ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ СТРУКТУР ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА В ПОРАЖЕННОЙ КОЖЕ БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛЫМИ ФОРМАМИ ПСОРИАЗА НА ФОНЕ СИСТЕМНОЙ АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ (ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, доктор медицинских наук Катунина, Оксана Рахимовна

• Катунина, Оксана Рахимовна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Катунина, Оксана Рахимовна

Страница

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современные представления об участии кожи в иммунных процессах.

1.2 Участие компонентов врожденного и адаптивного иммунитета в патогенезе псориаза.

1.3 Сведения о влиянии анти-ФНО-а - терапии на показатели врожденного и адаптивного иммунитета при псориазе.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ИММУННЫХ ПРОЦЕССОВ В ПОРАЖЕННОЙ КОЖЕ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ.

4.1 Рецепторы врожденного иммунитета и антигенпрезентирующие клетки в коже больных псориазом.^.

4.2 Содержание и распределение провоспалительных цитокинов ИЛ-1а и ФНО-а в коже больных псориазом.

4.3 Содержание и распределение молекул межклеточной адгезии 1САМ-1 и Е-селектина в коже больных псориазом.

4.4 Показатели адаптивного иммунитета в коже больных псориазом.

ГЛАВА 5. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ (результаты ближайшего и отдаленного наблюдения).

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ В КОЖЕ

БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ.

6.1 Динамика показателей врожденного иммунитета в процессе терапии инфликсимабом.

6.2 Динамика содержания и распределения провоспалительных цитокинов ИЛ-1а и ФНО-а в процессе терапии инфликсимабом.

6.3 Динамика содержания и распределения молекул межклеточной адгезии ICAM-1 и Е-селектина в процессе терапии инфликсимабом.

6.4 Динамика показателей адаптивного иммунитета в процессе терапии инфликсимабом.

6.5 Динамика исследуемых показателей в группе сравнения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ СТРУКТУР ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА В ПОРАЖЕННОЙ КОЖЕ БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛЫМИ ФОРМАМИ ПСОРИАЗА НА ФОНЕ СИСТЕМНОЙ АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ (ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)»

Актуальность проблемы

Псориаз - один из тяжелых дерматозов мультифакториальной природы, имеющий наследственную предрасположенность. Заболевание характеризуется рецидивирующим течением с частыми обострениями (Griffiths С.Е., 2007; Lowes М.А., 2007; Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С., 2009; Nestle F.O., 2009, Navarini A.A., 2010). Нередко сочетается с патологией органов желудочно-кишечного тракта, сердечнососудистой системы, вовлечением в патологический процесс суставов (Neimann A.L., 2006; Katsambas А., 2008; Navarini A.A., 2010).

Кожные высыпания при псориазе формируются за счет гиперпролиферации и нарушения дифференцировки кератиноцитов, развития воспалительной инфильтрации в дерме, опосредованной активированными Т лимфоцитами (Liu Y., Krueger J.G. et.al., 2007; Griffiths C.E., Barker J.N., 2007; Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С., 2009 и др.). Существуют данные, что появление основных патоморфологических феноменов в очагах пораженной кожи больных псориазом (акантоза эпидермиса, паракератоза, микроабсцессов Мунро, воспалительной инфильтрации дермы) опосредовано биологическим эффектом продукта активированных клеток кожи - провоспалительного цитокина - фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) (Nickoloff B.J., 1991; Griffiths С.Е., 2007; Lin J., 2008). Относительно клеток продуцентов ФНО-а, его рецепторов, клеток-мишеней и биологических эффектов этого цитокина, имеются многочисленные публикации в научной литературе, однако они касаются процессов, происходящих только в органах иммунной системы. Данные о степени его экспрессии, как показателя активированного состояния клеток непосредственно в очагах пораженной кожи в отечественной литературе отсутствуют.

Клетки кожи с разнообразными распознающими рецепторами -кератиноциты эпидермиса, антигенпрезентирующие клетки кожи (клетки Лангерганса), нейтрофильные лейкоциты, антибактериальные пептиды относятся к структурам врожденного иммунитета и участвуют, прежде всего, в осуществлении барьерных функций. Если при внедрении патогена эти структуры не могут обеспечить его элиминации, то врожденные механизмы защиты обеспечивают обработку патогена для взаимодействия с Т лимфоцитами с последующим развитием адаптивного иммунного ответа. (Barrai D.C., Brenner М.В., 2007; Ярилин A.A., 2010, и др.). Данные литературы о количестве клеток Лангерганса при псориазе весьма противоречивы (Deguchi M., Alba S. et.al., 2002; Lowes M.A., Chamian F. et.al., 2005). Исследования по изучению роли толл-подобных рецепторов в патогенезе псориаза в Российской Федерации не проводились.

Интерлейкин 1 (ИЛ-1) экспрессируется в коже человека для выполнения ряда физиологических функций (регуляция синтеза и деградации коллагеновых волокон и гиалуроновой кислоты в дерме и др.) (Schoch Р., Помыткин И. 2010). В то же время известно, что ИЛ-1, обладая плейотропным характером биологической активности, регулирует все стороны воспалительной реакции. Изучение роли и функции ИЛ-1 при псориазе привело к противоречивым результатам (Cooper К, Hammerberg С. et al., 1990; Debets R., Hegmans J.P. et al., 1995; Громова А.Ю., Чаплыгин A.B. и др., 2005). Поэтому интерес к изучению экспрессии ИЛ-1 непосредственно в пораженной коже больных псориазом возникает как с позиции получения нового иммуноморфологического параметра для оценки активированного состояния клеток кожи, так и для определения эффективности лечения.

Повышенное количество Т лимфоцитов, являющихся составляющей адаптивного иммунитета, обнаруживается в дермальных воспалительных инфильтратах (Охлопков В.А., 2004; Пинсон И.Я., 2006). Циркуляция лимфоцитов между структурами кожи и регионарными лимфатическими узлами строго регулируется молекулами межклеточной адгезии (Ярилин A.A., 2009). Поэтому характеристика таких адгезивных молекул, как ICAM-1 и Еселектин, в коже больных псориазом, несомненно, имеет большое значение для понимания механизма формирования воспалительного инфильтрата.

Существующие методы системной терапии псориаза недостаточно эффективны, так как они направлены лишь на удлинение периодов ремиссии, снижение степени тяжести заболевания и не приводят к полному излечению больных (Nijsten Т., 2005). Повышение эффективности лечения псориаза остается одной из важных проблем дерматологии, решение которой зависит от результатов исследований, направленных на углубление знаний о механизмах патогенеза этого заболевания.

Достижения в сфере молекулярных и клеточных биотехнологий позволили разработать новый класс лекарственных препаратов, являющихся рецепторными или химическими антагонистами различных медиаторов воспаления. Один из механизмов действия биологических препаратов заключается в нарушении связывания эндогенного лиганда с соответствующим рецептором, приводящем к модификации биологических реакций из-за блокирования системы внутриклеточной передачи сигнала (Jackson J.M., 2007; Козлов И.Г., 2009).

В последние годы в терапии псориаза стали использовать генно-инженерные биологические препараты (Sterry W., 2004; Purcell R.T., 2008; Nestle F.O., 2009; Navarini A.A., 2010). В России зарегистрированным и разрешенным к применению для лечения псориаза и псориатического артрита является препарат инфликсимаб (Ремикейд). По наблюдениям отечественных и зарубежных исследователей, терапия инфликсимабом у большинства больных более эффективна, чем при лечении другими системными методами терапии (Boehncke W.H., 2007; Menter А., 2007; Кубанов A.A., Матушевская Ю.И., 2008; Castelo-Soccio L., 2009; Курдина М.И., 2010). Однако инфликсимаб в терапии больных псориазом применятся сравнительно недавно, поэтому механизм реализации его терапевтической эффективности нельзя считать полностью изученным. Работы, посвященные изучению изменений морфологической картины в коже больных псориазом под влиянием терапии биологическими модификаторами иммунных реакций немногочисленны. Данные об иммуноморфологических показателях врожденного и адаптивного иммунитета в процессе биологической терапии приводятся в единичных работах. Комплексный клинико-иммуноморфологический анализ структурной характеристики и особенностей функционирования врожденного и адаптивного иммунитета необходим для получения новых данных о механизмах развития воспалительного процесса при псориазе и достижения эффекта терапии биологическими модификаторами иммунного ответа, что определяет актуальность, своевременность и целесообразность проведения настоящего исследования

Цель работы: изучить роль и особенности функционирования компонентов врожденного и адаптивного иммунитета в патогенезе псориаза и оценить динамику показателей иммунного воспаления в коже больных псориазом в процессе терапии биологическим модификатором иммунного ответа -инфликсимабом. Задачи:

1. Провести оценку содержания компонентов врожденного иммунитета морфометрическим методом по показателям экспрессии и распределения в эпидермисе и дерме пораженной кожи больных псориазом: толл-подобных рецепторов 2, 4 и 9 типов, провоспалительных цитокинов ИЛ-1а и ФНО-а, количества клеток Лангерганса.

2. Исследовать морфометрические параметры экспрессии молекул межклеточной адгезии 1САМ-1 и Е-селектина, а также содержания компонентов адаптивного иммунитета с учетом показателей распределения в эпидермисе и дерме пораженной кожи больных псориазом субпопуляций Т лимфоцитов (С04+, СБ8+, СБ451Ш+).

3. Изучить динамику клинической картины заболевания у больных псориазом, получающих терапию инфликсимабом, по результатам ближайших и отдаленных наблюдений (по истечении 2-х месяцев и 1-го года).

4. Провести анализ динамики показателей врожденного и адаптивного иммунитета в коже больных псориазом в процессе терапии инфликсимабом.

5. Определить взаимосвязь между клиническими проявлениями на коже больных псориазом, патоморфологической картиной и показателями врожденного и адаптивного иммунитета в процессе отдаленных наблюдений.

6. Оценить прогностическую значимость показателей врожденного и адаптивного иммунитета у больных псориазом, получающих терапию инфликсимабом.

Научная новизна:

Впервые у больных псориазом проведено иммуноморфологическое исследование, включающее одновременное комплексное определение состояния структур врожденного и адаптивного иммунитета, что является новым перспективным направлением, позволяющим более эффективно изучать закономерности развития воспаления в коже больных и реализации эффективности терапии.

Результаты исследования, основанные на анализе распределения толл-подобных рецепторов разных типов, клеток Лангерганса, относящихся к структурам врожденного иммунитета, субпопуляций Т лимфоцитов, относящихся к структурам адаптивного иммунитета, молекул, обеспечивающих рекруитмент клеток адаптивного иммунитета в очаг поражения (адгезивные молекулы) и определяющих активацию клеток кожи (провоспалительные цитокины), позволили расширить представления о роли врожденного иммунитета и показать, что такие его структуры, как толл-подобные рецепторы 2 и 4 типов и клетки Лангерганса не только участвуют в запуске иммунного воспаления, но и способны регулировать интенсивность иммунной реакции в коже больных, доказательством чего является наличие корреляционной связи между этими показателями. Изучение параметров содержания компонентов врожденного и адаптивного иммунитета позволило установить, что кератиноциты эпидермиса и эндотелиоциты сосудов непосредственно участвуют в иммунных реакциях при развитии воспалительного процесса в пораженной коже больных псориазом.

Установлено, что воспалительный процесс в коже развивается при значительном увеличении молекул межклеточной адгезии 1САМ-1 (на кератиноцитах эпидермиса, эндотелиоцитах сосудов, клетках воспалительного инфильтрата) и Е-селектина (на эндотелиоцитах сосудов), необходимых для обеспечения межклеточных взаимодействий. Показано, что в коже здоровых лиц не возникает необходимости в экспрессии молекулы 1САМ-1.

Выявлены особенности экспрессии провоспалительных цитокинов в структурах пораженной кожи больных псориазом: при наличии клинических признаков воспаления установлено увеличение экспрессии ИЛ-1а на кератиноцитах эпидермиса, эндотелиоцитах сосудов и клетках воспалительного инфильтрата, в то время как, иммуногистохимическим методом признаков экспрессии ФНО-а обнаружено не было.

Вскрыты неизвестные ранее механизмы действия инфликсимаба, заключающиеся в уменьшении экспрессии распознающих рецепторов ТЪЫ2 и Т1Л14, провоспалительного цитокина ИЛ-1а, молекул межклеточной адгезии 1САМ-1 и Е-селектина в процессе терапии.

Практическая значимость работы:

Изучение показателей врожденного и адаптивного иммунитета, непосредственно в пораженном органе, в процессе антицитокиновой терапии, позволило установить, что этот метод лечения обладает стабильно нормализующим влиянием на патогенетические компоненты хронического воспаления, сопровождающимся разрешением высыпаний на коже больных. Данные, полученные в ходе исследования, позволили, в соответствии с правилами доказательной медицины, объективно оценить и обосновать эффективность терапии инфликсимабом.

Результаты исследования по определению в коже больных количества толл-подобных рецепторов 2 и 4 типов, клеток Лангерганса, молекул межклеточной адгезии, провоспалительного цитокина ИЛ-1а, основных субпопуляций Т лимфоцитов, в перспективе могут быть использованы для научно-обоснованной оптимизации существующих методов системной терапии и являются основой для разработки новых методов лечения псориаза, а также в исследованиях, ориентированных на поиск антигенов, вызывающих развитие иммунного воспаления у больных псориазом. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Защитные функции кожи, находящейся в непрерывном взаимодействии с внешней средой, и развитие иммунного воспаления при псориазе осуществляются одними и теми же структурами врожденного иммунитета: толл-подобными рецепторами 2 и 4 типов и клетками Лангерганса. Разница между этими процессами заключается в количестве, различном распределении в компартментах кожи и степени активации структур. Патофизиологическая стадия при развитии воспалительного процесса у больных псориазом сопровождается увеличением числа активированных структур врожденного иммунитета, о чем свидетельствует повышение экспрессии распознающих рецепторов ТЪЯ2 и ТЬЯ4 и количества антигенпрезентирующих клеток Лангерганса (СБ 1а) в эпидермисе и дерме пораженной кожи.

2. Формирование воспалительных инфильтратов в пораженной коже больных псориазом происходит на фоне увеличения экспрессии адгезивных молекул 1САМ-1 и Е-селектина, которые в коже у здоровых лиц продуцируются в незначительном количестве.

3. Связывание провоспалительного цитокина ФНО-а при введении инфликсимаба приводит к существенному уменьшению числа толл-подобных рецепторов, количества активированных клеток адаптивного иммунитета, адгезивных молекул в коже. В то же время, в разрешающихся высыпаниях количество активированных клеток Лангерганса остается повышенным, что является предрасполагающим фактором, способствующим обострению патологического процесса.

4. Появление в отдаленном периоде папулезных элементов у больных псориазом, получающих инфликсимаб сопровождается увеличением числа CD4+ и CD8+ лимфоцитов.

5. Биологическая терапия является перспективным методом терапии псориаза. Предложенный алгоритм исследования является основой для разработки новых таргентных препаратов.

Апробация работы.

Основные положения работы представлены и обсуждены в ходе проведения:

-II Всероссийского конгресса дерматовенерологов (г. Санкт-Петербург, 25-28 сентября 2007 г.);

-III Всероссийского конгресса дерматовенерологов (г. Казань, 5-9 ноября 2009 г.);

-научно-практических конференциях ФГБУ «ГНЦДК» Минздравсоцразвития

России (г. Москва, 25 сентября 2009 г. и 28 мая 2010 г.);

-пленарном заседании Московского общества дерматовенерологов им. А.И.

Поспелова (г. Москва, 18 февраля 2010 г.);

-XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (г.

Екатеринбург, 9-12 ноября 2010 г.);

-VIII Всероссийской конференции по патологии клетки (г. Москва, 11-12 ноября 2010 г.);

-22-м Мировом Конгрессе дерматологов (Корея, г. Сеул, 24-29 мая 2011 г.);

-II Континентальном конгрессе дерматологов международного дерматологического общества/ IV Всероссийском конгрессе дерматологов (г. Санкт-Петербург, 5-9 июля 2011 г.).

Внедрение результатов исследования.

Иммуноморфологические методы исследования внедрены в работу отдела лабораторной диагностики инфекций, передаваемых половым путем и болезней кожи ФГБУ «ГНЦДК» Минздравсоцразвития России.

Полученные в ходе выполнения исследования результаты, используются в обучающих программах сертификационных курсов для дерматовенерологов, на занятиях с клиническими ординаторами и аспирантами, на циклах общего и тематического усовершенствования ФГБУ «ГНЦДК» Минздравсоцразвития, включены в учебный процесс кафедры клинической микологии и дерматовенерологии ФПКМР РУДН и кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО Тверской Государственной Медицинской академии.

Результаты исследования, касающиеся характеристики иммунопатологических реакций в коже при псориазе были использованы при составлении глав в руководствах для врачей: Клиническая дерматовенерология: 2 т./под редакцией Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова, 2009г. и Дерматовенерология. Национальное руководство/под редакцией Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова, О.Л. Иванова, 2011г.

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 26 научных работах, из которых 17 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автором подготовлен обзор данных отечественных и зарубежных литературных источников по теме исследования, разработан дизайн исследования. Проведена гистологическая обработка биопсийного материала, изготовлены срезы биоптатов, на которых в последующем осуществлена постановка иммуногистохимической реакции. С помощью светового микроскопа проведен анализ полученных гистологических и иммуногистохимических препаратов, проведено фотодокументирование патоморфологической картины. С применением компьютерной программы анализа изображения 1ша§е1 проведен морфометрический анализ исследуемых показателей. С помощью прикладной программы осуществлена статистическая обработка полученных материалов. Проведена интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 185 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 47 рисунками (80 фотографий). Состоит из введения, 6 глав с описанием данных литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 55 источников на русском и 191 источник на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Катунина, Оксана Рахимовна

Выводы:

1. При проведении морфометрической оценки содержания компонентов врожденного иммунитета в пораженной коже больных псориазом установлено повышение экспрессии толл-подобных рецепторов 2 и 4 типов, провоспалительного цитокина ИЛ-la, a также увеличение числа клеток Лангерганса в эпидермисе и дерме по сравнению с кожей здоровых лиц, что свидетельствует об их участии в развитии воспалительного процесса. Экспрессия толл-подобного рецептора 9 типа и ФНО-а как в коже больных псориазом, так и у здоровых лиц не определяется.

2. Исследование морфометрических параметров содержания компонентов адаптивного иммунитета выявило увеличение экспрессии молекул межклеточной адгезии ICAM-1 (в эпидермисе и дерме, на эндотелии сосудов), Е-селектина (на эндотелии сосудов), что является необходимым условием для миграции в эпидермис и дерму пораженной кожи хелперных (CD4+), цитотоксических (CD8+) лимфоцитов и Т-клеток памяти (CD45RO+).

3. При наблюдении за больными в течение 2-х месяцев установлено, что терапия инфликсимабом позволила достичь клинического выздоровления (АРASI >90%) у 12 (32%) больных, значительного улучшения (АРASI >75-89%) у 19 (50%) больных, улучшения (APASI >50-74%) у 5 больных. У одного больного терапия инфликсимабом была неэффективна, индекс PASI не претерпевал изменений. При наблюдении за больными в течение 1 года наблюдалась экзацербация кожного процесса, характеризующаяся появлением мелких, слабо инфильтрированных папул, локализованных на коже конечностей.

4. В процессе терапии инфликсимабом установлено, что через 2 месяца наблюдения достижение клинической эффективности сопровождалось следующими изменениями содержания показателей врожденного и адаптивного иммунитета в очагах поражения:

-снижением экспрессии толл-подобных рецепторов 2 (с 975,6 мкм2 до 438,0 мкм2, Р = 0,004 в эпидермисе; с 5,4% до 2,9% в дерме, Р = 0,004) и 4 типов (с 961,9 мкм2 до 466,6 мкм2, Р = 0,005 в эпидермисе; с 8,1% до 5,8% в дерме, Р = 0,006);

-снижением экспрессии провоспалительного цитокина ИЛ-1а (с 925,6 мкм2 до 449,8 мкм2, Р = 0,004 в эпидермисе; с 7,9% до 4,0% в дерме, Р = 0,002);

-снижением экспрессии молекул межклеточной адгезии ICAM-1 (с 956,0 мкм2 до 453,4 мкм2, Р = 0,002 в эпидермисе; с 7,8% до 4,0% в дерме, Р = 0,003) и Е-селектина (с 8,5% до 3,8% в дерме, Р = 0,006); -уменьшением количества субпопуляций Т клеток - хелперных CD4+ лимфоцитов (с 1,6/0,5 мм до 0,4/0,5 мм в эпидермисе, Р = 0,007; с 50,2/0,15 мм2 до 19,2/0,15 мм2 в дерме, Р = 0,004), цитотоксических С08+лимфоцитов (с 23,0/0,5 мм до 6,6/0,5 мм в эпидермисе, Р = 0,006; с 41,4/0,15 мм2 до 18,4/0,15 мм2 в дерме, Р = 0,02), CD45RO+ Т клеток памяти (с 16,4/0,5 мм до 1,6/0,5 мм в эпидермисе, Р = 0,0008; с 104,4/0,15 мм2 до 40,6/0,15 мм2 в дерме, Р = 0,0008); -уменьшением количества клеток Лангерганса в дерме (с 42/0,15 мм2 до 19,4/0,15 мм2, Р = 0,009) и тенденцией к уменьшению их количества в эпидермисе (с 29,6/0,5 мм до 20,4/0,5 мм, Р = 0,03).

5. При патоморфологическом исследовании в папулезных элементах, появляющихся у больных, получающих инфликсимаб, через 1 год отсутствует картина, характерная для прогрессирующей стадии псориаза. При иммуноморфологическом исследовании имеет место увеличение числа CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов при отсутствии увеличения экспрессии компонентов врожденного иммунитета.

6. Изучение показателей врожденного и адаптивного иммунитета у больных, получающих терапию инфликсимабом, позволило установить,

157 что в разрешающихся высыпаниях сохраняется повышенное содержание активированных клеток Лангерганса, наличие которых является прогностическим признаком, свидетельствующим об отсутствии полного подавления патологического процесса, а также о высокой вероятности развития обострения. Данный факт должен учитываться при проведении исследований, направленных на поиск патогенов, вызывающих развитие псориаза, а также при разработке новых таргентных препаратов для лечения данного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Рекомендуется использовать иммуноморфологический метод определения количества толл-подобных рецепторов, клеток Лангерганса, адгезивных молекул (ICAM 1 и Е селектин), ИЛ-la, CD4, CD8 позитивных Т лимфоцитов и Т-клеток памяти для разработки новых методов системной терапии и индивидуального подбора существующих системных методов лечения.

Автор выражает глубокую благодарность своему безвременно ушедшему учителю и наставнику, профессору \4лександру Михайловичу Вавилову.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Катунина, Оксана Рахимовна, 2012 год

1. Абелев Г.И. Взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитета в защите организма от инфекции / Г.И. Абелев // Соросовский образовательный журнал. 1998. - №2. - С.53-58.

2. Акимов В.Г. Физиология и биохимия кожи в норме и патологии / В.Г.Акимов // Патология кожи /под ред. В.Н. Мордовцева и Г.М. Цветковой.- М.,: Медицина, 1993. Т. 1.- С. 118-161.

3. Акышбаева Г.С. Совершенствование лечения детей, больных псориазом, с учетом особенностей микробиоценоза кожи / Г.С. Акышбаева: Автореф. дисс. . канд. мед наук. М., 1999.

4. Арзуманян В.Г. Антимикробные пептиды кожи как фактор местного иммунитета / В.Г. Арзуманян, Т.И. Кабаева // Экспер. и клин, дерматокосметол. 2008. - № 3. - С.47-52.

5. Бадокин В.В. Фактор некроза опухоли альфа основная мишень патогенетической терапии псориаза и псориатического артрита /В.В. Бадокин // Consilium medicum. Дерматология. - 2006. - №3 - С.27-31.

6. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы / Н.М. Бережная // Цитокины и воспаление. 2007. - №2. - С.26-34.

7. Быкова В.П. Иммунный барьер слизистых оболочек в современном прочтении: Клиническая лекция / В.П.Быкова, Д.В.Калинин // Рос. ринология. 2009. - № 1. - С.40-42.

8. Вавилов A.M. Иммунокомпетентные структуры кожи и их роль в развитии первичных кожных лимфом / A.M. Вавилов, Е.М. Лезвинская // Арх. патол. 1996. - №6. - С.7-12.

9. Владимиров В.В. Псориаз: этиопатогенез, клиника, лечение и профилактика. Качество жизни /В.В. Владимиров, Е.В. Владимирова // Медицина. Болезни кожи. 2006. - №6(17). - С.38-44.

10. Владимиров В.В. Современные методы лечения псориаза / В.В. Владимиров // Consilium medicum. Дерматология. 2006. - №3. - С.23-27.

11. Глебова Н.С. Особенности микробиоценоза кожи и кишечника при экземе на фоне Blastocystis hominis / Н.С.Глебова: Дис. .канд. биол. наук. Ульяновск, 2007.

12. Горбунцов В.В. Особенности эпидемиологии и клинических проявлений псориаза у больных с сопутствующей эссенциальной артериальной гипертензией / В.В. Горбунцов // Вестн. дерматол. и венерол. 1998. - №2. - С.51-53.

13. Грибова А.А. Патогенетическая терапия тяжелых форм псориаза ремикейдом и тимогеном / А.А. Грибова: Автореф. дисс.канд. мед. наук. М., 2004.

14. Громова А.Ю. Различие показателей воспалительного ответа в коже при распространенном вульгарном псориазе и псориатическом артрите / А.Ю. Громова, А.В. Чаплыгин, А.В. Самцов и др. // Росс, журнал кожн. и вен. болезней. 2005. - №5. - С.23-27.

15. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. -СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.

16. Клиническая дерматовенерология / под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - T.II, гл. 8. - С.212-33.

17. Ковальчук Л.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа / Л.В. Ковальчук, Л.В. Гановская, М.В .Хорева, Е.В. Соколов. М., 2001. - 165.с.

18. Козлов И.Г. Иммунотерапия: вчера, сегодня, завтра / И.Г.Козлов, М.А.Тимаков // Педиатрия. 2009. - № 87, Т.4. - С. 140-149.

19. Кочергин Н.Г. Эффективность инфликсимаба у больных псориазом / Н.Г. Кочергин, Л.М. Смирнова // Рус. Мед. журнал. 2005. - Т. 13,16. С.1069-1073.

20. Кочергин Н.Г. Итоги работы Первой всемирной конференции по псориазу и псориатическому артриту / Н.Г. Кочергин, С.Н. Кочергин, Л.М. Смирнова//Рус. Мед. журнал.- 2006. -Т.14, -№15. С.1151-1155.

21. Кубанов A.A. Опыт применения препарата Инфликсимаб в лечении больных псориазом тяжелого течения / A.A. Кубанов, Ю.И. Матушевская // Вестн. дерматол. и венерол. 2008. - № 6. - С.81-86.

22. Кур дина М.И. Антицитокиновая терапия псориаза шаг в будущее / М.И. Курдина // Фарматека: Междунар. Мед. журнал. - 2004. - №7. -С.59-65.

23. Курдина М.И. Клинико-иммунологические параллели у больных псориазом на фоне лечения инфликсимабом / М.И. Курдина, Л.А. Макаренко, A.A. Полянская // Клин, дерматол. и венерол. 2010. - № 2. - С.77-80.

24. Лебедев К.А. Конфликт организма человека с его микрофлорой / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // Природа. 2007. - №7. - С. 18-28.

25. Лебедев К. А. Иммунология образраспознающих рецепторов (интегральная иммунология) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Книжный дом «ЛИБРОКОМ», 2009.- 256 с.

26. Маркушева Л.И. Оценка продукции различных цитокинов у больных псориазом / Л.И. Маркушева, В.А. Самсонов, А.Г. Саруханова, М.В. Савватеева // Вестн. дерматол. и венерол. 2004. - №4. - С.4-6.

27. Меджитов Р. Врожденный иммунитет / Р. Меджитов, Ч. Джаневей // Казанский мед. ж. 2004. - Т. 85, - № 3. - С.161-167.

28. Новоселов B.C. Псориаз: патогенетические и клинико-терапевтические аспекты проблемы / B.C. Новоселов, A.B. Новоселов // Consilium medicum. Дерматология. -2007. № 1.

29. Новоселова Т.В. Роль белков теплового шока и сигнальных белков в регуляции провоспалительного ответа у мышей / Т.В.Новоселова: Автореф. дис. . .канд. мед наук.- М.,2009.

30. Охлопков В.А. Оценка тяжести вульгарного псориаза / В.А. Охлопков // Клин, дерматол. и венерол. 2004. - №2. - С.67-70.

31. Персина И.С. Клетки Лангерганса структура, функция, роль в патологии / И.С. Персина // Арх. Патол. - 1985. - №2. - С.86-93.

32. Персина И.С.Иммунная система кожи в норме и патологии // И.С. Персина / Патология кожи / под ред. В.Н.Мордовцева и Г.М.Цветковой М.: Медицина, 1993.- Т. 1.- С. 162-213.

33. Пинсон И .Я. К вопросу о патогенезе псориаза / И.Я. Пинсон, С.И. Довжанский, A.M. Берщанская и др. // Рос. ж. кож. и вен. болезней. -2006. №2. - С.24-27.

34. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

35. Симбирцев A.C. Интерлейкин-1. Биологические свойства и перспективы применения в клинике / A.C. Симбирцев // Вестн. оториноларингол 1997. - №4. - С. 10-16.

36. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2002. - Т.1, №1. - С.9-16.

37. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. -2005. № 6. - С. 368-377.

38. Симбирцев A.C. Новые возможности применения цитокинов в дерматологии и косметологии / A.C. Симбирцев // Вестн. эстетич. мед. 2010. - Т.9, №2. - С.44-50.

39. Соколов Д.И. Цитокиновая регуляция экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 и продукции хемокина IL-8 эндотелиальными клетками / Д.И. Соколов, С.А. Кузнецова, А.Ю. Котов и др. // Мед. иммунол. 2000. -Т.2, №1. - С.25-33.

40. Текучева JT.B. Мониторинг стафилококковой микрофлоры у больных атопическим дерматитом/ JI.B. Текучева, Е.В. Зайцева, В.Г. Арзуманян и др. // Вестн. дерматол. и венерол. 2006. - №5. - С.69-72.

41. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М. Телетаева // Практ. онкология. 2007. - Т.8, №4. - С.211-218.

42. Толстопятова М.А. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей / М.А. Толстопятова, Г.А. Буслаева, И.Г. Козлов // Педиатрия. 2009. - Т. 87, № 1.-С.115- 120.

43. Фомина Е.К. Ассоциация вирусов папилломы человека и стафилококков в формировании нарушений микрофлоры кожи при псориазе / Е.К. Фомина: Автореф. дис. .канд. мед наук. М.,2009.

44. Хаитов P.M. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете / P.M. Хаитов, М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2009. - № 1. - С.66-76.

45. Хаитов P.M. Иммунология. Норма и патология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович: Учебник. 3-е изд. перераб. и доп. - М.: ОАО Медицина, 2010. - 752с.: ил.

46. Цибулевский А.Ю. Микроэкология человека (ч. II) / А.Ю. Цибулевский, А.В. Соколов // Успехи современного естествознания. -2008. №7. - С.22-26.

47. Чернух A.M. Кожа и ее значение в жизнедеятельности организма (вместо введения) // Кожа / под ред. A.M. Чернуха и Е.П. Фролова. -М.: Медицина, 1982. Гл.1. -С.7-19.

48. Чурина Е.Г. Роль у8 Т клеток и NK-клеток в иммунном ответе / Е.Г. Чурина, О.И. Уразова, В.В. Новицкий и др. // Бюл. Сибир. мед. - 2010. -№5.-С. 138-143.

49. Щебляков Д.В. Толл-подобные рецепторы (TLR) и их значение в опухолевой прогрессии / Д.В. Щебляков, Д.Ю. Логунов, А.И. Тухватулин и др. // Acta Naturae . 2010. - Т.2, №3, вып.6. - С.28-37.

50. Ярилин А.А. Кожа как часть иммунной системы / А.А. Ярилин // Materia medica. 1994. - № 2. - С.7-36.

51. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина,1999.- 606 с.

52. Ярилин А.А. Кожа и иммунная система / А.А. Ярилин // Эстет. Мед. -2003. №2, Т.2.-С.112-121.

53. Ярилин А.А. Иммунологические функции кожи / А.А. Ярилин // Вестн. эстет, мед. 2009. - №8,Т.2. - С.72-77.

54. Ярилин А.А. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-749 с.

55. Albanesi C. Resident skin cells in psoriasis: a special look at the pathogenetic functions of keratinocytes / C. Albanesi, J.De Pita, G. Girolomoni // Clin. Dermatol. 2007. - V.25, n.6. - P.581-588.

56. Alcalay A. Ultraviolet radiation induced damage to human Langerhans cells in vivo is not reversed by ultraviolet A or visible light / A. Alcalay, L.H. Goldberg, J.E. Wolf, M.L. Kripke // J. Invest. Dermatol. - 1990. -V.95, n.2. - P. 144-146.

57. Akira S. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity / S. Akira, K. Takeda, T. Kaisho // Nature Immunol. 2001. -V.2. -P.675-680.

58. Akira A. Toll-like receptor signaling / A. Akira, K. Takeda // Nat. Rev. Immun. 2004. - V.4. - P.499-511.

59. Anderson D.C. Leukocyte adhesion deficiency: an inherited defect in the Mac-1, LFA-1, and pi50,95 glycoproteins / D.C. Anderson, T.A. Springer // Annu. Rev. Med. 1987. - V.38. - P.175-194.

60. Baker B.S. Epidermal T-lymphocytes and HLA-DR expression in psoriasis / B.S. Baker, A.F. Swain, L. Fry et al // Brit. J. Dermatol. 1984. - V.110. -P.555-564.

61. Baker B.S. Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2 and 5: Modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis / B.S. Baker, J.M. Ovigne, A.V. Powles et al // Br. J. Dermatol. 2003. - V.148. - P.670-679.

62. Banchereau J. Dendritic cells and the control of immunity / J. Banchereau, R.M. Steinman // Nature. 1998. - V.392. - P.245-252.

63. Barker B. The immunology of psoriasis / B. Barker, L. Fry // Br. J. Dermatol. 1991. - V.27, n.338. - P.227-230.

64. Barker J N. Psoriasis as a T cell-mediated autoimmune disease / J.N. Barker // Hosp. Med. 1998. - V.59. - P.530-533.

65. Barrai D.C. CD1 antigen presentation: how it works / D.C. Barral, M.B. Brenner // Nat. Rev. Immunol. 2007. - V.7. - P.929-941.

66. Beetz S. Innate immune functions of human yö T cells / S. Beetz, D. Wesch, L. Manschen et al. // Immunobiology. 2008. - V.213. - P. 173-182.

67. Berlin C. Alpha 4 integrins mediate lymphocyte attachment and rolling under physiologic flow / C. Berlin, R.F. Bargatze, J.J. Campell et al // Cell. 1995. - V.80. - P.413-422.

68. Boehncke W.H. Biologies in General Medicine / W.H. Boehncke, H.H. Radeke. ©Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2007. - P.81-96.

69. Boehncke W.H. EADV preceptorship: advances in dermatology / W.H. Boehncke, A. Katsambas, J.P. Ortoone, L. Puig // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2010. - V. 24 (Suppl.5). - P. 2-24.

70. Boniface K. From interleukin-23 to T-helper 17 cells: human T-helper cell differentiation revisited / K. Boniface, B. Blom, Y.J. Liu, R.de Waal Malefyt // Immunol. Rev. 2008. - V.226. - P. 132-146.

71. Bos J.D. Immunocompetent cells in psoriasis. In site immunophenotiyping by monoclonal antibodies / J.D. Bos, H.J. Hulsebosh, S.R. Krieg et al // Arch. Dermatol. Res. 1983. - V.275. - P. 181 -189.

72. Braun J. Overview of the use of the anti-TNF agent infliximab in chronic inflammatory diseases / J. Braun, J. Sieper // Expert. Opin. Biol. Ther. -2003. V.3, n.l. - P. 141-168.

73. Cario E. Toll-like Receptors in Inflammatory Bowel Diseases: A Decade Later / E. Cario // Inflamm. Bowel. Dis. 2010. - V. 16. - P. 1583-1597.

74. Casetti R. The Plasticity of y8T Cells: Innate Immunity, Antigen Presentation and New Immunotherapy / R. Casetti, A. Martino // Cellular & Molecular Immunology. -2008. -V.5, n.3. P. 161-170.

75. Castelo-Soccio L. Long-term efficacy of biologies in dermatology / L. Castelo-Soccio, A.S. Van Voorhees // Dermatol. Ther. 2009. - V.22. -P.22-33.

76. Chaidemenos G.S. Intermittent vs. continuous 1- year cyclosporine use in chronic plaque psoriasis / G.S. Chaidemenos, O. Mourellou, N. Avgoustinaki et al // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2007. - V. 21. -1203-1208.

77. Christophers E. Psoriasis epidemiology and clinical spectrum / E. Christophers // Clin. Exp. Dermatol. - 2001. - V.26. - 314-340.

78. Clark R. Old meets new: the interaction between innate and adaptive immunity / R. Clark, T. Kupper // J. Invest. Dermatol. 2005. - V.125, n.4. -P.629-637.

79. Clark R.A. The vast majority of CLA+ T cells are resident in normal skin / R.A. Clark et al. // J. Immunol. 2006. - V. 176. - P. 4431-4439.

80. Cooper K. IL-1 activity is reduced in psoriatic skin: decreased IL-1 alpha and increased non-functional IL-beta / K. Cooper, C. Hammerberg, O. Baadsgaard et al // J. Immunol. 1990. - V.144. - P.4593-4403.

81. Cooper M.D. The evolution of adaptive immune systems / M.D. Cooper, M.N. Alder // Cell. 2006. - V.124, №4. - P.815-22.

82. Curry J.L. Innate immune-related receptors in normal and psoriatic skin / J.L. Curry, J.Z. Qin, B. Bonish et al //Arch. Pathol. Lab. Med. 2003. -V.127. - P.178-186.

83. De Jongh C.M. Cytokines at different stratum corneum levels in normal and sodium lauryl sulphate-irritated skin / C.M. De Jongh, M.M. Verberk, S.W. Spiekstra et al // Skin Res. and Technol. 2007. - V.13. - P.390-398.

84. Dermatologic immunity /eds. B.J. Nickoloff, E.O. Nestle. 2008. - P.65-72.

85. Diffey B.L. The challenge of follow-up in narrowband ultraviolet B phototherapy / B.L. Diffey, P.M. Farr // Br. J. Dermatol. 2007. - V. 157. -P. 344-349.

86. Eberl M. Monocytes and y5 T cells: close encounters in microbial infection / M. Eberl, B. Mose // Trends in Immunology. 2009. - V.30, n.12. - P. 562-568.

87. Ebert L.M. Homing and Function of Human Skin yST Cells and NK Cells: Relevance for Tumor Surveillance / L.M. Ebert, S. Meuter, B. Moser // J. Immunol. 2006. - V. 176. - P.4331-4336.

88. Eedy D.J. Clearance of severe psoriasis after allogenic bone marrow transplantation / D.J. Eedy, D. Burrowa, J.M. Bridges, F.G. Jones // Br. Med. J. 1990. - V.300. - P.908.

89. Ettenhadi P. Elevated tumor necrosis factor-a (TNF-a) biological activity in psoriatic skin lesions / P. Ettenhadi, M.W. Greaves, D. Wallach, D. Aderka et al // Clin. Exp. Immunol. 1994. -V.96. - P. 146-151.

90. Etzioni A. Adhesion molecules. Their role in health and disease / A. Etzioni // Pediatric research. 1996. - V.39. - P. 191-98.

91. Ferenzi K. CD69, HLA-DR and the IL-2R identify persistently activated T-cells in psoriasis vulgaris lesional skin: blood and skin comparsions by flow cytometry / K. Ferenzi, L. Burack, M. Pope et al. // J. Autoimmun. 2000. -V.14. -P.63-78.

92. Figdor C.G. C-type lectin receptors on dendritic cells and Langerhans cells /

93. C.G. Figdor, Y. van Kooyk, G.J. Adema // Nat. Rev. Immunol. 2002. V. 2. -P.77-84.

94. Fitzgerald K.A. The role of the interleukin-1/Toll-like receptor superfamily in inflammation and host defense / K.A. Fitzgerald, L.A. O'Neill // Microbes Infect. 2000. - V.2, n.8. - P.933-943.

95. Fry L. Psoriasis—a possible candidate for vaccination / L. Fry, B.S. Baker, A.V. Powles // Clin. Developm. Immunology. 2006. - V.13, n.2-4. -P.361-367.

96. Fuhlbrigge R.C. Cutaneous lymphocyte antigen is a specialized form of PSGL-1 expressed on skin-homing T-cells / R.C. Fuhlbrigge, J.D. Kieffer,

97. D. Armerding, T.S. Kupper // Nature. 1997. - V.389. - P.978-981.

98. Gahring L.C. Presence of epidermal-derived thymocyte activating factor/interleukin 1 in normal human stratum corneum / L.C. Gahring, A. Buckley, R.A. Daynes // Clin. Invest. 1985. - V.76, n.4. - P. 585-589.

99. Gardembas-Pain M. Psoriasis after allogenic bone marrow transplantation / M. Gardembas-Pain, N. Ifrah, C. Foussard et al // Arch. Dermatol. 1990. -V.126. -P.1523.

100. Gibson J. Expression and Function of innate Pattern Recognition Receptors in T and B cells / J. Gibson, N. Gow, S.Y. Wong // Immun. Endoc & Metab. Agents in Med. Chem. 2010. - V.10. - P.l 1-20.

101. Girardi M. Immunosurveillance by yST cells: focus on the murine system / M. Girardi, A.C. Hayday // Chem. Immunol. Allergy. -2005. V.86. -P.136-150.

102. Goldring S.R. Pathogenesis of bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis / S.R. Goldring // Rheumatology. 2003; 42(Suppl.2): ii 11-16.

103. Gottlieb A.B. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / A.B. Gottlieb, R. Evans, S. Li et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 2004. - V.51, n.4. -P. 534-542.

104. Griffiths C.E. Psoriasis, T cells and autoimmunity / C.E. Griffiths, J.J. Voorhees //J. R. Soc. Med. 1996. -V.89. -P.315-319.

105. Griffiths C.E. Pathogenesis and clinical features of psoriasis / C.E. Griffiths, J.N. Barker//Lancet. -2007. -V.370, n.9583. -P.263-271.

106. Gudjonsson J.E. Psoriasis: epidemiology / J.E. Gudjonsson, J.T. Elder // Clin. Dermatol. 2007. - V.25, n.6. - P.535-546.

107. Gudjonsson J.E Psoriasis / J.E. Gudjonsson, J.T. Elder, K. Wolff, L.A. Goldsmith, S.I. Katz et al, eds. Fitzpatrick''s Dermatology in General Medicine. 7th ed. - NY: McGraw Hill Medical; 2008. - P. 169-93.

108. Hamann A. Leucocyte trafficking: molecular mechanisms, therapeutic targets, and methods / A. Hamann, B. Engelhardt. Wiley-vch Verlag Gmbh, Hardcover - December 2005, ISBN.

109. Hansson G.K. Toll to be Paid at the gateway to the vessel wall / G.K. Hansson, K. Edfeldt // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - V.25. -P.1085-1087.

110. Hayashi F. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated Toll-like receptor 5 / F. Hayashi, K.D. Shmith, A .Ozinsky et al // Nature. -2001. -V.410.-P.1099-1103.

111. Heath W.R. Cross-presentation, dendritic cell subset, and the generation of immunity to cellular antigens/ W.R. Heath et al // Immunol. Rev. 2004. -V. 199.-P. 9-26.

112. Henseleit U. E-selectin expression in experimental models of inflammation in mice / U. Henseleit, K. Steinbrink, M. Goebeler et al //J. Pathol. 1996. -V.180. - P.317-325.

113. Hodge L. Psoriasis: current concepts in management / L. Hodge, J.S. Comaish // Drugs. 1977. - V. 13. - P. 288-296.

114. Hueber A.J. Immune regulation in psoriasis and psoriatic arthritis / A.L. Hueber, I.B. Mclnnes // Ree. Developm. Immunol. Lett. 2007. - Sept. 25.

115. Jablonska S. Autoimmunity in Psoriasis. Relation of Disease Activity and Forms of Psoriasis to Immunofluorescence Findings / S. Jablonska, T.P. Chorzelski, E.H. Beutner et al // Arch. Derm. Res. 1978. - V.261. - P.135

116. Jackson J.M. TNF-alpha inhibitors / J.M. Jackson // Dermatol. Ther. 2007. - V.20, n.4. - P.251-264.

117. James E. The role of toll-like receptors in the pathogenesis and treatment of dermatological disease / E. James, R. Mclnturff, J.K. Modlin // J. Invest. Dermatol. 2005. - V.l. - P. 1-8.

118. Janeway C.A. Approaching asymptome? Evolution and revolution in immunology / C.A. Janeway // Cold. Spring. Harb. Symp. Quant. Biol. -1989.-V.54.-P.1-13.

119. Janssen G.H. Spontaneous leukocyte rolling in venules in untramatized skin of conscious and anesthetized animals / G.H. Janssen, G.J. Tangelder, M.G. Oude Egbrink, R.S. Reneman // Am. J. Physiol. 1994. - V.267. - P. 199204.

120. Jared B. House dust extracts elicit Toll-like receptor-dependent dendritic cell responses / B.J ared, D. Chisholm, L. Lebet et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - V.l 16, n.l. - P. 185-191.

121. Jariwala S.P. The role of dendritic cells in the immunopathogenesis of psoriasis / S.P. Jariwala // Arch. Dermatol. 2007. - V.299, n.8. - P.359-366.

122. Kaplan D. H. Insights into Langerhans cell function from Langerhans cell ablation models / D.H. Kaplan, A. Kissenpfennig, B.E. Clausen // Eur. J. Immunol. 2008. - V. 38. - P.2369-2376.

123. Katsambas A. Treating psoriasis as a chronic inflammatory systemic disease / A. Katsambas // Br. J. Dermatol. 2008. - V.l59. - Suppl. 2. - P.l.

124. Kawai T. TLR signaling / T. Kawai, S. Akira // Semin. Immunol. 2007. -V.l9, n.l. - P.24-32.

125. Kawasaki K. Mouse Toll-like receptor 4-MD-2 complex mediates lipopolysaccharide-mimetic signal transduction by Taxol / K. Kawasaki, S. Akashi, R. Shimazu et al // J. Biol. Chem. 2000. - V.275. - P.2251-2260.

126. Koga T. In situ localization of CD83-positive dendritic cells in psoriatic lesions / T. Koga, H. Duan, K. Urabe, M. Furue // Dermatology. 2002. -V.204. - P. 100-103.

127. Kokkinopoulos I. Toll-like receptor mRNA expression patterns in human dendritic cells and monocytes /1. Kokkinopoulos, W.J. Jordan, M.A. Ritter // Mol. Immunol. 2005. - V.42, n.8. - P.957-968.

128. Kunkel S.L. Mechanisms that regulate the production and effects of tumor necrosis factor-a / S.L. Kunkel, D.G. Remick, R.M. Strieter, J.W. Larrick // Crit. Rev. Immunol. 1989. - V.9. - P.93-117.

129. Krueger G. Potential of tumor necrosis factor inhibitors in psoriasis and psoriatic arthritis / G. Krueger, K. Callis // Arch. Dermatol. 2004. - V.140. -P.218-225.

130. Krueger J.G. Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis / J.G. Krueger, A. Bowcock // Ann. Rheum. Dis. 2005. - V.64 (suppl. 2). -Ii30-ii36.

131. Kupper T.S. Immune surveillance in the skin: mechanisms and clinical consequences / T.S. Kupper, R.C. Fuhlbrigge // Nat. rev. 2004. - V.4. -P.211-222.

132. Lande R. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide / R. Lande, J. Gregorio, V. Facchinetti et al // Nature. -2007. V.449, n.7162. - P.564-569.

133. Langley R. G. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life / R.G. Langley, G.G. Krueger, C.E. Griffiths // Ann. Rheum. Dis. 2005. -V.64, (Suppl. 2). - P.18-25.

134. Latz E. Mechanisms of TLR9 activation / E. Latz, A. Visintin, T. Espevik, D. Golenbock // J. Endotoxin. Res. 2004. - V. 10. - P.406-412.

135. Lee M.R. Biologic agents in psoriasis / M.R. Lee, A.J. Cooper // Austral. Dermatol. 2006. - V.47, n.4. - P.217-229.

136. Lemaitre B. The dorso-ventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults / B. Lemaitre, E. Nicolas, L. Michaut et al // Cell. 1996. - V.86. - P.973-983.

137. Leman J.A. Treatment of severe psoriasis with infliximab / J.A. Leman, A.D. Burden // Therap. Clin. Risk Manag. 2008. - V.4, n.6. - P. 11651175.

138. Lever's histopathology of the skin. 9-th ed. / ed. D.E. Elder. - 2004.

139. Ley K. The role of selectins and mechanism of signal transduction / K. Ley // J. Leucocyte Biol. 1998. - V.63. - P. 1-14.

140. Ley K. The role of selectins in inflammation and disease / K. Ley // Trends in Molecular Medicine. 2003. - V.9, n.6. - P.263-268.

141. Ley K. Selectins in T-cell recruitment to non-lymphoid tissues and sites of inflammation / K. Ley, G.S. Kansas // Nature Rev. Immunol. 2004. - V.4. -P.l-11.

142. Ley K. Adhesion molecules: function and inhibition / K. Ley. Hardcover, 2007, XIV, 309p. 23 illus, 1 in color.

143. Ley K. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated / K. Ley, C. Laudanna, M.I. Cybulsky, S. Nourshargh // Nature Rev. Immunol. 2007. - V.7. - P.678-689.

144. Lin J. TNF-alpha blockade in human diseases: an overview of efficacy and safety / J. Lin, D. Ziring, S. Desai et al // Clin. Immunol. 2008. - V.126. -P. 13-30.

145. Lindsay K. Liver fibrosis in patient with psoriasis and psoriatic arthritis on long-term high cumulative dose methotrexate therapy /' K. Lindsay, A.D. Fraser, A. Layton et al // Rheumatology (Oxford). 2009. - V. 48. - P. 569

146. Liu Y. Psoriasis: genetic associations and immune system changes / Y. Liu, J.G. Krueger, A.M. Bowcock // Genes. Immun. 2007. - V.8, №.1. - P.l-12.

147. Lloyd S. Toll-like receptors in skin / S. Lloyd // Adv. Dermatology. 2008. -№24.-P.71-87.

148. Lew W. Psoriasis vulgaris: cutaneous lymphoid tissue supports T-cell activation and "Type 1" inflammatory gene expression / W. Lew, A.M. Bowcock, J.G. Krueger // Trends. Immunol. 2004. - V.25, n.6. - P. 295305.

149. Lowes M.A. Pathogenesis and therapy of psoriasis / M.A. Lowes, A.M. Bowcock, J.G. Krueger // Nature. 2007. - V.445, n.22 - P.866-872.

150. Lowes M.A. Psoriasis vulgaris lesions contain discrete populations of Thl and Thl7 T-cell / M.A. Lowes, T. Kikuchi et al // J. Invest. Dermatol. -2008.-V.128.-P.1207-1211.

151. Lucas J. Methotrexate: understanding the risk in psoriasis patients / J. Lucas, E. Ntuen, D.J. Pearce et al // J. Dermatolog Treat. 2009. - V. 20. - P. 311313.

152. Luo B.H. Structural basis of integrin regulation and signaling / B.H. Luo, C.V. Carman, T.A. Springer // Annu Rev. Immunol. 2007. - V.25. -P.619-647.

153. Marshak-Rothstein A. Toll-like receptors in systemic autoimmune disease / A. Marshak-Rothstein // Nat. Rev. Immunol. 2006. - V.6. - P.823-835.

154. McLachlan J.B. Migration and Accumulation of Effector CD4+ T Cells in Nonlymphoid Tissues / J.B. McLachlan, M.K. Jenkins // Proc. Am. Thor. Soc. 2007. - V.4. - 439-442.

155. Medzhitov R. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity / R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, C.A. Janeway // Nature. 1997. - V.388. - P.394-397.

156. Medzhitov R. Toll-like receptors in innate immunity / R. Medzhitov // N. Engl. J. Med. 2000. - №1. - P.343-344.

157. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity / R. Medzhitov // Nat. Rev. Immunol. 2001. - V. 1, n. 1. - P. 135-145.

158. Miller L.S. TGF-alpha regulates TLR expression and function on epidermal keratinocytes / L.S. Miller, O.E. Sorensen, P.T. Liu et al .// J. Immunol. -2005. V.174, n.10. -P.6137-43*

159. Mueller W. Cyclosporine A for psoriasis / W. Mueller, B. Herrmann // N. Engl. J. Med. 1979. - V.301. -P.555.

160. Murthy V.L. The class II MHC protein HLA-DR1 in complex with an endogenous peptide: implications for the structural basis of the specifity of peptide binding / V.L. Murthy, L.J. Stern // Structure. 1997. - V.5, n.10. -P.1385-1396.

161. Mussi A. Serum TNF-alpha levels correlate with disease severity and are reduced by effective therapy in plaque-type psoriasis / A. Mussi, C. Bonifati, M. Carducci et al // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. -1997. V.l 1. - P. 115118.

162. Naldi L. Epidemiology of psoriasis / L. Naldi // Curr. Drug. Targets Inflamm. Allergy. -2004. -V.3, n.2. -P.121.

163. Navarini A.A. Psoriasis / A.A. Navarini, R.M. Trüeb // Therapeutische Umschau. 2010. - V.67, n.4. - P. 153-165.

164. Neimann A.L. Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis / A.L. Neimann, D.B. Shin, X. Wang et al // J. Am. Acad. Dermatol. 2006. - V.55. - P.829 -835.

165. Neimann A.L. The epidemiology of psoriasis / A.L. Neiman, S.B. Porter, J.M. Gelfand // Exp. Rev. Dermatol. 2006. - V.l, n.l. - P.63-75.

166. Nestle O.F. Psoriasis / F.O. Nestle, D.H. Kaplan, J.N. Barker // Engl. J. Med. 2009. - V. 361. - P.496-509.

167. Nestle O.F. Skin immune sentinels in health and disease / O.F. Nestle, P.D. Meglio, J.Z. Qin, B.J. Nickoloff// Nature. Rev. Immunol. 2009. - V. 9. -P.679-691.

168. Netea M.G. The role of Toll-like receptors in the defense against disseminated candidiasis / M.G. Netea, C. Van Der Graaf, A. Vonk et al // J. Infect. Dis. 2002. - V.185. - P.1483-1489.

169. Nickoloff B.J. Cellular localization of interleukin-8 and its inducer, tumor necrosis factor-alpha in psoriasis / B.J. Nickoloff, G.D. Karabin, J.N. Barker et al // Am. J. Pathol. 1991. - V. 138. - P. 129-40.

170. Nickoloff B.J. Severe combined immunodeficiency mouse and human psoriatic skin chimeras. Validation of a new animal model / B.J. Nickoloff, S.L. Kunkel, M. Burdick, R.M. Strieter // Am. J. Pathol. 1995. - V.146. -P.580-588.

171. Nickoloff B.J. The cytokine network in psoriasis / B.J. Nickoloff // Arch. Dermatol. 1999. - V.127. -P.871-884.

172. Nicolas J. F. CD4 antibody treatment of severe psoriasis / J.F. Nicolas, N. Chamchick, J. Thivolet et al // Lancet. 1991. - V.338. - P.321.

173. Nijsten T. Traditional systemic treatments have not fully met the needs of psoriasis patients: results from a national survey / T. Nijsten, D.J. Margolis, S.R. Feldman et al // J. Am. Acad. Dermatol. 2005. - V.52. - P. 434-444.

174. O'Brien A. Genetic control of susceptibility to Salmonella typhimurium in mice: role of the LPS gene / A. O'Brien, D. Rosenstreich, Scherl et al // J. Immun. 1990. - V. 124. -P.20-24.

175. Ohashi K. Cutting edge: heat shock protein 60 is a putative endogenous ligand of the toll-like receptor 4 complex / K. Ohashi, V. Burkart, S. Flohe, H. Kolb // J. Immunol. 2000. - V.164. - P.558-561.

176. Okamura Y. The extra domain A of fibronectin activates Toll-like receptor 4 / Y. Okamura, M. Watari, E.S. Jerud et al // J. Biol. Chem. 2001. - V.276. -V. 10229-10233.

177. Oppenheim J. Cytokine Reference / J. Oppenheim, M. Feldman, eds. -London: Academic Press, 2000. 2015 p.

178. Ozawa M. 312-nanometer ultraviolet B light (narrow-band UVB) induces apoptosis of T cells within psoriatic lesions / M. Ozawa, K. Ferenczi, T.

179. Kikuchi // J. Exp.Med. 1999. - V. 189.-P. 711-718.

180. Ozawa M. Immunopathogenesis of psoriasis / M. Ozawa, S. Aiba // Curr. Drug. Targets. Inflamm. Allergy. 2004. - V.3. - P. 137-144.

181. Patseh G. Highly increased levels of tumor necrosis factor a and other proinflammatory cytokines in psoriatic arthritis synovial fluid / G. Patsch, G. Steiner, B.F. Leeb et al // J. Rheumatol. 1997. - V.24. - P.518-523.

182. Pelsson-McDermott E.M. Building an immune system from nine domains / E.M. Pelsson-McDermott, L.A. O'Neill // Biochem. Society Transactions. -2007. V.35, n.6. -P.1437-1444.

183. Picker L.J. A unique phenotype of skin-associated lymphocytes in humans / L.J. Picker, S.A. Michle, L.E. Roft, E.C. Butcher // Am. J. Pathol. 1990. -V.136. -P.1053-1055.

184. Picker L.J. ELAM-1 is an adhesion molecule for skin-homing T cells / L.J. Picker, T.K. Kishimoto, C.W. Smith et al // Nature. 1991. - V.349. -P.796-799.

185. Pivarcsi A. Expression and function of Toll-like receptors 2 and 4 in human keratinocytes / A. Pivarcsi, L. Bodai, B. Rethi et al // Int. Immunol. 2003. -V.15. - P.721-730.

186. Plötz S.G. The interaction of human peripheral blood eosinophils with bacterial lipopolysaccharide is CD14 dependent / S.G. Plötz, A. Lentschat, H. Beherendt et al // Blood. 2001. - V.97. - P.235-241.

187. Pomytkin I. Interleukin-1 alpha, an epidermal cytokine critical for skin renewal /1. Pomytkin // SDFW-Journal. 2009. - V. 135, n.8. - P.2-6.

188. Purcell R.T. Immunologic Responses to Therapeutic Biologic Agents / R.T. Purcell, R.F. Lockey // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 2008. - V.18, n.5. -P.335-342.

189. Rae V. An ultraviolet B radiation protocol for complete depletion of human epidermal Langerhans cells / V. Rae, T. Yoshikawa, W. Brunsslot et al // J.

190. Dermatol. Surg. Oncol. 1989. - V. 15.-P. 1199-1202.

191. Raffaelle C. Soluble adhesion molecules as markers of endothelial activation: what is their basic biology and can they help us predict vascular events? / C. Raffaelle // Dialogues in Cardiovascular Medicine. 2007. -V.12, n.4. - P.270-284.

192. Reinhardt P.H. Neutrophils can adhere via alpha5betal-integrin under flow conditions / P.H. Reinhardt, J.F. Elliot, P. Kubes // Blood. 1997. - V.89. -P.837-3846.

193. Renn C. N. TLR activation of Langerghans cell-like dendritic cells triggers an antiviral immune response / C.N. Renn, D.J. Sanchez, M.T. Ochoa et al // J. Immunol. 2006. - V.177, n.l. -P.298-305.

194. Rifkin I.R. Toll-like receptors, endogenous ligands, and systemic autoimmune disease / I.R. Rifkin, E.A. Leadbetter, L. Busconi et al // Immunol. Rev. 2005. - V. 204. - P. 27-42.

195. Rigel D.S. Cutaneous ultraviolet exposure and its relationship to the development of skin cancer /D.S. Rigel // J. Am. Acad. Dermatol. 2008. -V. 58.-P. 129-132.

196. Rivera-Nieves J. Leukocyte Adhesion Molecules in Animal Models of Inflammatory Bowel Disease / J. Rivera-Nieves, G. Gorfun, K. Ley // Inflamm. Bowel. Dis. 2008. - V.14, n.12. - P.1715-1735.

197. Sabat R. Immunopathogenesis of psoriasis / R. Sabat, S. Philipp, C. Höflich et al // Exper. Dermatol. 2007. - V. 16, №10. - P.779-798.

198. Sabat R. Three decades of psoriasis research: where has it led us? / R. Sabat, W. Sterry, S. Philipp, K. Wolk // Clin. Dermatol. 2007. - V.25, n.6. -P.504-509.

199. Sabroe I. Toll-like receptor (TLR2) and TLR4 in human peripheral blood granulocytes: a critical role for monocytes in leukocyte lipopolysaccharide responses / I. Sabroe, E.C. Jones, L.R. Usher et al // J. Immun. 2002. -V.168. -P.4701-10.

200. Sabroe R.F. Toll-like receptors in health and disease: complex questions remain / R.F. Sabroe, R.C. Read, M.K.B. Whyte et al // Immunol. 2003. -V.171. -P.1630-1638.

201. Sandor F. Toll-like Receptors. I. Structure, Function and Their Ligands / F. Sandor, M. Buc // Folia Biologica (Praha). 2005. - №51. - P. 148-156.

202. Schmidt M. Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel / M. Schmidt, B. Raghavan, V. Miiller et al // Nature Immunol. 2010. - V. 11. - P.814-819.

203. Schoch P. Интерлейкин-1 -альфа эпидермальный цитокин, регулятор процессов формирования и функционирования кожи (обзор) / Р. Schoch, И. Помыткин // Эстет, мед. - 2010. - T.IX, № 2. - С. 115-122.

204. Schon М.Р. Psoriasis / М.Р. Schon, W.H. Boehncke // N. Engl. J. Med. -2005. V.352. - P.1899-1912.

205. Singbartl K. A CD2-green fluorescence protein-transgenic mouse reveals very late antigen -4-dependent CD8+ lymphocyte rolling in inflamedvenules / K. Singbartl, J. Thatte, M.L. Smith et.al // J. Immunol. 2001. -V.166. - P.7220-7226.

206. Smiley S.T. Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4 / S.T. Smiley, J.A. King, W.W.Hancock // J. Immunol. -2001. V.167. -P.2887-94.

207. Springer T.A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm / T.A. Springer // Cell. 1994. - V.76. -P.301-314.

208. Sterry W. Biological therapies in the systemic management of psoriasis: International Consensus Conference / W. Sterry, J. Barker, W.H. Boehncke et al. // Br. J. Dermatol. 2004. - V.151, n.69. - P.3-17.

209. Subramaniam M. Divergent fates of P- and E-selectins after their expression on the plasma membrane / M. Subramaniam, J.A. Koedam, D.D. Wagner // Mol. Biol. Cell. 1993. - V.4. - P.791-801.

210. Supajatura V. Protective roles of mast cells against enterobacterial infection are mediated by toll-like receptor 4 / V. Supajatura, H. Ushio, Nakao et al. // J. Immunol. 2001. - V.167. -P.2250-2256.

211. Szabowski A. C-Jun and Jun-B antagonistically control cytokine-regulated mesenchymal-epidermal interaction in skin / A. Szabowski, N. Maas

212. Szabowski, S. Andrecht et al // Cell. 2000. - V.103, n.5. - P.745-755.

213. Tabiasco J. Human effector CD8+ T lymphocytes express TLR3 as a functional coreceptor / J. Tabiasco, E. Devevre, N. Rufer et al. // J. Immun. 2006. - V.177. - P.8708-8713.

214. Takeda K. Toll-like receptors / K. Takeda, T. Kaisho, S. Akira // Annu. Rev. Immunol. 2003. - V.21. - P.335-346.

215. Takeda K. Toll-receptors in innate immunity / K. Takeda, S. Akira // Intern. Immunol. 2005. -V. 17, n.l. - P. 1-14.

216. Takeuchi O. Pattern Recognition Receptors and Inflammation / O. Takeuchi, S. Akira // Cell. 2010. - 140. - P.805-820.

217. Thomas J.A. Immunological and histochemical analysis of regional variations of epidermal Langerhans cells in normal human skin / J.A. Thomas, M. Biggerstaff, J.P. Sloane, D.F. Easton // Histochem. J. 1984. -V.16. -P.507-519.

218. Treml L.S. TLR stimulation modifies receptor expression in follicular and marginal zone B cells / L.S. Treml, G. Carlesso, K.L. Hoek et al // J. Immunol. 2007. - V. 178. - P.7531-7539.

219. Tschachler E. Psoriasis: the epidermal component / E. Tschachler // Clin. Dermatol. 2007. - V.25, №.6. - P.589-595.

220. Udey M.C. Skin Dendritic cells in immunity and autoimmunity / M.C. Udey // JID symposium proceedings. 2004. - V.9, n.l. - P. 15-17.

221. Valladeau J. Langerin, a novel C-type lectin specific to Langerhans cells, is an endocytic receptor that induces the formation of Birbeck granules / J. Valladeau, O .Ravel, C. Dezutter-Dambuyant et al. // Immunity. 2000.1. V.12. P.71-81.

222. Van Beelen A.J. Interleukin-17 in inflammatory skin disorders / A.J. Van Beelen et al. // Curr. Opin. Allergy. Clin. Immunol. 2007. - V.7, n.5. -P.374-381.

223. Van der Vieren M. A novel leukointegrin, alpha 4 beta 2, binds preferentially to ICAM-3 / M. Van der Vieren, T.H. Le, C.L. Wood et al // Immunity. 1995. - V.3. - P.683-690.

224. Vincek V. Infliximab monotherapy in psoriasis: A case of rapid clinical and histological response / V. Vincek, S.E. Jacob, M. Nassiri et al // Intern. J. Dermatol. 2004. - V.43. - P. 303-308.

225. Vliagoftis H. Rapidly changing perspectives about mast cells at mucosal surfaces. Immunol / H. Vliagoftis, A.D. Befiis // Rev. 2005. - V.206. -P. 190-203.

226. Von Andrian U.H. Homing and cellular traffic in lymph nodes / U.H. Von Andrian, T.R. Mempel // Nature Rev. Immunol. 2003. - V.3. - P.867-878.

227. Voorhes J.J. Pathophysiology of psoriasis. / J.J. Voorhes // Ann. Rev. Med. -1977.-V. 28.-P. 467-473.

228. Wollenberg A. Plasmacytoid dendritic cells: a new cutaneous dendritic cell subset with distinct role in inflammation skin diseases / A. Wollenberg, M. Wagner, S. Gunther et al // J. Invest. Dermatol. 2002. - V. 119. - P. 10961102.

229. Wong C.K. Intracellular signaling mechanisms regulating toll-like receptor-mediated activation of eosinophils / C.K. Wong, P.F.Y. Cheung, W.K. Ip, C.W.K. Lam // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2007. - V.37. - P.85-96.

230. Xiang M. Pattern Recognition Receptor-Dependent Mechanisms of Acute Lung Injury / M. Xiang, J. Fan // Mol. Med. 2010. - V.16, n.l. - P.69-82.

231. Zhang D. A toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria / D. Zhang, G. Zhang, M.S. Hayden et al // Science. 2004.1. V.303. -P.1522.

232. Zhang M. Dendritic cells, natural killer cells and adhesion molecules in psoriasis / M. Zhang, Y.Z. Zhang, S. Wang et al // Sichuan Da Xue Bao Yi Xue Ban. 2004. - V. 5. - P. 626-629.