Роль межклеточных молекул адгезии - 1 и 3 и Е-селектина в развитии ретинопатии у больных сахарным диабетом I типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Кочемасова, Татьяна Владимировна

• Кочемасова, Татьяна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кочемасова, Татьяна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ. список сокращений.ю

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.Н

1.1. Введение.

1.2. Эпидемиология диабетической ретинопатии.

1.3. Стадии развития диабетической ретинопатии (современнная классификация).

1.4. Механизмы развития диабетической ретинопатии.

1.4.1. Роль метаболических факторов.

1.4.2. Роль гемодинамических факторов.

1.4.3. Роль гипоксемических факторов.

1.4.4. Роль гемореологических факторов.

1.4.5. Роль иммунных и генетических факторов.

1.5. Прогноз, профилактика и лечение диабетической ретинопатии.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Распределение больных по длительности СД1 типа.

2.3. Распределение больных по стадиям ДР.

2.4. Общеклинические исследования.

2.5 Офтальмологические методы исследования.

2.6. Биохимические методы исследования.

2.7. Иммунологические исследования.

2.8. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3 ИССЛЕДОВАНИЕ МЕЖКЛЕТОЧНЫХ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ -1 И 3 (ICAM-1 И 3) У БОЛЬНЫХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИЕЙ.

ГЛАВА 4 ИССЛЕДОВАНИЕ Е-СЕЛЕКТИНА У БОЛЬНЫХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИЕЙ.

ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль межклеточных молекул адгезии - 1 и 3 и Е-селектина в развитии ретинопатии у больных сахарным диабетом I типа»

Актуальность проблемы

Исследования, посвящённые изучению механизмов развития и клинических проявлений микрососудистых осложнений сахарного диабета и, в частности, ретинопатии всегда были и остаются очень важными и интересными как с патогенетической, так и с клинической точек зрения. Подчёркивается необходимость рассмотрения комплексной взаимосвязи и взаимозависимости многочисленных метаболических, гемореологических, гемодинамических, иммуногенетических факторов, которые в той или иной степени обусловливают природу ангиопатий (Дедов И. И. с соавт., 1998, 2001; Балаболкин М.И. с соавт., 1999, 2000; Porta М., 1998). В последние годы появился ряд публикаций, касающихся новых представлений о патогенетических механизмах возникновения осложнений СД. Эти механизмы опосредованы межклеточными взаимодействиями клеток эндотелия и форменных элементов крови (лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов) при участии цитокиновой системы и адгезивных молекул (Дедов И.И. с соавт., 2001; Барышников А.Ю. с соавт. 1994; Olson J. А. с соавт,

1997). В настоящее время большое значение уделяется роли молекул адгезии - белковых структур, опосредующих упомянутые взаимоотношения. Внимание к ним продиктовано тем, что при условиях неблагоприятных для организма метаболических, гемодинамических и реологических сдвигов подобные реакции внутри сосудов мелкого калибра приводят к тому, что адгезивные молекулы, экспрессируемые одними клетками, связываются со своими контррецепторами, находящимися на других клетках, что вызывает их присоединение друг к другу. Это способствует локальному накоплению клеток, развитию стаза и тромбоза в сосудах, что может приводить к возникновению зон окклюзии, ускоряя развитие микроангиопатий. В связи с этим представляет интерес поиск маркёров, которые могут отражать активность описываемых процессов, причём на самых ранних сроках заболевания. К таким маркёрам относят межклеточные молекулы адгезии: ICAM-1 (CD 54) , ICAM-3 (CD 50) и Е-селектин (CD 62).

Поскольку молекулы адгезии являются косвенными показателями активационно-адгезионной способности, их можно использовать для изучения роли форменных элементов крови и эндотелиальных клеток у больных на разных стадиях осложнения, определить активность процесса, в частности, на глазном дне (Дедов И. И. с соавт., 2001; Forrester J.V. с соавт., 1997; Gearing A.J.H с соавт., 1993). Эти аспекты делают на сегодняшний день актуальным проведение обследования пациентов на предмт взаимосвязи между уровнями молекул адгезии и степенью выраженности ретинопатии на разных сроках СД, что позволит выделять их как в качестве маркёров стадийности процесса, так и прогностических факторов.

Целью работы явилось определение в комплексе с клиническими и офтальмоскопическими признаками роли молекул адгезии: ICAM-1 (CD 54) , ICAM-3 (CD 50) и Е-селектина (CD 62) в формировании диабетической ретинопатии при различной длительности течения СД 1 типа.

В задачи исследования входило:

1.Охарактеризовать по стандартным критериям состояние органа зрения в дебюте СД 1 типа. 2.Выявить клинические и офтальмоскопические особенности диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с большой длительностью СД 1 типа (>11 лет).

3.Сопоставить признаки клинико-офтальмоскопической картины с изменениями иммунологических показателей активационно-адгезионной способности лейкоцитов и эндотелиальных клеток: ICAM-1 (CD 54), ICAM-3 (CD 50) и Е-селектина (CD 62) . 4.Определить возможную прогностическую роль молекул адгезии в развитии ДР.

Научная новизна работы

Клинико-иммунологическое обследование 85 пациентов с СД 1 типа позволило впервые сопоставить данные офтальмоскопических, иммунологических и метаболических параметров у больных на разных сроках СД 1 типа и стадиях ДР с активационно - адгезионной способностью лейкоцитов (как лимфоцитов, так и гранулоцитов), оцениваемой по количеству ICAM-1 (CD 54) - позитивных клеток. Впервые обнаружено, что у больных с впервые выявленным СД 1 типа, наличием начальных признаков ДР (микроаневризм в макулярной области, неравномерностью калибра сосудов сетчатки) активационно-адгезионная способность лейкоцитов повышена.

Методом иммунофенотипирования установлена низкая активационно-адгезионная способность лейкоцитов у пациентов с отсутствием ДР. Определена высокая степень активности этих клеток у больных с пролиферативной стадией ретинопатии, сопровождающейся развитием новообразованных сосудов на глазном дне.

Выявлено отсутствие различия в степени экспрессии межклеточной молекулы адгезии-3 (ICAM-3, CD 50) у больных с СД 1 типа и здоровых лиц.

С помощью иммуноферментного метода обнаружено повышение уровня Е-селектина (CD 62) в сыворотке крови у пациентов с впервые выявленным СД 1 типа и пролиферативной стадией ретинопатии, что свидетельстует об активации эндотелия на этих стадиях заболевания.

В сравнительных исследованиях показано статистически достоверное совпадение высокого уровня ICAM-1 (CD 54) и Е-селектина (CD 62) у больных с впервые выявленным СД 1 типа, имеющих начальные признаки ДР и у пациентов с длительным анамнезом СД и пролиферативной стадией ретинопатии. Это позволяет сделать предположение о неблагоприятном прогностическом значении указанных молекул.

Научно-практическое значение

Изучена активационно-адгезионная способность лейкоцитов и эндотелиальных клеток на разных сроках СД 1 типа и стадиях ДР, оцениваемая по уровню молекул адгезии ICAM-1 (CD 54) и Е-селектина (CD 62) . Выявлена чёткая связь активации экспрессии молекул адгезии со степенью тяжести ДР при отсутствии корреляционных связей с метаболическими показателями (уровнем гликозилированного гемоглобина (HbAlc), общего холестерина и триглицеридов), а также полом, возрастом пациентов, длительностью СД 1 типа. Доказана важность проведения иммунологического обследования для определения выраженности осложнения и прогнозирования прогрессирования ДР, вне зависимости от качесива метаболического контроля.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Реализация работы и её апробация

Результаты диссертационной работы доложены на 17 международном конгрессе по изучению диабета (Мехико, 5-10 ноября 2000 года), VIII Международном симпозиуме по инсулиновым рецепторам и действию инсулина (Женева, 5-9 мая 2001) в виде постерных презентаций, IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 1-5 июня 2001 года), 37 съезде Европейской ассоциации по изучению диабета (Глазгоу, 9-13 сентября 2001 года, с предоставлением гранта) и межотделенческой научной конференции Эндокринологического научного центра РАМН (б ноября 2001) в виде устных докладов.

Объём и структура работы

Диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 134 Страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами, б диаграммами.

Список сокращений

СД - сахарный диабет

ДР - диабетическая ретинопатия

HbAlc - гликозилированный гемоглобин А1с

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

N0 - оксид азота

АД - артериальное давление

AGE - продукты неферментативного гликозилирования Ig - иммуноглобулин МАУ - микроальбуминурия И

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Кочемасова, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ

1.Офтальмологическое обследование больных СД 1 типа с использованием методов прямой и непрямой офтальмоскопии и сканирующей лазерной фундус-камеры позволяет выявить начальные признаки ДР (микроаневризмы в макулярной области, неравномерность калибра сосудов сетчатки) даже у больных с впервые выявленным СД 1 типа (длительностью 12 мес.) при неудовлетворительной компенсации углеводного обмена (HbAlc > 8%).

2.Причиной раннего развития и прогрессирования ДР у больных СД 1 типа может являться активация экспрессии межклеточных и эндотелиальных молекул адгезии: ICAM-1 (CD 54) и Е-селектина (CD 62) в условиях хронической гипергликемии.

3.Степень тяжести ДР коррелирует с показателями активации адгезионной способности лимфоцитов и гранулоцитов, оцененной по уровню экспрессии межклеточной молекулы адгезии ICAM-1 (CD 54): адгезионная способность клеток минимальна при ДР 0, максимальна при ДР 3 с наличием новообразованных сосудов, вне зависимости от длительности СД 1 типа.

4.Не установлено различий экспрессии межклеточной молекулы адгезии-3 (ICAM-3(CD 50) у пациентов с СД 1 типа с разными стадиями ДР и здоровых лиц, что предполагает низкую роль этой молекулы в прогрессировании ДР.

5.Степень выраженности ДР коррелирует с показателями активации эндотелиальных клеток, оцененной по уровню растворимых форм Е-селектина (CD 62) в сыворотке крови: активация эндотелия минимальна при ДР 0, максимальна при ДР 3.

6.Высокая экспрессия межклеточной молекулы адгезии ICAM-1 (CD 54) и Е-селектина (CD 62) у больных с впервые выявленным СД 1 типа может иметь прогностически неблагоприятное значение и указывать на возможность быстрого прогрессирования ДР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Метод иммунофенотипирования лейкоцитов при помощи моноклональных антител с определением экспрессии CD 54 (ICAM - 1) на поверхности лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови с учётом результатов на проточном цитофлюориметре может быть рекомендован для определения активационной и адгезионной способности этих клеток у больных на разных сроках СД 1 типа и разных стадиях ДР.

2.Определение уровня растворимых форм Е-селектина (CD 62) в сыворотке крови пациентов с СД 1 типа может считаться вспомогательным показателем активации эндотелиальных клеток сосудов. Этот метод может использоваться для оценки состояния эндотелия у больных СД 1 типа на разных сроках заболевания и стадиях ДР.

3.Для оценки риска прогрессирования ДР у больных на разных сроках СД 1 типа целесообразно проведение комплексного клинико-офтальмоскопического и иммунологического (с определением уровня молекул адгезии клеток) обследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кочемасова, Татьяна Владимировна, 2002 год

1. Александровский Я.А. Роль иммунной системы в патогенезе и терапии инсулинзависимого сахарного диабета. М., 1988. - 34с.

2. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Миленькая Т.М., Смирнова Н.Б., Токмакова А.Ю., Шестакова М.В., Лебедев Н.Б. Осложнения сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика). М., 1995. - 43с.

3. Асцатуров Н.А. Иммунофенотипирование в диагностике хронических лимфопролиферативных заболеваний: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997.

4. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994. - 384с.

5. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 2000. - 672с.

6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений СД (лекция) // Проблемы эндокринологии. 2000. №6. - Т.46. - С.29-34.

7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет. 1999. №1(2). - С.2-8.

8. Бессмертная Е.Г., Миленькая Т.М. Мониторинг диабетической ретинопатии у беременных женщин, больных сахарным диабетом 1 типа: Материалы Четвертый Всероссийск. конгресс эндокринол. СПб., 2001. - С.27.

9. Беляева М.И., Акопян B.C. Профилактическая и лечебная аргонлазерная коагуляция сетчатой оболочки при начальной катаракте и афакии у больных с диабетической ретинопатией: Методич. рекомендации. М., 1981. - 18с.

10. Беляева М.И., Шестаков В.А. Агрегационное состояние эритроцитов у больных с диабетической ретинопатией: Методич. рекомендации. М., 1981.

11. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Пупышев А.Б., Поршенников И.А. Диагностика и коррекция окислительного стресса у бо шных с поздними осложнениями сахарного диабета: Материалы/Четвертый Всероссийск. конгресс эндокринол. СПб., 2001. -С.31.

12. Боценовский В.А., Барышников А.Ю. Молекулы клеточной адгезии человека // Успехи современной биологии. 1994. - Т. 114. - Вып.6. - С.741-753.

13. Васильев С.А. Адгезивные гликопротеины в патогенезе и лечении иммунокомплексной патологии: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1999.

14. Ветров Ю.Д. Клинико-лабораторная характеристика ранних стадий диабетической ретинопатии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом: Тез.докл. Седьмой Съезд офтальмол. России. М., 2000. - С.422.

15. Герасимов А.А. Количественная характеристика циркулирующих иммунных комплексов и фибронектина у больных диабетической ретинопатией: Дис. . канд. мед. наук. М., 1991.

16. Горелышева В. А. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантных ферментов у больных с впервые выявленным сахарным диабетом: Дис. . канд. мед. наук. М., 1994. 107с.

17. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию: Руководство для врачей. -М.: Берег, 1998.-200с.

18. Дедов И.И., Шестакова М.В., Кочемасова Т.В., Северина И.С., Барышников А.Ю. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета: проблемная статья // Российск. физиологическ. журнал им. И.М.Сеченова. 2001. №87(8). - С. 1073-1084.

19. Дудникова Л.К., Смирнова Н.Б., Балаболкин М.И. Доклиническая ретинопатия миф или реальность?: Тез. докл. Первый Российск. диабетическ. конгресс. - 1998. - С.119.

20. Брошевский Т.И., Бочкарёва А.А. Глазные болезни. 1983.

21. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989. - 288с.

22. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаза. М.: Медицина, 1990. - 272с.

23. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. М., 1999.

24. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В, Дедов И.И. Полиморфные генетические маркёры и сосудистые осложнения сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 1998. №1. - Т.44. - С.43-51.

25. Кураева T.J1., Петеркова В.А., Носиков В.В., Сергеев А.С., Дедов И.И. Возможности прогнозирования ИЗСД в семьях больных на основе исследования генетических маркёров // Сахарный диабет. 1998.№1. - С.34-41.

26. Лебедева Е.А. Антиоксидантные и антигликозилирующие системы сыворотки крови у больных сахарным диабетом I типа: Автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб., 1997. 32с.

27. Метаев С.А. Состояние системного и локального цитокинового иммунитета у пациентов с различной стадией пролиферативной диабетической ретинопатии: Сборник Докладов / Седьмой съезд офтальмол. России. 2000. -4.1. - С.460-461.

28. Миленькая Т.М., Бессмертная Е.Г. Диабетическая ретинопатия // Врач. -2000. №1. С.8-11.

29. Миленькая Т.М., Терентьев B.C., Бессмертная Е.Г., Дедов И.И. Результаты применения аргоновой лазерной коагуляции в лечении диабетической ретинопатии // Проблемы эндокринологии. 1998. № . - С.7-12.

30. Миленькая Т.М., Щербачёва JI.H., Терентьев B.C. Диабетическая ретинопатия, диагностика, лечение // Русский мед. журнал. 1998. Т.6. №12. - С.791-796.

31. Миленькая Т.М. Пролиферативная диабетическая ретинопатия у больных ИЗСД и эффективность применения лазерной коагуляции // Сахарный диабет. -1999. №1(2). С.31-34.

32. Морозов В.И., Яковлев А.А. Фармакотерапия глазных болезней. М.: Медицина, 1998. - 336с.

33. Насонов ЕЛ. Фактор некроза опухоли-а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Русск. мед. журнал. - 2000. Т.8. №17(118). - С.718-722.

34. Нестеров А.П. Диабетические поражения органа зрения // Пробл. эндокринол. 1997. Т.43. №3. - С.16-19.

35. Нестеров А.П. Диабетическая ретинопатия // Русский медицинский журнал. -2000. №1. С.3-8.

36. Никифоров О.А. Перекисное окисление липидов и система антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1999. 24с.

37. Новикова-Билак Т.А., Слепова О.С. Клинико-лабораторные исследования при выявлении риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии: Сборник докладов / Седьмой съезд офтальмол. России. 2000. -С.472.

38. Основы офтальмоэндокринологии / Под ред. академ. АМН СССР Н.А. Пучковской. М.: Медицина, 1977. - 176с.

39. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995. - 224с.

40. Раков С.С., Мошетова J1.K., Очирова Э.А. Белки слёзной жидкости в диагностике и прогнозе диабетического поражения органа зрения у детей и подростков // Сахарный диабет. 2000. №4(9). С. 13-20.

41. Родионова Т.Н. Ранняя диагностика, критерии выбора тактики лечения, прогноз течения аутоиммунной офтальмопатии у больных диффузным токсическим зобом: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1998. 34с.

42. Рубцова А., Страхов В., Аметов А. Диабетическая ретинопатия // Диабетография. 1995. №3. - С.З.

43. Ситожевский А.В., Луста И.В., Ефимов Е.В., Кошельская О.А., Карпов Р.С. Влияние цилазаприла на продукцию активных форм кислородаполиморфноядерных лейкоцитов у больных сахарным диабетом 2 типа // -2000. №4(9). С.20-23.

44. Слепова О.С. Органоспецифический аутоиммунитет при воспалительной патологии сетчатки и увеального тракта: Дис. докт. мед. наук. М., 1992.

45. Смирнова Н.Б. Прогноз и лечебная тактика на ранних стадиях диабетической ретинопатии: Дис. . канд. мед. наук. М., 1998.

46. Смирнова О.М. Клинические, иммуногенетические, гормонально-метаболические аспекты впервые выявленного инсулинзависимого сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика): Автореф. . докт. мед. наук. М.,1995. 50с.

47. Смирнова О.М. Современные принципы терапии диабетической ретинопатии // Диабетография. 1998. №12. - С.15-19.

48. Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологи / под ред. проф. Н.Т.Старковой. СПб.: Питер-Пресс, 1996. - 544с.

49. Сборник научных трудов: Лазерные методы лечения в офтальмологии / Под ред. акад. АМН СССР проф. М.М.Краснова. М., 1983. - 211с.

50. Тотолян А.А. Место цитокинов в лабораторной диагностике иммунопатологических состояний // Лаборатория. 1999. №1. - С.20-22.

51. Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Чугунова Л. А., Дедов И.И. Вазоактивные факторы эндотелия сосудов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с поражением почек: Тез. докл. / Первый Российск. Диабетологич. конгресс. М., 1998. -С.343.

52. Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Чугунова Л. А., Дедов И.И. Вазоактивные факторы эндотелия сосудов у больных инсулиннезависимымсахарным диабетом с поражением почек // Терапевтич. архив. 1996. №6. -С.43-46.

53. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия (диагностика, профилактика, лечение): Методич. рекоменд. М.: MSD, 1996. - 28с.

54. Шестакова М.В., Северина И.С., Дедов И.И. Эндотелиальный фактор релаксации в развитии диабетической нефропатии // Вестник Академии Медицинских Наук. 1995. №5. - С.30-34.

55. Ширяева Л.И. Гормонально-метаболические изменения и диабетические офтальмопатии у детей и подростков: Дис. . канд. мед. наук. М., 1987.

56. Шишигин А.А. Роль эндогенных факторов в этиопатогенезе различных типов сахарного диабета: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1998. -23с.

57. Яковлева Л.В., Морозова Т.В., Роик О.В., Миленькая Т.М., Мельниченко Г.А. Скрининг диабетической ретинопатии (Опыт клиники эндокринологии ММА им. И.М.Сеченова) // Сахарный диабет. 2000.№4(9). - С.30-33.

58. Янгиева Н.Р. Интегральная оценка факторов риска диабетической ретинопатии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом: Сб. докладов / Седьмой съезд офтальмол. России. М., 2000. - С.512.

59. Abbitt К.В. & Nash G.B. Characteristics of leucocyte adhesion directly observed in flowing whole blood in vitro // British Journal of Haematology. 2001. - Vol 112. №1. - P.55-64.

60. Agardh D., Gaur L.K., Agardh E., Landin-Olsson M., Agardh C.-D., Lernmark A. HLA-DQB1*0201|0302 is associated with severe retinopathy in patients with IDDM \\ Diabetologia. 1996. - Vol.39. - P. 1313-1317.

61. Aiello et al. Vascular Endothelial Growth Factor In Ocular Fluid of Patients with Diabetic Retinopathy and Other Retinal Disorders // The New England Journal of Medicine. 1994.-Vol.331, N22, pp 1480- 1488

62. Andersen H.W. et al. The Role of the Target Organ in Cytokine-mediated b-cell destruction. Possible Relevance for the Pathogenesis of the IDDM // Danish Medical Bulletin // Journal of the Health Sciences. 1999. - Vol.46. №2. - P.85-181.

63. Baumgartner-Parzer S.M., Wagner L., Pettermann M., Gessl A., Waldhausl W. et al. Modulation by high glucose of adhesion molecules expression in cultured endothelial cells // Diabetologia. 1995. - Vol.38. - P. 1367-1370.

64. Bereta J., Bereta M., Allison A., Kruger P., Koy A. et al. Inhibitory Effect of Di -catechol Rooperol on VCAM-1 and iNOS Expression in Cytokine stimulated Endothelium // Life Sciences. - 1997. - Vol.60. №4/5. - P.325-335.

65. Bevilaqua M., Butcher E., Furie Betal Selectins: a family of adhesion receptors // Cell. 1991.-№67.-P.233

66. Blann A.D., Lip G.Y.H Endothelial Integrity, Soluble Adhesion Molecules and Platelets Molecules and Platelet Marker in Type 1 Diabetes Mellitus // Diabetic Medicine. 1998. №15. - P.634-642.

67. Ceriello A. et al. Hyperglycaemia: the bridge between non-enzymatic glycation and oxidative stress in the pathogenesis of diabetic complications // Diabetes, Nutrition & Metabolism, Clinical and Experimental. 1999. - Vol.12. №1. -P.42-47.

68. Ceriello A., Giacomello R., Stel G., Motz E., Taboga C., Tonutti L., Pirisi M., Faletti E., Bartoli E. Hyperglycemia-induced Thrombin Formation in Diabetes // Diabetes. 1995. №44. - P.924-928.

69. Cominacini L., Garbin U., Fratta Pasini A., La Cascio V. et al. Increased levels of plasma ELAM-1, ICAM-1 and VCAM-1 in NIDDM: possible role of oxidized LDL // Diabetologia. 1996. - Vol.39. №10. - 1242p.

70. D'Amore Patricia et al. Mechanisms of Retinal and Choroidal Neovascularisation // Investigative Ophthalmology and Visual Science. 1994. - Vol.35. №12. -P.3974-3979.

71. Dann P. et al. Gestational Diabetes Mellitus and Subsequent Development of Overt Diabetes Mellitus. A Clinical, Metabolic and Epidemiological Study / Danish Medical Bulletin // Journal of the Health Siencesio 1998ю - Vol.45. №3.- P.243-344.

72. Dunon D., Mackay C., Imhof B. et al. Adhesion in Leukocyte Homing and Differentiation / Current Topics in Microbiology and Immunology, 1993

73. Ewing F.M.E., Deary I.J., Strachan M.W.Y., Frier B.M. et al. Seeing Beyond Retinopathy in Diabetes: Electrophysiological and Psychophysical Abnormalities and Alterations in Vision // Endocrine Reviews. 1998. - Vol.19. №4. - P.512-518.

74. Farred J., Hoppensteadt D.A., Leya F., Iqbal O., Wolf H., Bick R. Useful laboratory tests for studying thrombogenesis in acute cardiac syndromes // Clinical Chemistry. 1998. - Vol.44. №8(B). - P. 1845-1853.

75. Fasching P., Waldhausl W., Wagner O.F. et al. Elevated circulating adhesion molecules in NIDDM potential mediators in diabetic macroangiopathy // Diabetologia.- 1996. - Vol.39. №10. - P.1242-1243.

76. Fenandez-Vigo J., Cordido M., Fernandez S., Cordido F. et al. Platelet function in diabetic retinopathy: levels of beta-thromboglobulin and platelet factor-4 // Metabolism Pediatr. Syst. Ophtalmol. 1992. - Vol.15. №1-3. - P.5-8.

77. Forrester J.V., Knott R.M., Olson J., Pascal M., Robertson M. and Muckersie E. Growth Factors and Diabetic Retinopathy // Diabetes Reviews International. -1997.-Vol.6. №1.-P.9-11.

78. Forrester J.V., Shafiee A., Schroder S., Knott R. and Mcintosh L. The Role of Growth Factors in Proliferative Diabetic Retinopathy // Eye. 1993. - №7. -P.276-287.

79. Gearing A.J.H., Hemmingway I., Piggott R., Hughes J., Rees A.J., Cashman S.J. et al. Soluble forms of vascular adhesion molecules, E-selectin, ICAM-1, VCAM-1: pathological significance // Annals New York Academy Sci. 1992. -№667. - P.324-331

80. Gearing A.J.H., Newman W. et al. Circulating adhesion molecules in disease // Immunology Today. 1993. - №14. - P.506-512.

81. Grunwald J.E., Du Pont J., Riva C.E. Retinal Haemodynamics in Patients with Early Diabetes Mellitus // British Journal of Ophtalmology. 1996. - №80. -P.327-331.

82. Ghirlanda G., Di Leo M.A.S., Caputo S., Cercone S. & Greco A.V. From Functional to Microvascular Abnormalities in Early Diabetic Retinopathy // Diabetes Metabolism Reviews. 1997. - Vol.13. №1. - P. 15-35.

83. Hausen A.B. Intracellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) Expression and Function in a Human Renal Carcinoma Cell Line / Danish Medical Bulletin //Journal of the Health Sciences. 1998. - Vol.45. №3. - P.243-344.

84. Hirata K., Shikata K., Matsuda M., Akijama K., Sugimoto H., Kushiro M., Makino H. Increased expression of selectins in kidneys of patients with diabetic nephropathy // Diabetologia. 1998. - №41. - P. 185-192.

85. Hogg N. et al. Roll, roll, roll your leukocyte gently down the vein. // Immunology Today. 1992. -№13. - P. 113-115.

86. House S., Ruch S., Koscienski W. Ill, Rocholl C.W., Moldow R.L. et al. Effects of the Circadian Rhythm of corticosteroids on leukocyte endothelium Interactions in the AM and PM // Life Sciences. - 1997. - Vol.60. №22. - P.2023-2034.

87. Hussain M.J., Maher J., Warnock Т., Vats A., Peakman M., Vergani D et al. Cytokine overproduction in healthy first degree relatives of patients with IDDM // Diabetologia. 1998. - Vol.41. №3. - P.343-349.

88. Jilma В., Eichler H.G., Breiteneder H. Effects of 17 P-estradiol on circulating adhesion molecules // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1994.- №79. P. 1619-1624.

89. Jude E.B., Abbott C.A., Young M.J., Anderson S.G., Douglas J.T., Boulton A.J.M. The potential role of cell adhesion molecules in the pathogenesis // Diabetologia. 1998. - Vol.41. №3. - P.330-337.

90. Kagi D., Ho A., Odermatt В., Zakarian A., Ohaschi S., Мак Т. TNF Receptor- 1 Dependent b-cell Toxicity as an Effector Pathway in Autiimmune Diabetes // Journal of Immunology. - 1999. - Vol.162. №8. - P.4598-4606.

91. Kanwas S., Steerber D., Tedder Т., Hickey M., Kubes P. // Overlapping Roles for L- electin and P-selectin in Antigen-Induced Immune Responses in the Microvasculature // Journal of Immunology. 1999. - Vol.162. № . - P.2709-2716.

92. Kim J.A., Berliner J.A., Natajaran R.D., Nadler J.L. Evidence that glucose increases monocyte binding to aortic endothelial cells // Diabetes. 1995. - №43. -P.l 103-1107.

93. Knott R.M., Forrester J.V. et al. Role of Glucose Regulatory Mechanisms in diabetic retinopathy // British Journal of Ophthalmology. 1995. - №79. -P. 1046-1049.

94. Knott R.M., Keenan F.E., Muckersie E., Robertson M. and Forrester J.V. Glucose- ependent decrease DNA synthesis in bovine retinal endothelial cells is mediated by protein kinase С iota // Biochemical Society Transactions. 1998. -S260. - 73p.

95. Knott R.M., Robertson M., Forrester J.V. Regulation of glucose transporter (GLUT-3) and aldose reductase mRNA in bovine retinal endothelial cells and retinal pericytes in high glucose and high galactose culture // Diabetologia. -1993. №36. -P.808-812.

96. Kohner E.M. Diabetic Retinopathy // British Medical Journal. 1993. - №307. -P.l 195-1199.

97. Kohner E.M., Stratton I.M., Aldington S.J., Turner R.C., Matthews D.R. et al. for the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group / Microaneurysms in the development of diabetic retinopathy (UKPDS 42) // Diabetologia. 1999. -Vol.42. №9.-P.l 107-1113.

98. Kullberg C.E., Arnqvist H.J. et al. Elevated long-term glycated haemoglobin precedes proliferative retinopathy and nephropathy in Type 1 diabetes patients // Diabetologia. 1993. - №36. - P.961-965.

99. Lawson C., Ainsworth M., Yacoub M., Rose M. et al. Ligation of ICAM-1 on Endothelial Cells Leads to Expression of VCAM-1 Via a Nuclear Factor-kB-Independent Mechanism // Journal of Immunology. 1999. - Vol.162. № 6. -P.2990-2996.

100. Lee D.Y., Yasuda M., Yamamoto Т., Yoshida Т., Kuroiwa Y. Bufalin Inhibits Endothelial Cell Proliferation and Angiogenesis In Vitro // Life Science. 1997. -Vol.60. №2.-P. 127-135.

101. Liao J.K. Endothelium and acute coronary syndromes // Clinical Chemistry. -1998. Vol.44. №8(B). - P. 1799-1808.

102. Luster A.D. Mechanisms of Disease: Chemokines Chemostatic cytokines that mediate Inflammation // The New England Journal of Medicine. - 1999. -Vol.338. №461.-P.436-446.

103. Martin S., Rothe H., Tshope D., Schwippert В., Kolb H. et al. Decreased expression of adhesion molecules on monocytes in resent onset IDDM // Immunology. 1999. - Vol.73. №1. - P. 123-125.

104. Marvin K.W., Hansen W.R., Miller H.C., Eykholt R.L., Mitchell M.D. et al. Amnion-derived cells express intercellular adhsion molecule-1: regulation by cytokines // Journal of Molecular Endocrinology. 1999. - Vol.22. №2. - P. 193205.

105. Mauricio D., Mandrup-Poulsen T. Apoptosis and the Pathogenesis of IDDM. A Question of Life and Death // Diabetes. 1998. - Vol.47. №10. - P.1537-1543.

106. McLeod S.D., Lefer D.J., Merges C., Lutty G.A. Enhanced Expression of Intracellular Adhesion Molecule-1 and P-selectin in the Diabetic Human Retina and Choroid // American Journal of Pathology. 1995. - Vol.147. №3. - P.642-652.

107. Meredith J., Winitz J., Lewis J., Hess S., Ren X., Renshaw M., Schwartz M. The Regulation of Growth and Intracellular Signalling by Integrins // Endocrine Reviews. 1996. - Vol.17. №3. - P.207-220.

108. Moller G. Immunological Reviews., 1990.

109. Oguey D., George Werffeli P., Ruegg C. Disruption of integrin-dependent adhesion and survival of endothelial cells by recombinant adenovirus expressing isolated b integrin cytoplasmic domains // Gene Therapy. 2000. - Vol.7. №15. -P.1292-1303.

110. Olson J.A., Whitelaw M., McHardy K.C., Pearson D.W.M., Forrester J.V. Endothelial Adhesion Molecules for Leucocytes Are Elevated In the Diabetic Retinopathy // Diabetologia. 1994. - Vol.37. SI.

111. Olson J.A., Whitelaw C.M. McHardy K.C., Pearson D.W., Forrester J.V. et al. Soluble leucocyte adhesion molecules in diabetic retinopathy stimulate retinal capillary endothelial cell migration // Diabetologia. 1997. - Vol.40. №10. -P.1166-1171.

112. Peters A.M. et al. Nuclear medicine imaging in infection and inflamation 11 Journal of the Royal College of Physicians of London (JRCPL). 1998. - Vol.32. №6.-P.512-520.

113. Porta M. et al. Endothelium: the main actor in the remodelling of the retinal microvasculature in diabetes // Diabetologia. 1996. - Vol.39. - P.739-744.

114. Qi J., Kreutzer D.L., Piela-Smith Т.Н. Fibrin induction of ICAM-1 expression in human vascular endothelial cells // Journal of immunology. 1997. - Vol.15. №158(4).-P1880-1886.

115. Rand L.I. Ocular Pharmacology of Diabetic Retinopathy: Textbook of Ocular Pharmacology edited by T.J. Zimmermann et al. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. - P.443-445.

116. Regoli M., Bendayan M. Expression of bl-integrins in glomerular tissue of Streptozotocin-induced diabetic rats // Biochemistry and Cell Biology. 1999. -Vol.77. №l.-P.71-78.

117. Reiners J.I. Interleukin-lb-induced transient diabetes mellitus in rats: A model of the initial events in the pathogenesis of IDDM // Danish Medical Bulletin / Journal of the Health Sciences. 1998. - Vol.45. №2. - P. 121-242.

118. Rolfe B.E., Muddiman J.D., Smith N.J., Cambell G.R., Campbelle J.H et al. ICAM-1 expression by vascular smooth muscle cells is phenotype-dependent // Atherosclerosis. 2000. March 1. - Vol.149. №1. P.99-110.

119. Romanov I.A., Kabaeva N.V., Dormeneva E.V., Pronin A.G. et al. Induction of cell adhesion molecules E-selectin, VCAM-1 and ICAM-1 in a co-culture of human endothelial and smooth muscle cells // Tsitologia. 1998. - Vol.40 №12. -P. 1045-1049.

120. Rossing P. Promotion, prediction and prevention of progression in diabetic nephropathy // Danish Medical Bulletin / Journal of the Health Sciences. 1998. -Vol.45. №4. - P.345-458.

121. Rothenberg M.E. Mechanisms of Disease: Eosinophilia // The New England Journal of Medicine. Vol.338. №461. - P. 1692-1601.

122. Schroder S., Palinski W., Scmid-Schonbein G.W. Activated Monocytes and Granulocytes Capillary Nonperfusion and Neovascularization in Diabetic Retinopathy // American Journal of Pathology. 1991. - Vol.139. №1. - P.81-100.

123. Schwartz В., Karsan A., Bombeli Т., Harlan J. A Novel bl Integrin-Dependent Mechanisms of Leukocyte Adherence to Apoptotic Cells // Journal of Immunology. 1999. - Vol.162. №8. - P.4842-4849.

124. Sedon J.M., Miller J.W. et al. // Medical Therapy for Macular Degeneration: Textbook of Ocular Pharmacology edited by T.J.Zimmermann et al. / Lippincott. -Philadelphia: Raven Publishers, 1997.

125. Singh R., Barden A., Mori Т., Beilin L. et al. Advanced glycation end -products // Diabetologia. 2001. - Vol.44. №2. - P. 129-147.

126. Soedemah-Muthu S.S., Caturvedi N. Schallwijk G.G., Fuller J.H. & Stehouwer C.D.A. The Relationship Between soluble E-selectin & Microvascular Complications in type 1 Diabetic Patients: Abstract Vol. of the 37 the Annual Meeting, 2001, A 50,-189p.

127. Springer T.A. Adhesion receptors of the immune system // Nature. 1990. -Vol.346. - P.425-434.

128. Storogenko M,, Pech-Amsellem M.A., Lerdine S., Rousselet F. and Pallardy M. Cyclosporin A - Inhibits Human Endothelial Cells Proliferation through Interleukin - 6 - dependent Mechanisms // Life Sciences. - 1997. - Vol.60. №17. -P.1488-1496.

129. Stucki A., Hayflick J.S., Sandmaier B.M. Antibody engagement of intracellular adhesion molecule-3 triggers apoptosis of normal & leakaemic myeloid marrow cells // British Journal of Haematology. 2000. - Vol.108. №1. - P.157-167.

130. Tooke J.E. et al. Endothelium: the main actor or choreographer in the remodelling of the retinal microvasculature in diabetes II Diabetologia. 1996. -Vol.39. - P.745-746.

131. Trevani A., Andonegui G., Giordano M., Lopez D., Gamberale R., Minucci F., Geffner J. Extracellular Acidification Induces Human Neutrophil Activation // Journal of Immunology. 1999. - Vol.162. №5. - P.4849-4857.

132. Tschoppe D., Driesch E., Schwippert В., Lampeter E.F. Activated platelets in subjects at risk of IDDM // Diabetologia. 1997. Vol.40. №5. - P.573-584.

133. Van der Vierien Cell Adhesion Malecules, R&D Systems. 1996. - p.33.

134. Visher U.M. Hyperglycemia and the pathogenesis of atherosclerosis: lessons from murine models // European Journal of Endocrinology. 1999. - Vol.140. -P.l-3.

135. Yang X.-Y., Michie S., Mebius R. , Tisch R., Weissman I., McDevitt H. The Role of Cell Adhesion Molecules in the Development of IDDM // Diabetes. -1994. Vol.45.-P.705-710.