Van Biervliet S et al, 1999).

Целью настоящей работы является изучение частоты и распределения по типам дисахаридазной недостаточности на основе исследования активности ферментов в биоптате слизистой оболочки тонкой кишки у детей с гастроинтестинальной патологией.

Задачи исследования:

1. Сопоставить частоту дисахаридазной недостаточности (ДСН), выявленную по клинико-лабораторным данным у детей с различной гастроинтестинальной патологией, с частотой ДСН, определенной по результатам исследования активности дисахаридаз в биоптате слизистой оболочки тонкой кишки.

2. Исследовать поло-возрастные особенности изменения активности дисахаридаз и щелочной фосфатазы в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки, полученных у детей с различной гастроинтестинальной патологией.

3. Разработать алгоритм получения уточненных референтных пределов для значений активности дисахаридаз и щелочной фосфатазы слизистой оболочки тонкой кишки на выборке ретроспективных данных, полученных при обследовании детей с гастроинтестинальной патологией.

4. Исследовать информативность различных диапазонов значений активности лактазы и отношения активности лактазы к активности сахаразы для диагностики дисахаридазной недостаточности у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

5. Выявить частоту и особенности распределения дисахаридазной недостаточности по типам при различных заболеваниях ЖКТ с использованием уточненных референтных пределов.

Новизна:

В настоящей работе впервые выявлена возрастная динамика активности кишечных дисахаридаз слизистой оболочки тонкой кишки - сахаразы и мальтазы, а также щелочной фосфатазы. Подтверждено монотонное снижение активности лактазы (более чем на 50%) с увеличением возраста ребенка от одного месяца до 10 лет и более.

Определены новые возрастные референтные пределы для значений активности дисахаридаз и щелочной фосфатазы слизистой оболочки тонкой кишки. Полученные возрастные референтные пределы для значений активности лактазы, сахаразы и мальтазы, СОТК позволяют более точно оценить наличие и тип дисахаридазной недостаточности у детей разных возрастных групп при различных заболеваниях ЖКТ.

Сформирован алгоритм получения референтных пределов для активности кишечных дисахаридаз и щелочной фосфатазы с использованием накопленной в лаборатории базы ретроспективных данных, содержащей результаты исследования биоптатов СОТК у детей с гастроинтестинальной патологией.

Создан последовательный алгоритм лабораторного исследования активности дисахаридаз в биоптате слизистой оболочки тонкой кишки, при использовании которого при сохранении 100% точности диагностики отсутствия/наличия ДСН достигается 50% экономия лабораторных затрат, а также субстрата исследования, что позволяет провести другие дополнительные диагностические тесты. и

Теоретическая и практическая значимость.

Полученные новые возрастные референтные пределы для значений активности дисахаридаз (лактазы, мальтазы, сахаразы) в слизистой оболочке тонкой кишки позволят избежать гипо- и гипердиагностики дисахаридазной недостаточности в разных возрастных категориях детей.

Разработанный алгоритм формирования референтных значений активности ферментов слизистой оболочки тонкой кишки может быть использован в крупных лабораториях для получения уточненных нормативных значений этих показателей на основе накопленных в этих лабораториях баз ретроспективных данных.

Созданный новый последовательный алгоритм исследования активности дисахаридаз в биоптате СОТК, при использовании которого при сохранении 100% точности диагностики отсутствия/наличия ДСН достигается 50% экономия лабораторных затрат, а также субстрата исследования, может быть применен в каждой лаборатории, занимающейся исследованием кишечных ферментов СОТК по методу Далквиста.

Выявленная высокая частота дисахаридазной недостаточности у детей с заболеваниями ЖКТ (от 53 до 83%) определяет целесообразность получения биоптата слизистой оболочки тонкой кишки с целью выявления наличия дисахаридазной недостаточности одновременно с проведением диагностической эзофагогастродуоденоэнтероскопии. Последующая диетическая или медикаментозная коррекция выявленной ДСН повысит эффективность лечения основного заболевания.

Внедрение в практику.

Результаты настоящего исследования используются в работе клинико-диагностической лаборатории ДКБ №13 им. Н.Ф. Филатова, а также при повышении квалификации врачей клинической лабораторной диагностики на кафедре клинической лабораторной диагностики факультета усовершенствования врачей РГМУ.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Федосенко, Оксана Анатольевна

1. Результаты исследования активности дисахаридаз в биоптате слизистой оболочки тонкой кишки подтвердили диагноз дисахаридазной недостаточности (ДСН), установленный по клинико-лабораторным данным, в 83% случаев. В группе детей с гастроинтестинальными заболеваниями, протекающими без характерных для ДСН симптомов, частота дисахаридазной недостаточности оказалась достаточно высокой и составила 40%.

2. Впервые выявлено характерное и достоверное (р<0,01) изменение активности сахаразы и мальтазы с увеличением возраста детей, а также подтверждено установленное в ряде исследований достоверное снижение (более чем на 50%) активности лактазы в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки с увеличением возраста в референтной группе пациентов, выделенной из общего числа детей с заболеваниями ЖКТ.

3. С помощью разработанного нами алгоритма получения референтных пределов для значений активности кишечных дисахаридаз и щелочной фосфатазы определены диагностически значимые для установления ДСН нижние референтные пределы активности кишечных дисахаридаз и щелочной фосфатазы для возрастных диапазонов менее 6 лет и 6 лет и более (для лактазы 11,77 и 8,4 ед.; для сахаразы 19.77 и 16.97 ед., для мальтазы 198.00 и 152.17 ед. и для щелочной фосфатазы 35.37 и 30.02 ед.).

4. Выявлены дополнительные диагностически значимые для установления ДСН пороговые значения активности лактазы и величины отношения «лактаза к сахаразе» (JT/C):

• при значениях активности лактазы более 22,8 ед. ДСН (независимо от типа) отсутствует с точностью 99% (в этом случае нет необходимости в измерении сахаразы и мальтазы);

• значения отношения JT/C < 0,14 позволяют устанавливать ДСН с точностью 100% и изолированную гиполактазию с точностью до 93%, а значения Л/С < 0,3 выявляют ДСН (независимо от типа) с точностью до 90% без использования значений мальтазы, измерение которой, однако, потребуется провести, если необходимо уточнить тип ДСН.

5. Создан последовательный алгоритм исследования активности дисахаридаз в биоптате слизистой оболочки тонкой кишки, при использовании которого при сохранении 100% точности диагностики достигается 50% экономия лабораторных затрат, а также субстрата исследования.

6. Показано,что при целиакии и дисахаридазной недостаточности (ДСН), установленной по клинико-лабораторным данным, частота ДСН, установленная с использованием новых возрастных референтных пределов для активности кишечных дисахаридаз, составляет 83% и 80%, соответственно, тогда как при заболеваниях ЖКТ, протекающих без характерных для ДСН клинических симптомов, эта частота колеблется в диапазоне 53% - 61%, что определяет целесообразность получения биоптата слизистой оболочки тонкой кишки с целью диагностики ДСН одновременно с проведением эзофагогастродуоденоэнтероскопии.

Практические рекомендации.

1. Использование полученных новых возрастных референтных пределов для активности трех кишечных дисахаридаз (лактазы, сахаразы и мальтазы) позволит избежать гипо и гипердиагностики дисахаридазной недостаточности при обследовании детей разных возрастных групп с различной гастроинтестинальной патологией.

2. Созданный алгоритм диагностики дисахаридазной недостаточности на основе последовательного измерения активности кишечных дисахаридаз (лактазы, мальтазы, сахаразы) позволяет экономить лабораторные затраты, а также субстрат исследования, тем самым позволяя провести ребенку другие дополнительные диагностические лабораторные тесты из этого субстрата.

3. Так как более чем у половины детей (53-61%) с заболеваниями ЖКТ, протекающими без характерных для ДСН клинических симптомов, выявляется наличие дисахаридазной недостаточности, то целесообразно получение биоптата слизистой оболочки тонкой кишки с целью диагностики ДСН одновременно с проведением эзофагогастродуоденоэнтероскопии. Последующая диетическая или медикаментозная коррекция выявленной ДСН повысит эффективность лечения основного заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федосенко, Оксана Анатольевна, 2007 год

1. Бейер JI.B. Возрастные особенности всасывательной функции кишечника у здоровых детей // Педиатрия.-1988. №1 - С. 19-23.

2. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Мухина Ю.Г., Зверков И.В., Кургашева Е.К. Поражение поджелудочной железы при целиакии. РМЖ.- БОП,- 2002.- Т.4.-N1.- С.10-12.

3. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Коваленко А.А., Мухина Ю.Г. и др. Детская гастроэнтерология на компакт-диске. III издание. Руководство под ред. С.В.Бельмера и А.И.Хавкина. Москва, 2003.

4. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Проблема пищеварительной недостаточности: определение, выявление и коррекция. // Русский медицинский журнал. Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2003.- N3.- С.119-121.

5. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Коваленко А.А. Целиакия: состояние проблемы. // Лечащий врач.- 2003.- N6.- С. 18-21.

6. Валенкевич Л.Н. Синдром дефицита лактазы // Клин.медицина. 1989. -№4. С.143-150.

7. Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И. Клиническая энтерология. С.-Пб., издательство «Гиппократ», 2001.

8. Всасывание и секреция в тонкой кишке (субмикроскопические аспекты) / И.А. Морозов, Ю.А. Лысиков, Б.В. Питран и др. М., 1988.- 220 с.

9. Гастроэнтерология детского возраста. Под ред. С.В.Бельмера и А.И.Хавкина. М., 2003.- 360 с.

10. Гребенев А.Д., Мягкова Л.П. Болезни кишечника (современные достижения в диагностике и терапии). М: Медицина, 1994. - 400 с.

11. Заболевания органов пищеварения у детей/ Под ред. А.А.Баранова, Е.В. Климанской, Г.В. Римарчук. М.: Медицина, 1996. - 304с.

12. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Синдром диареи 2-е изд. - В помощь практикующему врачу, издательство Гэотар Медицина, 2002.

13. Иезуитова Н.Н., Тимофеева Н.М. Развитие современных представлений о процессах ассимиляции пищи // Физиол. журн. 1996. - Т. 82, № 3. - С. 5— 18.

14. Климов Л.Я. Экспериментральная и клиническая гастроэнтерология, 2003;(2):99-104, 120.

15. Козловский А.А. Основы детской гастроэнтерологии. Минск, издательство «Технопринт», 2002.

16. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Лактазная недостаточность у детей, 2004.

17. Котлукова Н.П., Розенфельд Е.Л., Лукомская И.С. «Активность дисахаридаз в эпителиальных клетках слизистой тонкого кишечника при некоторых патологических состояниях у детей» 1995. - с.22-26.

18. Лукомская И.С. Определение активности дисахаридаз в слизистой кишечника человека. В кн. Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1997.—С. 127—131.

19. Методическое письмо «Новые технологии питания детей, больных целиакией и лактазной недостаточностью». М., 2005.

20. Мухина Ю.Г. Проект рабочего протокола по диагностике и лечению лактазной недостаточности у детей. // Вопросы детской диетологии. 2003. -Т. 1 - № 1 - с. 50 - 56.

21. Мухина Ю.Г., Чубарова А.И., Гераськина В.П., Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Проект рабочего протокола по диагностике и лечению лактазной недостаточности у детей. // Вопросы детской диетологии.- 2004.- N1.- С.101-103.

22. Мухина Ю.Г., Шумилов П.В., Дубровская М.И., Чубарова А.И., Корнева Т.И., Кургашева Е.К. Современные подходы к диагностике и терапии дисахаридазной недостаточности у детей. // педиатрия. 2006. N9.

23. Розенталь С. Грудное вскармливание: Все, что нужно знать о естественном кормлении малыша. М., 2004, с. 239, 330-331, 336-337.

24. Руководство по лечебному питанию детей / под ред. К.С. Ладодо. М.: Медицина, 2000. 384 с.

25. Садыков БА, Рахимов К.Р. Влияние недоедания в период молочного вскармливания на активность ферментов начального и заключительного гидролиза углеводов в тонкой кишке растущих крыс. Вопросы питания 1990; 2: 65-69.

26. Секачева М.И. Синдром мальабсорбции углеводов в клинической практике. Научно-практический журнал для клиницистов «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии» №1, 2002, с.29-34.

27. Таболин В.А., Мухина Ю.Г., Корнева Т.И., Котлукова Н.П., Гасилина Т.В., Бельмер С.В. Гормонально-метаболические изменения при целиакии и лактазной недостаточности у детей. // Педиатрия.- 1994.- N1.- С.36-40.

28. Таболин В.А., Мухина Ю.Г., Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Корнева Т.И. Современные взгляды на патогенез целиакии. // Рос.журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,- 1996.- С. 11-20.

29. Талалаев А.Г. Морфология и патогенез нарушений пищеварения и всасывания в тонкой кишке у детей. Автореф. дисс. д-ра мед. наук, М., 1992.

30. Тимофеева Н.М., Еремина Е.Ю., Егорова В.В. и др. Состояние мембранного пищеварения при наиболее распространенных формах гастроэнтерологической патологии // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 1996. - Т. 6, № 2. - С. 31- 34.

31. Чубарова А.И. Морфо-функциональные особенности тонкой кишки у детей грудного возраста с поражением центральной нервной системы. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М. 1996.

32. Чубарова А.И., Гераськина В.П., Кыштымов М.В. и др. Эффективность применения ферментотерапии и диетотерапии при лактазной недостаточности у новорожденных // Вопросы детской диетологии. 2003. Т. 1. № 4, С. 21-24.

33. Уголев A.M., Иезуитова Н.Н., Тимофеева Н.М. Энзиматический барьер тонкой кишки // Физиол. журн. 1992. - Т. 78, № 8. - С. 1-20.

34. Эмануэль В.Л., Вохмянина Н.В., Бельмер С.В. Новое в лабораторной диагностике целиакии. // Мат. IX симпозиума "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей". Санкт-Петербург. 15-17 мая 2002 г . М., 2002. С.138-139.

35. Arola Н. Diagnosis of hypolactasia and lactose malabsorption. Scand J Gastroenterol 1994; 202: 29: 26-35.

36. Asp NG, Berg NO, Dahlqvist A, Gudmand-Hoyer E, Jarnum S, McNair A: Intestinal disaccharidases in Greenland Eskimos. Scand J Gastroenterol 1975, 10:513-519.

37. Auricchio S., Rubino R., Murset G. Intestinal Glycosidase activities in the human embryo, fetus and newborn. Pediatrics 1965; 35: 944-945.

38. Barr R.G., Hanley P., Parterson D.L., Woolridg J. Breath hydrogen excretion in normal newborn infant, in response to usual feeding patterns: evidence of "functional lactase insufficiency" beyond the first month of life J Ped 1984; 104: 4: 527-532.

39. Baudon JJ, Veinberg F, Thioulouse E, Morgant G, Aymard P, Charritat JL: Sucrase-isomaltase deficiency: changing pattern over two decades. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996, 22:284-288.

40. Bayless TM. Lactose malabsorption, milk intolerance, and symptom awareness in adults. In: Paige DM, Bayless TM, eds. Lactose digestion: clinical and nutritional implications. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1981:11723.

41. Belmont JW, Reid B, Taylor W, Baker SS, Moore WH, Morriss MC, Podrebarac SM, Glass N, Schwartz ID. Congenital sucrase-isomaltase deficiency presenting with failure to thrive, hypercalcemia, and nephrocalcinosis. BMC Pediatr. 2002

42. Apr 25;2(1):4. Department of Molecular Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.

43. Bernstein CN, Ament M, Artinian L, Ridgeway J, Shanahan ¥.11 Milk tolerance in adults with ulcerative colitis/ Department of Medicine, University of California, Los Angeles, 1994.

44. Blomme B, Gerlo E, Hauser B, Vandenplas Y. //Disaccharidase activities in Belgian children: reference intervals and comparison with non-Belgian Caucasian children/ Acta Paediatr. 2003 Jul; 92(7):806-10.

45. Boyle JT, Celano P, Koldovsky О.// Demonstration of a difference in expression of maximal lactase and sucrase activity along the villus in the adult rat jejunum.// Gastroenterology. 1980 Sep;79(3):503-7).

46. Challacombe D.N., Wheller E.E. Trophic action of epidermal growth factor on human duodenal mucosa culture in vitro. Gut 1991; 32: 9: 991-993.

47. Clark JH, Fitzgerald JF, Bergstein JM// Nephrolithiasis in childhood inflammatory bowel disease/ JPediatr Gastroenterol Nutr 1985, 4:829-834.

48. Dahlqvist A.// SPECIFICITY OF THE HUMAN INTESTINAL DISACCHARIDASES AND IMPLICATIONS FOR HEREDITARY DISACCHARIDE INTOLERANCE/ Journal of Clinical Investigation Vol. 41, No. 3, 1962.

49. Dallas M. Swallow, Mark Poulter, and Edward J. Hollox. Intolerance to Lactose and Other Dietary Sugars. Drug Metabolism and Disposition. Vol. 29, Issue 4, Part 2, 513-516, April 2001.

50. Davidson GP, Robb ТА, Kirubakaran CP// Bacterial contamination of the small intestine as an important cause of chronic diarrhea and abdominal pain: diagnosis by breath hydrogen test/ Pediatrics. 1984 Aug;74(2):229-35.

51. Dunean M.D., Korman L.Y., Bass B.L. Epidermal growth factor primes intestinal epithelial cells for proliferative effect of insuline-like growth factor I. Digestive Dseases Sciences 1994; 39: 10: 2197-2220.

52. Eidsvoll BE, Schjonsby H.// Hydrogen breath tests in the diagnosis of primary lactase deficiency/ Tidsskr Nor Laegeforen. 1989 Jan 30;109(3):354-6.

53. Ennatah N.S., Sahi Т., Savilahti E., et al. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nature Genetics 2002;30:233-7.

54. Estrada G., Krasinski S.D., Montgomery R.K, Grand R.J, GarcHa-Valero J., Lypez-Tejero M.O. Quantitative analysis of lactase-phlorizin hydrolase expression in the absorptive.

55. Fajardo O, Nairn HY, Lacey SW.// The polymorphic expression of lactase in adults is regulated at the messenger RNA level/ Gastroenterology. 1994 May; 106(5): 1376-8.

56. Ferrer Calvete J, Ribes Koninckx C, Quiles Dura JL, Sala Lizarraga J.// Alkaline phosphatase in the intestinal mucosa of children with the malabsorption syndrome/ Departamento de Pediatria, Hospital Infantil La Fe, Valencia.

57. Foltzre-Jeurdainne C., Garaud J.C., Nsi-Emvo E., Raul F. Epidermal growth factor and the maturation of intestinal sucrase in suckling rats. Am J Physiol, Gastrointestin Liver Physiol 1993; 265: 3: 28-33.

58. Goda T// Regulation of the expression of carbohydrate digestion/absorption-related genes I Br J Nutr 2000, 84(Suppl 2):S245-248.

59. Grewal R, Mahmood A.//Coordinated secretion of alkaline phosphatase into serum and intestine in fat-fed rats/ Indian J Gastroenterol. 2004 Sep-Oct;23(5): 175-7.

60. Gudmand-Hoyer E, Fenger HJ, Kern-Hansen P, Madsen PR: Sucrase deficiency in Greenland. Incidence and genetic aspects. Scand J Gastroenterol 1987, 22:2428.

61. Gupta SK, Chong SK, Fitzgerald JF//Disaccharidase activities in children: normal values and comparison based on symptoms and histologic changes/ J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999 Mar; 28(3):246-51.

62. Gymez S., Angeles Ml., Cuaryn J.A. Growth performance and enzyme development in weanling pigs injected with dexamethasone. Anim Sci 1997; 75: 4:993-1000.

63. Hammer H.F., Petritsch W., Pristautz H., Krejs G.J. Evaluation of the pathogenesis of flatulence and abdominal cramps in patients with lactose malabsorption. WienKlin Wochenschrl996; 108: 6: 175-179.

64. Harrison M., Wakker-Smith J.A. Reinvestigation of lactose intolerant children: lack of correlation between continung lactose intolerance and small intestinal morfology, disaccharidase activity and lactose tolerance tests. Gut 1977; 18:1:4852.

65. Heitlinger LA, Rossi TM, Lee PC, Lebenthal E. //Human intestinal disaccharidase activities: correlations with age, biopsy technique, and degree of villus atrophy/J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1991 Feb; 12(2):204-8.

66. Henning S.J., Permissive role of the thyroxine in the ontogeny of jejunal sucrase, J Endocrinol 1978; 102:1:9-15.

67. Henning S.J. Postnatal development: coordination of feeding, digestion and metabolism. Am J Physiol 1981; 241: 3: 199-241.

68. Hermans M.M., Brummer R.J., Ruijgers A.M., Stockbregger R.W. The relationship between lactose tolerance test results and symptoms of lactose intolerance. AmJ Gastroenterol 1997; 92: 6: 981-984.

69. Inflammatory Bowel Disease and Coeliac Disease in Children// Ed. B. Yadziselimovic, A. Herzog, A. Burgin-Wolff.-Dordrecht, 1990. 199 p.

70. Jchiba H., Kusuda S., Jtagava Y., Fujia K., Jssiki G. Measuement of grouth promoting activity in human milk using fetal small intestinal cell line. Biolog Neonat 1992; 61: 1:47-53.

71. Johnson JD. The regional and ethnic distribution of lactose malabsorption. Adaptive and genetic hypotheses. In: Paige DM, Bayless TM, eds. Lactose digestion. Clinical and nutritional implications. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1981:11-22.

72. Kolho KL, Savilahti E.//Ethnic differences in intestinal disaccharidase values in children in Finland/ J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000 Mar; 30(3):283-287.

73. Kuokkanen M, Enattah N S, Oksanen A, Savilahti E, Orpana A and Jarvela I // Transcriptional regulation of the lactase-phlorizin hydrolase gene by polymorphisms associated with adult-type hypolactasia// Gut 2003;52:647-652.

74. Lasser RB, Bond JH, Levitt M. The role of intestinal gas in functional abdominal pain. N Engl J Med 1975;293:524-6.Abstract.

75. Lee, P. C.; Werlin, Steven; Trost, Betht; Struve, Mark // Glucoamylase Activity in Infants and Children: Normal Values and Relationship to Symptoms and Histological Findings/ J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004 August; Volume 39(2) pp 161-165.

76. Lerch MM, Rieband H.C., Feldberg W., Matem S. Concordance of Indirect methods for the detection of lactose malabsorption in diabetic and nondiabetic subjects. Digestion 1991; 48: 2: 81-88.

77. Levitt MD, Gibson GR, Christl SU. Gas metabolism in the large intestine. In: Gibson GR, MacFarlane GT, eds. Human colonic bacteria: role in nutrition, physiology, and pathology. Boca Raton, FL: CRC Press, 1995:136.

78. Lobley R.W., Burrows P.O., Pemberton P.W., Bradbury P.M., D'Souza S.W., Smart J.L. Longitudinal variation in the activities of mucosal enzymes in the small intestine of suckling rats. Reprod Fertil Dev 1996; 8: 3: 439-441.

79. Mainguet P, Vanderhoeden R, Loeb H, Eggermont E: Congenital maltase-sucrase and maltase-isomaltase deficiency in an adult. Digestion 1973, 8:353-359.

80. Maiuri L, Rossi M, Raia V, Paparo F, Coletta S, Mazzeo F, Breglia A, Auricchio S.// Morphological method for the diagnosis of human adult type hypolactasia/ Gut. 1994 Aug;3 5(8): 1042-6.

81. McBean LD, Miller GD. Allaying fears and fallacies about lactose intolerance. J Am Diet Assoc 1998;98:671-6.Medline.

82. MidtvedtA.C., Caristedt-Duke В., Norin K.E, SaxerholtH., MidtvedtT. Development of five metabolic activities associated with the intestinal microflora of healthy infants J Ped Gastroenterol Nutr 1988; 7: 4: 559-567.

83. Mobassaleh M., Montgomery R.K., Biller J.A., Grand RJ. Development of carbohydrate absorption in the fetus and neonate. Pediatrics 1985; 75: 1: 160-166.

84. Murray R.D., Boutton T.W., Klein P.D. Comparitive absorption of 13C.glucose and [13C]lactose by premature infants. Am J Clin Nutr 1990; 51:1: 59-66.

85. Narisawa S, Huang L, Iwasaki A, Hasegawa H, Alpers DH, Millan JL// Accelerated fat absorption in intestinal alkaline phosphatase knockout mice/ Mol Cell Biol. 2003 Nov;23(21):7525-30.

86. Neu J., Crim W.N., Hoyde N.C. Comparative effects of glucocorticoids and prostaglandin on small intestine of infant rats. Ped Research 1986; 20: 2: 109-112.

87. Nieminen U, Kahri A, Savilahti E, Farkkila MA.// Duodenal disaccharidase activities in the follow-up of villous atrophy in coeliac disease/ Helsinki University Hospital, Dept. of Medicine, Helsinki, Finland, [e-mail].

88. Nucera G et al. //Abnormal breath tests to lactose, fructose and sorbitol in irritable bowel syndrome may be explained by small intestinal bacterial overgrowth/ Aliment Pharmacol Ther. 2005 Jun 1;21(11): 1391-5.

89. Ringrose RE, Preiser H, Welsh JD: Sucrase-isomaltase (palatinase) deficiency diagnosed during adulthood. Dig Dis Sci 1980, 25:384-387.

90. Saarela T, Simila S, Koivisto M// Hypercalcemia and nephrocalcinosis in patients with congenital lactase deficiency/ J Pediatr 1995, 127:920-923.

91. Sahi T. Genetics and epidemiology of adult-type hypolactasia. Scand J Gastroenterol Suppl 1994;29:202:7-20.

92. Sanderson I.R. The physicochemical environment of the neonatal intestine. Am J Clin Nutr1999; 69: 5: 1028-1034.

93. Sangild P.T., Sjostrom H., Norin 0., Fowden A.L, Silver M. The prenatal development and glucocorticoid control of brush-border hydrolases in the pig small intestine. Pediatr Res 1995; 37: 2: 207-212.

94. Scrimshaw NS, Murray EB. The acceptability of milk and milk products in populations with a high prevalence of lactose intolerance. Am J Clin Nutr 1988;48:1079-159.

95. Semenza G., Auricchio S. Late-onset hypolactasia and persistent high lactase activity in humans. In: Sugars In Nutrition. M. Graccy, N. Kretchmer, E. Rossi, eds., Nestle Nutrition Workshop Series. Nestec Ltd and Raven Press, NY, 1991;25:241-8.

96. Sieber R, Stransky M, de Vrese M. Laktoseintoleranz und Verzehr von Milch und Milchprodukten. Lactose intolerance and consumption of milk and milk products. Zeitschrift fur Ernahrungswissenschaft 1997;36:375-93 (in German).

97. Sisley AC, Desai TR, Hynes KL, Gewertz BL, DudejaPK// Decrease in mucosal alkaline phosphatase: a potential marker of intestinal reperfusion injury/ J Lab Clin Med. 1999 Apr;133(4):335-41.

98. Spender Q.W., Crone C.E., Stallings V.A. Assessment of linear growth of children with cerebral palsy, use of altenative measures to height or length. Development Med Child Neuroll 989; 31:2: 206-214.

99. Starnes CW, Welsh JD// Intestinal sucrase-isomaltase deficiency and renal calculi J N Engl J Med 1970, 282:1023-1024.

100. Szilagyi A., Salomon R. Seidman Influence of loperamide on lactose handling and oral-caecal transit time. Aliment Pharm Ther 1996; 10: 5: 765-770.

101. Treem WR: Congenital sucrase-isomaltase deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995,21:1-14.

102. Treem WR: Clinical heterogeneity in congenital sucrase-isomaltase deficiency. J Pediatr 1996, 128:727-729.

103. Tutton PJ., Helrne R.D. Stress indused inhibition jejunal crypt proliferation. Virchows ; ArchivB 1973; 15: 1: 23-34.

104. Tuula H. Vesa, PhD, Philippe Marteau, PhD, MD and Riitta Korpela, PhD// Lactose Intolerance/ J of the American College of Nutrition, Vol. 19, No. 90002, 165S-175S (2000).

105. Van Hoof VO, De Broe ME// Interpretation and clinical significance of alkaline phosphatase isoenzyme patterns/ Crit Rev Clin Lab Sci. 1994;31(3):197-293.

106. Vesa TH, Seppo LM, Marteau PR, Sahi T, Korpela RA. Role of irritable bowel syndrome in subjective lactose intolerance. Am J Clin Nutr 1998;67:710-5. Abstract.

107. Vilotte JL. Lowering the milk lactose content in vivo: potential interests, strategies and physiological consequences// Reprod Nutr Dev. 2002 Mar-Apr;42(2): 127-32.

108. Vonk RJ, Stellaard F, Priebe MG, Koetse HA, Hagedoorn RE, De Bruijn S, Elzinga H, Lenoir-Wijnkoop I, Antoine JM// The 13C/2H-glucose test for determination of small intestinal lactase activity/ Eur J Clin Invest. 2001 Mar;31(3):226-33.

109. Woteki CE, Weser E, Young EA. Lactose malabsorption in Mexican-American children. Am J Clin Nutr 1976;29:19-24.

110. Yamamoto H, Miyamoto K, Li B, Taketani Y, Kitano M, Inoue Y, Morita K, Pike JW, Takeda E// The caudal-related homeodomain protein Cdx-2 regulates vitamin D receptor gene expression in the small intestine/ J Bone Miner Res 1999, 14:240-247.

111. Yeh K.Y., Yeh M., Holt P.R. Tyroxine and cortisone cooperate to modulate postnatal intestinal enzyme differentiation in the rat. Am J Physiol, Gastrointestin Liver Physiol 1991; 260: 3: 23-30.