Роль метаболического резерва фагоцитов и антиоксидантной активности крови при преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Кокоева, Фатима Борисовна

• Кокоева, Фатима Борисовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Кокоева, Фатима Борисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема преэклампсии на современном этапе

1.2. Классификация преэклампсии, принятая в нашей стране

1.3. Основные представления об этиопатогенетических аспектах ПЭ

1.4. Физиологическая роль свободнорадикального окисления

1.5. Антиоксидантная защита

1.6. Значение свободнорадикального окисления при нормально протекающей беременности и при ПЭ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объем исследования

2.2. Общеклинические методы исследования

2.3. Лабораторные методы исследования

2.3.1. Клинико-биохимические методы исследования

2.3.2. Методы исследования продуктов перекисного окисления липидов

2.3.3. Методы исследования ферментов антиоксидантной системы

2.3.4. Определение супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови (ОМГ-тест)

2.3.5. Определение молекул средней массы

2.4. Инструментальные методы исследования

2.4.1. Измерение артериального давления

2.4.2. Эхографическое исследование

2.4.3. Определение реактивности сердечно-сосудистой системы плода

2.5. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БЕРЕМЕННЫХ

3.1. Клиническая характеристика обследованных беременных

3.2. Особенности течения настоящей беременности

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Биохимические показатели обследованных групп

4.2. Результаты исследования системы гемостаза

4.3. Оценка функционального состояния почек

4.4. Маркеры эндогенной интоксикации

4.5. Состояние прооксидантно-антиоксидантной системы

4.5.1. Уровень супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови и супероксиддисмутазы в крови у обследованных беременных

4.5.2. Уровень супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови и супероксиддисмутазы в крови в послеродовом периоде

4.5.3. Уровень супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови и супероксиддисмутазы в крови в послеоперационном периоде

4.6. Функциональное состояние фетоплацентарного комплекса у обследованных беременных

4.7. Антенатальный кардиотокографический мониторинг у обследованных беременных

4.8. Особенности течения родов у обследованных беременных

4.9. Состояние новорожденных у беременных обследованных групп

4.10. Особенности течения послеродового периода

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение №1. Информированное согласие

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АлАТ - аланинаминотрансфераза АОА -антиоксидантная активность АОЗ - антиоксидантная защита АОС - антиоксидантная система АРЗ - антирадикальная защита АсАТ - аспартатаминотрансфераза АФК - активные формы кислорода

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАВ - биологически активное вещество

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГИП ЦНС-гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы ГП - глутатионпероксидаза

ДВС-синдром - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ДК - диеновые коньюгаты

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИАЖ - индекс амниотической жидкости

ИК - иммунные комплексы

ИМТ - индекс массы тела

ИР - индекс резистентности

ИТ - индекс токсичности

КТ - каталаза

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МДА - малоновый диальдегид

Мет-ИЬ - метгемоглобин

мРНК - матричная рибонуклииновая кислота

МСМ - молекулы средней массы

МТГФР (MTHFR) - метилентетрагидрофолатредуктаза

НМППК - нарушение маточно-плацентарно-плодового кровотока

ОАА - общая антиоксидантная активность

ОКА - общая концентрация альбумина

ОМГ - окислительный метаболизм гранулоцитов

ООА - общая оксидантная активность

ПИ - пульсационный индекс

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПТИ - протромбиновый индекс

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РНК - рибонуклеиновая кислота

РСА - резерв связывания альбумина

СДО - систолодиастолическое отношение

СОД - супероксиддисмутаза

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРО - свободнорадикальное окисление

ТБК - тиабарбитуровая кислота

ФПК -фетоплацентарный кровоток

ЭИ - эндогенная интоксикация

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

HELLP-синдром - Н-гемолиз, EL-повышение в крови содержания печеночных энзимов, LP-тромбоцитопения

HLA - «human leucocyte antigens» - человеческие лейкоцитарные антигены NK-клетки - натуральные киллеры TNFa - фактор некроза опухолей-альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль метаболического резерва фагоцитов и антиоксидантной активности крови при преэклампсии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Преэклампсия (ПЭ) - осложнение беременности, проявляющееся срывом компенсаторно-приспособительных реакций организма. Это - гиповолемия, генерализованный сосудистый спазм, централизация кровообращения, гипоксия, нарушение кровообращения в жизненно важных органах: мозге, почках, печени [26, 87,106].

В мире ПЭ занимает ведущее место в структуре причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, как в развитых, так и в развивающихся странах. Частота преэклампсии составляет от 5 до 30% беременных (6 - 8 % в развитых странах и превышает 20 % в развивающихся) [3, 7, 114, 172].

В России, несмотря на наблюдающееся в последнее десятилетие снижение абсолютного числа родов, частота преэклампсии из года в год увеличивается и достигает 16 - 21%. В последнее время в РФ наблюдается рост количества преэклампсии, преимущественно за счет тяжелых форм [2, 50]. По данным отечественных авторов, преэклампсия занимает 3-е место в структуре летальности беременных, на ее долю приходится 15-25% случаев материнской смертности [36, 81, 87].

Частота распространения преэклампсии, и тех многочисленных изменений в виде метаболических сдвигов, окислительно - восстановительных процессов, которые протекают в системе «мать-плацента-плод», отсутствие целостного представления о роли нарушений в системе "ПОЛ-АОС" характеризуют эту проблему в современном акушерстве как одну из актуальнейших. Очевидна связь преэклампсии с невынашиванием беременности, преждевременными родами, послеродовыми кровотечениями, сепсисом и с отдаленными последствиями для матери и плода [4, 91].

Несмотря на все успехи современной медицины, до сих пор не существуют четкие стандарты обследования и лечения этого грозного осложнения беременности, соответствующие критериям доказательной медицины, что

вызывает неудовлетворенность врачей практического здравоохранения [104]. Это связано с отсутствием до сих пор единой теории и патогенеза преэклампсии [1, 42, 56]. Вышеуказанное, в значительной степени, приводит к затруднениям мер профилактики, своевременной диагностики, а также оценки тяжести и прогрессирования ПЭ [26, 47, 53]. До настоящего времени, не существует этиотропного лечения ПЭ; единственным видом терапии, предотвращающим прогрессирование ПЭ, остается быстрое и бережное родоразрешение. Однако, кесарево сечение при беременности <34 недель сопряжено с повышением риска неонатальной заболеваемости и смертности в результате незрелости органов и систем недоношенного новорожденного [10, 14, 52].

Многими отечественными и зарубежными авторами показано, что одним из важных патологических механизмов развития преэклампсии является чрезмерная активация процессов перекисного окисления липидов, с образованием свободных радикалов, токсически воздействующих на клетку, что приводит к увеличению нагрузки на антиоксидантную систему, в частности на ферментативное и неферментативное звено [4, 6, 124, 34]. Длительное напряжение антиоксидантной системы приводит к ее истощению - падению уровня активности антиоксидантных ферментов и снижению содержания природных антиоксидантов [70, 130, 157].

Активные радикалы кислорода, которые образуются при «окислительном взрыве», повреждают ткани трофобласта, плаценты и клубочкового аппарата почечной ткани, приводя к деградации клеточной стенки эндотелия сосудов, нарушению фильтрационной функции почек, приводят к активации системы гемостаза и усилению тромбообразования. Так же известен эффект таких веществ как бактериальные токсины, лизосомальные ферменты, простагландины и гистамин в усилении сосудистой проницаемости при ишемии. Однако, предварительное введение антигистаминных препаратов, блокирующих эффект этих веществ, существенно не предотвращают снижение сосудистой проницаемости и, как следствие, развитие воспалительного ответа при ишемии, в

то время как введение супероксиддисмутазы (СОД) или диметилсульфоксида существенно подавляет сосудистую проницаемость [11, 19, 31, 147].

Роль «оксидантного стресса» в дисфункции эндотелия при развитии преэклампсии и патологии плаценты убедительно доказана в работах отечественных и иностранных авторов [9, 27, 30, 128, 135]. Метаболические нарушения при преэклампсии, сопровождающиеся деструкцией мембран и активацией свободнорадикального окисления липидов, создают условия для нарушения внутриутробного развития плода, существенно ухудшая исход беременности. Многие исследователи в настоящее время считают, что изменения функционального состояния эндотелия являются ключевым звеном патогенеза преэклампсии [23, 25], а усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) главным механизмом повреждения эндотелия при преэклампсии [38, 54, 55].

Прогнозирование развития преэклампсии, своевременная и проведенная в полном объеме профилактика, а также ранняя терапия преэклампсии с учетом представленных данных помогут предупредить развитие ПЭ тяжелой и уменьшить частоту преждевременных родов [12, 23, 42, 176].

Состояние прооксидантно-антиоксидантной системы при преэклампсии изучено недостаточно, в связи с чем изучение значения активных форм кислорода, резерва супероксиданионрадикала, перекисного окисления липидов и супероксиддисмутазы, как основного фермента антирадикальной защиты, представляет существенный научный и практический интерес в развитии ПЭ. Изучение вышеуказанных показателей крови, с одной стороны, позволят определить их значение в патогенезе ПЭ, а с другой - осуществить возможность контроля над эффективностью лечения, такого осложнения беременности как преэклампсия, что и определило цель нашего исследования.

Целью настоящего исследования явилось «Определение резерва супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови, процессов перекисного окисления липидов с активностью ферментов антиоксидантной системы для диагностики и прогнозирования преэклампсии у беременных».

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выполнения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить течение беременности, родов и послеродового периода у пациенток с преэклампсией, осложненной нарушением функции естественных систем детоксикации.

2. Изучить интенсивность параметров перекисного окисления липидов (малонового диальдегида, диеновых конъюгат, общей оксидантной активности) и маркеров эндогенной интоксикации (молекул средней массы) у беременных с преэклампсией.

3. Определить место и роль резерва супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови и уровня супероксиддисмутазы в развитии «оксидантного стресса» у беременных с преэклампсией.

4. Изучить динамику изменений показателей прооксидантно-антиоксидантной системы крови у беременных с преэклампсией в пред-и послеоперационном (кесарево сечение) периодах.

Научная новизна

Проведенное исследование у беременных с преэклампсией выявило изменения окислительного метаболизма гранулоцитов (ОМГ), выражающееся повышением продукции супероксиданионрадикала фагоцитами при истощении АОС, в частности снижении уровня супероксиддисмутазы, что приводит к усилению перекисного окисления липидов, развитию «оксидантного стресса», эндогенной интоксикации и нарушению фильтрационной функции почек.

Впервые показана диагностическая ценность при преэклампсии уровня супероксиданионрадикала (Cut-toff) - показателя окислительного метаболизма гранулоцитов (ОМГ) у беременных с ПЭ.

Впервые определена причинно-следственная связь развития преэклампсии и выраженности интоксикационного синдрома у пациенток с активацией

супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови, связанных с процессами перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Полученные данные подтвердили целесообразность включения исследуемых показателей в алгоритм лабораторного обследования пациенток с преэклампсией и необходимость проведения антиоксидантной терапии этой категории беременных.

Практическая значимость

Полученные данные диссертационного исследования позволяют расширить существующие научные представления о патогенетической роли супероксиданионрадикала фагоцитов крови и антиоксиданта супероксиддисмутазы (СОД) в развитии преэклампсии.

На основании изучения интенсивности уровня окислительного метаболизма гранулоцитов (ОМГ), супероксиддисмутазы (СОД) и молекул средней массы (МСМ) в крови определены критерии риска развития преэклампсии у беременных.

Получены дополнительные данные, подтверждающие целесообразность назначения антиоксидантной терапии при угрозе риска развития преэклампсии у беременных.

Положения, выносимые на защиту

1. При преэклампсии умеренной и тяжелой у беременных выявлены изменения естественных систем детоксикации организма матери, активация ПОЛ и маркеров эндогенной интоксикации, что сопровождается системной воспалительной реакцией.

2. При преэклампсии отмечается повышенная активность фагоцитов крови, проявляющаяся усиленной генерацией супероксиданионрадикала выше 210 нмоль/л при сниженном уровне супероксиддисмутазы до 1039,7

НЬ в крови, что является прогностически неблагоприятным диагностическим критерием ПЭ.

3. У родильниц с ПЭ на фоне обезболивания путем спинальной аналгезии в послеоперационном периоде отмечается снижение адаптационных возможностей организма, выражающееся усилением дисбаланса между процессами свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы.

Внедрение результатов работы в клиническую практику

Результаты исследования и разработанные рекомендации внедрены в клиническую практику филиала ГБУЗ «ГКБ №68 ДЗМ» «Родильного дома №8» и используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России при проведении занятий со студентами и подготовке интернов и ординаторов.

Апробация диссертационного материала и личное участие автора

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России (Протокол № 28 от 17. 09. 2014 г.).

Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке задач, клиническом обследовании, диагностике и лечении пациенток. Анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов автором проведены самостоятельно.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста. Написана традиционно и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), материалов и методов исследования (2 глава), результатов собственных исследований (3-4 главы), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 121 отечественных и 56 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 31 таблицами и 9 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема преэклампсии на современном этапе

Преэклампсия (ПЭ) представляет собой грозное осложнение беременности, являясь актуальной проблемой в акушерстве [79, 114].

Каждый год в мире из 200 млн. беременностей, приблизительно 138 млн. заканчиваются родами. Ежегодно наблюдается около 585 тысяч случаев смертей, связанных с беременностью и родами [49, 119, 156]. Частота ПЭ не снижается, несмотря на принимаемые меры профилактики, и за последние десять лет составляет в мире от 2 до 8%, а в нашей стране варьирует от 17,8% до 22,2%, что возможно связано с социальными, экономическими и климатическими условиями [19, 36, 127, 153].

В структуре причин материнской смертности, согласно статистическим данным, в РФ преэклампсия занимает одно из первых трех мест, периодически уступая первенство кровотечениям и септическим осложнениям [7, 35]. Также, ПЭ увеличивает частоту таких осложнений как преждевременные роды, плацентарная недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, кровотечений в родах и послеродовом периоде, HELLP-синдром, тромбоэмболия легочных артерий, инсульт; при преэклампсии возрастает частота кесарева сечения [3, 59, 88, 92].

Преэклампсия является не только патологией организма беременной, но и патологией плода, тяжесть течения ПЭ соответствует тяжести состояния матери и плода [12, 23, 87]. Ведущая роль в структуре перинатальной смертности при преэклампсии принадлежит асфиксии плода, второе место занимают пороки развития, далее идут внутриутробные инфекции, родовые травы, гемолитическая болезнь плода и новорожденного [69, 105]. Примерно у 30% беременных с ПЭ развивается плацентарная недостаточность, следствием которой являются -задержка развития плода, гипоксия плода, мертворождение, неонатальная заболеваемость и смертность.

По данным ВОЗ, у каждого пятого ребенка, родившегося при беременности, осложненной преэклампсией, наблюдаются нарушения физического и психоэмоционального состояния, значительно повышена заболеваемость в младенческом и раннем детском возрасте, а частота неонатальной смертности чрезмерно высока - 18-30 % [42, 44, 105]. Это связано не только с тяжелым течением преэклампсии у матери, но и с высокой вероятностью преждевременных родов на этом фоне [79].

1.2. Классификация преэклампсии, принятая в нашей стране

О сложности проблемы преэклампсии свидетельствует отсутствие единой, принятой во всем мире классификации [26, 141]. Еще со времен Гиппократа в IV веке до нашей эры, описаны судороги, которые возникали неожиданно у беременных, и получили название «эклампсия», которое в переводе с греческого означает «вспышка». Далее с внедрением в практику тонометров установили повышенное артериальное давление.

Существует множество классификаций, наиболее распространенными их них являются: классификация Международного общества по изучению гипертензии при беременности; классификация американской Ассоциации акушеров - гинекологов, классификация организации гестоза и др. [88, 104].

В Российской Федерации на XIII Всероссийском Форуме «Мать и дитя» в 2012 году (в соответствии с международной классификацией болезней Х пересмотра) принято решение об использовании единой терминологии «преэклампсия» вместо «гестоза». Пленарное заседание проведено под руководством член-корреспондента РАМН И.С. Сидоровой [20, 85].

Клиническая классификация преэклампсии:

• Гестационная артериальная гипертензия

• Хроническая АГ

• Преэклампсия

• Эклампсия

Гестационная АГ - это повышение АД, впервые зафиксированное после 20-й недели беременности и не сопровождающееся протеинурией. Диагноз «гестационная АГ» может быть выставлен только в период беременности. При сохранении повышенного АД к концу 12 недели после родов диагноз «гестационная АГ» меняется на диагноз «хроническая АГ» и уточняется после дополнительного обследования в соответствии с общепринятой классификацией АГ.

Хроническая АГ - АГ, диагностированная до наступления беременности или до 20-й недели беременности.

Преэклампсия (ПЭ) - мультисистемное патологическое состояние, которое возникает после 20-й недели беременности и характеризуется артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией, отеками и проявлениями полиорганной дисфункции.

Клинически ПЭ различают на умеренную и тяжелую.

Преэкламсия умеренная встречается у 3 - 8% беременных. Артериальная гипертензия, возникшая при сроке беременности > 20 недель, при этом САД > 140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст. Протеинурия > 0,3 г/л белка в 24 час. пробе мочи. Отеки наблюдаются у 50-80% беременных с физиологически протекающей беременностью. Преэклампсия, протекающая без отеков, признана более опасной для матери и плода, чем преэклампсия с отеками. Быстро нарастающие генерализованные отеки, особенно в области поясницы, являются плохим прогностическим признаком, свидетельствующим о тяжести ПЭ.

Преэклампсия тяжелая характеризуется наличием симптомов умеренной ПЭ и > 1 из следующих критериев:

• Артериальная гипертензия: САД > 160 мм рт. ст. или ДАД > 110 мм рт. ст.

• Протеинурия > 2 г/л (сут.)

• Олигурия < 500 мл за 24 часа

• Задержка внутриутробного роста плода

• Боли в эпигастрии или правом верхнем квадранте

• Нарушение функции печени (повышение АлАТ, АсАТ и др.)

• Тромбоцитопения - 100 Х 10 6/л.

• Церебральные или зрительные симптомы (головная боль, мелькание мушек и т.д.)

• Отек легких.

Эклампсия диагностируется в случае возникновения судорожного приступа у беременной, не объясненные другими причинами (эпилепсия, инсульт, опухоль и др.). Эклампсия характеризуется присоединением к признакам преэклампсии неврологических и зрительных нарушений, а также боли в эпигастральной области и рвоты. Критическое состояние, требующее проведения неотложных мероприятий с немедленной госпитализацией и родоразрешением. Эклампсия подразделяется на судорожную форму (почечная анурия, печеночная гепатопатия, мозговая энцефалопатия) и бессудорожную форму (эклампсическая кома); эклампсию во время беременности и в родах и эклампсию в послеродовом периоде. Эклампсия требует реанимационных мероприятий, немедленной госпитализации, родоразрешения [20, 85].

Признанными факторами риска преэклампсии относят первые роды [42, 104], многоплодную беременность, предыдущие беременности с преэклампсией, возраст менее 18 лет и более 35 лет [113, 161], интервал между беременностями равный 10 годам или более, беременности от разных отцов, хроническую артериальную гипертензию (АГ) [96, 136], заболевания почек, сахарный диабет, сосудистую патологию, высокий индекс массы тела, семейный анамнез преэклампсии, тромбофилические состояния, антифосфолипидный синдром [41, 81, 152, 169]. Около 30% беременных с преэклампсией имеют задержку роста плода (ЗРП) [59]. Большой процент ПЭ приходится на женщин с хронической АГ, сахарным диабетом, заболеваниями почек и дислипидемией. Так же длительные последующие исследования показали, что у женщин, не страдавших до беременности данными хроническими заболеваниями, высока вероятность их развития после беременности, протекающей с преэклампсией [69, 155, 163].

1.3. Основные представления об этиопатогенетических аспектах преэклампсии (ПЭ).

Преэклампсия - это тяжелое осложнение беременностей, которое приводит к полиорганной недостаточностью с нарушением функции жизненно важных органов и систем и достаточно высокому проценту летальности при данной патологии. У женщин, перенесших ПЭ, формируются хронические заболевания почек, печени, гипертоническая болезнь, эндокринные изменения, риск преждевременной смерти от сосудистых осложнений [43, 48, 60].

Причинами летальности являются: НБКЬР-синдром, ДВС-синдром, энцефалопатия и кровоизлияния в головной мозг, аспирационный синдром, острая легочная недостаточность и синдром острого повреждения почек [3, 27, 50, 57, 145].

Преэклампсию можно расценивать как «теоретическую» болезнь, так как до сих пор, несмотря на многочисленные исследования, нет единого мнения о причинах возникновения ее [86, 149]. Но отдельно взятая концепция не объясняет многообразие всех клинических проявлений этого осложнения. Несомненно, что ПЭ связана с беременностью, так как прекращение последней всегда способствует выздоровлению [1, 74].

Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что этиопатогенез преэклампсии является сложным и многогранным и включает в себя много составляющих. Это побуждает к раскрытию новых концепций этиологии и патогенеза для разработки более эффективных лечебных мероприятий [6, 163].

Согласно данным мировой литературы, в настоящее время, по мнению ряда авторов, предложены 2 формы преэклампсии: плацентарная и материнская. В основе плацентарной формы ПЭ лежит недостаточная плацентация (1 стадия), которая характеризуется неполноценной трансформацией спиральных артерий матки, приводя к неполной инвазии трофобласта в спиральные маточные артерии, сужению их просвета и развитию плацентарной ишемии [19, 66, 74]. В дальнейшем неадекватная функция плаценты может спровоцировать

проникновение в организм беременной одного или нескольких веществ, которые разрушают клетки эндотелия, приводя тем самым к дисфункции многих систем организма, обуславливая клинические проявлениям ПЭ (2 стадия). «Оксидативный стресс» является связью между этими стадиями [78, 137, 150, 158, 176].

При материнской форме преэклампсии наблюдается нормальная плацентация, то есть спиральные артерии подвергаются конверсии, а дефицит маточно-плацентарного кровотока развивается в результате их блокады, которая может быть вызвана генетическими или приобретенными тромботическими нарушениями. Известны молекулярные механизмы некоторых врожденных тромбофилий - к примеру, мутация гена метилентетрагидрофолат редуктазы (МТГФР) с заменой 677 (С^-Т), приводит к гипергомоцистеинемии, фактору риска сердечно-сосудистых заболеваний (венозных и артериальных тромбозов). По данным исследователей, обнаружение мутантной формы МТГФР у женщин с преэклампсией чаще всего сопряжено с тяжелым течением заболевания (77,8%) и повторными случаями (86,7%). Показана прямая корреляционная зависимость между содержанием гомоцистеина и степенью тяжести преэклампсии. Гомоцистеинемия, известно, обладает токсическим влиянием на клетку эндотелия [30, 55, 65, 116, 129].

Приобретенные тромбофилические нарушения, такие, как антифосфолипидный синдром, связаны с плацентарной сосудистой патологией и с дефектом свертывания крови в сосудах плаценты. Считают, что волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела больше всего связаны с развитием преэклампсии [8, 138].

Зачастую, у беременной протекают обе формы преэклампсии [161]. При «смешанном» варианте наблюдается как нарушение преобразования спиральных артерий, так и их блокада. До настоящего времени первичный дефект в ремоделировании спиральных артерий неизвестен[19, 74].

Существуют многочисленные наблюдения [6, 27, 91], свидетельствующие о важной роли наследственного компонента в этиологии и патогенезе

преэклампсии, но точная генетическая основа остается неизвестной. Предполагается, что у беременных с отягощенным анамнезом преэклампсией по материнской линии, число этого осложнения в 8 раз чаще, чем в нормальной популяции [65, 88].

Развитие преэклампсии следует, как полагают, из материнских предрасполагающих факторов, а также сложных взаимодействий материнского и плодово-отцовского генотипов [65, 161]. Известно, более 50 генов, приводящих к развитию преэклампсии, наиболее изученными из которых являются 8 генов, кодирующие элементы РААС, системы гемостаза еКОБ (ген эндотелийзависимой синтазы оксида азота), связанной с функцией эндотелия; Т№а, участвующий в воспалительном ответе и др. [136].

Главными звеньями патогенеза преэклампсии признаны повреждение эндотелия, генерализованный спазм сосудов, гиповолемия, эндотоксемия, гипоперфузия тканей, нарушение структурно-функциональных свойств клеточных мембран с нарушением жизнедеятельности клеток, ишемические и некротические изменения в жизненно важных органах с формированием полиорганной недостаточности, нарушения реологических и коагуляционных свойств крови, развитием ДВС-синдрома, централизацией кровообращения [8, 10, 19, 80].

Эндотелиальная дисфункция (острый эндотелиоз) первично связана с маточно-плацентарным руслом, а в дальнейшем принимает системный характер (печень, почки, головной мозг и др.). В результате блокируется основная функция эндотелия - защита системного кровотока, поддержание нормального сосудистого тонуса [27, 58, 66].

От процессов межклеточного взаимодействия и ангиогенеза зависит ремоделирование спиральных артерий в маточно-плацентарные и миграция трофобласта. При внедрении в материнское пространство трофобласт, при нормально протекающей беременности, экспрессирует молекулы интегрина, которые необходимы для взаимодействия с материнским коллагеном, фибронектином и ламининами [30, 74, 103]. При ПЭ обнаруживается нарушение

экспрессии молекул интегрина, приводя к нарушению инвазии трофобласта, ограничению ремоделирования спиральных артерий, в результате чего происходит снижение маточно-плацентарного кровотока и развитие гипоксии [78, 149].

Одной из популярных гипотез этиологии и патогенеза преэклампсии, является иммуногенетическая теория [72, 103], основанная на большом числе эпидемиологических наблюдений: высокая частота ПЭ характерна для первородящих, при переносе чужеродной яйцеклетки в программе ЭКО, при гиперплацентации (многоплодная беременность, молярная беременность), быстрое улучшение после родов, свидетельствующих об антигенной роли плаценты [25, 40, 71].

Для материнской иммунной системы плод является полуаллотрансплантантатом. Однако, при нормально протекающей беременности пролиферация в материнской децидуальной ткани строго урегулирована-лимфоциты не атакуют и не отторгают плод, что обеспечивается блокировкой экспрессии молекул главного комплекса ворсинчатым трофобластом [71, 141].

Предполагается, что беременные с ПЭ чаще имеют сочетание ИЬЛ-гомозиготности и дефект в рецессивном гене, при котором снижается толерантность материнского организма к антигенам плода, блокируется процесс распознавания Т-клетками антигенных различий между тканями матери и плаценты [72, 98]. В результате чего образуются иммунные комплексы (ИК) -антиген-антитело [94, 121, 144]. По данным исследователей [97] при преэклампсии увеличение ИК наблюдается в сроки гестации 20-24 недели, когда происходит формирование неокортекса, который синтезирует нейроспецифические белки. Известно, что при отсутствии продукции нейроспецифических белков нейронами головного мозга, при анэнцефалии плода, не выявлено ни одного случая развития преэклампсии [97, 98].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кокоева, Фатима Борисовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Агапов, И.А. Патогенез гестоза / И.А. Агапов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, № 4. - С. 813.

2. Айламазян, Э.К. Гестоз: теория и практика / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая. - М.: МЕДпресс-информ., 2008. - 272 с.

3. Айламазян, Э.К. Материнская смертность вследствие эклампсии - чему можно научиться? / Э.К. Айламазян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. LXП, № 3. - С. 3.

4. Аккер, Л.В. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом / Л.В. Аккер // Акушерство и гинекология. -2000. - № 4. - С.17.

5. Акушерство и гинекология: Клинические рекомендации / Под ред. В.И. Кулакова. - М., 2005. - 512 с.

6. Алексеева, М.Л. Поиск воспроизводимых биомаркеров для диагностики преэклампсии / М.Л. Алексеева // Акушерство и гинекология. - 2013. -№2. - С. 10.

7. Анализ причин материнской смертности. Под ред. проф. А.П. Милованова. - М.: МДВ, 2008. - 228 с.

8. Баринов, С.В. Гемокоагуляционные нарушения у беременных с гестозом / С.В. Баринов // Журнал акушерства и женских болезней -2013. - Т. LXII, № 4. - С. 15.

9. Беляевский, А.Д. Окислительный стресс как компонент ожоговой болезни / А.Д. Беляевский // Вестн. инт. тер. - 2005. - Приложение к № 5. - С.13.

10. Блинов, Д.В. Современные подходы к патогенезу и прогнозированию исходов гипоксически-ишемического поражения ЦНС в перинатальном периоде / Д.В. Блинов // Акушерство, гинекология и репродукция. -2012. - №3. - С.34.

11. Ванько, Л.В. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений / Л.В. Ванько, В.Г. Сафронова, Н.К. Матвеева, Г.Т. Сухих. - М.: ГЭОТАР

- Медиа, 2010. - 264 с.

12. Вареница, А.Н. Клинико-статистическое обоснование проведения ранней пренатальной диагностики (на примере лечебно-профилактических учреждений г. Москвы): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Вареница Анна Николаевна. - М., - 2009. - 24с.

13. Венцковский, Б.М. Гестозы / Б.М. Венцковский, В.Н. Запорожан, А.Я. Сенчук и др. - М.: МИА, 2005. - 310 с.

14. Ветров, В.В. Влияние детоксикационной терапии на состояние фетоплацентарной системы при гестозе, развившемся на фоне хронического пиелонефрита / В.В. Ветров // Акушерство и гинекология.

- 2000. - №4. - С. 55.

15. Ветров, В.В., Неосложненная преэклампсия / В.В. Ветров, В.А. Воинов, Д.О. Иванов - СПб.: Информ-Навигатор, 2012. - 168с.

16. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А. Владимиров // Сорос. образоват. журнал. - 2000. - С. 13.

17. ВОЗ. Что кроется за цифрами. Исследование случаев материнской смертности и осложнений в целях обеспечения безопасной беременности / ВОЗ, Департамент репродуктивного здоровья и исследований. - Женева, 2004. - 170 с.

18. Волкова, Е.В. Оптимизация тактики ведения беременных с преэклампсией / Е.В. Волкова // Проблемы репродукции. - 2012. - № 6.

- С. 63.

19. Газазян, М.Г. Выраженность синдрома системного воспалительного ответа в I триместре как маркер поздних осложнений беременности / М.Г. Газазян, Н.А. Пономарева, И.Н. Мазепкина и др. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2011. - № S5. - С. 6066.

20. Гипертензия во время беременности. Преэклампсия. Эклампсия. Клинический протокол. - М.: ФГБУ «НЦ АГ и П им. акад. Кулакова» Минздравсоцразвития России; Институт Здоровья семьи; Проект «Мать и дитя», 2012. - 44 с.

21. Гридчик, А.Л. Материнская смертность в условиях реорганизации здравоохранения Московской области (состояние, тенденции, профилактика): автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14. 00.01 / Александр Леонидович Гридчик. - М., 2002. - 36 с.

22. Грон, Е.А. Генетические и психологические аспекты невынашивания беременности: Автореф.дис. ...канд. мед. наук: 14.00.01 / Грон Екатерина Александровна. -М., 2004. -23 с.

23. Гурьев, Д.Л. Диагностическое и прогностическое значение протеинурии для матери и плода у беременных с артериальной гипертензией / Д.Л. Гурьев // Российский вестник акушера-гинеколога.-2009. - №6. - С. 50.

24. Дельвиг, А.А. Клеточные и молекулярные основы презентации антигенов / А.А. Дельвиг, Д.С. Робинсон, Б.Ф. Семенов - М.: Медицина, 2004. - 184 с.

25. Демидова, Е. М. Значение локальных клеточных взаимодействий в эндометрии в процессе вынашивания беременности / Е. М. Демидова // Российский Вестник Акушера-Гинеколога. - 2006. - №4. С. 12.

26. ДеЧерни, А. Х. Акушерство и гинекология: учебное пособие / в 2 т. / Алан Х. ДеЧерни, Лорен Натан; пер. с англ.; под общ. ред. акад. РАМН А.Н. Стрижакова. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - Т.1. - 776 с.

27. Джобава, Э.М. Дисфункция эндотелия и система гемостаза в группах риска по развитию акушерской патологии. Системный подход к диагностике и терапии / Э.М. Джобава // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - № 1. - С. 45.

28. Джобава, Э.М. Факторы дисфункции эндотелия: гомоцистеин и оксид азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета I типа.

Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты / Э.М. Джобава // Пробл. репрод. - 2009. - № 3. - Т.15. - С. 104.

29. Диагностика водно-секторальных нарушений при лечении беременных с преэклампсией и эклампсией. Современные технологии в анестезиологии и реаниматологии // Матер. конгресса анестезиологов-реаниматологов Центрального федерального округе. - М. - 2003 г. - С. 119.

30. Доброхотова, Ю.Э. Дисфункция эндотелия: гомоцистеин и оксид азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета I типа. Современные подходы к терапии / Ю.Э. Доброхотова // Акушерство, гинекология, перинаталогия: Матер. IV съезда акушеров-гинекологов России. - М. - 2008. - С. 73.

31. Дубинина, Е.Е Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток. - Санкт-Петербург. Изд-во Мед. Пресса, 2006 г. -397 с.

32. Дубинина, Е.Е. Роль АФК в качестве синглентных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина //Вопр. мед. химии. - 2001. - Т.47. № 6. - С. 561.

33. Егорова, А.Е. Особенности течения послеродового периода у родильниц, перенесших гестоз: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Алиса Евгеньевна Егорова. - М., - 2002. - 28 с.

34. Журавлев, А.И. Развитие идей Б. Н. Тарусова о роли цепных процессов в биологии // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. А. И. Журавлев. - М.: Наука, 1982. - С. 3.

35. Зайратьянц, О.В. Анализ смертности, летальности, числа аутопсий и качества клинической диагностики в Москве за последнее десятилетие (1991 - 2000): монография / О.В. Зайратьянц. - М.: Медицина, 2002. -С. 64.

36. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1998-2002 гг. - М: Минздрав РФ , 2002. - С. 31.

37. Зинчук, В.В. Механизмы поддержания прооксидантно-оксидантного состояния при окислительном стрессе. // «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» / В.В. Зинчук // Смоленск, Россия. - Сборник тезисов - 2001. - 19-22 сентября. - С. 32.

38. Змеева, М.А. Клинико-диагностическое исследование основных биохимических показателей и перекисного окисления липидов при осложнении беременности гестозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.46. / Марина Анатольевна Змеева. - Саратов, 2006. - 27 с.

39. Ившин, А.А. Мозговое кровообращение - зеркало гестоза? / А.А. Ившин // Петрозаводск. Журнал лечащий врач. - 2006. - № 10.

40. Исхакова, Г.М. Молекулярно-генетические и биохимические показатели состояния микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты у женщин с репродуктивной патологией в Республике Башкортостан: автореф. дис. .канд. мед. наук: 03.00.04, 03.00.15 / Исхакова Гульназ Минулловна. - УФА, 2007. -20 с.

41. Кантемирова, З.Р. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода при холестерозе желчного пузыря: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14. 00. 01 / Кантемирова Залина Рамазановна. -М., 2000. - 28 с.

42. Каюпова, Г.Ф. Течение и исход беременности у юных женщин с гестозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14. 00. 01. / Каюпова Гульнара Фаритовна. - БГМУ, - 2003. - 21 с.

43. Климова, Е А. Вирусные гепатиты и острый жировой гепатоз беременных / Е.А. Климова // РЖГГН. -2003. - №1. - С. 64.

44. Козинова, О.В. Особенности течения нейроциркуляторной дистонии во время беременности и ее влияние на гестационный процесс и развитие плода / О.В. Козинова // Акуш. и гин. - 2002. - №6. - С. 20.

45. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // -Цитокины и воспаление.- 2002.-Т.1.№1.-С. 5.

46. Кравченко, Л.В. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природных флавоноидов / Л.В. Кравченко // Токсический вестник. - 2005. - С. 14.

47. Кузнецов, В.П. Комплекная инфузионная терапия гестоза и пути ее коррекции / В.П. Кузнецов // Проблемы репродукции. - 2012. - № 6. -С. 68.

48. Кузнецов, В.П. Тактика ведения беременных с преэклампсией, осложненной нарушением метаболической функции печени и синдромом эндогенной интоксикации: дис. .д-ра мед.наук: 14.01.01 / Кузнецов Вадим Петрович. -М., 2014. - 186 с.

49. Кулаков, В.И. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / В.И. Кулаков. - М.: Триада - Х, 2008. - 560 с.

50. Куликов, А.В. Неотложная помощь при преэклампсии и ее осложнениях. Эклампсия, НЕКЬР-синдром / А.В. Куликов // Анестезиология и реаниматология. - 2013. - № 5. - С. 75.

51. Куликов, С.А. Состояние зависимых механизмов регуляции функции эндотелия у беременных с тяжелым гестозом / С.А. Куликов // Мат. XI Всерос. науч. форума «Мать и дитя». - М., - 2010. - С. 119.

52. Кустаров, В.Н. Гестоз: патогенез, симптоматика, лечение / В.Н. Кустаров, В.А. Линде. - СПб., 2000. - 164 с.

53. Ломова, Н.А Синдром системного воспалительного ответа и беременность / Н.А. Ломова, Н.В. Орджоникидзе, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 23.

54. Макаров, И.О. Гестоз как проявление иммунного эндотелиоза / И.О. Макаров, Т.В. Шеманаева, С.Р. Гасанова, О.П. Попова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8, № 6. - С. 17.

55. Макаров, И.О. Значение эндотелиоза в развитии гестоза / И.О. Макаров // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 2. - С. 16.

56. Макаров, О. В. Иммунологическая теория возникновения преэклампсии / О.В. Макаров // Проблемы репродукции. - 2012. - № 2. - С. 93.

57. Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: руководство для врачей / А.Д. Макацария.

- М.: МИА, 2011. - С. 1056.

58. Манухина, Е.Б. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите / Е. Б. Манухина // Вестник РАМН, 2000. - № 4.

- С. 16.

59. Манухин, И.Б. Оптимизация комплексного лечения беременных с гестозом и фетоплацентарной недостаточностью / И.Б. Манухин, Е.В. Маркова, Р.И. Стрюк // Российский вестник акушера-гинеколога. -2012. - № 2. - С. 81.

60. Медведев, Б.И. Исходы беременности и родов у женщин с гестозом и анемией / Б.И. Медведев // Акуш. и гинек. - 2012. - №2. - С. 24.

61. Медвединский, И.Д. Концепция развития полиорганной недостаточности на модели гестоза / И.Д. Медвединский //Анестезиология и реанимация. - 2000.- № 3. - С. 48.

62. Меньшикова, Е.Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е.Б. Меньшикова // Успехи соврем. Биологии. - 1993. - Т. 113, вып. 4 - С. 442.

63. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньтщикова, В. З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово», 2006. -556 с.

64. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: методические рекомендации под редакцией В.Х. Хавинсона. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - 104 с.

65. Михайлин, Е.С. Оценка роли полиморфных вариантов генов «эндотелиальной дисфункции» плода в развитии гестоза у матери: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14. 00. 01 / Михайлин Евгений Сергеевич. - СПб., 2009. - 28 с.

66. Михайлова, В.А. Эндотелиальные клетки и их микрочастицы в периферической крови при физиологической беременности и при гестозе / В.А. Михайлова // Журнал акушерства и женских болезней. -2012. - Т. LXI, № 1. - С. 47.

67. Мороз, В.В. Некоторые аспекты критических состояний в послеродовом периоде / В.В. Мороз// Анестезиология и реаниматология. - 2004. - № 6. - С. 41.

68. Мурашко, Л.Е. Морфология почек после перенесенной преэклампсии / Л.Е. Мурашко // Проблемы беременности. — 2001. — № 4. — С. 39.

69. Мурашко, Л. Е. Продукция оксида азота и содержание активной формы супероксиддисмутазы в плаценте и пуповине новорожденных при гестозе (исследование методом ЭПР - спектометрии) / Л. Е. Мурашко // Проблемы беременности. - 2000. - № 1. - С. 30.

70. Никоноров, А.А. Роль умеренной активации ПОЛ при адаптации к циклам гипоксии - реоксигенация в изменениях жидкостных характеристик биомембран и повышении работоспособности спортсменов / А.А. Никоноров //Сб. трудов нац. научно-практич. конф. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». -Смоленск. - 2002. - С. 312.

71. Никулин, Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса /Б.А. Никулин. -/ М.,2007. - С. 376.

72. Никулин, Б.А. Пособие по клинической биохимии / Б.А. Никулин. - М., «ГЕОТАР Медиа», 2007. - С. 250.

73. Оразмурадов, А.А. Особенности плацентарного ложа матки при осложнениях беременности и экстраген-х заб-х: Автореф. дис. .д-ра мед. наук.: 14.00.01 / Оразмурадов Агамурад Акмамедович. - М, 2003. -47 с.

74. Ордиянц, И.М. Особенности второй волны инвазии цитотрофобласта у беременных с осложненной и нормально протекающей беременностью /

И.М. Ордиянц // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2012. - № 6. - С. 193.

75. Пасечник, И.Н. Влияние окислительного стресса на белки плазмы крови у больных в критических состояниях. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» / И.Н. Пасечник //Смоленск, 2004.

- С. 218.

76. Подопригорова, В. Г. Оксидативный стресс и язвенная болезнь / В.Г. Подопригорова. - М., - 2004. - 172 с.

77. Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. - Москва: Медицина.

- 2005. - 767 с.

78. Поздняков, И.М. Инвазия трофобласта и ее роль в патогенезе гестоза / И.М. Поздняков // Акуш. и гин. - 2008. - № 6. - С. 3.

79. Радзинский, В. Е. Акушерская агрессия / В. Е. Радзинский. - М: изд-во журнала Status Preasens, 2012. - 672 c.

80. Радзинский, В.Е. Проблемы гестоза и подходы к их решению / В.Е. Радзинский // Казанский медицинский журнал. - 2007. - №2. - С. 114.

81. Репина, М.А. Преэклампсия и материнская смертность / М.А. Репина. -СПб.: Изд. СПбМАПО, 2005. - 208 с.

82. Рогова, Е. В. Гестоз и плацентарная недостаточность: диагностические, тактические и организационные аспекты: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14. 00. 01 / Рогова Елена Владимировна. - Пермь, 2007. - 26 с.

83. Рымашевский, А. Н. Инфузионная терапия в периоперационном периоде у женщин с тяжелым гестозом / А.Н. Рымашевский // Вестник службы крови России. - М., 2006. - №3. - С. 27.

84. Савельева, Г. М. Акушерство: учебник / Г.М. Савельева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 656 с.

85. Савельева, Г.М. Какой классификации гестозов (преэклампсии) должен придерживаться врач в повседневной практике / Г.М. Савельева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. LXII, № 1. - С. 5.

86. Савельева, Г.М. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. -3-е изд.,испр. и доп. / под ред. Г.М. Савельевой, В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 880 с.

87. Савельева, Г.М. Эклампсия в современном акушерстве / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина, М.А. Курцер и др. // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 4.

88. Сарахова, Д.Х. Особенности метаболических нарушений печени у беременных с гестозом: дисс. ... канд. мед. наук: 14. 00. 01 / Сарахова Джамиля Хажбаровна. -М., 2009. - 128 с.

89. Сельков, С.А. Цитокиновая сеть и макрофаги плаценты в регуляции родовой деятельности / Сеольков С.А // Бюл.эксперим.биологии и медицины. - 2000. - №6. - С. 604.

90. Сергейко, И.В. Новые подходы к дифференциальной диагностике между хроническими заболеваниями почек и гестозом у беременных женщин: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Сергейко Ирина Владимировна. - М., 2000. - 24 с.

91. Серов, В.Н. Гестоз — болезнь адаптации / В.Н. Серов, Н.М. Пасман, Ю.И. Бородин [и др.] - Новосибирск: РИПЭЛ плюс, 2001. - 208 с.

92. Серов, В.Н. Неотложные состояния в акушерстве: руководство для врачей / В.Н. Серов, Г.Т. Сухих, И.И. Баранов и др. - М.: ГЕОТАР -Медиа, 2011. - 784 с.

93. Сидорова, И. С. Гестоз: учебное пособие / И. С. Сидорова. - М.: Медицина. - 2003. - 415 с.

94. Сидорова, И.С. Клинико-диагностическое значение определения маркеров дисфункции эндотелия при лечении беременных с гестозом / И.С. Сидорова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 6. - С. 9.

95. Сидорова, И.С. Маркеры дисфункции эндотелия в оценке степени тяжести гестоза и эффективности терапии беременных, страдающих

этим осложнением / И.С. Сидорова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 1. - С. 8.

96. Сидорова, И.С. Оценка эффективности терапии преэклампсии в зависимости от тяжести гестационной дисфункции эндотелия / И.С. Сидорова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013 - № 3. - С. 4.

97. Сидорова, И. С. Роль антител к нейроспецифическим белкам в генезе и оценке степени тяжести гестоза / И.С. Сидорова // Вопр. гин., акуш. и перинатол. - 2007. - Т. 6. - № 1. - С. 41.

98. Сидорова, И.С. Роль нейроспецифических белков плода в развитии гестоза / И.С. Сидорова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинаталогии. - 2005. - Т.4. - №3. - С. 24.

99. Сирота, Г. В. Определение индивидуального антиоксидантного статуса человека / Г. В. Сирота // «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, Россия. - 2001. - С. 14.

100. Скулачев, В. П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В. П. Скулачев // Сорос. образоват. журн. - 2001. - № 6. - С. 4.

101. Смирнова Л.П., Участие активных форм кислорода и антиоксидантных ферментов в регуляции пролиферации опухолевых клеток.//Высокие технологии в онкологии. 2000. Т.1.с.217-219.

102. Сторожук, П. Г. Ферменты прямой и косвенной антирадикальной защиты эритроцитов и их роль в инициации процессов оксигенации гемоглобина, антибактериальной защите и делении клеток / П. Г. Сторожук // Вестн. интенсивн. терапии. - 2000. - № 3. - С.8.

103. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько - М., 2003. - 400с.

104. Сухих, Г.Т. Преэклампсия: руководство под ред. РАМН Г.Т. Сухих, проф. Л.Е. Мурашко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

105. Сухих, Г.Т. Основные показатели деятельности службы охраны здоровья матери и ребенка в Российской Федерации. / Под ред. Г.Т. Сухих, Л.В. Адамян - М., 2009. - 18 с.

106. Тарусов, Б.Н. Физико-химические механизмы биологического действия ионизирующих излучений/ Б. Н. Тарусов // Успехи соврем. биологии. -1957. - Т. 44, вып. 2. - С. 171.

107. Торчинов, А.М. Актуальность преэклампсии (гестоза) в современном акушерстве. Проблемы и решения / А.М. Торчинов // Проблемы репродукции. - 2010. - № 3. - С. 87.

108. Торчинов, А.М. Патогенетическая терапия системной эндотоксинемии при гестозе / А.М. Торчинов // Проблемы репродукции. - 2013. - № 3. -С. 73.

109. Тугушева, Ф.А. Процессы перекисного окисления липидов и защитная роль антиоксидантной системы в норме и у больных с хроническим гломерулонефритом / Ф.А. Тугушева // Нефрология, часть I. - 2001. - Т. 5, № 1. - С. 19.

110. Хонина, Н.А. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности/ Хонина Н.А./ / Акуш. и гинек. - 2006. -№ 2. - С. 11.

111. Хужина, А.В. Влияние церулоплазмина на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах. / А.В. Хужина // Сб. трудов нац. научно-практич. конф. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск. - 2002. - С. 68.

112. Цахилова, С.Г. Комплексная терапия гестоза и пути ее коррекции / С.Г. Цахилова // Проблемы репродукции. - 2012. - № 6. - С. 68.

113. Чернуха, Е.А. Родовой блок / Е.А. Чернуха. - Руководство для врачей. -3-е изд., перераб. и доп. - М.: Триада-Х, 2003. - 709 с.

114. Чулков, В.С. Особенности течения и исходов беременности у женщин с различными формами артериальной гипертензии / В. С. Чулков // Асп. вестн. Поволжья. - 2009. - Т.7 - №8. - C. 75.

115. Шабунина-Басок, Н.Р. Морфологические эквиваленты синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) на модели гестоза / Н.Р. Шабунина - Басок // Вестн. интенс. тер. - 2001. - №1. - С. 58.

116. Шалина, Р.И. Прогнозирование гестоза в первом триместре беременности: миф или реальность? / Р.И. Шалина, О.В. Коновалова, Т.О. Нормантович, Е.В. Лебедев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 82.

117. Шаронов, Б. Л. Антиокислительные свойства и деградация белков сыворотки активными формами кислорода, генерируемыми стимулированными нейтрофилами / Б. Л. Шаронов // Биохимия. - 1988. - Т. 53, вып. 5. - С. 816.

118. Шевлюкова, Т.П. Нарушения гемостаза при позднем гестозе и их коррекция антиоксидантами и антиагрегантами (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.01 / Шевлюкова Татьяна Петровна. - Томск, 2000. - 40 с.

119. Шепелев, А. П. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А. П. Шепелев // Вопр. мед. химии.- 2000.- Т.46, № 2.- С. 110.

120. Шифман, Е. М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP - синдром / Е. М. Шифман. - Петрозаводск: Интеллект, 2002. - 430 с.

121. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика / Е.В. Мозговая, О.В. Малышева, Т.Э. Иващенко и др.: Метод. рек. - СПб., 2003. - 32 с.

122. Arrigo, A. P. "Gene expression and the thiol redox state"/ A. P. Arrigo // Free Radical Biology and Medicine. - 1999. - Vol. 27. - P. 936.

123. Baker, J. E. Detection of free radica1s Ьу direct ESR during myocardial се11 injury - а critical evaluation / J. E. Baker // Oxy-Radicals in Molecular Вю^ and Pathology. - N.Y.: Liss. - 1988. - Р. 343.

124. Barja, G. Oxygen radicals, а fai1ure or а success of evolution? / G. Barja // Free Radic. Res. Commun. - 1993. - Vо1. 18. - Р. 63.

125. Bast, A. Oxidative stress. Biochemistry and human disease / A. Bast. -Pharm. Weekble. Sci. -1989. - Vol. 3. - P.117.

126. Belo, L. Elevated tissue plasminogen activators as a potential marker of endothelial dysfunction in preeclampsia: correlation with proteinuria / L. Belo // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 2002. — Vol. 109. — P. 1250.

127. Berg, C. J. Overview of maternal morbidity during hospitalization for labor and delivery in the United States: 1993-1997 and 2001-2005 / C. J. Berg // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 113. - №5. - P. 1075.

128. Boes, M. Degradation of membrane phospholipids by direct nucleophilic action of superoxide anion // Free Radicals, Lipoproteins and Membrane Lipids / M. Boes // N.Y.: Plenum Press, 1989. - P. 105.

129. Bueno, D. Jr. Extracorporeal treatment of thrombotic microangiopathy: a ten year experience / D. Jr. Bueno // Ther. Apher. - 1999. - V.3. - №4. - P. 294.

130. Bulger, E. M. Antioxidants in critical illness / E. M. Bulger // Arch. Surg. -2001. - Vol. 136. - P. 1201.

131. Byczkowski J.Z., Gessner T. Biological role of superoxide ion-radical // Int. J. Biochem. - 1988. - Vol. 20. - P. 569.

132. Cabrera, C., Bohr D. The role of nitric oxide in the-central control of blood pressure // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol. 206. - P. 7781.

133. Carbillon, L. Pregnancy, vascular tone, and maternal hemodynamics: a crucial adaptation /L. Carbillon // Obst. and Ginec. Survey. - 2000. - Vol. 55. - № 9. - P. 574.

134. Caro, A. A. Oxidative stress, toxicology, and pharmacology of CYP2E1/ A. A. Caro // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol. 44. - P. 27.

135. Celik, O. Cerebrospinal fluix nitric oxide level changes in preeclampsia / O. Celik // European Journal of obstetrics and Gynaecology and Reproductive Biology. - 2003. - Dec. 10.

136. Chappell, S. Searching for genetic clues to the causes of pre-eclampsia / S. Chappell // Clinical Science. - 2006. - Vol. 110. - P. 443.

137. Cheng, M-H. Review Placentation abnormalities in the pathophysiology of preeclampsia / M.H Cheng // Summary Expert Review of Molecular Diagnostics. - 2009. - Vol. 9. - № 1 - P. 37.

138. Clausen, T. High intake of energy, sucrose, and polyunsaturated fatty acids is associated with increased risk of preeclampsia / T. Clausen // Am. J. Obstet. Gunecol. - 2001. - Part 1. - Vol. 185. № 2. - P. 451.

139. Cunningham, F. G. Cerebral edema complicating eclampsia / F. G. Cunningham // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 182. № 1. - Part 1. -P. 94.

140. Denisov, E. T. Handbook of antioxidants / E. T. Denisov, T. G. Denisova. -Boca Raton: CRC Press LLC, 2000. - 289 p.

141. Dimitkova - Dzhambazova, E. Lymphocyte populations and subpopulations in peripheral blood of pregnant women with preeclampsia [Article in Bulgarian] / E. Dimitkova - Dzhambazova // Akush. Ginekol. (Sofia). -2005. - Vol. 44, N 1. - P. 40.

142. Droge, W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiol. Rev. - 2002- Vol. 82. - P. 47.

143. Duley, L. The global impact of preeclampsia and eclampsia / L. Duley // Semin. Perinatal. - 2009. - Vol. 33. - № 3. - P. 130.

144. Egbor, M. Preeclampsia and fetal growth restriction: how morphometrically different is the placenta / M. Egbor // Placenta. — 2006. — Vol. 27, № 6-7. — P. 727.

145. Fischer, T. Vascular reactivity in patients with preeclampsia and HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome / T. Fisher // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 183, № 6. - P. 1489.

146. Gutteridge, J.M.C. Free radicals and antioxidants in the year 2000. A historical look to the future/ J.M.C. Gutteridge // Ann. N.Y. Acad. SCI. -2000. - Vol. 899. - P. 136.

147. Guzik T.J., Korbut R.O., Guzik A.T.Nitric oxide and superoxide in inflammation and immune regulation.//Physiology and Pharmacology.-2003.-№ 54. - P.469-487.

148. Halliwell, B. The antioxidants of human extracellular fluids / B. halliwell // Arch. Biochem. Biophys. - 1990. - Vol. 280. - P. 1.

149. Hnat M. D. Perinatal outcome in women with recurrent preeclampsia compared with women who develop preeclampsia as nulliparas / M. D. Hnat // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 186, № 3. - P. 422.

150. Irminger-Finger, I. Preeclampsia: a danger growing in disguise / I. Irminger // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2008. - Vol. 40, № 10. - P. 1979.

151. Ishihara, N. Increased apoptosis in the syncytiotrophoblast in human term placentas complicated by either preeclampsia or intrauterine growth retardation / N. Ishihara // Am. J. Obstet Gynecol. - 2002. - № 186. - P. 158.

152. Kaaja, R. Predictors and risk factors of preeclampsia / R. Kaaja // Minerva Ginecol. - 2008. - Vol.60, №5. - P. 421.

153. Khan, K. S. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review / K. S. Khan // Lancet. - 2006. - Vol. 367, № 9516. - P. 1066.

154. Klockenbusch, W. Prostacyclin deficiency and reduced fetoplacental blood flow in pregnancy - induced hypertension and preeclampsia / W. Klockenbusch // Gynecol. Obstet. Invest - 2000. - Vol. 50, № 2. - P. 103.

155. Knerr, I. A novel human endogenous retroviral gene in human placenta: evidence for its dysregulation in preeclampsia and HELLP syndrome / I. Knerr // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 186, № 2. - P. 210.

156. Kullberg, G. Eclampsia in Sweden. Hypertens // Pregnancy / G. Kullberg, S. Lindeberg, U. Hanson. - 2002. - P. 2113.

157. Marchioli .R.A, Schweiger C.E., Valagussa F.G. Antioxidant vitamin and prevention of cardiovascular disease //Epidemiological and clinical trial data. 2005. №36.P.53-65.

158. Maynard Preeclampsia and angiogenic imbalance / Maynard // Annu. Rev. Med. - 2008. - Vol. 59. - P. 61.

159. McKinney, E. T. Plasma, urinary, and salivary 8-epi-prostaglandin F2a levels in normotensive and preeclamptic pregnancies / E. T. McKinney // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 183, № 4. - P. 874.

160. Medina Lomeli J.M. Differences and similarities of preeclampsia and gestational hypertension [Article in Spanish] / Medina Lomeli J.M. // Adscrifo del servicio de ginecologia y obstetricia del Hospital Espanol de Mexico, Condesa // Ginecol. Obstet. Mex. - 2005. - Jan. - Vol. 73. - P. 48.

161. Mutze, S. Genes and the preeclampsia syndrome / S. Mutze // J. Perinat. Med. - 2008. - Vol.36. - P. 38.

162. Musil, P. Dynamics of antioxidants in patients with acute pancreatitis and in patients operated for colorectal cancer: a clinical study / P. Musil // Nutrition.

- 2005. - Vol. 21. - P. 118.

163. Myatt, L. Vascular biology of preeclampsia / L. Myatt // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7, №3. - P. 375-384.

164. Poli, G. Oxidative stress and cell signaling / G. Poli // Current Med. Chem.-2004. - Vol. 11. - P. 1163.

165. Poon, H.F. Free radicals: Key to brain aging and heme oxygenase as a cellular response to oxidative stress / H. F. Poon // J. Oerontol. A: Biol. Sci. Med. Sci. - 2004. - Vol. 59A. - P. 478.

166. Raijmakers, MTM. Oxidative stress and preeclampsia: Rationale for antioxidant clinical trials / MTM Raijmakers // Hypertension. - 2004. № 44.

- P.374.

167. Regan, C. L. No evidence for lipid peroxidation in severe preeclampsia / C.L. Regan // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 185, № 3. - P. 572.

168. Sargent, I. L. Immunoregulation in normal pregnancy and preeclampsia : an overview / I. L. Sargent // Reprod. Biomed. Online. - 2006. Vol.13. - P. 680.

169. Serrano, N. C. Immunology and genetic of preeclampsia / N. C. Serrano // Clinical Developmental Immunology. - 2006. - Vol.13, №2-4. - P. 197.

170. Shehata, H. Medical diseases complicating pregnancy. / H. Shehata // Anaesthesia and Intensive Care Med. - 2003. - P. 2.

171. Sies, H. Oxidation stress - From basic research to clinical application / H. Sies // Am. J. Med. - 1991. - Vol. 91. - P. 31.

172. Steegers, E.A. Preeclampsia / E. A. Steegers // Lancet. - 2010. - Vol. 376. № 9741. - P. 631.

173. Trudley A. Human uterine leukocytes and pregnancy/Trundley A., Moffett A.//Tissue Antigens.-2004.-Vol.63, №4.-P.279-283.

174. Varga, S.I. The influence of antioxidants on the oxidative stress of red blood cells / S. I. Varga // Clin. Chem. Acta. - 1992. - Vol. 205. - P. 241.

175. Vince G.S. Leucocyte populations and cytokine regulation in human uteroplacental tissues /Vince G.S., Johnson P.M.//Biochemical Society Transactions.-2000. - Vol.28. - P. 191-195.

176. Wang, A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis / A. Wang, S. Rana, S. A. Karumanchi // Physiology (Bethesda). - 2009. -Vol. 24. P.147-158.

177. Wang, Y. Antioxidant activities and RNA expression of superoxid dismutase cataloge in normal and preeclamptic placentas / Y. Wang. - . Soc Gynecol. -1999. - P.129.