Патогенетические механизмы развития диабетической ретинопатии (ДР), диагностика ранних стадий, прогноз и профилактика развития, дифференцированный подход к лечению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.08, доктор медицинских наук Гаврилова, Наталья Александровна

• Гаврилова, Наталья Александровна
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Гаврилова, Наталья Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патогенез диабетической ретинопатии.

1.1.1. Значение метаболических факторов в патогенезе диабетической ретинопатии.

1.1.2. Роль иммунных нарушений в патогенезе диабетической ретинопатии.

1.1.3. Функциональное состояние эндотелия и его роль в развитии диабетической ретинопатии.

1.1.4. Роль гормональных нарушений в патогенезе диабетической ретинопатии.

1.1.5. Значение гемореологических и гемодинамических нарушений в развитии диабетической ретинопатии.

1.2. Диагностика диабетической ретинопатии и прогноз ее развития.

1.3. Методы лечения диабетической ретинопатии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Объем исследований и общая характеристика клинического материала.

2.2. Диагностические методы

2.2.1. Методы офтальмологического исследования.

2.2.2. Метод цифрового анализа состояния сосудов глазного дна.

2.2.3. Методы лабораторного исследования.

2.3. Методы лечения.

ГЛАВА 3. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ.

3.1. Особенности состояния сосудов глазного дна и сосудистой стенки в процессе формирования диабетической ретинопатии.

3.1.1. Состояние сосудов глазного дна при диабетической ретинопатии по результатам цифрового анализа.

3.1.2. Исследование функционального состояния сосудистой стенки и факторов, участвующих в развитии патологических нарушений при диабетической ретинопатии.

3.2. Нарушения сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза и их роль в развитии диабетической ретинопатии.

3.3. Состояние сосудов глазного дна, эндотелия, системного и локального гемостаза у пациентов с тромбозом вен сетчатки при диабетической ретинопатии.

3.4. Состояние метаболической, ферментативной и коагуляционной активности слезной жидкости у пациентов с диабетической ретинопатией.

3.5. Гормональный статус и гемостатический потенциал у пациентов с ранними стадиями диабетической ретинопатии.

3.6. Общая патогенетическая концепция развития диабетической ретинопатии.

ГЛАВА 4. ДИАГНОСТИКА РАННИХ СТАДИЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ

РЕТИНОПАТИИ И ПРОГНОЗ ЕЕ ТЕЧЕНИЯ

ГЛАВА 5. ПРОФИЛАКТИКА РАЗВИТИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ

РЕТИНОПАТИИ И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К

ЛЕЧЕНИЮ.

5.1. Клинико-патогенетические особенности применения различных видов терапии у больных с диабетической ретинопатией.

5.1.1. Влияние сулодексида на функциональное состояние эндотелия у больных с диабетической ретинопатией.

5.1.2. Эффективность применения ингибитров ангиотензин-превращающего фермента для коррекции функционального состояния эндотелия у пациентов с диабетической ретинопатией.

5.1.3. Применение пептидных биорегуляторов у больных с диабетической ретинопатией.

5.1.4. Влияние пептидных биорегуляторов на состояние гемостатического и антиоксидантного потенциалов у больных с диабетической ретинопатией.

5.1.5. Коррекция липидного обмена и метаболизма у пациентов с диабетической ретинопатией.

5.1.6. Применение ридостина у больных с диабетической ретинопатией.

5.1.7. Применение тиоктацида у пациентов с ранними стадиями диабетической ретинопатией.

5.1.8. Терапевтический лечебно-профилактический комплекс при диабетической ретинопатии.

5.2. Результаты проведения гравитационного плазмафереза у пациентов с диабетической ретинопатией.

5.3. Результаты ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы у пациентов с диабетической ретинопатией.

5.4. Результаты применения инфракрасного светодиодного излучения у больных с диабетической ретинопатией.

5.4.1. Оценка результатов воздействия инфракрасного светодиодного излучения на орган зрения в зависимости от режима.

5.4.2. Эффективность применения инфракрасного светодиодного излучения для коррекции локальных метаболических и гемостатических нарушений у больных с диабетической ретинопатией.

5.5. Дифференцированные подходы к патогенетическому лечению диабетической ретинопатии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические механизмы развития диабетической ретинопатии (ДР), диагностика ранних стадий, прогноз и профилактика развития, дифференцированный подход к лечению»

Сахарный диабет (СД) является одной из важнейших медико-социальных проблем в настоящее время. По данным ВОЗ в мире насчитывается свыше 150 млн. больных СД, специальные расчеты экспертов показывают, что к 2010 году количество больных достигнет 230 млн. [Amos A., McCarty D., 1997]. По результатам эпидемиологического исследования в России выявлено около 10 млн. больных СД [Либман Е.С., 2000], в Москве - около 200 тысяч [Анциферов М.Б., 2002], наблюдается отчетливая тенденция к увеличению их числа - ежегодно в среднем на 5%.

Одним из наиболее частых и прогностически неблагоприятных проявлений СД остается диабетическая ретинопатия (ДР), приводящая к значительному снижению зрения, слепоте и инвалидности. Среди лиц, первично признанных инвалидами вследствие офтальмологических осложнений СД более 97% составляют инвалиды 1 и 2 групп [Лопатина Т.И., 1998; Скоробогатова Е.С., 2000].

Используемые на сегодняшний день традиционные методы диагностики и лечения ДР (консервативная терапия, лазерные и хирургические методы лечения) позволяют лишь частично решить проблему этой тяжелой патологии.

В связи с тем, что эффективность лечения ДР значительно снижается по мере ее прогрессирования, проведение диагностических и лечебно-профилактических мероприятий целесообразно начинать с самых ранних стадий ее развития.

В настоящее время для диагностики ранних стадий используются методы, основанные на проведении ангиографических, электрофизиологических исследований и исследований СЖ [Дудникова Л.К., 1982; 1993; Сорокин Е.Л., 1998; Лебедева Е.Н., 1999; Очирова Э.А., 2000; Архипова М.М., 2000].

Одним из наиболее информативных методов является ФАГ, особенно при возможности использования в настоящее время сканирующих лазерных офтальмоскопов и цифровых методов обработки изображений. Однако проведение ее у больных с СД для выявления ранних стадий ДР не всегда возможно и целесообразно. Методы, связанные с исследованием СЖ, несмотря на их эффективность, широкого распространения на сегодняшний день в клинической практике не получили в связи с недоступностью диагностических реактивов и сложностью их выполнения в ряде случаев.

Лечебно-профилактические мероприятия при наличии ранних стадий ДР в настоящее время заключаются, в основном, в проведении консервативного лечения с использованием ангиопротекторов и антиоксидантов. Ограниченность и отсутствие дифференцированных лечебно-профилактических подходов может объясняться наличием недостаточно сформированной патогенетической концепции развития ранних стадий ДР.

Патологические процессы при СД развиваются неравномерно, имеют выраженные локальные особенности и протекают с различной тяжестью, не всегда совпадающей с тяжестью основного заболевания. В связи с этим все большее внимание исследователей в области офтальмологии при СД привлекает изучение локальных патологических механизмов развития ДР.

Однако авторам, как правило, удается проводить исследование конкретных параметров, без установления причинно-следственных связей патогенетических изменений на локальном и системном уровнях. Решение этих вопросов имеет важное научное и практическое значение для создания дифференцированной системы диагностики и патогенетически ориентированных методов профилактики и лечения.

Одним из наиболее ранних проявлений СД является поражение сосудов микроциркуляторного русла. Ранняя и достоверная диагностика диабетической микроангиопатии имеет огромное значение для своевременного и целенаправленного проведения лечебно-профилактических мероприятий.

Для объективизации исследований состояния сосудов глазного дна в настоящее время используются различные методы измерения локального диаметра [Rassam Salwan M.B. et al., 1994; Zhou L., ChokrefF J.M., Singerman L.J.,1992; Preussner P.R. et al., 1991; Newsom R.S.B. et al., 1992].

В связи с ограниченностью диагностических признаков (локальный диаметр) указанные методы не позволяют внести существенный вклад в понимание процессов развития микроангиопатии; существенными недостатками всех перечисленных методов являются также высокая вероятность ошибки измерений при уменьшении диаметра сосуда и увеличении степени его изгиба и высокая трудоемкость [Ch.Brauer-Burchardt et al. 1997].

Перспективы создания высокоинформативных, объективных, неинвазивных и доступных методов для исследования состояния сосудов глазного дна могут быть связаны с использованием цифровых и компьютерных технологий, получивших значительное развитие в последние годы в офтальмологии.

В связи с этим появилась необходимость разработать принципиально новую систему для анализа сосудов глазного дна, позволяющую избежать указанных недостатков, дополнить имеющиеся представления о механизмах развития диабетической микроангиопатии и диагностировать ее, начиная с самых ранних стадий.

Кроме того, на современном этапе развития науки появилась возможность получить наиболее полное представление о характере сосудистых изменений при ряде патологий благодаря исследованиям состояния эндотелия сосудистой стенки, которые проводятся на основании определения содержания в крови биологически активных субстанций, синтезируемых в эндотелиальных клетках.

Однако, несмотря на важность этой проблемы, состояние эндотелия на данный момент остается одним из наименее исследованных разделов экспериментальной и клинической медицины.

В связи с этим, оценка роли функционального состояния эндотелия в патогенезе ранних стадий ДР, определение факторов, участвующих в его изменении (системных и локальньрс, биохимических и иммунологических), выявление диагностического значения состояния эндотелия и необходимости фармакологической коррекции патологических его изменений, с нашей точки зрения, является одним из перспективных и актуальных направлений.

Таким образом, существующая на сегодняшний день патогенетическая концепция развития ранних стадий ДР требует дальнейшего, более глубокого изучения ее механизмов для создания на основе современных представлений более точных и высокоинформативных диагностических и эффективных лечебно-профилактических методов.

Необходимым компонентом программ активного лечения широкого круга заболеваний и состояний в настоящее время становятся методы экстракорпоральной гемокоррекции, самым распространенным из них является плазмаферез (ПФ). Наше внимание впервые этот метод привлек в 1991 году - была установлена принципиальная возможность и эффективность его применения у пациентов с пре - и пролиферативной ДР, полученные нами данные в дальнейшем подтверждаются исследованиями В.Ф. Экгардта (1997 ) и Е.А. Чумаевой (2002- 2004). Объективные данные о применении ПФ у пациентов с более ранними стадиями ДР отсутствуют. В связи с тем, что физиологические эффекты плазмафереза определяются методологией необходимо разработать рациональные дифференцированные методологические основы его применения при ДР в соответствии с выявленными особенностями развития данной патологии.

В последние годы все большее распространение получает направление трансплантационной эндокринологии. Ксенотрансплантация островковых клеток поджелудочной железы (КОКПЖ) на сегодняшний день является одним из наиболее оптимальных и результативных методов лечения СД. Наличие убедительных данных о стабилизации и уменьшении выраженности клинических проявлений ДР при проведении ксеногенных трансплантаций культур островковых клеток [Гаврилова Н.А., 1993; Максименко С.Ф. и др., 1993; Нудьга Л.И., 2000] и отсутствие осложнений приводит к мысли о целесообразности использования данного метода в лечебно-профилактических целях, начиная с самых ранних стадий заболевания.

Однако на сегодняшний день остаются до конца не изученными патогенетические механизмы ангиопротекторного действия ксено-трансплантации и, соответственно, отсутствуют объективные критерии оценю! эффективности ее применения в доклинических стадиях, остаются не разработанными дифференциальные показания к применению внутримышечной и ретробульбарной ксенотрансплантации.

В настоящее время стремление к оптимизации терапевтического эффекта при лечебно-профилактическом использовании внешних физических факторов связано с уменьшением дозы воздействия и его синхронизацией с ритмами функционирования биологических систем.

Все большее применение в последние годы в различных областях медицины находит низкоэнергетическое излучение инфракрасного диапазона (0,8-1,3 мкм), создаваемое полупроводниковыми лазерными источниками и светодиодными излучателями [Измайлов А.С., 1993; Волков В.В. и др., 1994, 1995; Балашевич Л.И. и др., 1998; Оковитов В.В., 1999; Бойко и др., 2000 и др.]. Оптическое излучение инфракрасного диапазона совпадает с частотами собственных колебаний функциональных систем организма, обладает биостимулирующим действием, повышает окислительно-восстановительный потенциал, стимулирует метаболические процессы.

Светодиодные источники имеют больший по сравнению с полупроводниковыми лазерами ресурс работы, не требуют сложных схем управления, имеют близкие к ним монохроматичность и спектральную плотность мощности, по эффективности излучение светодиодов незначительно отличается от излучения полупроводниковых лазеров, а стоимость светодиодных устройств несоизмеримо меньше лазерных.

В связи с этим, с нашей точки зрения, использование инфракрасного светодиодного излучения может быть целесообразно в офтальмологии, в частности при ДР.

С точки зрения медико-социальной и экономической значимости разработка эффективных диагностически - скрининговых и лечебно-профилактических методов позволит сократить число тяжелой патологии, снизить процент инвалидизации населения, увеличить продолжительность периода трудовой деятельности и уменьшить затраты на реабилитацию и содержание нетрудоспособных больных с СД.

Исходя из вышеизложенного, были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования: разработать комплексную дифференцированную систему диагностики, прогноза, профилактики и лечения диабетической ретинопатии на основе изучения патогенетических механизмов ее развития. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Разработать и внедрить в клиническую практику метод цифрового анализа состояния сосудов глазного дна, сформировать диагностический комплекс для оценю! состояния эндотелия сосудистой стенки и выявить особенности формирования сосудистых нарушений при ДР.

2. На основании проведения цифрового анализа состояния сосудов глазного дна, исследования функционального состояния эндотелия, биохимических, иммунологических, гормональных и гемостатических показателей сыворотки крови (системные) и слезной жидкости (локальные) изучить патогенетические механизмы развития ДР, выявить особенности ее течения и разработать схему патогенетического развития данной патологии с учетом выявленных особенностей.

3. Разработать новые диагностические критерии и методы для повышения эффективности выявления ранних стадий ДР, определения типа ее течения и вероятности манифестации, дифференцированную систему диагностики.

4. Изучить эффективность применения и определить особенности проведения медикаментозной коррекции выявленных патологических нарушений у пациентов с ДР для лечения и профилактики ее дальнейшего развития.

5. Исследовать эффективность лечебного и профилактического применения гравитационного плазмафереза и ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы у пациентов с ДР, определить показания к их применению.

6. На основании проведения экспериментально - клинических исследований выработать оптимальный режим воздействия низкоинтенсивного инфракрасного светодиодного излучения на орган зрения, исследовать эффективность его применения у пациентов с ДР и определить место в комплексе лечебно-профилактических мероприятий.

7. Обобщить результаты исследований и разработать на их основе дифференцированный, патогенетически ориентированный лечебно-профилактический комплекс для пациентов с ДР.

Научная новизна и практическая значимость работы

1. Разработаны математическая модель сосуда, принципиально новый подход к анализу сосудов глазного дна с применением трассирующего выделения сегментов, комплекс новых диагностических признаков и диагностическая система, обеспечивающая точную и объективную диагностику сосудистой патологии.

2. На основании проведения цифрового анализа состояния сосудов глазного дна выявлены особенности формирования сосудистых нарушений при ДР, разработан способ диагностики ранних стадий ДР с использованием цифрового анализа.

3. На основании комплексного подхода - цифрового анализа изображений глазного дна, исследований функционального состояния эндотелия (впервые используется комплекс эндотелиальных факторов), биохимических, гормональных, иммунологических и гемостатических показателей на системном и локальном уровнях выявлены патогенетические особенности формирования ДР:

- в функциональной стадии развития ДР происходит сегментарное увеличение толщины сосудистой стенки отдельных артериол; повышается активность сосудистого эндотелия, способствуют этому в значительной степени ИЛ-ip, КА, р-ЛП, ТГ, повышение локального гемостатического потенциала;

- в субклинической стадии выраженность изменений сосудистой стенки артериол увеличивается и приобретает более распространенный характер, повышается прокоагулянтная активность эндотелия и его способность к экспрессии адгезивных молекул, нарушается регуляция сосудистого тонуса; значительная роль в развитии патологических изменений принадлежит IgG, ЦИК, цитокинам (особенно ИЛ-ip), как на системном, так и на локальном уровнях, локальным метаболическим факторам (ЛДГ, ГГТ, глюкоза), существенную роль играет снижение уровня ИФН-а и у, эндогенных антиоксидантов;

- в манифестной стадии ДР происходит уменьшение диаметра и дальнейшее увеличение толщины сосудистой стенки артериол, но характер этого увеличения становится более равномерным; развивается эндотелиальная дисфункция; дополнительно приобретают значение на системном уровне гомоцистеин и гидроперекиси липидов;

- показано, что одним из первых признаков патологических проявлений КА при ДР является увеличение локального гемостатического потенциала;

- выявлено наличие эффекта потенцирования между патологическими нарушениями в локальных системах метаболизма и гемостаза, и установлена его значительная роль в развитии ДР;

Предложена патогенетическая схема развития ДР.

4. На основании исследования патогенетических механизмов развития ДР и динамического наблюдения за больными выделены клинические и патофизиологические типы течения: а). Патофизиологические - метаболический (биохимический), иммунологический и смешанный, б). Клинические - без прогрессирования, с возможностью быстрой манифестации, осложненный: по тромботическому типу и с развитием оптической нейропатии.

5. Разработаны метод цифрового анализа состояния сосудов глазного дна; метод дифференциальной диагностики ранних стадий ДР, основанный на цифровом исследовании сосудов глазного дна и исследовании эндотелиальных факторов; метод диагностики ранних стадий ДР, включающий одновременное исследование уровня КАСЖ и концентрации в ней глюкозы и его математическая модель; для выявления осложненного типа течения ДР с развитием оптической нейропатии разработаны метод диагностики хронической диабетической нейропатии и метод, основанный на исследовании активности ЩФ в СЖ; для определения вероятности протекания патологии по тромботическому типу разработаны диагностические критерии, определяемые при проведении цифрового анализа, исследовании функционального состояния эндотелия и КАСЖ; выделен прогностический критерий неблагоприятного течения ДР - средняя величина угла асимметричного ветвления сосудов; для определения типа течения ДР определены наиболее информативные показатели.

6. Предложена дифференцированная система диагностики ранних стадий, которая позволяет обоснованно выбирать лечебно-профилактическую тактику.

7. Получены новые представления о механизмах лечебного действия некоторых лекарственных препаратов и даны практические рекомендации по их использованию при ДР:

- установлено позитивное влияние сулодексида на состояние эндотелия у пациентов с ДР за счет коррекции выработки вазоактивных факторов (эндотелии, оксид азота) и стимуляции фибринолитической активности сосудистой стенки (t-PA),

- выявлено, что эналаприл (ингибитор ангиотензин-првращающего фермента) снижает адгезивные свойства эндотелия, нормализует его вазорегулирующую функцию, стимулирует фибринолитическую активность сосудистой стенки и обусловливает регресс патологических нарушений состояния сосудов глазного дна у пациентов с ранними стадиями ДР,

- впервые установлено, что комплекс ПБ (ретиналамин, кортексин, эпиталамин) оказывает корригирующее влияние на гормональный статус, функции эндотелия, уровень гемостатических потенциалов на локальном и системном уровнях и состояние метаболизма у пациентов с различными стадиями ДР; что применение этого комплекса у пациентов с препролиферативной ДР целесообразно при наличии нормального или сниженного уровня ФАСЖ; установлено, что эпиталамин, при применении его у больных с ранними стадиями ДР, обладает дозозависимым антиоксидантным эффектом; ретиналамин только в условиях полного восстановления антиоксидантной активности и выравнивания уровня липидных гидроперекисей нормализует показатели локального гемостатического потенциала; установлена целесообразность комбинированного применения этих препаратов.

- установлено, что применение статинов и солкосерила у больных с ДР позволяет повысить тромборезистентность эндотелия, восстановить эндотелийзависимую дилатацию и нормализовать состояние метаболических процессов в тканях глаза.

- установлена целесообразность применения ридостина у пациентов с манифестной и препролиферативной стадиями ДР для коррекции интерферонового звена иммунной системы и содержания ИЛ-1р,

- выявлено, что тиоктацид позволяет снизить активность гликолитических процессов, повысить антиокидантную активность в тканях глаза.

8. Впервые разработаны критерии дифференцированного применения ПФ рео- и иммунокоррегирующей направленности при ДР, выявлена эффективность его применения у пациентов с ранними стадиями ДР.

9. Установлено, что КОКПЖ позволяет стабилизировать течение ДР, благодаря выраженному ее ангиопротективному действию, обусловленному восстановлением адгезивной и вазорегулирующей свойств эндотелия, и нормализующему влиянию на состояние локального метаболизма и гемостаза, выявлено, что проведение ретробульбарной трансплантации целесообразно при наличии выраженных локальных нарушений. Ю.Впервые при ДР используется НИСИ, на основании проведения экспериментально-клинических исследований выявлен оптимальный режим его применения, установлено, что НИСИ обладает способностью стимулировать аэробные метаболические процессы и повышать антиоксидантную активность тканей глаза.

11 .Разработан дифференцированный, патогенетически ориентированный диагностический и лечебно-профилактический комплекс для пациентов с ДР.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Система цифрового анализа состояния сосудов глазного дна, состоящая из диагностического комплекса, компьютерной системы и программного комплекса, позволяющая проводить количественную оценку состояния сосудистой системы и выявлять наличие ее патологии, начиная с самых минимальных изменений, с большой точностью.

2. Патогенетические особенности формирования ДР, позволяющие дополнить имеющиеся представления о механизмах ее развития, выделить клинические и патофизиологические типы течения.

3. Диагностические критерии, методы и дифференцированная система диагностики, позволяющие повысить эффективность выявления ранних стадий ДР, определения типа ее течения и вероятности манифестации.

4. Особенности механизмов действия ряда лекарственных препаратов, позволяющие включить их в комплекс проведения лечебно-профилактических мероприятий при ДР и повысить их эффективность.

5. Дифференцированный методологический подход в проведении плазмафереза, обеспечивающий высокий и стабильный лечебно-профилактический эффект у пациентов с ДР. КОКПЖ, как эффективный метод профилактики развития ДР, и его .патогенетические аспекты. Метод инфракрасного светодиодного воздействия, его применение в комплексе с лекарственной терапией, позволяющее эффективно проводить коррекцию локальных метаболических и гемостатических нарушений при ДР.

6. Дифференцированный, патогенетически ориентированный лечебно-профилактический комплекс, позволяющий стабилизировать течение ДР.

Работа выполнена на кафедре глазных болезней ГУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического Университета МЗ РФ, в ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика Святослава Федорова МЗ РФ (Генеральный директор и заведующий кафедрой - профессор Х.П. Тахчиди), в отделах консервативной терапии (заведующая отделением - кандидат медицинских наук О.М. Моисеенко); функциональной диагностики (заведующий отделом - доктор медицинских наук А.А. Шпак, при участии кандидата медицинских наук М.А. Рудневой); флюоресцентной ангиографии (при участии кандидата медицинских наук О.П. Панковой); на базе

1едующие лабораторией - |Н.М.Саравайская| и Н.Г. базе малого государственного предприятия «НЭП» ических наук И.Н. Матюшенко); совместно с Институтом изображений РАН (кандидатом технических наук Н.Ю. арским Государственным медицинским Университетом щинских наук C.JL Бранчевским); Санкт-Петербургским ггуляции и геронтологии СЗО РАМН (профессором В.Х. стором медицинских наук С.В. Трофимовой); с Московским [ко-социальной реабилитологии (заведующий кафедрой ;кой реабилитации - доктор медицинских наук В.Е. Московских центрах Гравитационной хирургии крови на цая отделением - доктор медицинских наук М.Е. Алексеева) оазе НИИ трансплантологии и искусственных органов зраторией культур и тканей доктор медицинских наук Н.Н. зе отделения радиологии НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. заведующая лабораторией - доктор медицинских наук В.Д. ггории НИИ неврологии РАМН (заведующий лабораторией -олдырев, при участии кандидата медицинских наук Т.Н. ратории иммунологии (заведующая лабораторией -• А.А. 1ения интерфероногенеза (заведующий лабораторией -■шов) НИИЭН им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, помощь в отработке годик оказана заведующим лабораторией ЦКБ им. Н.А. Ф - кандидатом медицинских наук Б.Ю. Альтшулером, рального директора «Лабораторная диагностика» МГУ А.А. отрудником «БиоХимМак» О.В. Ермоловой, разработка формул и фрагменты статистической обработки овместно с ведущим сотрудником Вычислительного центра », кандидатом технических наук А.Н. Бессарабовым. выполнялись совместно с Н.И. Ланевской.

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Гаврилова, Наталья Александровна

285 ВЫВОДЫ

1. Разработанный дифференцированный диагностический и лечебно-профилактический комплекс позволяет выявлять доклинические стадии ДР, прогнозировать характер ее клинического течения и формировать группы риска, обеспечить своевременность проведения патогенетически направленных лечебно-профилактических мероприятий и повысить их эффективность, предотвратить быстрое развитие данной патологии и обеспечить более благоприятное ее течение.

2. Разработанный метод цифрового анализа состояния сосудов глазного дна на основе принципиального нового подхода с применением трассирующего выделения сосудистых сегментов и использованием 9 диагностических признаков позволяет проводить количественную оценку состояния сосудистой системы и выявлять наличие ее патологии, начиная с самых минимальных изменений с большой точностью и воспроизводимостью результатов.

Метод цифрового анализа сосудов глазного дна в комплексе с исследованием функционального состояния эндотелия сосудистой стенки позволил выявить особенности формирования сосудистых нарушений в процессе развития ДР (по стадиям) при СД и определить их специфичность для данной патологии.

3. Комплексный диагностический подход с проведением цифрового анализа изображений глазного дна, с исследованием функционального состояния эндотелия, биохимических, гормональных, иммунологических и гемостатических показателей на системном и локальном уровнях позволил изучить патогенетические механизмы развития ДР и формирования при данной патологии сосудистых нарушений, выявить клинические и патофизиологические типы течения ДР, разработать схему ее патогенетического развития с учетом выявленных особенностей.

4. Разработанные диагностические критерии, методы и дифференциальная система диагностики позволяют повысить эффективность выявления ранних стадий ДР, определить тип ее течения и вероятность манифестации.

4.1. Разработан метод цифрового анализа состояния сосудов глазного дна для диагностики ранних стадий ДР, чувствительность и специфичность метода составляют 96,6% и 95% соответственно.

4.2. Для проведения дифференциальной диагностики ранних стадий ДР разработан метод, включающий цифровой анализ сосудов глазного дна и исследование эндотелиальных факторов, диагностическая ценность метода составляет 93,7%.

4.3. Выявлен информативный критерий для оценки вероятности прогрессирования ДР, который свидетельствует, что при средней величине асимметричного угла ветвления сосудов на глазном дне равной или более 75° вероятность прогрессирования ДР увеличивается в 1,8 раза.

4.4. Разработан высокоинформативный диагностический алгоритм, который свидетельствует, что при одновременном повышении уровня коагуляционной активности СЖ и концентрации в ней глюкозы, хотя бы на одном глазу для каждого из показателей или превышении суммарной асимметрии 75% диагностируются ранние стадии ДР и определяется высокая вероятность ее развития, разработана математическая модель алгоритма.

4.5. Для раннего выявления осложненного типа течения ДР с развитием оптической нейропатии разработан метод, основанный на исследовании активности ЩФ в СЖ (снижение ее активности <110 Ед/л), чувствительность и специфичность метода - 94,7% и 98,5% соответственно.

4.6. Выявлено, что вероятность осложненного течения ДР по тромботическому типу определяется особенностями и степенью структурно - функциональных сосудистых нарушений и выраженностью изменений локального коагуляционного гемостаза.

4.7. В качестве дополнительных диагностических критериев рекомендуется использовать показатели ЛДГ и ГГТ в СЖ, чувствительность - 82,3%, специфичность - 86,6%.

4.8. Разработанный диагностический комплекс позволяет прогнозировать характер течения ДР в 93,6%.

5. Подтверждена клиническая эффективность применения и установлены дополнительные механизмы лечебного действия сулодексида, эналаприла, пептидных биорегуляторов - ретиналамина, кортексина, эпиталамина, статинов и солкосерила, ридостина, тиоктацида, которые позволяют включить их в комплекс проведения лечебно-профилактических мероприятий, начиная с ранних стадий ДР, и повысить их эффективность.

5.1. Выявлено позитивное влияние сулодексида на состояние эндотелия при ДР за счет коррекции выработки вазоактивных факторов (эндотелии, оксид азота) и стимуляции фибринолитической активности сосудистой стенки (t-РА), определена целесообразность его применения у пациентов с субклинической - препролиферативной стадиями ДР.

5.2. Установлено, что эналаприл снижает адгезивные свойства эндотелия, нормализует его вазорегулирующую функцию, стимулирует фибринолитичес-кую активность сосудистой стенки и обусловливает регресс патологических нарушений состояния сосудов глазного дна у пациентов с ранними стадиями ДР, определена целесообразность применения ингибиторов АПФ с самых ранних стадий заболевания.

5.3. Выявлено, что ПБ (ретиналамин, кортексин, эпиталамин) оказывают корригирующее влияние на гормональный статус, функции эндотелия, уровень гемостатических потенциалов на локальном и системном уровнях и состояние локального метаболизма, наиболее выраженный эффект наблюдается при ранних стадиях ДР, показанием к применению ПБ в препролиферативной стадии ДР является наличие нормального или сниженного уровня ФАСЖ. Установлен дозозависимый антиоксидантный эффект эпиталамина и определена целесообразность комбинированного применения эшггаламина и ретиналамина с целью эффективной коррекции антиоксидантного и гемостатического потенциалов.

5.4. Установлено, что применение статинов и солкосерила позволяет улучшить функциональное состояние эндотелия (повысить его тромбо-резистентность), восстановить эндотелийзависимую дилатацию и состояние сосудов (артериол) на глазном дне, нормализовать состояние метаболических процессов в тканях глаза.

5.5. Установлена целесообразность применения ридостина у пациентов с манифестной и препролиферативной стадиями ДР для коррекции интерферонового звена иммунной системы и содержания ИЛ-ф.

5.6. Выявлено, что тиоктацид позволяет снизить активность гликолитических процессов, повысить антиокидантную активность в тканях глаза и снизить потребление фосфорилированной глюкозы, повысить функциональную активность наружных слоев сетчатки и зрительного нерва.

6.1. Разработанные критерии дифференцированного применения плазмафереза рео- и иммунокоррш ирующей направленности позволяют получить наиболее высокий и стабильный лечебно-профилактический результат у пациентов с ДР за счет коррекции функционального состояния эндотелия, иммунных, метаболических, гемореологических и гемостатических нарушений на системном и локальном уровнях, за счет коррекции состояния сосудов глазного дна и регресса их патологических нарушений в 50% случаев при ранних стадиях ДР, повышения функциональной активности наружных слоев сетчатки.

6.2. Установлено, что применение внутримышечной КОКПЖ позволяет стабилизировать течение ДР в ранних стадиях - в 67%, в манифестной и препролиферативной стадиях - в 54,5% случаев. Профилактический эффект достигается за счет восстановления адгезивных свойств эндотелия и его вазорегулирующей функции, нормализации локальных метаболических нарушений и гемостаза. Показанием к проведению ретробульбарной трансплантации является наличие выраженных локальных нарушений метаболизма и гемостаза.

7. Разработанный оптимальный режим использования инфракрасного светодиодного излучения с частотой 10 Гц и временем экспозиции 10 минут позволяет быстро и эффективно проводить коррекцию локальных метаболических и гемостатических нарушений у пациентов с ранними стадиями ДР при проведении 7-8 процедур. Максимально эффективный и стабильный лечебно-профилактический результат получен при применении инфракрасного светодиодного излучения в комплексе с консервативным лечением.

8. Разработанный дифференцированный, патогенетически направленный лечебно-профилактический комплекс позволяет стабилизировать течение ДР у пациентов с риском прогрессирования в ранних стадиях - в 88,8%, в манифестной и препролиферативной стадиях ДР - в 68,9% случаев. Соблюдение системы показаний позволяет достичь высоких клинико-функциональных результатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сахарный диабет является одной из важнейших медико-социальных проблем в настоящее время. Одним из наиболее частых и прогностически неблагоприятных проявлений СД остается ДР, приводящая к значительному снижению зрения, слепоте и инвалидности.

Цель настоящего исследования - разработать комплексную систему диагностики ранних стадий диабетической ретинопатии, прогноза, профилактики и лечения на основе изучения патогенетических механизмов ее развития.

В процессе работы нами создан диагностический комплекс, состоящий из ретинофота Karl Zeiss RCS 310, адаптированной к нему цифровой фотокамеры Nicon Coolpix 950, компьютерной системы и специально разработанного совместно с Институтом систем обработки изображений и Самарским медицинским университетом программного комплекса, в который входит: программа для цифрового анализа изображений глазного дна и расчета диагностических признаков сосудистой системы; база данных, в которой содержится обучающая выборка с набором изображений, информация о пациентах, изображения глазного дна с результатами их обработки и диагностическими данными; программа автоматического расчета степени патологии на основе экспертных оценок.

В данной диагностической системе использован принципиально новый подход к анализу сосудов глазного дна с применением метода трассирующего выделения и новых диагностических признаков.

До настоящего времени для объективизации исследований состояния сосудов глазного дна в основном использовался один параметр - локальный диаметр. Методы его измерения основывались на построении профиля яркости поперечного сечения сосуда в заданной точке - «kick-point» метод (Rassam Salwan М.В. et al., 1994), аппроксимации профиля к 95% кривой Гаусса (Zhou L., Chokreff J.M., Singerman L.J.,1992); определение усредненного диаметра на небольшом участке сосуда по количеству "закрытых" сосудом линий некоторой тестовой решетки, которая перемещается вдоль сосуда (Preussner P.R. et al., 1991) и по определению свойств фона, окружающего сосуд (Newsom R.S.B. et al., 1992). Недостатками указанных методов являются: достаточно высокая вероятность ошибки измерения, возникающая при уменьшении диаметра сосуда и увеличении степени его изгиба, высокая трудоемкость, ограниченность диагностических признаков (локальный диаметр) (Ch.Brauer-Burchardt et al. 1997) и недостаточная определенность интерпретации полученных результатов для клинических целей. В связи с ограниченностью диагностических признаков (локальный диаметр) эти методы не позволяли внести существенный вклад в понимание процессов развития микроангиопатии.

Для определения комплекса сосудистых характеристик и повышения точности их измерения была разработана математическая модель сосуда с определяющими ее функциями, сформированы локальные сосудистые характеристики каждой отдельной точки сосуда и глобальные сосудистые признаки, используемые в дальнейшем в качестве диагностических: средний диаметр, отклонение от прямолинейности, неравномерность толщины, амплитуда и частота колебаний толщины, амплитуда и частота колебаний трассы; извилистость толщины и трассы; угол разветвления сосудов.

Преимуществами разработанной системы цифровой обработки изображений глазного дна являются: доступность использования в широкой клинической практике, сокращение затрат времени на получение и анализ изображений глазного дна за счет автоматизированных этапов диагностики, повышение точности определения локального диаметра сосуда и возможность проведения одновременного анализа целого ряда диагностических признаков сосудов сетчатки на основе использования принципиально нового подхода к анализу сосудистой системы - «трассирующего выделения сегментов», высокая диагностическая эффективность и возможность проведения дифференциальной диагностики за счет увеличения числа количественных оценок и критериев: 9 глобальных диагностических признаков сосудов и оценка углов их разветвления, возможность сохранения информации без ограничения по объему и длительности.

Таким образом, разработан метод цифрового анализа изображений глазного дна, который позволяет проводить количественную оценку состояния сосудистой системы с большой точностью и воспроизводимостью результатов и внести существенный вклад в построение экспертной оценки наличия сосудистой патологии, начиная с самых минимальных изменений, степени ее выраженности и вероятное™ развития.

Разработанный метод цифрового анализа изображений глазного дна позволил выявить особенности формирования сосудистых нарушений в процессе развития ДР при СД, определить их специфичность для данной патологии. Полученные результаты об изменениях артериального звена позволили дополнить имеющиеся представления о механизмах формирования микроциркуляторных нарушений при ДР.

Выявлено, что в функциональной стадии развития ДР происходит достоверное увеличение неравномерности, амплитуды, частоты колебаний и извилистости толщины артериол 2 порядка, что свидетельствует о деформации сосудистой стенки, связанной с сегментарным увеличением ее толщины. Основанием для такого предположения послужили результаты патоморфологических исследований микроциркулторного русла при СД [Салтыков Б.Б. и др., 2002], которые свидетельствуют о наличии, начиная с самых ранних стадий заболевания, в стенке артериол и капилляров патологических изменений, которые претерпевают несколько стадий развития. Начальная стадия при этом характеризуется некоторым увеличением толщины сосудистой стенки отдельных артериол сегментарного характера, что связано с неравномерным развитием в ней процессов плазматического пропитывания («плазматического васкулеза»), пролиферации эндотелиоцитов, перицитов и утолщения базальной мембраны. В следующей стадии (незначительных изменений) выраженность этих процессов увеличивается, что еще больше способствует увеличению ее толщины и выраженности неравномерности.

Полученные результаты исследования состояния сосудов глазного дна у пациентов с субклинической стадией подтвердили установленные данные патоморфологических исследований о формировании патологических изменений сосудистой стенки в процессе развития микроангиопатии в отношении формирования ДР. Было выявлено наличие более выраженной деформации сосудистой стенки артериол 2 и 1 порядка и уменьшение их диаметра. Отмечено более выраженное, чем в функциональной стадии, увеличение неравномерности, амплитуды, частоты колебаний и извилистости толщины артериол, что свидетельствует о более выраженном характере сегментарного утолщения сосудистой стенки.

Приобретенные в результате развития патологического процесса особенности артериол способствуют развитию гемодинамических нарушений. Согласно теории биомеханики кровообращения при геометрических изменениях сосудистой стенки подобно рода начинают формироваться небольшие «зоны отрыва» пристеночного слоя с возвратным течением и устанавливается сложный характер движения крови с формированием участков с высокими и низкими значениями сдвигового напряжения. Повышение значений напряжения сдвига является причиной механического повреждения сосудистой стенки, активации синтеза и экспрессии эндотелий-зависимых факторов, клеточной пролиферации и клеточного звена гемостаза.

Одновременно с артериальными изменениями в субклинической стадии ДР выявлены нарушения и в венозном отделе микроциркуляторного русла. Наблюдалось увеличение отклонения от прямолинейности, амплитуды, частоты колебаний и извилистости трассы венул. Вследствие указанных сосудистых изменений, согласно теории биомеханики кровообращения происходит искажение профиля продольной скорости, формирование вторичного течения и областей с высокой скоростью сдвига.

Сужение артериол и расширение венул, которое наблюдается у пациентов с субклинической стадией ДР, рассматривается как один из компенсаторных механизмов для поддержания нормального кровообращения в условиях развивающихся гемодинамических, реологических нарушений и гипоксии.

У пациентов с манифестной и препролиферативными стадиями ДР при более выраженном уменьшении диаметра артериол отмечалось снижение показателей колебаний их толщины (неравномерности, амплитуды, частоты колебаний и извилистости толщины), что свидетельствует о более равномерном характере увеличения толщины сосудистой стенки за счет более равномерного плазматического пропитывания и утолщения базальной мембраны большинства артериол. Однако, следует отметить, что при этом изменяются упругие свойства сосудистой стенки и нарушается механизм сосудистой ауторегуляции. У пациентов этих групп были выявлены и более выраженные изменения глобальных характеристик венул.

В отличие от выявленных изменений состояния сосудов глазного при ДР в группе пациентов с гипертонической ангиоретинопатией достоверных изменений амплитуды, частоты колебаний и извилистости толщины артериол выявлено не было, что может быть связано с отсутствием пролиферации клеток сосудистой стенки и утолщения базальной мембраны (плазматическое пропитывание и гиалиноз сосудистой стенки присутствуют).

Для наиболее полного представления о характере выявленных сосудистых изменений нами было проведено исследование функционального состояния сосудистой стенки и факторов, участвующих в развитии ее патологических нарушений.

Нами установлено, что уже в функциональной стадии ДР повышается активность сосудистого эндотелия, увеличивается уровень содержания в крови растворимой адгезивной молекулы sVCAM и оксида азота. Повышение уровня содержания N02 является, по всей вероятности, компенсаторной сосудистой реакцией, развивающейся в условиях метаболических нарушений с целью обеспечения хорошего кровоснабжения и поддержания высокого уровня метаболизма.

Выявлено, что в этой стадии ДР увеличивается содержание в сыворотке крови ИЛ-10, что свидетельствует об активизации цитокинового звена иммунитета.

Установлено, что существенную роль в развитии сосудистых нарушений при ДР играют липиды, полученные результаты подтверждают исследования Сорокина E.JL (1998) и Салтыкова Б.Б. с соавт. (2002). Последние считают, что плазматическое пропитывание сосудов при СД существенным образом обусловлено проникновением в сосудистую стенку Р-липопротеидов и ТГ.

Выявлено, что немаловажную роль в развитии микроангиопатии играют гормональные нарушения и повышение содержания катехоламинов (А, ДА) способствует увеличению локального гемостатического потенциала в сосудистых системах глаза.

В субклинической стадии развития ДР выявлено более выраженное повышение активности эндотелия - повышение уровня растворимой адгезивной молекулы sVCAM, фактора Виллебранда и эндотелина, что свидетельствует о нарушении эндотелиалыюго баланса, повышении способности эндотелия к экспрессии адгезивных молекул и его прокоагулянтной активности, о нарушении регуляции сосудистого тонуса (нарушение равновесия между эндотелийзависимыми релаксирующими и вазоконстрикторными факторами). Повышение растворимых адгезивных молекул способствует адгезии к сосудистой стенке лейкоцитов и тромбоцитов. О роли активированного эндотелия и лейкоцитов (моноцитов и гранулоцитов) в развитии микротромбозов в сосудах сетчатки свидетельствуют экспериментальные исследования Schroder S. с соавт. (1991). При адгезии лимфоциты активируют эндотелий напрямую и за счет дополнительного высвобождения при этом из них цитокинов, фактора агрегации тромбоцитов и активаторов различных звеньев плазменного гемостаза.

Одновременное увеличение продукции ФВ и эндотелина (при незначительном уменьшении диаметра сосудов) подтверждает гипотезу о формировании в этой стадии областей с различным сдвиговым напряжением и, соответственно сложного характера движения крови, так как продукция ФВ и эндотелина увеличивается при высоких и низких значениях сдвигового напряжения соответственно.

В субклинической стадии выявлено увеличение содержания в крови Ig А, М, G, ЦИК, цитокинов (ИЛ-lp и ФНО-а), катехоламинов (А, ДА) и липидов (ТГ, р-ЛП).

По уровню содержания в крови ФНО-а наши результаты совпадают с исследованиями Балашовой Л.М. (1998) и противоречат данным ряда других авторов. С. Dosquet с соавт. (1994) обнаружили низкий базальный уровень секреции ФНО-а у больных СД с диабетическими ангиопатиями, Герасименко В.А. с соавт.(1997) в своих исследованиях выявил, что у больных с быстрым прогрессированием сосудистых осложнений ФНО-а низкий, авторы предполагают, что низкая продукция ФНО-а нарушает межклеточные взаимодействия при поражении эндотелия сосудов и способствует прогрессировашно ангиопатий. С нашей точки зрения повышенная продукция ФНО-а оказывает цитотоксическое действие на клетки сосудистого эндотелия и вызывает диффузное увеличение сосудистой проницаемости.

Между эндотелиальными факторами, показателями иммунитета, липидного обмена, катехоламинами и глобальными сосудистыми характеристиками в субклинической стадии ДР выявлено наличие положительной корреляционной связи: извилистость толщины артериол - уровень IgG, ЦИК, Р-ЛП, А, ДА (г = 0,68; 0,7, 0,54; 0,48 и 0,42; р<0,05), ИЛ-ip, ФНО-а - sVCAM (г = 0,72; 0,6; р<0,05), А-ТГ (г = 0,4, р<0,05). Полученные результаты свидетельствуют о том, что в этой стадии формируются патологические иммунные, гормональные и метаболические нарушения, которые участвуют в повышении эндотелиальной активности и формировании и структурно-функциональных сосудистых нарушений.

К сосудистой стенке артериол и капилляров наиболее часто фиксируются мобильные низкомолекулярные компоненты IgG, ЦИК, p-липопротеиды и формируют иммунные комплексы, оказывающие повреждающее действие на сосудистую стенку; для проникновения в сосудистую стенку более высокомолекулярных белков (IgM, IgA) требуется ее существенное повреждение [результаты корреляционного анализа; Салтыков Б.Б., 2002]. ЦИК, внедряясь в деэндотелизированную сосудистую стенку, способствуют развитию иммунного воспаления, повреждению капилляров и нарушению микроциркуляции [Гогина И.Ф., 1991; Логай И.М. и др., 2000; Экгардт В.Ф., 1997; Ветров Ю.Д., 2000].

Установлено, что в ответ на воздействие ЦИК увеличивается продукция эндотелиальными клетками ИФН, который является короткодистантным медиатором, ответственным за нормальные межклеточные отношения г то есть в условиях повреждения и нарушения межклеточных взаимоотношений развивается компенсаторный механизм.

Дисбаланс цитокинового звена иммунитета выявлен не только на системном, но и на локальном уровне. Преобладание цитокинов в СЖ свидетельствует об активации воспалительного звена интраокулярного иммунитета. Полученные данные совпадают с результатами исследований при ДР ряда авторов - Балашова Л.М. (1998), Слепова О.С. с соавт. (1999), Метаев С.А (2000).

Установлено, что в субклинической стадии увеличивается продукция ИФН (эндотелиальные клетки и лейкоциты), являющегося медиатором, ответственным за нормальные межклеточные отношения, вероятно, следует рассматривать, это, как компенсаторный механизм в условиях повреждения и нарушения межклеточных взаимоотношений.

В манифестной стадии ДР развивается эндотелиальная дисфункция. Сохраняется тенденция к повышению уровня sVCAM, эндотелина и фактора Виллебранда, снижается уровень t-PA и оксида азота. Уменьшение содержания t-PA свидетельствует о нарушении тромборезистентности сосудистой стенки, снижение уровня N02 - об уменьшении ее антиаггрегационных и антиадгезивных свойств, нарушении регуляции сосудистого тонуса. Снижение уровня оксида азота может быть обусловлено истощением субстрата для его синтеза в результате усиленного потребления в ранних стадиях развития ДР; активацией механизмов полиолового шунта, ингибирующих эндотелиальную NO-синтазу, необходимую для его синтеза; усиленной его деградацией, а также изменениями цитоархитектоники сосудов.

Представляют интерес полученные результаты исследований содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов у пациентов с манифестной стадией ДР: по сравнению с субклинической, в этой стадии несколько уменьшается содержание Ig А и IgM (для уточнения - в препролиферавной стадии уровень IgA оказался достоверно сниженным). Полученные результаты позволяют объяснить противоречивость литературных данных (одномоментное повышение всех классов иммуноглобулинов выявил Сакало Е.А. с соавт. (1989), повышение уровня иммуноглобулинов только А и G классов -Дегтяренко Т. В. (1982), IgA и IgM - Кашинцева JI.T. с соавт. (1983), при ПДР Петруня A.M. (1996) выявил повышение содержания IgG и незначительную тенденцию к снижению IgA и IgM, по результатам исследований Экгардта В.Ф. (1997) при ДР происходит увеличение класса G и снижение уровня иммуноглобулинов класса А, по данным Гогиной И. Ф. соавт. (1989) с увеличением длительности диабета возрастает количество IgG, Frank R. N. (1991) установил, что тяжелые клинические формы сахарного диабета и ретинопатии сопровождаются увеличением уровня IgM. Выделение нескольких ранних стадий ДР позволило вывить, что в процессе ее развития уровень содержания иммуноглобулинов может меняться, при отсутствии выделения стадий могли быть получены разноречивые результаты.

Содержание цитокинов в сыворотке крови и СЖ в этой стадии продолжает t постепенно увеличиваться, повышается уровень ФНО-а в СЖ. Развивается дисфункция интерферонового звена иммунной системы, которая выражается в увеличении уровня сывороточного ИФН и снижении уровня клеточных ИФН-а,-у, обладающих антипролиферативной и иммуномодуляторной активностью.

Повышается уровень гидроперекисей липидов и снижается уровень эндогенных антиоксидантов.

Увеличивается уровень содержания в сыворотке крови гомоцистеина, что, вероятно, связано со снижением уровня фермента метилентетрагидрофолат-редуктазы, экспрессируемого клетками эндотелия, в результате их развивающейся дисфункции.

Между извилистостью толщины артериол и IgG, ЦИК, Р-ЛП ; sVCAM и ИЛ-ip, ФНО-а сохраняется наличие положительной корреляционной зависимости. Между ФНО-а и t -РА (г = - 0,58; р<0,05); эндотелином и диаметром артериол (г = - 0,48; р<0,05); гомоцистеин - t-PA, N02 (г = - 0,58; -0,54 р<0,05); у пациентов с манифестной стадией выявлено наличие отрицательной корреляционной связи.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в манифестной стадии ДР за счет увеличения патологических нарушений иммунной системы, липидного обмена, выраженности эндотелиальной дисфункции и развития в этих условиях нарушений сосудистой ауторегуляции формируются более выраженные структурно-функциональные изменения.

Увеличение уровня содержания цитокинов и ЦИК в этой стадии способствует более выраженному повреждению сосудистой стенки, повышению ее проницаемости и плазматическому пропитыванию с отложением в ней компонентов плазмы (IgG и Р-ЛП и др.). Об этом свидетельствует более равномерное увеличение толщины сосудистой стенки большинства артериол (снижение амплитуды и частоты колебаний толщины). Способствует увеличению повреждения сосудистой стенки развивающаяся в ответ на воздействие гуморальных (цитокины, ЦИК, гомоцистеин) и механических (напряжение сдвига) факторов эндотелиальная дисфункция, общая направленность которой носит прокоагулянтный характер. При этом происходит увеличение синтеза адгезивных молекул и фактора Виллебранда, снижение выработки t-PA и оксида азота. В результате эндотелиалыюй дисфункции развивается нарушение равновесия между релаксирующими агентами (оксид азота) и вазоконстрикторными факторами (эндотелии), что приводит к нарушению процессов ауторегуляции сосудов вазоконстрикции.

В препролиферативной стадии ДР выявлено, что снижается уровень оксида азота и незначительно усиливаются адгезивные функции эндотелия за счет повышения sVCAM, уровень эндотелина продолжает постепенно увеличиваться.

В этой стадии увеличиваются выраженность интерфероновой дисфункции, нарушения липидного обмена и повышается содержание цитокинов и гомоцистеина.

В процессе динамического наблюдения за больными (72 человека) в течение 3-4 лет нами было установлено, что с особенностями патофизиологического течения связан процесс прогрессировать ДР. У пациентов с биохимическими, иммунными и смешанными нарушениями процесс прогрессирования отмечался в 32%, 65% и 71% случаев соответственно. В связи с этим нами были выделены патофизиологические типы течения ДР — биохимический, иммунологический, смешанный и клинические - без прогрессирования и с возможностью быстрой манифестации.

В связи с тем, что при дисфункции эндотелия в полость сосуда экспонируются эндотелиальные факторы, которые принимают участие в нарушении равновесия между эндотелием, плазмой и форменными элементами нам представилось целесообразным провести исследование сосудисто - тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у больных с ДР.

Выявлено, что начиная с ранних стадий, при ДР происходит повышение индуцированной агрегации тромбоцитов. Наиболее интенсивные процессы агрегации отмечаются при начальных препролиферативных изменениях. Повышение агрегации тромбоцитов сопровождается увеличением содержания специфических тромбоцитарных белков (Р-тромбоглобулин, тромбоцитарный фактор IV,) и снижением уровня цАМФ, что свидетельствуют о развитии процессов необратимой тромбоцитарной агрегации.

При исследованиях тромбоцитарного гемостаза и функционального состояния эндотелия в препролиферативной стадии ДР были подтверждены имеющиеся представления о патологических процессах, связанных с тромбоцитарной агрегацией. При начальных препролиферативных изменениях между эндотелиальными факторами и показателями индуцированной агрегации выявлено наличие положительной корреляционной зависимости: положительной - с уровнем содержания фактора Виллебранда, sVCAM, отрицательной - с уровнем содержания оксида азота и t-PA. При более выраженной препролиферативной ДР снижение агрегационной способности тромбоцитов сопровождалось снижением уровня содержания фактора Виллебранда и sVCAM, незначительным снижением уровня эндотелина.

При исследовании системного коагуляционного гемостаза изменения были выявлены при препролиферативной стадии ДР, отмечалось снижение уровня антитромбина III, одной из причин которого может являться повышение выработки тромбоцитарного фактора IV, что свидетельствует о снижении антикоагуляционных свойств крови; увеличение уровня фибриногена и некоторое нарушение процессов ретракции сгустка крови.

То есть при более низких скоростях сдвига (при препролиферативной ДР) в процессах тромбоцитарной агрегации начинает принимать участие фибриноген. В повышении уровня фибриногена у пациентов с препролиферативной стадией ДР выявлена роль кортизола на основании наличия между ними положительной корреляционной зависимости.

Уменьшение содержания фактора Виллебранда, о котором говорилось выше, в препролиферативной стадии ДР может быть связано со снижением напряжения сдвига - увеличением вязкости (еще одна из возможных причин -повышенное его потребление).

При исследовании локального гемостаза, начиная с ранних стадий ДР, выявлено увеличение коагуляционной и снижение фибринолитичнской активности СЖ. При выраженных препролиферативных изменениях уровень фибринолитической активности был или не изменен или незначительно повышен. Повышение фибринолитической активности СЖ может быть связано с увеличением локальной продукции t-PA глазными структурами (эпителий роговицы, цилиарное тело, радужка) для предотвращения тромбообразования [Hayashi К. Et al., 1988,1991].

При ранних и манифестной стадиях ДР выявлено наличие положительной корреляционной зависимости между состоянием коагуляционной активности и уровнем содержания катехоламинов (адреналина).

Наличие более значительных изменений локального гемостатического потенциала у пациентов с ранними стадиями ДР свидетельствует о формировании автономных механизмов его регуляции. Этот факт имеет объяснение в рамках разработанной в 1978 г. O.K. Гавриловым с соавт. концепции функциональной системы регуляции агрегатного состояния крови (системы PACK), согласно которой уровень гемостатического потенциала в различных регионах кровообращения формируется под влиянием многих компонентов, составляющих эти структуры.

Таким образом, выявлено, что повышение тромбоцитарной агрегации и коагуляционной активности СЖ характерно для всех стадий ДР; наиболее выраженные изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза наблюдаются у при ранних препролиферативных изменениях; в процессах тромбоцитарной агрегации при препролиферативной ДР, в отличие от более ранних стадий, существенное значение принадлежит факторам коагуляциооного гемостаза; фибринолитическая активность СЖ снижается у пациентов с препролиферативной ДР (иногда возможно ее увеличение).

Для более глубокого понимания патогенетических механизмов развития ДР нами было проведено обследование пациентов с СД и тромбозом вен сетчатки (ТВС). По результатам цифрового анализа состояния сосудов глазного дна при тромбозе вен сетчатки выявлено более значительное, увеличение неравномерности, амплитуды, частоты колебаний и извилистости толщины и уменьшение диаметра артериол. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с тромбозом вен сетчатки сегментарный характер увеличения толщины сосудистой стенки артериол более выраженный, чем у пациентов с аналогичной стадией без тромбоза, обусловлено это может быть особенностями ее строения.

Как было сказано выше, в артериолах с сегментарным увеличением толщины сосудистой стенки устанавливается сложный характер движения крови, нарушается нормальный скоростной профиль, формируются участки с высокими и низкими значениями сдвигового напряжения. Выраженность этих изменений тем выше, чем больше изменения сосудистой стенки артериол и меньше их диаметр.

Роль артериальной системы сосудов глаза в патогенезе тромбозов вен сетчатки была впервые отмечена еще в 1904 г. знаменитым окулистом Coats, который показал, что явления анпюсклероза артериальных сосудов сетчатки не являются редкостью у больных с венозным тромбозом на глазном дне. Такую же позицию целиком разделяет один из самых активных исследователей темы венозного тромбоза в глазу Hayreh. Он считает, что развитие ишемических форм тромбоза вен сетчатки определяется наличием окклюзионного поражения не только венозного, но и артериального русла, и приводит свои доказательства важности оценки артериальной системы.

При тромбозе вен сетчатки выявлены также более выраженное увеличение показателей глобальных характеристик венул, более высокое содержание эндотелина, растворимой адгезивной молекулы sVCAM и фактора Виллебранда, и более низкое - N02 и t-PA. Полученные результаты свидетельствуют о более выраженной эндотелиальной дисфункции у пациентов с тромбозом вен сетчатки.

Установлено, что при тромбозе вен сетчатки наблюдается высокий уровень коагуляционной и низкий уровень фибринолитической активности СЖ.

Таким образом, в процессе развития тромбоза при ДР принимает участие как венозная, так и артериальная микроциркуляторная система глаза, сосудистая стенка артериол у пациентов с тромбозом вен сетчатки имеет нехарактерный выраженный сегментарный характер ее утолщения; у пациентов с тромбозом наблюдаются более выраженные изменения глобальных характеристик венул, чем у пациентов с аналогичной стадией ДР, более значительное повышение локального гемостатического потенциала и более выраженная эндотелиальная дисфункция. На основании выявленных особенностей нами был выделен тромботическнй - осложненный тип течения

ДР.

Для наиболее полного представления о характере локальных патологических нарушений в тканях глаза при ДР, нами проведена оценка состояния ферментативной активности СЖ.

Впервые проведено исследование содержания в СЖ при ДР ферментов -ЛДГ, ГГТ и ЩФ. Выявлено повышение содержания ЛДГ и ГГТ, достоверных изменений по уровню активности ЩФ в СЖ пациентов с ДР выявлено не было. При проведении детального офтальмологического обследования пациентов с низким уровнем активности ЩФ в СЖ было выявлено наличие ранних стадий диабетической оптической нейропатии и установлено, что уровень активности ЩФ в СЖ, при низких ее значениях, находится в обратной корреляционной зависимости с концентрации в ней глюкозы (г = -0,68, р<0,05).

Исследуемые ферменты относятся к крупномолекулярным белкам, в связи с этим наличие их в СЖ в норме свидетельствует о локальном происхождении. ЛДГ является ключевым ферментом анаэробного обмена углеводов (гликолиза), повышение уровня содержания ЛДГ в СЖ у больных с ДР может быть связано с увеличением его локальной продукции при активации процессов гликолиза в тканях глаза и с нарушением проницаемости сосудистой стенки, у-глутамилтрансфераза является основным ферментом катаболизма глутатиона, обладающего антипероксидантной активностью, повышение содержания ГГТ способствует снижению уровня глутатиона и ослаблению процессов антиоксидантной защиты тканей глаза. Повышение уровня содержания ГГТ в СЖ, также как и ЛДГ, может быть связано с увеличением локальной о продукции и с прогрессирующей мембранопатией; еще один возможный механизм - повышение его образования в активированном эндотелии.

Таким образом, уровень содержания ЛДГ, ГГТ и выраженность их асимметрии в СЖ при ранних стадиях ДР, вероятно, свидетельствует о степени выраженности локального патологического процесса, так как проницаемость сосудистой стенки в этих стадиях незначительна. При препролиферативной стадии ДР увеличение их содержания в СЖ может свидетельствовать, как о степени выраженности локального процесса, так и о выраженности мембранопатии.

Снижение активности ЩФ в СЖ у пациентов с ранними стадиями диабетической оптической нейропатии может быть связано с подавлением ее синтеза в локальных структурах глаза за счет происходящих в них нейротрофических изменениях и с повышенным потреблением, что наиболее вероятно для ранних стадий диабетического процесса. На основании полученных результатов нами выделен осложненный тип течения диабетической ретинопатии - с развитием оптической нейропатии.

Дополнительное проведение исследования состояния локального гемостатического потенциала позволило установить, что при ДР, начиная с самых ранних стадий происходит одновременное, достоверное повышение показателей коагуляционной активности СЖ и концентрации в ней глюкозы, выявить наличие зависимости между уровнем повышения этих показателей и степенью выраженности ДР (г=0,89, р<0,05).

Увеличение концентрации глюкозы в СЖ, как сказано выше, свидетельствует о нарушении углеводного обмена и повышении ее содержания в тканях глаза. Глюкоза является осмотически активным веществом. Увеличение ее содержания в ткани сетчатки [Tang J. et al., 2000] и стекловидном теле [Махачева З.А., 1994; Терехина Н.А. и др. 2000] способствует изменению транскапиллярной разницы коллоидно-осмотического давления (особенно при нормогликемии и снижении онкотического давления плазмы - гипопротеинемии и др.), нарушениям транскапиллярного обмена и формированию локальных реологических нарушений. Увеличение же уровня коагуляционной активности СЖ свидетельствует о повышении локального гемостатического потенциала в сосудистых системах глаза. Реология и коагуляция крови составляют единую систему, взаимно влияют и потенцируют эффекты друг друга. В связи с этим, наличие высокой корреляционной зависимости между стадией ДР и совокупностью повышенных показателей - уровня коагуляционной активности СЖ и концентрации в ней глюкозы, позволило нам предположить о значительной роли в развитии ДР одновременно развивающихся нарушений в двух локальных системах - метаболической и коагуляционной.

Для определения точности высказанного предположения нами было проведено динамическое исследование показателей у пациентов с СД. Полученные результаты исследования позволили подтвердить предположение о наличии эффекта потенцирования между патологическими нарушениями в локальных системах метаболизма и гемостаза и о его значительной роли в развитии ДР; установить, что существуют два типа реакции глаза на диабетическую патологию: с быстрым прогрессированием - при одновременно развивающихся нарушениях в гемостатической и метаболической системах глаза и более стабильного - при изолированных их нарушениях.

На основании проведения исследований гормонального статуса и гемостатического потенциала нами были подтверждены данные о компенсаторном повышении гормональной активности при СД на ранних этапах его развития; установлено наличие взаимосвязи между катехоламинами, состоянием локального гемостатического потенциала и развитием ДР. Увеличение коагуляционной активности СЖ при ранних стадиях ДР и наличии повышенного содержания А и/или ДА свидетельствует о патологических проявлениях катехоламинов и предполагает возможность проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на их коррекцию.

На основании полученных результатов исследования и обобщения имеющихся литературных данных нами разработана схема патогенетических механизмов развития ДР. Установлено, что в патогенезе ДР участвуют системные и локальные метаболические, гормональные, иммунные, гемореологические, гемодинамические факторы, которые последовательно или параллельно, непосредственно или опосредованно воздействуют на состояние сосудистой стенки, вызывая ее повреждение и структурно-функциональные изменения в ней, что в свою очередь способствует дальнейшему усугублению патологических нарушений и развитию ДР. То есть формируется огромный «порочный круг», разорвать который можно только на ранних, обратимых стадиях развития патологии при проведении соответствующих лечебно-профилактических мероприятий. В связи с этим необходимо проведение тщательного и постоянного контроля за состоянием каждого больного с СД с использованием эффективных методов диагностики.

Для определения диагностической ценности метода цифрового анализа состояния сосудов глазного дна нами было проведено обследование пациентов с СД без офтальмоскопических изменений. У 30 из них по данным метода были выявлены признаки ранних стадий ДР, у 20 - не выявлены. Для подтверждения полученных результатов были проведены ангиографические и электрофизиологические исследования. Диагноз был подтвержден у 29 пациентов, и у 1 человека из 20 была диагностирована ДР. Выявлено, что чувствительность и прогностическая ценность положительного результата метода составляют 96,6%, специфичность и прогностическая ценность отрицательного результата - 95%.

Метод дифференциальной диагностики. Увеличение показателей неравномерности, амплитуды, частоты колебаний и извилистости толщины артериол 2 порядка - суммарный сосудистый показатель 4-5 баллов, повышение содержания в крови оксида азота и поверхностной адгезивной молекулы свидетельствует о функциональной стадии ДР. Наличие изменений в артериальном и венозном отделах микроциркуляторного русла - суммарный балл более 6 и повышение эндотелиальной активности (увеличение содержания sVCAM, оксида азота, эндотелина и фактора Виллебранда) свидетельствует о субклинической стадии ДР. Изменение диаметра сосудов с выраженным венулярным ремоделированиям, при незначительном изменении глобальных характерстик артериол, наличие эндотелиальной дисфункции свидетельствует о манифестной стадии заболевания. Повышение уровня содержания эндотелина, sVCAM, фактора Виллебранда и снижение уровня оксида азота, t-PA свидетельствует о выраженной степени развития эндотелиальной дисфункции. Отсутствие повышения уровня t-PA и увеличение оксида азота говорит об отсутствии манифестации ДР. Отсутствие нарушений функций эндотелия свидетельствует об отсутствии манифестной и субклинической стадий ДР. Чувствительность метода составляет 92,3% -93,7%.

Ретроспективный анализ результатов цифрового исследования изображений глазного дна позволил нам выявить, что при средней величине асимметричного угла ветвления сосудов на глазном дне равной или более 75° вероятность прогрессирования ДР увеличивается в 1,8 раза. Объясняется этот факт формированием дополнительных областей с высокими и низкими значениями сдвигового напряжения и наличием в связи с этим более выраженных гемодинамических нарушений.

В связи с наличием эффекта потенцирования между патологическими нарушениями в локальных системах метаболизма и гемостаза и высокой корреляционной зависимости между стадией ДР и совокупностью повышенных показателей - уровень коагуляционной активности СЖ и концентрации в ней глюкозы нами проведено исследование их информативности для диагностики ранних стадий ДР и пронозирования характера ее течения и разработан диагностический алгоритм: одновременное повышение уровня коагуляционной активности СЖ и концентрации в ней глюкозы, хотя бы на одном глазу для каждого из показателей или превышение суммарной асимметрии 75% свидетельствует о наличии ДР и высокой вероятности ее развития. Вследствие своей простоты и доступности данный метод может использоваться как скрининговый для обследования больных СД в условиях поликлиники. Дополнительно была разработана и апробирована математическая модель диагностического и прогностического алгоритма: Р1=0.531хКоаг.+1.286хГлюк.+0.066хАсим.Коаг.+ 0.054хАсим.Глюк. - 20.499 Р2=0.345хКоаг.+1.416хГлюк.- 0.026хАсим.Коаг.+ 0.025х Асим.Глюк. - 8.007 Если F2 > F1, то ДР нет с вероятностью Р = exp (F2-F1) Если Fl > F2, то прогнозируется ДР с вероятностью Р = exp (F1-F2)

Наличие сочетаниого повышения коагуляционной активности СЖ и концентрации в ней глюкозы или выраженной асимметрии этих показателей у больных сахарным диабетом является информативным диагностическим критерием ранних стадий ДР, прогностическим критерием ее манифестации и может быть использовано для выявления групп риска у больных с СД.

Для выявления диагностических возможностей исследования уровня содержания ЩФ в СЖ с целью выявления осложненного типа течения ДР с развитием оптической нейропатии было проведено обследование 90 человек с СД без офтальмоскопических изменений диска зрительного нерва. На основании анализа полученных результатов исследования с активностью фермента в СЖ ниже 110 Ед/л было 19 пациентов. У 18 из них по результатам электрофизиологических исследований, компьютерной периметрии, колориметрического метода исследования диска были выявлены признаю! ранних стадий диабетической оптической нейропатии. У остальных пациентов признаков поражения зрительного нерва выявлено не было. Чувствительность метода - 94,7%, специфичность - 98,5%, различия между группами были статистически значимы. Таким образом снижение активности ЩФ в СЖ (<110 Ед/л) свидетельствует о наличии у больных с ДР патологии зрительного нерва (ранние стадии диабетической оптической нейропатии).

Для выявления диагностических возможностей метода с определением уровня содержания ЛДГ и ГГТ в СЖ также было проведено обследование 32 человек с СД. На основании анализа полученных результатов пациенты были разделены на 2 группы: в первую группу вошли 17 человек с повышенным содержанием, во вторую - 15 пациентов с нормальным содержанием ферментов в СЖ, подтвержден диагноз был у 14 человек первой группы, во второй группе у и 13 пациентов соответственно. Диагностическая ценность положительного результата данного метода составила 82,3%, отрицательного — 81,2%, чувствительность и специфичность метода бала равна соответственно 82,3% и 86,6%, различия между группами были статистически значимы. В связи с тем, что диагностическая ценность показателей ферментативной активности СЖ невысокая их использование возможно только в качестве дополнительных диагностических критериев.

Установлено, что вероятность развития тромбоза вен сетчатки при у больных с ДР определяется особенностями и степенью структурно -функциональных сосудистых нарушений и выраженностью изменений локального коагуляционного гемостаза. К особенностям структурно -функциональных нарушений относятся: сегментарный характер утолщения артериальной сосудистой стенки, не связанный со стадией развития ДР, высокая степень выраженности структурных изменений венул, эндотелиальной дисфункции и высокий уровень локального коагуляционного гемостаза.

Для определения эффективности комплекса диагностических критериев нами был рассчитан ожидаемый прогноз течения заболевания. Пациенты наблюдались в динамике в течение 2-3 лет. Сравнение к концу срока наблюдения ожидаемого и фактического результатов течения ДР показало высокую диагностическую ценность разработанного диагностического подхода - 93,6%.

Предложена дифференциальная система диагностики ранних стадий. В зависимости от степени выраженности выявленных сосудистых изменений по результатам цифрового анализа изображений глазного дна на первом этапе определяется объем и направленность исследования эндотелиальных факторов. По результатам полученных данных диагностируется стадия ДР. На следующем этапе уточняется тип течения и вероятность манифестации, что позволяет обоснованно выбирать лечебно-профилактическую тактику.

Благодаря исследованию патогенетических особенностей развития ДР и разработанным методам диагностики появилась возможность проведения объективной оценки эффективности профилактики и лечения пациентов с ранними доклиническими стадиями. В качестве лечебно-профилактических рассматривались: консервативная терапия, гравитационный ПФ, КОКПЖ, НИСИ. Для увеличения сферы их применения и включения в программу профилактики и лечения ДР на более ранних ее стадиях были проведены дополнительные исследования, которые позволили уточнить элементы их патогенетической направленности.

Выявлено позитивное влияние сулодексида на состояние эндотелия у пациентов с ДР за счет коррекции выработки вазоактивных факторов (эндотелии, оксид азота) и стимуляции фибринолитической активности сосудистой стенки (t-PA) и установлена целесообразность его применения у пациентов с субклинической - препролиферативной стадиями ДР.

Выявлено, что эналаприл снижает адгезивные свойства эндотелия, нормализует его нарушенную вазорегулирующую функцию, стимулирует фибринолитическую активность сосудистой стенки и обусловливает регресс патологических нарушений состояния сосудов глазного у пациентов с ранними стадиями ДР, установлено что применение ингибиторов АПФ целесообразно с самых ранних стадий заболевания.

Выявлено, что ПБ (ретиналамин, кортекнн, эпиталамин) оказывают корригирующее влияние на гормональный статус, функции эндотелия, уровень гемостатических потенциалов на локальном и системном уровнях и состояние локального метаболизма. Наиболее выраженный эффект от использования комплекса наблюдается у пациентов с ранними стадиями ДР. Установлено, что применять его у больных с препролиферативной стадией ДР целесообразно после предварительного проведения исследования состояния локальной ФАСЖ: показанием к применению является наличие нормального или сниженного ее уровня, при наличии повышенного уровня ФАСЖ -целесообразно одновременное проведение ее коррекции.

Выявлено, что эпиталамин обладает дозозависимым антиоксидантным эффектом, так как после проведения основного курса лечения (суммарная курсовая доза препарата 140 мг) наблюдалось некоторое повышение уровня эндогенного антноксидантного потенциала, не достигающее нормальных значений; после проведения дополнительного курса лечения (суммарная курсовая доза — 200 мг) отмечалось полное его восстановление. Применение ретиналамина позволило нормализовать показатели локального гемостатического потенциала в СЖ только в условиях полного восстановления антиоксидантной активности и выравнивания уровня липидных гидроперекисей, что может свидетельствовать об определенном регуляторном влиянии эндогенной антиоксидантной системы на состояние коагуляционного звена гемостаза на ранних стадиях развития ДР. Установлено, что целесообразно комбинированное применение эпиталамина и ретиналамина у больных с ДР с целью коррекции имеющихся патологических изменений антиоксидантного и гемостатического потенциалов, предотвращения их сосудоповреждающего действия и дальнейшего прогрессирования данной патологии.

Выявлено, что применение статинов и солкосерила позволяет снизить уровень липидов, улучшить функциональное состояние эндотелия (повысить его тромборезистентность), восстановить эндотелийзависимую дилатацию и состояние сосудов (артериол) на глазном дне, нормализовать капиллярно-тканевые отношения и состояние метаболических процессов в тканях глаза.

Установлена целесообразность применения индуктора интерферона -ридостина для коррекции интерферонового звена иммунной системы и содержания ИЛ-ip у пациентов с манифестной и препролиферативной стадиями ДР.

Выявлено, что тиоктацид позволяет снизить активность гликолитических процессов, повысить антиокидантную активность в тканях глаза и снизить потребление фосфорилированной глюкозы в тканях зрительного нерва и повысить функциональную активность наружных слоев сетчатки и зрительного нерва.

На основании полученных результатов исследования и обобщенных литературных данных нами предложен терапевтический лечебно-профилактический комплекс для пациентов с ДР.

Необходимым компонентом программ активного лечения широкого круга заболеваний и состояний в настоящее время становятся методы экстракорпоральной гемокррекции, самым распространенным из них является плазмаферез. Наше внимание впервые этот метод привлек в 1993 году, была установлена принципиальная возможность и эффективность его применения у пациентов с пре - и пролиферативной ДР, полученные нами данные в дальнейшем подтверждаются исследованиями В.Ф. Экгардта (1997) и Е.А. Чумаевой (2002,2003). Нами установлено, что при проведении плазмафереза у пациентов с ДР наиболее высокий и стабильный лечебно-профилактический результат может быть получен при использовании дифференцированного методологического подхода, который заключается в соответствии направленности проведения плазмафереза (рео - или иммуннокорригирующая) типу патофизиологического течения ДР; при этом у больных отмечается коррекция функционального состояния эндотелия, иммунных, метаболических, гемореологических и гемостатических нарушений на системном и локальном уровнях, положительная динамика со стороны сосудов глазного дна и даже регресс их патологических нарушений при ранних стадиях ДР; коррекция указанных изменений позволяет добиться улучшения регионарной гемодинамики, хориоидального кровообращения и повышения функциональной активности обменных и биоэлектрических процессов в пигментном эпителии и наружных слоях сетчатки.

На сегодняшний день одним из наиболее оптимальных и результативных методов лечения СД является ксенотрансплантация островковых клеток поджелудочной железы. Наличие убедительных данных о стабилизации и уменьшении выраженности клинических проявлений ДР при проведении ксеногенных трансплантаций культур островковых клеток [Гаврилова Н.А.,

1993; Максименко С.Ф. соавт., 1993; Нудьга Л.И., 2000] и отсутствие осложнений послужило для нас основанием для проведения дальнейших исследований в этой области. Установлено, что ксенотрансплантация островковых клеток поджелудочной железы является одним из профилактических методов развития ДР у больных с СД, более эффективно ее применение с профилактической целью у пациентов с ранними стадиями ДР, своевременное проведение повторных ксенотрансплантации обеспечивает в большинстве случаев более выраженный и стабильный профилактический эффект. Ксенотрансплантация обладает незначительным иммуно-коррегирующим эффектом; снижает адгезивные свойства эндотелия и нормализует его вазорегулирующую функцию; оказывает достаточно выраженный клинический эффект благодаря коррекции локальных метаболических нарушений и гемостаза. Наличие выраженных локальных нарушений или отсутствие их коррекции в результате внутримышечной ксенотрансплантации является показанием для проведения ретробульбарной трансплантации.

В настоящее время стремление к оптимизации терапевтического эффекта при лечебно-профилактическом использовании воздействия внешних физических факторов связано с уменьшением дозы воздействия и синхронизацией этого воздействия с ритмами функционирования биологических систем. Все большее применение в последние годы в различных областях медицины находит низкоэнергетическое излучение инфракрасного диапазона (0,8-1,3 мкм), создаваемое полупроводниковыми лазерными источниками и светодиодными излучателями. Оптическое излучение инфракрасного диапазона совпадает с частотами собственных колебаний функциональных систем организма, обладает биостимулирующим действием на активность важнейших тканевых ферментов, макроэргов, повышает окислительно-восстановительный потенциал, стимулирует метаболические процессы. Результатом последних достижений в области инфракрасной техники является светодиодный аппарат «АЗОР-ИК», принцип работы которого построен на трех основных концепциях: концепции достаточности дозы воздействия, концепции биоэлектрического триггера и концепции биосинхронизации воздействия с ритмами функциональных систем. Нами проведена экспериментально г клиническая оценка воздействия низкоинтенсивного инфракрасного светодиодного излучения аппарата «Азор-ИК» на орган зрения в зависимости от режимов воздействия. В экспериментальном разделе работы было установлено, что при частоте инфракрасного светодиодного излучения 10 Гц и более в стекловидном теле животных отмечается увеличение общего содержания SH — групп и активности СОД в 2-3 раза. В клиническом разделе выявлено наличие изменений кристаллограмм различной степени выраженности в зависимости от режима воздействия. Установлено, что уже при режимах 5 и 10 Гц - 10 и 15 мин. инфракрасное излучение оказывало воздействие на все пояса кристаллизации. Установлено, что инфракрасное излучение светодиодного источника, в зависимости от режима воздействия, увеличивает линейную скорость кровотока в глазничной и поверхностной височной артериях, способствует повышению биоэлектрической активности процессов в наружных слоях сетчатки. Существенных различий по степени выраженности увеличения регионарной гемодинамики при режимах 5,10 Гц - 10,15 мин. не выявлено. Наиболее выраженное увеличение ЭРГ наблюдалось при режиме 10 Гц — 10 мин. Таким образом, наиболее оптимальной частотой инфракрасного светодиодного излучения для органа зрения является - 10 Гц, возможно, в результате наблюдаемого в данном случае эффекта биосинхронизации инфракрасного излучения с ритмом функционирования системы органа зрения.

Проведено исследование эффективности применения инфракрасного светодиодного излучения для коррекции локальных метаболических и гемостатических нарушений у больных с ДР. Установлено, что инфракрасное светодиодное излучение обладает способностью стимулировать аэробные метаболические процессы и повышать окислительно-восстановительный потенциал в тканях глаза, наиболее оптимальным режимом его воздействия для органа зрения является - частота 10 Гц, время экспозиции - 10 минут; максимально эффективный и стабильный результат может быть получен при использовании инфракрасного светодиодного излучения в комплексе с лекарственной терапией, благодаря наблюдаемому в данном случае эффекту биосинхронизации инфракрасного излучения с ритмом функционирования системы органа зрения, приближенного к нормальному.

С учетом развития, патогенетических особенностей, патофизиологического и клинического типов течения ДР нами разработан дифференцированный патогенетический лечебно-профилактический комплекс для пациентов с ДР. В результате динамического наблюдения за пациентами с ДР и высокой степенью риска ее прогрессирования, которым проводилось лечение (консервативное или комплексное) на основании разработанных нами принципов выявлено, что наличие четкой зависимости течения ДР от вида применяемой терапии. При проведении разработанных нами комплексных дифференцированных лечебно-профилактических мероприятий у пациентов наблюдалась более благоприятная динамика - стабилизация процесса при ранних стадиях ДР отмечалась в 88,8%, при манифестной и препролиферативной стадиях - в 68,9%, против 44,4% и 39,4% у больных, которым проводилось традиционная терапия.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Гаврилова, Наталья Александровна, 2004 год

1. Агаева Р.Б. Особенности развитая ПОЛ и нарушения функциональной активности тканей глаза при интравитреалыюм кровоизлиянии на фоне экспериментального диабета : Дис. . канд мед. наук. — Тбилиси, 1992. -133с/."" '.' ' ' "*" . ' * """ . .""

2. Акташева Е.Л. // Актуальные вопросы патологии заднего отдела глаза.-Одесса. 1989.-С. 55-56.

3. Александррвский Я. А. Молекулярные механизмы развития диабетических осложнений // Биохимия. 1998. - Т. 63.- №11. - С. 14701479. .

4. Алешаев М.И., Терехов С.А., Шурупова Н.Б. Эффективность лимфотропной терапии открытоугольной глаукомы с нормализованным внутриглазным давлением // Съезд офтальмологов России, 7-й: Тез.докл. -М., 2000.-4.1.-С. 97-98.

5. Алябьева Ж.Ю. Фармакотерапия гемореологических осложнений диабетической ретинопатии : Автореф. канд. мед. наук. М., 1996. -24с.

6. Аль-Хасан С.М.Х. Нарушения микроциркуляторных и биофизических свойств эритроцитарных мембран в патогенезе поражения сетчатки глаз при I и II типах сахарного диабета и их коррекция препаратами эссенциале: Дис. канд.мед наук. -Ташкент, 1993. 122с.

7. Андреева Л.И. Механизмы корригирующего действия пептидного препарата из сердца при ишемии миокарда: Дис. . д-ра биол. наук.- СПб., 1994.-288 с. " ' ,.

8. Андрианов С.И., Макогоненко Е.М., Лежен Т.И., Кудинов С.А. Роль крингловых структур молекулы плазмина в осуществлении фибрииолитической функции // Биология и медицина: Докл. АН УССР.-1988.- №12.- С.47-50.

9. Андреенко Г.В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология) М.: Медицина, 1979. - 352 с.

10. Андриенко Г.И. Методы исследования фибрииолитической системы крови.-М., 1981.-С. 43-45.

11. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Антиоксидантная роль эпиталамина и мёлатонина // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма. СПб., 1996. -С. 111-112. ,

12. Анисимова Г.В., В.Х. Хавинсон. Применение ретиналамина в лечении дистрофических заболеваний сетчатки // Съезд офтальмологов России 7-й: Тез.докл. М., 2000.- Ч.2.-С. 301.

13. Архангельская Е.И. Исследование состояния агрегации эритроцитов и тромбоцитов у больных с диабетической ретинопатией // Дис. . канд.мед.наук. М., 1985. - 196с.

14. Архипова М.М., Ванин А.Ф. Патогенетические принципы терапии ишемии сетчатки при некоторой сосудистой патологии глазного дна на основе изучения роли оксида азота // Вестн. офтальмологии.- 2001.- № 1. -51-53.

15. Архипова М.М. Изучение роли оксида азота в патогенезе сосудистых заболеваний глаз // Автореф. дис. . канд мед.наук. -М., 2000. -24с.

16. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, происхождение и иерархия // Журн. эвол. биохимии и физиол. — 1982.- Т. 18.- № 1. — С. 3- 10.

17. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Перспективы практического применения и некоторые фундаментальные исследования малых регуляторных пептидов // Вопросы мед. химии,- 1984. Т. 30. - № 3. - С. 2-7.

18. Ахунбаев М.И., Калинин А.П., Рафибеков Д.С. Диабетическая ангиопатия нижних конечностей и диабетическая стопа. -Бишкек, 1997.

19. Балаболкин М.И. Сахарный диабет.- М.: Медицина, 1994. 383 с.

20. Балаболкин М.И. Сахарный диабет: возможно ли обуздать его распространение и частоту поздних сосудистых осложнений // Тер. архив.-1993.-№10.- С. 4-9.

21. Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Евграфов В.Ю. и др. Клинико-лабораторная характеристика почечно-ретинального синдрома у больных сахарным диабетом // Пробл. энокринологии. 1996. - №3. - С. 3-6.

22. Балаболкин М.И. Диабетология. М., 2000.

23. Балашова Г.С., Гогина Е.Н., Рудько И.А. и др. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных сахарным диабетом//Тер. архив. 1993.-Т.65.-N10. - С.23-27.

24. Балашова JI.M., Евграфов В.Ю. //Офтальмохирургая.-1995.-№4.-С.48-53.

25. Балашова JI.M., Теплинская JI.E., Зайцева Н.С. и др. Использование ингаляций гепарина в сочетании с внутривенным лазерным облучением крови у больных с диабетической ретинопатией // Вестн.офтальмологии.1999.-№1.- С.16-18.