Клиническое значение анамнестических факторов и полиморфизма гена VEGF в прогнозировании преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Кузнецов Владимир Михайлович

• Кузнецов Владимир Михайлович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецов Владимир Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 (литературный обзор)

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ РОЛИ АНГИОГЕНЕЗА В РАЗВИТИИ ПРЕЭКЛАМПСИИ И ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1.1 Современные патогенетические факторы преэклампсии и плацентарной недостаточности

1.2 Регуляторная роль ангиогенных факторов в формировании плацентарных сосудов

Глава

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1 Характеристика клинических методов исследования

2.2.2 Молекулярно-генетические методы исследования

2.3. Методы статистической обработки результатов исследования .... 43 Глава

ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БЕРЕМЕННЫХ

3.1. Особенности течения настоящей беременности, родов и послеродового периода у пациенток в сравниваемых группах

3.2. Результаты клинико-лабораторных исследований

Глава

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ПРЕЭКЛАМПСИИ

4.1. Особенности анамнеза и фенотипа беременных, страдающих преэклампсией

4.2. Маркеры наследственной предрасположенности к преэклампсии

4.2.1. Распределение полиморфного варианта ^3025039 C936T гена VEGF в основной и контрольной группах

4.2.2. Распределение полиморфного варианта ге699947 A-2578C гена

VEGF в основной и контрольной группах

4.3. Анамнестические и генотипические маркеры предрасположенности к развитию преэклампсии

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Список сокращений

ACE Angiotensinconverting-enzyme

AGTR1 Angiotensin II receptor

AGTR2 AngiotensinII receptor

AT1 Angiotensin II receptor

AT2 Angiotensin II receptor

Flt-1 fms-like tyrosine kinase-1

HLA Human leukocyte antigen

MMPs Matrixmetallopeptidases

PIGF Placental growth factor

SNPs Singl-nucleotide polymorphism

TGF Transforming growth factor

TNFa Tumor necrosis factor- a

VCAM Vascular cell adhesion molecules

VEGF Vascular endothelial growth factor

АГ Артериальная гипертензия

АД Артериальное давление

АПФ Ангиотензин-превращающий фермент

АТФ Аденозинтрифосфат

ГГЦ Гипергомоцистеин

ГЦ Гомоцистеин

ДАД Диастолическое артериальное давление

ЗРП Задержка развития плода

ПОЛ Перекисное окисление липидов

ПЦР Полимеразная цепная реакция

ПЭ Преэклампсия

РАС Ренин-ангиотензиновая система

РФК Реактивные формы кислорода

САД Систолическое артериальное давление

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение анамнестических факторов и полиморфизма гена VEGF в прогнозировании преэклампсии»

Актуальность проблемы.

Преэклампсия (ПЭ) - системный синдром, возникающий во время беременности, который клинически характеризуется первичной протеинурией и гипертензией [7, 11, 75, 89, 124, 135, 139].

Во всем мире заболеваемость ПЭ составляет 3-4% всех беременностей. По данным статистики, частота ПЭ у беременных в среднем по стране за последние годы выросла и колеблется от 7 до 21% [19, 31,124, 139].

Развитие ПЭ связывают с ранним нарушением сосудистого ремодели-рования плаценты. Оно начинается с аномального вторжения цитотрофобла-ста и заканчиваются эндотелиальной дисфункцией сосудов матери [21, 28, 93, 150]. В норме цитотрофобласт трансформирует свой рецепторный фенотип, что позволяет ему экспрессироваться адгезивные молекулы, характерные для эндотелиальных клеток и замещать эндотелий спиральных артерий, превращая их в сосуды большого калибра и емкости. При ПЭ такой трансформации не происходит и цитотрофобласт не может адекватно вторгнуться в спиральные артерии и их просвет остается узким [47, 55, 80, 94, 97, 101].

На современном этапе плацентарная недостаточность (ПН.), рассматриваемую как эндотелиальную дисфункцию и являясь патологическим процессом, представляет определенную актуальность в связи с неблагополучными перинатальными исходами. Наиболее высокая частота отмечается при осложненном течении беременности, на фоне ПЭ [41, 49, 68, 75]. Патогенез развития ПН и ПЭ обусловлен нарушением фето-плацентарного комплекса, при котором в дальнейшем перинатальная заболеваемость составляет 6070%, а смертность достигает 20-30%.

Во всем мире продолжается поиск путей решения данной проблемы, новых методов своевременной диагностики гестационных осложнений на основе изучения патофизиологических [10, 26, 41, 49, 68, 67, 75, 89].

Основная регуляторная роль в формировании плацентарных сосудов отводится ангиогенным факторам, из которых наиболее изучены - VEGF и TGF-P1 [95, 118, 141].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) - гликопротеин, который связывается с собственными мембранными рецепторами эндотелиальных клеток - VEGFR-1, VEGFR-2 [Flk-l/KDR] и йш-подобной тирозин киназой ^Н-1]. Это запускает сигнальный каскад, который стимулирует пролиферацию и рост эндотелиоцитов, поддерживает формирование новых сосудов и стабилизирует эндотелий зрелых сосудов [84, 107, 116, 138, 147].

Плацента также синтезирует анти-ангиогенные факторы, в частности, ^Ш) растворимую fms-подобную тирозин киназу ^И1) и растворимый эн-доглин ^Е^). sFlt1 - это усеченный вариант VEGFR-1, состоящий только из внеклеточного фактор-связывающего домена, которая выделяется преимущественно синцитиотрофобластом в материнскую кровь. sFlt1 связывает молекулы VEGF (а заодно и PlGF), препятствует их взаимодействию с мембранными рецепторами и, следовательно, ингибирует эффект этих ростовых факторов. Сходным образом растворимый эндоглин ^Е^) ингибирует действие TGF-P1 (трансформирующего фактора роста). В норме уровень sFlt1 (а также и sEng) низкий в начале беременности и увеличивается только в III триместре, когда васкулогенез плаценты завершен [42, 71, 72, 85, 108].

Итак, во время нормальной беременности сосудистый гомеостаз плаценты (и других систем женского организма) поддерживается за счет физиологических уровней VEGF и TGF-P1 и их эффектов.

Дисбаланс ангиогенных факторов, по-видимому, играет ключевую роль в патогенезе ПЭ. Показано, что увеличение уровня циркулирующих sFlt1 предшествует клиническим проявлениям ПЭ и коррелирует с тяжестью заболевания. Можно предположить, что именно избыточная секреция плацентарных sFlt1 и sEng (особенно в ранние сроки беременности), ингибируя VEGF и TGF-P1 сигнализацию, приводит к дисфункции эндотелия, и как следствие,

гипертонии, протеинурии и другим системным проявлениям ПЭ [122, 124, 129].

Показано, что целый ряд экзогенных и эндогенных факторов (включая иммунную дезадаптацию, окислительный стресс и т.д.) участвуют в патогенезе ПЭ. В том числе доказанным фактором риска является генетическая предрасположенность, однако неизвестно, какими путями она реализуется [70, 115, 116, 128, 138].

Значимость УЕОБ для нормальной беременности и предположительное нарушение опосредуемых им путей регуляции при ПЭ позволяет сделать предположение, что присутствие различных полиморфных аллелей гена УЕОБ, а также индивидуальные различия его генотипов и гаплотипов могут оказывать влияние на формирование и тяжесть ПЭ [10, 26, 67, 68].

Обзор единичных работ, где анализируется связь между ПЭ и частотой встречаемости различных аллелей, генотипов и гаплотипов гена УЕОБ, демонстрирует значительные популяционный различия и существенные расхождения в выводах разных авторов. Данные о генетической предрасположенности к ПЭ, связанной с полиморфизмом гена УЕОБ в популяции женщин, проживающих на территории России, на сегодняшний день отсутствуют [49, 67, 122, 124, 129].

Существует многочисленные полиморфизмы одиночных нуклеотидов в составе этого гена (БМР). Однако предполагается изучить два из них, расположенных в промоторном участке: С936Т и С-2578А. Основной критерий выбора - это изученность связи этих БМР с ПЭ другими авторами и неоднозначность полученных результатов [84, 107, 116, 138, 147].

Учитывая различия в генетической предрасположенности между популяциями и важную роль гена УЕОБ в ангиогенезе в ходе беременности, исследование связи между генетическими вариантами УЕОБ и развитием ПЭ является актуальным [55, 83,87, 107, 109, 150].

Исследование генетических факторов представляется перспективным и приоритетным направлением с точки зрения поиска маркеров для ранней ди-

агностики ПЭ и формирования групп риска с целью выработки профилактических стратегий, а также для расшифровки молекулярных механизмов развития ПЭ.

Цель исследования:

совершенствование прогнозирования развития преэклампсии и ее осложнений на основе анамнестических и генетических предикторов. Задачи исследования:

1. Сформировать исследуемую выборку беременных с ПЭ и контрольную выборку пациенток с нормально протекающей беременностью.

2. Определить анамнестические факторы риска развития ПЭ.

3. Изучить роль полиморфных аллелей гена VEGF ^3025039 C936T и VEGF ге699947 A-2578C в развитии ПЭ.

4. На основе многофакторного анализа выявленных анамнестических и генетических факторов риска разработать прогностический тест персонализированного прогнозирования развития ПЭ.

Научная новизна исследования.

Впервые изучено распределение полиморфизмов ^3025039 C936T и ге699947 A-2578C гена VEGF у беременных с ПЭ.

На основании проведенных исследований установлено, что комплексное определение аллельного полиморфизма гена VEGF ^3025039 C936T и VEGF rs699947 A-2578C позволит оценить генетическую предрасположенность беременных к ПЭ.

Впервые на основе многофакторного анализа анамнестических и гено-типических предикторов разработан метод индивидуального прогнозирования развития ПЭ.

Изучена частота развития плацентарной недостаточности у беременных с ПЭ и мутантными вариантами полиморфизмов гена VEGF ^3025039 C936T и VEGF rs699947 A-2578C.

Практическая значимость работы.

Генотипирование женщин на носительство полиморфного варианта гена УЕОБ ГБ3025039 С936Т и УЕОБ гб699947 А-2578С и разработанный прогностический тест следует использовать для прегравидарного прогнозирования развития ПЭ и проведения своевременных профилактических мероприятий с целью улучшения перинатальных исходов.

Учитывая высокую частоту у беременных ПЭ и мутантными вариантами полиморфизмов гена УЕОБ гб3025039 С936Т и УЕОБ гб699947 А-2578С рекомендовано проведение профилактики развития ПЭ у беременных с му-тантными вариантами полиморфизмов указанных генов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В исследуемой выборке беременных анамнестическими предикторами развития ПЭ являются: возраст старше 35 лет, отягощенный семейный анамнез, преждевременные роды, воспалительные заболевания органов малого таза, заболевания сердечно-сосудистой системы, метаболические нарушения.

2. Генетическими предикторами развития ПЭ являются: мутантные варианты полиморфизма гена УЕОБ гб3025039 С936Т: аллельный вариант ТТ и УЕОБ гб699947 А-2578С: аллельный вариант СС.

3. Определены в комплексе значимые 16 предикторов, по которым составили индивидуальный прогностический тест развития ПЭ у беременных. Тест имеет чувствительность 79,5%, специфичность - 84,0%, а точность составляет 81,3%. Данный метод «решающее правило» можно рекомендовать для применения в качестве прогностического теста.

Внедрение в практику.

Разработанный метод определения роли полиморфных аллелей гена УЕОБ в этиологии и патогенезе ПЭ и возможности использования их как маркеров для выделения групп риска внедрён в практическую деятельность ГБУЗ «ГКБ №68 ДЗМ» Родильный дом г. Москвы. Также результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А. И. Евдо-

кимова» Минздрава России для студентов, интернов и клинических ординаторов.

Диссертационная работа апробирована на научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России, врачей Филиала ГБУЗ «ГКБ № 68 ДЗМ» Родильный дом № 8 г. Москвы (протокол № 52 от 07 марта 2017 г.).

Работа выполнена на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета (заведующий кафедрой - д. м. н., профессор Торчинов А. М.) ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России (ректор - д. м. н., профессор Янушевич О. О.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 5 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Объем работы и ее структура.

Диссертационная работа изложена на 1 11 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих изложение материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций.

Список использованной литературы включает 88 отечественных и 158 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами, 3 рисунками.

12 Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ РОЛИ АНГИОГЕНЕЗА В РАЗВИТИИ

ПРЕЭКЛАМПСИИ И ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1.1. Современные патогенетические факторы преэклампсии и плацентарной недостаточности

ПЭ - это тяжелое осложнение беременности, носящее полиорганный характер. По данным научных исследований и мнению академика В. Н. Серова (2011) ПЭ - это «болезнь адаптации». Во многих странах мира ведущей причиной материнской смертности и болезни в перинатальном периоде остается ПЭ и его осложнения [7, 11, 46]. В структуре материнской смертности в России данное осложнение занимает 3 место [3, 6, 19, 49, 51].

ПЭ является ведущим фактором массивных акушерских кровотечений и гнойно-септических осложнений [9, 17, 31, 49]. Современные медицинские технологии позволили снизить материнскую смертность от сепсиса и кровотечений, а при ПЭ материнская летальность остается стабильной.

Ведущей причиной материнской смертности в некоторых развитых странах остается ПЭ, а в развивающихся странах вызывает 40-80% материнской смертности [41, 75].

Осложненное течение беременности приводит к увеличению частоты абдоминального родоразрешения, массивных кровотечений вследствие преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Из-за нарастания тяжести ПЭ частота преждевременных родов увеличивается, эндо-телиальная дисфункция плацентарно-плодового комплекса приводит к задержке роста плода и инфицированию. У женщин, перенесших тяжелую ПЭ, в дальнейшем формируются экстрагенитальные заболевания: артериальная гипертензия, эндокринные изменения, заболевания почек. У большинства пациенток есть риск летального исхода от сосудистых осложнений. У детей от матерей с ПЭ могут наблюдаться некоторые нарушения как физического,

так и психоэмоционального развития. В раннем неонатальном периоде отмечается дезадаптация, а в младенческом и раннем детском возрасте заболеваемость возрастает [47, 68, 90, 136].

По современной концепции ПЭ обусловлена срывом компенсаторно-приспособительных систем матери, неспособные адекватно обеспечить потребности растущего плода.

ПЭ развивается после 20 недели беременности, но признаки ее сохраняются в родах и в послеродовом периоде. ПЭ сохраняется, пока пролонгируется гестационный период, без терапии степень тяжести нарастает. Но при патогенетическом подходе к лечению возможна временная стабилизация состояния пациентки, способствующая продлению гестационного срока ближе к сроку родов [55, 67, 83, 109].

Закладка ПЭ начинается при имплантации плодного яйца, формировании и инвазии трофобласта. При неадекватной инвазии трофобласта в спиральные артерии матки развивается эндотелиальная дисфункция сосудов ма-точно-плацентарной системы, отмечается повышенная проницаемость сосудистого русла. Вследствие гиповолемии происходит спазм, приводящий к острому генерализованному эндотелиозу. Из сосудистого русла в интерсти-циальное пространство уходить жидкая часть плазмы, белки, натрий [7, 37, 62, 75].

При микроскопическом исследовании эритроциты и лейкоциты склеиваются, образуя «сладж-феномен» (sladge). Реологические свойства крови изменяются повышением вязкости крови, на эндотелиях сосудов образуются нити фибрина. В результате изменений свойств крови кровоток становится замедленным, развивается тканевая гипоксия. Клиническим проявлением повышенной проницаемости эндотелия сосудов является периферические отеки, уменьшение ОЦК, что приводит к ишемии и ухудшению функции жизненно важных органов, нарушается плодово-плацентарное кровообращение и развивается полиорганная недостаточность [37, 50, 74, 88].

В работах отечественных и зарубежных авторов была попытка изучить причины артериальной гипертензии и почечной дисфункции в этиологии ПЭ. Однако этиология ПЭ так и остается загадкой. В настоящее время данную патологию рассматривают как мультисистемную болезнь с активацией воспалительных процессов, дисбалансом ангиогенных и антиогенных факторов, эндотелиальной дисфункцией [10, 12, 26, 89].

В связи с высокой частотой перинатальной патологии, обусловленной ПЭ, широко изучаются плацентарные сосудистые медиаторы, факторы роста, мутации гена, кодирующих маркеров гипертензии, ПН, ЗРП [12, 16, 76].

Изучены более 30 гипотез, посвященных развитию ПЭ. Еще в IV в. до н.э. было известно, что судорожный синдром возникал как при беременности, так и при родах. Со времен Гиппократа считали, что эклампсия - это специфическая форма эпилепсии.

Изначально была выдвинута теория инфекционного фактора развития ПЭ, однако, данная гипотеза не нашла своего подтверждения, так как при этом не обнаружен микробный агент. В последующем была выдвинута интоксикационная теория, по версии которой беременные отравлялись веществами. Эта теория господствовала долго, несмотря на отсутствие токсических веществ, вызывающих ПЭ. На современном этапе подтверждено, что в роли токсических веществ для организма матери могут быть факторы воспаления, бактериальные токсины и вирусы, продукты обмена, перекисные продукты [91, 76].

Патологическое состояние в организме может быть вызвано нарушением равновесия между веществами-антагонистами [13, 82, 93]. При этом генерализованный эндотелиоз развивается на воздействие слабых факторов. Проблеме ПЭ посвящены многочисленные исследования, но, несмотря на это, ПЭ остается проблемой века. ПЭ - мультифакторное заболевание беременности.

При изучении этиологического фактора, ПЭ является осложнением, который развивается при беременности, имеющий многофакторный характер,

поэтому до сих пор является важной проблемой в акушерской практике современного здравоохранения.

ПЭ проявляется триадой симптомов, называемой триадой Цангемейст-ра. Эти симптомы (отеки, артериальная гипертензия, белок в моче) появляются у беременных после 20 недели гестационного периода. Но задолго до появления клинических признаков в организме женщины происходят глубокие метаболические нарушения в различных системах и органах. Симптомо-комплекс не ограничивается триадой симптомов, но и другими нарушениями, связанные с изменениями кровообращения. Течение ПЭ тяжелой может быть многообразным, а многие авторы ее назвали «великим обманщиком» [13, 21, 28, 38, 159].

Согласно данным Серова В. Н. (2011) в патогенезе развития ПЭ лежат генерализованная вазоконстрикция, гиповолемия, нарушение микроциркуляции и гипоксия, нарушение реологических свойств крови. Все эти изменения приводят к развитию ПН, в которой главную роль играет матка и плацента [25, 38, 124].

ПЭ - это «болезнь» эндотелия сосудов, являющаяся одним из звеньев патогенеза ПЭ. В работе I. N Robertsetal (1980) высказано предположение об активации эндотелия у беременной при ПЭ. Эти данные согласуются с другими исследователями, по которым клиническая картина ПЭ определяется эндотелиальной дисфункцией [24, 32, 38, 139]. Следствием гипоксии является локальное повреждение эндотелия, способствующее сосудистой проницаемости, нарушению регуляции сосудистого тонуса [35, 50, 135].

Клиническим проявлением данных процессов является артериальная гипертензия. Повреждению эндотелия при ПЭ также способствует образование перекисей липидов [59, 101]. Формируeтся эндотелиоз, ведущий к дисбалансу между оксидантами и антиоксидантами, способствующий оксидатив-ному стрессу. Под влиянием оксидативного стресса происходит транскрипция различных факторов, отвечающих за иммунный ответ [88, 94, 106].

Результаты многочисленных исследований как зарубежных, так и отечественных авторов показали, что при ПЭ развивается системный воспалительный ответ, ведущий к эндотелиальной дисфункции. Если системы деблокированы и не способны поддерживать гомеостаз, то провоспалительные ци-токины и другие медиаторы доминируют, следствием чего может быть нарушение проницаемости и функции эндотелия, формирование полиорганной недостаточности.

Выделяют три основные группы изменений, характерных для SIRS:

1. Цитокиновая атака на эндотелиоциты вызывает «кислородный» взрыв клетки, который ассоциируется с нарастанием пула токсичных веществ, продуктов протеолиза, так называемых молекул средней массы на фоне дисфункции систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы;

2. Нарушение тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза с нарастанием тромбогенного потенциала и повреждением микроциркуляторного русла;

3. Эндотоксикоз. Генерализация этих изменений приводит к ишемии органов и систем и развитию синдрома полиорганной недостаточности.

Среди 30 гипотез развития ПЭ особое место занимает иммунологическая теория. Гипотеза данной теории доказана многочисленными эпидемиологическими наблюдениями.

ПЭ характерна для юных первородящих, ЭКО, а также, возможно, некоторая защита при повторной беременности. Это указывает об антигенной роли плаценты [69, 97]. В основе ПЭ, с точки зрения иммунной теории, может быть совокупность двух разных по антигенной структуре организма -матери и плода.

При внедрении антигенного раздражителя в организм матери иммунный ответ генетически закодирован. Плод получает информацию с генами отца. Чужеродное в организме матери распознает система иммунитета, по-

этому при клинических признаках ПЭ первой реагирует иммунная система [28, 37, 42, 109, 117].

Таким образом, отношение между антигенными системами матери и плода - это иммунобиологический конфликт. Иммунный конфликт возможен вследствие проницаемости плацентарного барьера [62, 118, 127].

Во время беременности отмечается физиологическая иммуносупрес-сия, но контролируемая определенными механизмами. На воздействие любого негативного фактора реагируют механизмы иммунитета [63, 95, 110, 118, 129].

ПЭ может развиваться вследствие дисбаланса между материнскими антителами и антигенной структурой плода. Есть исследования, свидетельствующие о связи между антифосфолипидными антителами и тяжелыми факторами ПЭ. Результаты научных трудов показали высокий титр антифосфо-липидных антител у беременных с ПЭ и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Согласно данным А. Д. Макацария (2011) в 70% наблюдений ПЭ развивается на фоне врожденных тромбофилий. При последующей беременности можно ожидать наличие тромбофилий в 100% случаев.

В настоящее время проводятся научные исследования, подтверждающие роль наследственного комплемента в патогенеза ПЭ. Важную роль играет и генетический компонент, и неблагоприятные экзогенные факторы, провоцирующие данное заболевание [23, 42, 95, 122]. Научные направления в области биохимических, клинических и молекулярно-генетических исследований помогут раскрыть понимание патогенетического механизма этой патологии [28, 44]. Но, несмотря на гипотезы, единого мнения по ПЭ нет. Но доказано, что причиной ПЭ является плод-плацента.

Итак, несмотря на большое количество гипотез, единой теории ПЭ нет. Однако, не вызывает сомнения тот факт, что данная акушерская патология обусловлена развитием плода и плаценты в материнском организме.

В настоящее время ПН и развивающая при этом синдром задержки роста плода (ЗРП), является часто встречающим и требующим вмешательства осложнением течения гестационного срока. Их частота при преждевременных родах колеблется в среднем 55-60%, а при ПЭ данная патология составляет 66% на фоне экстрагенитальной патологии - 24-45% [1, 20, 38, 45, 62].

ПН формируется на фоне нарушений компенсаторно-приспособительных механизмов, следствием чего являются изменения в плаценте. Плацента выполняет недостаточно такие функции как трофическую, эндокринную, транспортную. Это приводит к задержке роста плода и неблагоприятным перинатальным исходам: гипоксии или гибели плода [56, 60, 79, 134, 148].

При изучении этиологического фактора развития выяснилось, что при ПН необходимо обратить внимание на множество фактов. Нарушения формирования плаценты обусловлены заболеваниями сердца и сосудистой системы беременной (пороки сердца, недостаточность кровообращения, артериальная гипертензия и гипотензия), патологией почек, печени, легких, крови, хронической инфекцией, заболеваниями нейроэндокринной системы (сахарный диабет, гипо- и гиперфункция щитовидной железы, патология гипоталамуса и надпочечников), акушерско-гинекологической патологией, социально-бытовыми факторами и целым рядом других патологических состояний.

На сегодняшний день научно доказано, что в абсолютном большинстве случаев (70% наблюдений) пусковым механизмом развития ПН и ПЭ являются соматические заболевания: артериальная гипертензия, врожденные и приобретенные пороки сердца со стороны сердечно-сосудистой системы, патологические процессы почек, печени, наличие хронической инфекции, изменения нейроэндокринной структуры и отягощающие моменты акушерского анамнеза [4, 5, 53, 90, 110, 149]. Хроническая ПН при ПЭ встречается в 3051%, ЗРП - в 22-44%, признаки гипоксии плода в 35-40% случаев [78, 125]. Признакам ПН сопутствует угроза прерывания беременности с ранних сроков беременности. Нужно отметить, что расположение плаценты в нижнем

сегменте и в области рубца на матке неблагоприятно может сказаться на развитие плода.

Несмотря на различные причины ПН, не представляется возможности определить какой-либо фактор данный патологии. Все изменения, происходящие в течении гестационного срока, не в одинаковой степени оказывают влияние на фетоплацентарный комплекс. В развитии эндотелиальный дисфункции участвует совокупность этиологических факторов, один из которых является определяющим. Под влиянием патологических факторов происходит запуск патогенетических механизмов, что способствует формированию эндотелиальной дисфункции в системе плацента-плод, свидетельством чего является гипоксия и гипотрофия плода [29, 114, 155].

Декомпенсированная форма ПН отмечается при сочетании нарушения кровотока в маточных артериях и незрелости ворсинчатого дерева. Однако пусковой механизм в развитии ПН обусловлен ее этиологическими причинами [30, 34].

Разработана несколько вариантов классификаций ПН. Различают первичную и вторичную ПН. Для первичной характерно нарушение ангиогенеза, ветвления и созревания ворсин хориона в ранние сроки беременности. После 20 недели беременности под влиянием внешних факторов возникает вторичная ПН. В основе ПН находятся нарушения фетоплацентарного комплекса. При гистологическом исследовании выявляются дистрофические изменения ворсин хориона на фоне компенсаторно-приспособительных реакций плаценты.

В зависимости от клинических признаков ПН подразделяют на острую и хроническую. Для острой ПН характерно острое нарушение маточно-плацентарного кровообращения. При срыве компенсаторно-приспособительных механизмов у беременных с экстрагенитальной патологией хроническая ПН протекает более длительно. ПН представлена эндотелиальной дисфункцией компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формами [22, 61, 77, 98].

Нарушению процесса ангиогенеза в ворсинах способствуют изменения формирования ворсинчатого дерева, что способствует возникновению ПН, которая, в свою очередь, приводить к кислородному голоданию за счет увеличения межворсинчатого пространства и влияния на обменные процессы кислородом в системе мать-плод [42, 48, 74, 164]. В основе физиологического развития плаценты находится формирование ангиогенеза и васкулогенеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецов Владимир Михайлович, 2018 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамченко В. В. Профилактика и лечение гипотрофии плода и плацентарной недостаточности // Фармакотер. гестоза. - СПб. - 2005. - С. 378400.

2. Абубакирова А. М., Баранов И. И., Федорова Т. А. и др. Применение медицинского озона в клинике акушерства и гинекологии // Акуш. и гин. -2002. - № 1. - С. 54-57

3. Агапов И. А., Садчиков Д. В., Пригородов М. В. Патогенез гестоза // Са-рат. науч.-мед. журн. - 2011. - Т. 7, № 4. - С. 813-816.

4. Агеева М. И. Допплерометрические исследования в акушерской практике. - М.: «Видар», 2000. - 112 с.

5. Агеева М. И., Озерская И. А., Федорова Е. В. Допплерография плацентарного кровообращения: пос. для врачей. - Москва: РМАПО, 2006. - 40 с.

6. Айламазян Э. К., Кулаков В. И., Радзинский В. Е. и др. Акушерство. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. - 1200 с.

7. Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. - М.: МЕД-пресс-информ., 2008. - 207 с.

8. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей / Под ред. В. Н. Вапника - М.: Наука, 1984. - 399 с.

9. Андосова Л. Д. Патогенетические аспекты плацентарной недостаточности при инфекции: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: - Н. Новгород, 2006. - 23 с.

10. Аржанова О. Н. Роль артериальной гипертензии в патогенезе гестоза и плацентарной недостаточности // Жур. акуш. и жен. болезней. - 2010. -№ 1. - С. 31-35.

11. Афанасьева Н. В., Стрижаков А. Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести // Вопр. гин., акуш. и перинат. - 2004, - Т. 3, № 2, - С. 7-13.

12. Баев О. Р., Мусаев З. М., Буданов П. В. Комплексная оценка венозного и артериального кровотока плода при фетоплацентарной недостаточности // Матер. III Межд. кон. по репрод. мед. - Москва, 2009. - С. 58-59.

13. Белокриницкая Т. Е., Витковский Ю. А., Казанцева Е. В. Некоторые патогенетические механизмы формирования хронической фетоплацентар-ной недостаточности беременных с поздними гестозами // Матер. III Межд. кон. по репрод. мед. - Москва, 2009. - С. 62-63.

14. Вапник В.Н., Червоненкис А.Я. Теория распознавания образов. Наука, 1974. - С. 64-348.

15. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М. Медицина, 1978. - С. 80-84.

16. Демин Г. С. Генетические аспекты предрасположенности к гестозу // Жур. акуш. и жен. бол. 2007. - № 4. - С. 74-86

17. Джобава Э. М., Некрасова К. Р., Артизанова Д. П. и др. Дисфункция эндотелия и система гемостаза в группах риска по развитию акушерской патологии. Системный подход к диагностике и терапии // Акуш., гин. и репрод. - 2013. - № 1. - С. 45-53.

18. Ерофеев Б. Б., Иозефсон С. А., Ерофеева Л.Г. и др. Гормональный статус фетоплацентарного комплекса во втором и третьем триместрах физиологически протекающей беременности // Мат. IV съезда акуш. и гин. России. - Москва, 2008. - С. 84-85

19. Зарипова Л. Р., Галина Т. В., Голикова Т. П. и др. Прогнозирование и ранняя диагностика преэклампсии // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акуш. и гин». - 2012. - № 6. - С. 15-22.

20. Игнатко И. В. Актовегин в ранней профилактике и лечении плацентарной недостаточности у беременных высокого риска перинатальной патологии // Вопр. гин., акуш. и перинат. - 2005. - №4(3). - С. 7-13.

21. Игнатко И. В. Беременность высокого риска перинатальной патологии: патогенез плацентарной недостаточности, ранняя диагностика и акушерская тактика: автореф. дисс. ... док. мед. наук. - Москва, 2005. - 36 с.

22. Калашникова Е. А., Кокаровцева С. Н. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции // Мед. генетика, 2005. - Т. 4, № 8. - С. 386-390.

23. Качалина Т. С., Третьякова Е. В., Пак С. В. и др. Хроническая плацентарная недостаточность: учеб-метод. пособие. - Н. Новгород: НГМА, 2008. - 72 с.

24. Климов В. А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности // Акуш. и гин. - 2008. -№2. - С. 7-10.

25. Коколина В. Ф., Картелишев А. В., Васильева О. А. Фетоплацентарная недостаточность (патогенез, диагностика, терапия, профилактика). Руководство для врачей - М.: «Медпрактика. М», 2006. - С. 32-36.

26. Краснопольский В. И. Фетоплацентарная недостаточность: методические рекомендации. - Москва, 2005. - 23 с.

27. Краснопольский В. И., Логунова Л. С., Туманова В. А. Клиническая, ультразвуковая и морфологическая характеристики хронической плацентарной недостаточности // Акуш. и гин. - 2006. - № 1. - С. 13-16.

28. Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Петрухин В. А. и др. Система оценки степени тяжести фетоплацентарной недостаточности у беременных и рожениц // Рос. вест. акуш-гин. - 2008. - №5. - С. 87-95.

29. Кузнецов В. П., Цахилова С. Г., Джонбобоева Г. Н. и др. Комплексная инфузионная терапия гестоза и пути ее коррекции // Проб. репрод. -2012. - № 6. - С. 68-70.

30. Кулаков В. И. Акушерство. Национальное руководство // В. И. Кулаков, В. Е. Радзинский, Г. М. Савельева, Э. К. Айламазян. - Москва: «ГЭО-ТАР-Медиа», 2007. - 1200 с.

31. Кулаков В. И., Орджоникидзе Н. В., Тютюнник В. Л. Плацентарная недостаточность и инфекция: руководство для врачей. - Москва, 2004 -494 с.

32. Лазарева Н. В., Поважук Г. И., Миронова Н. Г. Особенности развития плацентарной недостаточности // Ургентная и рек.-вост. хир. - 2005. -Вып. 2. - С. 202-204

33. Лакин Г.Ф. Биометрия. М: Высшая школа, 1980. - 176 с.

34. Лукьянова Е. В., Волощук И. Н., Липман А. Д. и др. Роль нарушений формирования ворсинчатого дерева в патогенезе плацентарной недостаточности // Акуш. и гин. - 2009. - №2. - С. 5-8.

35. Макаров И. О., Сидорова И. С. Современный взгляд на патогенез фетоп-лацентарной недостаточности // Мат. VII Всерос. науч. форума «Мать и дитя». - Москва, 2005. - С. 134

36. Макаров И. О., Юдина Е. В., Боровкова Е. И. Задержка роста плода. Врачебная тактика: учеб. Пособие. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 54 с.

37. Макаров О. В., Волкова Е. В., Винокурова И. Н. и др. Иммунологическая теория возникновения преэклампсии // Проб. репрод. - 2012. - №2. - С. 93-97.

38. Малевич Ю. К., Шостак В. А. Фетоплацентарная недостаточность. -Справочник. 2007. -158 с.

39. Манухин И. Б., Маркова Е. В., Стрюк Р. И. Оптимизация комплексного лечения беременных с гестозом и фетоплацентарной недостаточностью // Рос. вести акуш-гин. - 2012. - №2. - С. 81-84.

40. Медведев М. В. Основы допплерографии в акушерстве: практическое пособие для врачей. - Москва, 2007. - 72 с.

41. Милованов А. П. Преэклампсия: руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

42. Мозговая Е. В. Исследование генетической предрасположенности к гес-тозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия // Жур. акуш. и жен. болезни., 2003. - Т. LП, № 2. - С. 25-34.

43. Мурашко Л. Е., Шилина Н. М., Конь И. Я. и др. Роль полиненасыщенных жирных кислот в патогенезе преэклампсии // Преэклампсия: руко-

водство / под ред. акад. РАМН Г.Т. Сухих, проф. Л.Е. Мурашко. - М. Геотар-Медиа, 2010. - 110 с.

44. Радзинский В. Е., Ордиянц И. М., Коршунова Л. П. Перспективные пути патогенетически обоснованной профилактики и лечения фетоплацен-тарной недостаточности // Рус. мед. журн. - 2006. - №4 (285). - С. 325328.

45. Радзинский В. Е., Ордиянц И. М., Оразмурадов А. А. Женская Консультация: Руководство / Под Ред. В.Е. Радзинского. 3-е Изд., исп. и доп. -2010. - 472 с.

46. Радзинский В. Е., Смалько П. Я. Биохимия плацентарной недостаточности. - М.: РУДН, 2002. - 165 с.

47. Ремнева О. В., Фадеева Н. И., Нестеров О. Н. Тяжелые перинатальные исходы при плацентарной недостаточности и их поэтапное прогнозирование // Журн. акуш. и жен. болезн. - 2008. - Т. 57, № 1. - С. 76-79.

48. Рогачевский О. В. Влияние плазмафереза и медицинского озона на некоторые показатели гемостаза при лечении плацентарной недостаточности // Мат. семинара «Новые тех. в акуш., гин. и неонат.». М., 2002. - С. 202.

49. Рыбин М. В. Плацентарная недостаточность при гестозах: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика: автореф. дисс. ... док. мед. наук. - Москва, 2007. - 45 с.

50. Савельева Г. М. Акушерство. - М.: Медицина, 2000. - 816 с.

51. Савельева Г. М., Федорова М. В., Сичинава Л. Г. Плацентарная недостаточность. - М.: «Медицина», 1991. - 44 с.

52. Садыкова Г. К., Гребенкин Б. Е., Семягина Л. М. и др. Гормональная поддержка ранних сроков гестации - неожиданный барьер для преэк-лампсии? // Мед. альманах. - Н. Новгород, 2011. - №6 (19). - С. 50-54.

53. Салов И. А., Глухова Т. Н., Чеснокова Н. П. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе // Рос. вест. акуш.-гин., 2006. - Т. 6, №6. - С. 4-9

54. Самойлов А.С., Апресян С. В., Костин И. Н. и др. Оценка маточно-плацентарно-плодового кровотока у беременных с гестозом // Вест. РУДН. Серия «Медицина. Акуш. и гин». - 2009. - №5. - С. 25-29.

55. Серов В. Н. Плацентарная недостаточность // Трудный пациент. - 2005.

- №3 (2). - С. 17-20.

56. Серов В. Н. Профилактика осложнений беременности и родов // Рус. мед. журн. - 2003. - Т. 11, № 1. - С. 889-893.

57. Серов В. Н., Сидельникова В. М. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в практике врача акушера-гинеколога: метод. рек. для врачей акуш-гин. и врачей общ. прак. - М., 2008. - 24 с.

58. Серов В. Н., Стрижаков А. Н., Маркин С. А. Практическое акушерство. -М.: «Медицина», 1997. - С. 24-26

59. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. - М.:Триада-Х, 2004. - 304 с.

60. Сидельникова В. М., Федорова Т. А., Рогачевский О. В. Плацентарная недостаточность и возможности ее коррекции экстракорпоральными методами у беременных с привычным невынашиванием // Трансфуз., 2003.

- №3. - С. 95-101

61. Сидельникова В. М., Шмаков Р. Г. Механизмы адаптации и дизадапта-ции гемостаза при беременности. - Москва: «Триада-Х», 2004. - 192 с.

62. Сидорова И. С. Гестоз. - Москва: «Медицина», 2003. - 414 с.

63. Сидорова И. С., Кулаков В. И. Руководство по акушерству: учеб. пособие. - М.: Медицина, 2006. - 848 с.

64. Сидорова И. С., Макаров И. О. Клинико-диагностические аспекты фето-плацентарной недостаточности. - Москва: «Мед. инф. агентство», 2005.

- 292 с.

65. Сидорова И. С., Макаров И. О. Фетоплацентарная недостаточность. -М.: «Знание-М», 2000. - 126 с.

66. Сидорова И. С., Милованов А. П., Боровкова Е. И. и др. Иммуногисто-химическая оценка распределения фактора роста эндотелия сосудов в

плаценте, плацентарном ложе матки при нормальной беременности и у женщин с преэклампсией // Арх. пат. - 2008. - №1. - С. 12-15.

67. Сидорова И.С., Никитина Н. А. Гестоз или преэклампсия? // Рос. вест. акуш-гин. - 2013 - №41 - С. 67-73.

68. Сидорова И.С., Никитина Н. А. Современный взгляд на проблему преэк-лампсии: аргументы и факты // Акуш. и гин. - 2013. - №5. - С. 10-16.

69. Сидорова И. С. Решенные вопросы и нерешенные проблемы преэклам-псии в России (редакционная статья) // Рос. вест. акуш-гин. 2015. - Т. 15, №2. - С. 4-9.

70. Соколов Д. И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты // Жур. акуш. и жен. бол. - 2007. - №3. - С. 129-133.

71. Солоницын А. Н. Клиническое значение маркеров ангиогенеза для определения тяжести гестоза: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2008. - 26 с.

72. Спиридонова М. Г., Трифонова Е. А., Фадюшина С. В. и др. Молекуляр-но-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложненным протеканием беременности / // Мед. генетика, 2007. - №7. - С. 38-42.

73. Стрижаков А. Н., Бунин А. Т., Медведев М. В. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике. - М.: «Медицина», 1990. - С.78-83.

74. Стрижаков А. Н., Давыдов А. И., Белоцерковцева Л. Д. Клинические лекции по акушерству и гинекологии. - М.: «Медицина», 2000. - 379 с.

75. Стрижаков А. Н., Давыдов А. И., Мусаев З. М. Гестоз: клиника, диагностика, акушерская тактика и интенсивная терапия. - Москва: «Инфор-мед», 2007. - 79 с.

76. Стрижаков А. Н., Игнатко И. В., Налбандян С. П. Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности при гестозе // Мат. VII Всер. науч. форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С. 250-251.

77. Стрижаков А. Н., Липатов И. С., Тезиков Ю. В. Комплексная оценка степени тяжести хронической плацентарной недостаточности // Акуш. и гин. - 2012. - №3. - С. 20-25.

78. Стрижаков А. Н., Тимохина Т. Ф., Баев О. Р. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение // Вопр. гин., акуш. и перинат.

- 2003. - Т. 2, № 2. - С. 53-64.

79. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Тимохина Е.В. и др. Синдром задержки роста плода. М. - 2012. - 120 с.

80. Стрижакова М. А. Клинико-морфологическое обоснование допплеро-метрического исследования кровотока в маточных артериях при физиологической и осложненной беременности: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 1992. - 24 с.

81. Сухих Г. Т., Ванько Л. В. Иммунология беременности. - М.: Издательство РАМН, 2003. - 400 с.

82. Торчинов А. М., Кузнецов В. П., Цахилова С. Г. и др. Патогенетическая терапия системной эндотоксинемии при гестозе // Проб. репрод. - 2013.

- №3. - С. 73-76.

83. Торчинов А. М., Цахилова С. Г., Сарахова Д. Х. Актуальность преэк-лампсии (гестоза) в современном акушерстве. Проблемы и решения // Проб. репрод. - 2010. - №3. - С. 87-91.

84. Третьякова Т. Б., Башмакова Н. В., Демченко Н. С. Генетические предикторы акушерских осложнений: межгенные ассоциации // Рос. вест. акуш-гин. - 2012. - Т. 12, №6. - С. 18-20.

85. Трифонова Е. А., Габидулина Т. В., Агаркова Т. А. и др. Гомоцистеин, полиморфизмы гена МТ№^ и осложнения беременности // Акуш. и гин.

- 2011. - №2. - С. 8-13.

86. Урбах В. Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. - М.: Медицина, 1975. - С. 163-165.

87. Шевченко Ю. Л., Матвеев С. А., Соловьев И. А. Роль ангиогенеза в норме и патологии // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2001. - №1(5). - С. 92-97.

88. Шифман Е. М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром. - Петрозаводск: «ИнтелТек», 2002. - С. 147-167.

89. Adams R. H., Alitalo K. Molecular regulation of angiogenesis and lymphan-giogenesis // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2007. - Vol. 8. - P. 464-478.

90. Aita K., Etoh M., Hamada H. et al. Acute and transient podocyte loss and proteinuria in preeclampsia. Nephron // Clin. Pract. - 2009. - Vol. 112, №2. -Р. 65-70.

91. Akolekar R., Minekawa R., Veduta A. et al. Maternal plasma inhibin A at 1113 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy // Prenat. Diagn. - 2009. - Vol. 29, №8. - P. 753-760.

92. Armitage P., Berry C. Statistical methods in medical research. Oxford etc. 1988.

93. Baumann M. U., Bersinger N. A., Surbek D. V. et al. Serum markers for predicting pre-eclampsia // Mol. Aspects Med. - 2007 - Vol. 28, №2. - P. 227244.

94. Baumwell S., Karumanchi S. A. Pre-eclampsia: clinical manifestations and molecular mechanisms // Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School. - 2007 - Vol. 106, №2. - P. 72-81.

95. Benedetto C., Marozio L., Salton L. et al. Factor VLeidenand factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome // Acta Obstet Gynecol Scand., 2002. - Vol. 81, №12. - P. 1095-1113.

96. Bersinger N. A., Odegard R. A. Second- and third-trimester serum levels of placental proteins in preeclampsia and small-for-gestational age pregnancies // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2004. - Vol. 83, №1. - P. 37-45.

97. Burton G. I., Charnock-Jones D. S., Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in the human placenta. Reproduction. 2009. - Vol. 138, №6. - 895-902.

98. Burton G. J., Woods A. W., Jauniaux E. et al. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy // Placenta. - 2009. - Vol. 30, №6. - P. 473-482.

99. Churchill A. J., Carter J. G., Lovell H. C. et al. VEGF polymorphisms are associated with neovascular age-related macular degeneration // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15, №19. - P. 2955-2961.

100. Collinson D., Donnelly R. Therapeutic angiogenesis in peripheral arterial disease: can biotechnology produce an effective collateral circulation? // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2004. - №28. - P. 9-23.

101. Cosin R., Gilabert-Estelles J., Ramon L. A. et al. Vascular endothelial growth factor polymorphisms (-460C/T, +405G/C, and 936C/T) and endometriosis: their influence on vascular endothelial growth factor expression // Fertil. and Steril. - 2009. - Vol. 92, №4. - P. 1214-1220.

102. Cox D.R., Shell E. Applied statistics: Principles & examples. London, New York: Chapman and Hall. - 1981. - 26 p.

103. Dashash M., Pravica V., Hutchinson I. V. et al. Association of sudden infant death syndrome with VEGF and IL-6 gene polymorphisms // Hum. Immunol.

- 2006. - Vol. 67, №8. - P. 627-633.

104. Del Rio M., Martinez J. M., Bennasar M. et al. Prenatal diagnosis of a right ventricular diverticulum complicated by pericardial effusion in the first trimester // Ultrasound. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 25. - P. 409-411.

105. Dias S., Shmelkov S. V., Lam G. et al.VEGF(165) promotes survival of leu-kemic cells by Hsp90-mediated induction of Bcl-2 expression and apoptosis inhibition. Blood. - 2002 - Vol. 99, №7. - P. 2532-2540.

106. Duley L., Henderson-Smart D. J., Meher S. et al. Antiplatelet agents for preventing preeclampsia and its complications // The Cochrane Library. - 2009.

- Vol. 10. - P. 79-83.

107. Elkins J. S., Douglas V. C., Johnston S. C. Alzheimer disease risk and genetic variation in ACE: a meta-analysis // Neurology. - 2004. - Vol. 62, №3. - P. 363-368.

108. Faisel F., Romppanen E. L., Hiltunen M. et al. Susceptibility to pre-eclampsia in Finnish women is associated with R485K polymorphism in the factor V gene, not with Leiden mutation // Eur J. Hum Genet. - 2004. - Vol. 12, №3. -P. 187-191.

109. Forbes K., Westwood M. Maternal growth factor regulation of placental development and fetal growth. Journal of Endocrinology, - 2010. - Vol. 207. -Р. 1-16.

110. Galazios G., Papazoglou D., Tsikouras P. et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pregnancy // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. -2009. - Vol. 22, №5. - P. 371-378.

111. Garovic V. D., Wagner S. J., Petrovic L. M. et al. Glomerular expression of nephrin and synaptopodin, but not podocin, is decreased in kidney sections from women with preeclampsia // Nephrol. Dial. Transpl. - 2007. - Vol. 22, №4. - Р. 1136-1143.

112. Garovic V. D., Wagner S. J., Turner S. T. et al. Urinary podocyte excretion as a marker for preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 196, №10. - Р. 1-7.

113. Giner V., Poch E., Bragulat E. et al. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension // Hypertension, -2000. - Vol. 35, №1, - P. 512-517.

114. Goodman C., Jeyendran R. S., Coulam C. B. P53 tumor suppressor factor, plasminogen activator inhibitor, and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent implantation failure // Fertil. and Steril. - 2009. - Vol. 92, №2. - P. 494-498.

115. Han S. W., Kim G. W., Seo J. S. et al. VEGF gene polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). - 2004. - Vol. 43, № 9. - P. 1173-1177.

116. Haugen M., Brantsaeter A. L., Trogstad L. et al. Vitamin D supplementation and reduced risk of preeclampsia in nulliparous women // Epidemiology. -

2009. - Vol. 20, №5. - P. 720-772.

117. Hertig A., Berkane N., Lefevre G. et al. Maternal serum sFlt-1 concentration is an early and reliable predictive marker of preeclampsia // Clin. Chem. -2004. - Vol. 50. - P. 1701.

118. Hoffmann P., Saoudi Y., Benharouga M. et al. Role of EG-VEGF in human placentation: Physiological and pathological implications // J. Cell. Mol. Med. - 2009 - Vol. 13, №8. - P. 2224-2235.

119. Hofmeyr G. J., Lawrie T. A., Atallah A. N. et al. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems // The Cochrane Library. - 2011. - №2. - P. 27-31.

120. Huang T., Hoffman B., Meschino W. et al. Prediction of adverse pregnancy out comes by combinations of first and second trimester biochemistry markers used in the routine prenatal screening of Down syndrome // Prenat. Diagn. -

2010. - Vol. 730. - P. 471-477.

121. Hylenius S., Andersen A. M., Melbye M. et al. Association between HLA-G genotype and risk of pre-eclampsia: a case-control study using family triads // Mol Hum Reprod. - 2004. - Vol. 10, №4. - P. 237-246.

122. Jeng J. R. Association of PAI-1 gene promoter 4G/5G polymorphism with plasma PAI-1 activity in Chinese patients with and without hypertension // Am J Hypertens. - 2003. - Vol. 16, №4. - P. 290-296.

123. Jim B., Jean-Louis P., Qipo A. et al. Podocyturia as a diagnostic marker for preeclampsia amongst high-risk pregnant patients // J. Pregnancy. - 2012. - P. 92-94.

124. Kangas-Kontio T., Tapanainen J. M., Huikuri H. et al. Variation in the vascular endothelial growth factor gene, carotid intima-media thickness and the risk of acute myocardial infarction // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2009. - Vol. 69, №3. - P. 335-343.

125. Khalil A., Cowans N. J., Spencer K. et al. First trimester maternal serum placental protein 13 for the prediction of preeclampsia in women with a priori high risk // Prenat. Diagn. - 2009. - Vol. 29, №8. - Р. 781-789.

126. Kusanovic J. P., Romero R., Chaiworapongsa А. еt al. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and mid- trimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2009. - Vol. 22, №11. - Р. 1021-1038.

127. Lam C., Lim K. H., Karumanchi S. A. Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia // Hypertension. - 2005. - Vol. 46, №5. - P. 1077-1085.

128. Lambrechts D., StorkebaumE., MorimotoM. et al. VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humansand protect smotoneurons agains tischemic death // Nat Genet. - 2003. - №34. - Р. 383-394.

129. Lin J. M., Wan L., Tsai Y. Y. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms in age-related macular degeneration // Am. J. Ophthalmol. - 2008.

- Vol. 145, №6. - P. 1045-1051.

130. Lopez-Novoa J. M. Soluble endoglin is an accurate predictor and a pathogenic molecule in pre-eclampsia // Nephrol Dial Transplant. - 2007. - Vol. 22. -P. 712-714.

131. Luizon M. R., Sandrim V. C. Importance of haplotype analysis in association studies considering VEGF promoter polymorphisms // Clinical Biochemistry.

- 2011. - Vol. 44, №8-9. - Р. 747.

132. Lyon E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis // Expert Rev. Mol. Diagn. - 2001. - Vol. 1, №1. - P. 92101.

133. Matthews D. E., Farewell M. T. Using and understanding medical statistics. KARGER, 1988. - 228 р.

134. Meher S., Duley L. Progesterone for preventing preeclampsia and its complications // The Cochrane Library. - 2011. - №6. - Р. 48-53.

135. Meher S., Duley L. Rest during pregnancy for preventing pre-eclampsia and its complications in women with normal blood pressure // The Cochrane Library. - 2010. - №2. - P. 73-76.

136. Miller R. G. Jr. Simultaneous statistical inference. New York: McGraw Hill. -1981. - 172 p.

137. Mints M., Hultenby K., Zetterberg E. et al. Wall discontinuities and increased expression of vascular endothelial growth factor-A and vascular endothelial growth factor receptors 1 and 2 in endometrial blood vessels of women with menorrhagia // Fertil. and Steril. - 2007. - Vol. 88, №3. - P. 691-697.

138. Mondry A., Loh M., Liu P. et al. Polymorphisms of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data // BMC Nephrol. - 2005. - Vol. 6, №l. - P. 1.

139. Noori M., Donald A. E., Angelakopoulou A. et al. Prospective study of pla-cental angiogenic factors and maternal vascular function before and after preeclampsia and gestational hypertension // Circulation 2010. - Vol. 122, №5. - P. 478-487.

140. Otrock Z. K., Makarem J. A., Shamseddine A. I. Vascular endothelial growth factor family of ligands and receptors: review // Blood Cells Mol. Dis. - 2007. - Vol. 38, №3. - P. 258-268.

141. Plaisier M., Dennert I., Rost E. et al. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24, №1. - P. 185-197.

142. Qian D., Lin H. Y., Wang H. M. et al. Normoxic induction of the hypoxic-inducible factor-1 alpha by interleukin-1 beta involves the extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway in normal human cytotrophoblast cells // Biol. Reprod. - 2004. - Vol. 70, №6. - P. 1822-1827.

143. Redman C. W., Sargent I. I. Latest advances in understanding preeclampsia // Science. - 2005. - Vol. 308. - P. 1592-1594.

144. Ree P. H., Hahn W. B., Chang S. W. et al. Early detection of preeclampsia using inhibin and other second-trimester serum markers // Fetal. Diagn. Ther.

- 2011. - №29. - P.280-286.

145. Romero R., Kusanovic J. P., Than N. G. et al. First-trimester maternal serum PP13 in the risk assessment for preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. -2008. - Vol. 199, №2. - P. 122.

146. Sadykova G. K., Grebenkin B. E., Semyagina L. M. et al. Gormonal'naya podderzhka rannikh srokov gestatsii - neozhidannyy bar'er dlya preeklamp-sii? Meditsinskiy al'manakh [Medical almanac] // Nizhny Novgorod. - 2011.

- Vol. 19, №6 - P. 50-54.

147. Shahbazi, M., Fryer, A. A., Pravica, V. et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with acute renal allograft rejection // J. of the American Society of Nephrology. - 2002. - №13. - P. 260-264.

148. Shifman E. M. Preeklampsiya, Eklampsiya, HELLP-sindrom. [HELLP - syndrome]. Petrozavodsk: IntelTek. - 2002. - 413 p.

149. Staff A. C. Circulating predictive biomarkers in preeclampsia. Pregnancy Hypertension // An International J. of Women's Cardiovascular Health. -2011. - Vol. 1, №1. - P. 28-42.

150. Steinberg G., Khankin E. V., Karumanchi S. A. Angiogenic factors and preeclampsia // Thromb. Res. - 2009. - Vol. 123, №1, 2. - P. 93-99.

151. Stepan H., Jank A. Angiogenic factors and their role in pathogenesis and prediction of preeclampsia // Z. Geburtshilfe Neonatol. - 2009. - Vol. 213, №3.

- P. 101-105.

152. Sugimoto H., Hamano Y., Charytan D. et al. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria // J. Biol. Chem. - 2003 -Vol. 278, №15. - P. 12605-12608.

153. Sung H. K., Young M. C., Seon H. C. et al. Vascular endothelial growth factor gene +405 C/G polymorphism is associated with susceptibility to ad-

vanced stage endometriosis // Human Reproduction. - 2005. - Vol. 20, №10

- P. 2904-2908.

154. Than N. G., Abdul R. O., Magenheim R. et al. Placental protein 13 (galectin-13) has decreased placental expression but increased shedding and maternal serum concentrations in patients presenting with preterm preeclampsia and HELLP syndrome // Virchows Arch. - 2008. - Vol. 453, №4. - P. 387-400.

155. Tjoa M. L., Levine R. J., Karumanchi S. A. Angiogenic factors and preeclampsia // Front Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P. 2395-2402.

156. Tsatsaris V., Goffin F., Munaut C. et al. Overexpression of the soluble vascular endothelial growth factor receptor in preeclamptic patients: pathophysiological consequences // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, №11. -P. 5555-5563.

157. Vannay A., Vasarhelyi B., Kornyei M. et al. Single-nucleotide polymorphisms of VEGF gene are associated with risk of congenital valvuloseptal heart defects // Am. Heart. J. - 2006. - Vol. 151, №4. - P. 878-881.

158. Wang B., Li W., Meng X., Zou F. Hypoxia up-regulates vascular endothelial growth factor in U-87 MG cells: involvement of TRPC1 // Neurosci Lett. -2009. - Vol. 459, №3. - P. 132-136.

159. Williams A. G., Rayson M. P., Jubb M. et al. The ACE gene and muscle performance // Nature. - 2000. - Vol. 403, №6770. - P. 614.

160. Williams M. A., Sanchez S. E., Zhang C. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase 677 C—>T polymorphism and plasma folate in relation to preeclampsia risk among Peruvian women // J. Matern Fetal Neonatal Med. - 2004.

- Vol. 15, №5. - P. 337-344.

161. Wilson H., Wiegand S. J., Rudge J. S. et al. H.M. Prevention of thecal angi-ogenesis, antral follicular growth, and ovulation in the primate by treatment with vascular endothelial growth factor Trap R1R2 // Endocrinology. - 2002.

- P. 143.

162. Wilton A. N., Cooper D. W. Pre-eclampsia and HLA-DR4 // Lancet. - 1990.

- Vol. 336, №8710. - P. 323.

163. Zhai R., Gong M. N., Zhou W. et al. Genotypes and haplotypes of the VEGF gene are associated with higher mortality and lower VEGF plasma levels in patients with ARDS // Thorax. - 2007. - Vol. 62, №8. - P. 718-722. 164. Zusterzeel P. L., Peters W. H., Burton G. J. et al. Susceptibility to preeclampsia is associated with multiple genetic polymorphisms in maternal biotransformation enzymes // Gynecol Obstet Invest., 2006. - Vol. 63, №4. -P. 209-213.

Приложение 1

АНКЕТА

1. Фамилия Имя Отчество

2.Возраст

3. Место рождения

4. Место жительства

• город

• село

5. Курение:

• нет

• да

6.Индекс массы тела (до беременности)

• рост

• вес

7.Возраст наступления менархе

8. Длительность менструального цикла

• менее 25 дней

• 25-35 дней

• более 35 дней

9.Продолжительность менструации

10.Нарушения менструальной функции

• олигоменорея

• полименорея

• дисменорея

• нормальный цикл

11.Возраст начала половой жизни

12.Наличие ЗППП в анамнезе

• нет

• да

13.Наличие гинекологических заболеваний в анамнезе

• Нет

• Эктопия шейки матки

• Миома матки

• Эндометриоз

• Сальпингоофорит

• Эндометрит

• Бесплодие I и II

• СПКЯ

14.Возраст наступления первой беременности (лет)

15.Количество беременностей

16.Какая по счету данная беременность

17. Осложнения в родах и послеродовом периоде при предыдущей беременности

• несвоевременное излитие околоплодных вод

• острая гипоксия плода

• аномалии родовой деятельности

• дефект последа

• кровотечение в III и раннем послеродовом периодах

• эндометрит

• субинволюция матки

18.Осложнения в предыдущую беременность

• угроза прерывания беременности

• хроническая плацентарная недостаточность

• неразвивающаяся беременность

• внутриутробная инфекция

• анемия

• самопроизвольный выкидыши

• внематочная беременность

19. Национальность, фенотип

• славянская

• еврейская

• кавказская

• смешанная

20.Как протекала беременность у Вашей матери

• без осложнений

• с преэклампсией

• нет данных

21. Страдает ли Ваша мать гипертонической болезнью?

• да

• нет

• нет данных

22. Страдаете ли вы мигренью

• да

• нет

23.Бронхиальная астма

• да

• нет

24. Заболевания сетчатки

• да

• нет

25.Псориаз

• да

• нет

26.Была ли у Вас Розацеа

• да

• нет

27. Страдаете ли вы носовыми кровотечениями

• да

• нет

28. Дермографизм

• да

• нет

29.Нигрозный акантоз

• да

• нет

30.Как часто у вас бывают ОРЗ, Грипп

• 1 раз в год

• 2-3 раза в год

• кажды й месяц

31 .Преэклампсия в предыдущую беременность

• не было

• была

32.Невынашивание в анамнезе

• не было

• первой

• второй

33.Исход предыдущих беременностей

• роды

• замершая беременность

• аборты

• самопроизвольный выкидыш

34.Осложнения после предыдущих родов, медицинского аборта

• нет

• остатки плодного яйца, плацентарной ткани

• эндометрит

35.Наличие соматический заболеваний в анамнезе

• верхних дыхательных путей (гайморит, фарингит, тонзиллит и др.)

• органов дыхания (трахеит, бронхит, пневмония, бронхиальная астма и др.)

• сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, НЦД, пороки сердца и др.)

• органов желудочно-кишечного тракта (гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь, холецистит и др.)

• мочевыделительной системы (пиелонефрит, мочекаменная болезнь, цистит и др.)

• щитовидной железы

36. Оперативные вмешательства в анамнезе

• аденоидэктомия

• тонзиллэктомия

• аппендэктомия

37.Исход родов при данной беременности

• роды через естественные родовые пути

• кесарево сечение

38. Оценка новорожденного

• масса

• рост

• оценка по шкале Апгар

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

Я_прочитала информацию о

клиническом исследовании «Клиническое значение анамнестических факторов и полиморфизма гена VEGF в прогнозировании преэклампсии» и я согласна в нем участвовать.

У меня было достаточно времени, чтобы принять решение об участии в исследовании.

Я понимаю, что могу в любое время по моему желанию отказаться от дальнейшего участия в исследовании и если я это сделаю, то это не повлияет на мое последующее лечение и внимание врачей.

Я добровольно соглашаюсь, чтобы мои данные, полученные в ходе исследования, использовались в научных целях и были опубликованы с условием соблюдения правил конфиденциальности.

Я получила экземпляр «Информации для пациента и Информированного согласия пациента».

Ф.И.О. пациента (печатными буквами)

Подпись пациента

Ф.И.О. врача-исследователя (печатными буквами)

Дата и время

Дата и время

Подпись врача-исследователя