Внешнесредовые и генетические маркеры предрасположенности к развитию преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Mугадова, Залина Валентиновна

• Mугадова, Залина Валентиновна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Mугадова, Залина Валентиновна

Список сокращений................................................................................................4

Введение...................................................................................................................7

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические аспекты и классификация преэклампсии..............13

1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе преэклампсии..................................................................................................17

1.2.1. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе преэклампсии.......................18

1.2.2. Несовершенная иммунологическая адаптация в патогенезе преэклампсии...............................................................................................19

1.2.3. Роль перекисного окисления липидов и АОЗ в развитии преэклампсии...............................................................................................20

1.3. Роль полиморфизма генов в этиопатогенезе преэклампсии......................24

1.4. Роль генов антиоксидантной системы в развитии преэклампсии............31

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы сбора и объем материала исследования........................................35

2.2. Методы исследования....................................................................................36

2.2.1. Общеклинические, клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования .................................................................................. 36

2.2.2. Молекулярно-генетические методы исследования.................................38

2.3. Математические методы анализа материала исследования......................42

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ВЫБОРКИ

3.1. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода

пациенток сравниваемых выборок..............................................................43

3.2. Особенности клинико-лабораторных показателей у беременных

с преэклампсией.............................................................................................48

3.3. Инструментальные методы исследования плода........................................51

ГЛАВА 4. ВНЕШНЕСРЕДОВЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ НАРУШЕНИЯ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БЕРЕМЕННЫХ С ПЭ

4.1. Особенности анамнеза беременных женщин, страдающих преэклампсией................................................................................................56

4.2. Особенности носительства полиморфных вариантов генов прооксидантов и антиоксидантов у беременных с ПЭ..............................64

4.3. Результаты многофакторного анализа анамнестических

и генотипических данных в исследуемой выборке....................................70

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ...........................................75

ВЫВОДЫ ............................................................................................................... 86

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...............................................................88

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................................89

Приложение № 1. Информированное согласие...............................................115

АД

АГ

АПФ

АлАТ

АОЗ

АсАТ

АОС

АФК

ВАК

ВОЗ

ГБУЗ

ГКБ

ГБ

ДНК

ЗРП

ИАЖ

ИППП

ИМТ

ЛДГ

МГМСУ

Мет-ИЬ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

артериальное давление артериальная гипертензия

ингибитор ангиотензин превращающего фермента

аланинаминотрансфераза

антиоксидантная защита

аспартатаминотрансфераза

антиоксидантная система

активные формы кислорода

высшая аттестационная комиссия

всемирная организация здравоохранения

государственное бюджетное учреждение здравоохранения

государственная клиническая больница

гипертоническая болезнь

дезоксирибонуклеиновая кислота

задержка роста плода

индекс амниотической жидкости

инфекции, передающиеся половым путем

индекс массы тела

лактатдегидрогеназа

Московский государственный медико-стоматологический университет

метгемоглобин

МЗ - министерство здравоохранения

МПО - фермент миелопероксидаза

МКБ - международная классификация болезней

МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза (МТ№^)

НМППК - нарушение маточно-плацентарно-плодового кровотока

НАДФ - фермент никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАОРИ)

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПСП - показатель состояния плода

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭ - преэклампсия

ПААГ - полиакриламидный гель

РАМН - Российская академия медицинских наук

РФ - Российская Федерация

СДО - систолодиастолическое отношение

СОД - супероксиддисмутаза

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРО - свободнорадикальное окисление

ТФ - трансферин

ФГБОУ - федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

ЦП - церулоплазмин

ЧСС ЩФ ЭДТА АСЕ, AGT CYBA

eNOS F5 FRB IL

HELLP-синдром

HLA

IFN MPO

- частота сердечных сокращении

- щелочная фосфотаза

- этилендиаминтетрауксусная кислота

- гены, кодирующие ангиотензинпревращающий фермент

- Charter Yacht Brokers Association - ген, кодирующий фермент никотинамидадениндинуклеотидфосфат

- эндотелиальная синтаза оксида азота

- ген, кодирует свертывающий фактор V (фактор Лейдена)

- ген, кодирующий фибриноген, фактор 1 свертывания крови

- интерлейкин, цитокин, медиатор воспаления

- Н-гемолиз, EL-повышение в крови содержания печеночных энзимов, LP-тромбоцитопения

- «human leucocyte antigens» - человеческие лейкоцитарные антигены

- интерферон

- ген, кодирующий фермент миелопироксидазу

NK- клетки - натуральные киллеры

SERPINE 1 - ген, кодирующий белок - эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена - 1 (ИАП-1)

SOD 2 - ген, кодирующий фермент супероксиддисмутазу

TNFa - фактор некроза опухолей-альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Внешнесредовые и генетические маркеры предрасположенности к развитию преэклампсии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Преэклампсия (ПЭ) - тяжелейшее осложнение беременности, влекущее за собой целый ряд акушерских проблем: преждевременные роды, развитие фетоплацентарной недостаточности, отслойку плаценты, кровотечение в родах и раннем послеродовом периоде, задержку роста плода, рождение детей с низкой массой тела, материнскую и перинатальную смертность [1, 3, 90, 116, 249].

Частота ПЭ в России составляет 17,9-23,2% от общего количества беременных женщин и с каждым годом неуклонно растет [91]. При этом цельное представление об этиологии и патогенезе ПЭ до сих пор отсутствует, а стало быть, открытыми остаются вопросы, касающиеся профилактики, своевременной диагностики и эффективной терапевтической коррекции ПЭ [21, 97, 99, 262].

Обобщенные данные мировой литературы постулируют, что ПЭ является следствием недостаточной адаптации организма беременной женщины к возрастающим нагрузкам («болезнь адаптации»), иммунологической несостоятельности, поражения эндотелия сосудов с повышением агрегации клеток крови и склонности к внутрисосудистому свертыванию крови, дисбаланса в продукции тромбоксана А2 и простациклина, избыточного образования в организме матери и плода биологически активных веществ (медиаторов, цитокинов, интерферонов, активных форм кислорода), истощения функциональных резервов антиоксидантной системы и накопления продуктов пере-кисного окисления липидов [36, 45, 57, 59, 64, 68, 86, 94, 99, 140, 241, 248, 267].

Последний постулат представляет особый интерес, поскольку он наиболее приближен к объяснению, как этиологии, так и патогенеза ПЭ.

Как известно, наиболее древней, эволюционно сложившейся и слож-ноустроенной биологической системой у человека является система редокс-гомеостаза, главным компонентом которой является комплекс ферментов ан-тиоксидантной защиты, контролирующих напряженность процессов свобод-норадикального окисления в тканях, обуславливающих адаптацию организма к различным условиям внешней среды [37, 113, 188].

Ферменты антиоксидантной системы генетически детерминированы. Они характеризуются выраженными межиндивидуальными различиями в своей активности, ввиду наличия неравноценных полиморфных аллелей структуре кодирующих их генов [8, 10, 50, 78, 221, 284]. Полиморфизм генов энзимов антиоксидантной системы обеспечивает индивидуальную уникальность человека в отношении активности свободнорадикальных процессов, устойчивости или чувствительности к повреждающему действию проокси-дантов внешней среды, тем самым детерминируя развитие патологических процессов в организме [9, 50, 63, 78, 188].

Настоящее исследование посвящено поиску генетически детерминированных маркеров нарушения системы антиоксидантной защиты у беременных женщин с ПЭ и возможностей приблизиться к прогнозированию ее развития на основе использования внешнесредовых и генотипических факторов риска.

Цель исследования

Совершенствование подхода к прогнозированию преэклампсии на основе внешнесредовых (анамнестических) факторов риска и генотипических маркеров нарушения системы антиоксидантной защиты.

Задачи исследования

1. На основе клинических критериев сформировать исследуемую выборку беременных с преэклампсией тяжелой и контрольную выборку с физиологически протекающей беременностью.

2. Выявить внешнесредовые (анамнестические) факторы риска развития преэклампсии на основе сравнительного анализа анамнеза беременных исследуемой и контрольной выборки.

3. Изучить распределение полиморфных вариантов генов прооксидан-тов: никотинамиддинуклеотидфосфат (NADPH/NADH oxidase (CYBA) C242T, 640А G substation in the p22phox), миелопероксидазы (MPO) (-G463A substation) и гена антиоксиданта: митохондриальной супероксиддисмутазы (SOD 2) (А16У) у беременных исследуемой и контрольной выборки.

4. На основе многофакторного анализа определить анамнестические и генотипические предикторы и разработать тест для индивидуального прогнозирования развития преэклампсии.

Научная новизна

Впервые установлено, что носительство аллеля С полиморфного варианта rs 48 гена SOD 2 (А16У) в гомозиготном (СС) и гетерозиготном (СТ) состоянии, а также аллеля G полиморфного варианта rs 2332 гена MPO (-G463A substation) в гетерозиготном (AG) состоянии являются потенциальными маркерами наследственной предрасположенности к развитию преэк-лампсии.

Впервые показано, что носительство аллеля Т полиморфного варианта rs 48 гена SOD 2 (А16У) в гомозиготном (ТТ) состоянии и аллеля А полиморфного варианта rs 2332 гена MPO (-G463A substation) в гомозиготном состоянии (АА) оказывает протективный эффект против развития ПЭ.

Впервые на основании многофакторного анализа внешнесредовых (анамнестических) и генетических маркеров нарушения системы антиокси-дантной защиты разработан прогностический тест, позволяющий определить индивидуальный прогноз развития ПЭ.

Практическая значимость

Генотипирование женщин на носительство полиморфных вариантов генов MPO (-G463A substation) и SOD2 (A16V) в совокупности с прогностическим тестом следует использовать для прегравидарного прогнозирования развития ПЭ и проведения своевременных профилактических мероприятий с целью улучшения перинатальных исходов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты клинико-лабораторных исследований показали снижение уровня фермента антиоксиданта супероксиддисмутазы (СОД) в сыворотке крови беременных с ПЭ, обусловливающее гипоксию тканей, нарушение фе-топлацентарного комплекса и метаболических процессов.

2. Изучение распространенности полиморфных вариантов генов проокси-дантно-антиоксидантной системы в выборке беременных, страдающих ПЭ и выборке пациенток с неосложненным гестационным периодом, позволило установить:

• аллель С полиморфного варианта rs 48 гена SOD 2 (A16V) в гомозиготном (СС) и гетерозиготном (СТ) состоянии и аллель G полиморфного варианта rs 2332 гена MPO (-G463A substation) в гомозиготном (GG) и гетерозиготном (AG) состоянии являются потенциальными маркерами наследственной предрасположенности к ПЭ;

• аллель Т полиморфного варианта rs 48 гена SOD 2 (A16V) в гомозиготном состоянии (ТТ) и аллель А полиморфного варианта rs 2332 гена MPO (-G463A substation) в гомозиготном состоянии (АА), вероятно, играют протективную роль против развития ПЭ;

• полиморфные варианты rs 104 и rs 467 гена (NADPH/NADH oxidase (CYBA) C242T, 640А G substation in the p22phox) факторами риска развития ПЭ не являются. 3. На основе многофакторного анализа генетических и анамнестических данных выявлена совокупность наиболее информативных предикторов и разработан прогностический тест («решающее правило»), позволяющий определить индивидуальный прогноз развития ПЭ. Чувствительность «решающего правила» составила 100%, специфичность - 94,4%, точность -96,9%.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и разработанные на их основе рекомендации внедрены в практическую деятельность родильного дома №8 ЮБАО г. Москвы и используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ для студентов, интернов и клинических ординаторов.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы доложены на 11 -м Международном конгрессе по перинатальной медицине (Москва, 2013 г.), 11-м Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2014 г.).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ (протокол № 45 от 29.03.2017г).

12

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 126 отечественных и 158 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 8 рисунками.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ

И ПАТОГЕНЕЗЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические аспекты и классификация преэклампсии

Преэклампсия это синдром мультисистемной дисфункции (именно мультисистемной, а не полиорганной недостаточности, так как при этом поражаются не только органы, но и все системы материнского организма), обусловленный невозможностью адаптационных систем матери обеспечить потребности растущего плода [13, 18, 23, 44, 58, 172, 247].

ПЭ занимает одну из лидирующих позиций среди проблем современного акушерства и является достаточно значимой проблемой в медицинском и социальном плане [108, 109, 114, 115, 121, 239].

Несмотря на значительный прогресс в медицине, частоту данного осложнения снизить не удается [19, 92].

ПЭ является одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [269]. По данным Всемирной организации здравоохранения, у большинства детей, рожденных у матерей с ПЭ, отмечается различной степени нарушение физического и психоэмоционального развития [91, 269]. В России, в структуре причин материнской смертности ПЭ занимает 3-е место [17, 33, 56, 60, 92, 108], а в развивающихся странах по этой причине умирает 40%-80 % женщин [73, 187,199].

Статистические данные о распространенности ПЭ в разных странах разнятся, варьируя от 2,3% до 23%. В России частота ПЭ у беременных женщин составляет 6%-20%. [2, 20, 91, 93, 111].

ПЭ является причиной таких осложнений как: преждевременные роды, преждевременная отслойка плаценты, кровотечение в родах и раннем после-

родовом периоде, нарушение маточно-плацентарного кровотока с последующим развитием плацентарной недостаточности, внутриутрубной гипоксии и задержки роста плода [95, 98, 108].

Зачастую у беременных перенесших ПЭ развиваются различного рода осложнения: хроническое заболевание почек, эндокринные изменения, артериальная гипертензия, неврологические осложнения и даже летальный исход. Дети, в свою очередь, еще в младенческом возрасте имеют нарушения психоэмоционального и физического развития [2, 6, 108, 121, 144, 218].

По мнению Серова В.Н. и других авторов рост частоты ПЭ связан с увеличением экстрагенитальных заболеваний. Вероятно, это обусловлено ухудшением соматического состояния женщин репродуктивного возраста и улучшением диагностики заболеваний во всем мире [2, 108].

Результаты научных исследований свидетельствуют о многофакторной природе преэклампсии. В генезе данной патологии участвует сразу несколько этиологических факторов, один из которых может быть ведущим [20, 26, 32, 36, 40, 95, 110, 152, 155].

Наиболее значимыми факторами риска развития преэклампсии являются: артериальная гипертензия, заболевания органов дыхательной, мочевы-делительной, эндокринной системы, а также гинекологические заболевания (воспалительные процессы в органах малого таза, аномалии развития матки), отягощенный репродуктивный анамнез (невынашивание беременности, бесплодие, рубец на матке, осложненное течение предыдущей беременности, мертворождение), осложнения течения настоящей беременности [11, 21, 54, 55, 61, 82, 100, 105, 124].

Классификация преэклампсии, принятая в Российской Федерации

В нашей стране на XIII Всероссийском Форуме «Мать и дитя» в 2012 году (в соответствии с международной классификацией болезней Х пере-

смотра) принято решение об использовании единой терминологии «преэк-лампсия» вместо «гестоза. Пленарное заседание проведено под руководством член-корреспондента РАМН И.С. Сидоровой [27, 107].

Клиническая классификация преэклампсии:

• Гестационная артериальная гипертензия

• Хроническая АГ

• Преэклампсия

• Эклампсия

Гестационная АГ - это повышение артериального давления, появившееся после 20-й недели беременности без наличия белка в моче. Диагноз «гестационная АГ» может быть выставлен только в период беременности. При сохранении повышенного АД к концу 12 недели после родов диагноз «геста-ционная АГ» меняется на диагноз «хроническая АГ» и уточняется после дополнительного обследования в соответствии с общепринятой классификацией АГ.

Хроническая АГ - артериальная гипертензия, обнаруженная до беременности или в первом триместре беременности.

Преэклампсия (ПЭ) - мультисистемное патологическое состояние, которое возникает после 20-й недели беременности и характеризуется артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией, отеками и проявлениями полиорганной дисфункции.

Клинически ПЭ различают на умеренную и тяжелую.

Преэкламсия умеренная встречается у 3 - 8% беременных. Артериальная гипертензия, возникшая при гестационном сроке > 20 недель, при этом ситолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. Протеинурия > 0,3 г/л белка в 24 часовой пробе мочи. Отеки наблюдаются у 50-80% беременных с физиологически протекающей беременностью. Преэклампсия, протекающая без отеков, имеет более неблагоприятный прогноз для матери и плода, чем преэклампсия с отеками. Быстро нарастающие генерализованные отеки, особенно в области по-

ясницы, являются плохим прогностическим признаком, свидетельствующим о тяжести ПЭ.

Преэклампсия тяжелая характеризуется наличием симптомов умеренной преэклампсии и > 1 из следующих критериев:

• Артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст.

• Протеинурия > 2 г/л (сут.)

• Олигурия < 500 мл за 24 часа

• Задержка роста плода

• Боли в эпигастральной области или правом верхнем квадранте живота

• Нарушение печеночной функции (повышение ферментов АлАТ, АсАТ и др.)

• Тромбоцитопения - 100 Х 10 6/л.

• Неврологические (церебральные) или зрительные симптомы (головная боль, мелькание мушек и т.д.)

• Отек легочной ткани.

Эклампсия диагностируется в случае возникновения судорожного приступа у беременной, не объясненные другими причинами (эпилепсия, инсульт, опухоль и др.). Эклампсия характеризуется присоединением к признакам преэклампсии неврологических и зрительных нарушений, а также боли в эпигастральной области и рвоты. Тактика ведения беременных при критическом состоянии требует экстренной госпитализации и проведение неотложных мероприятий. Эклампсия подразделяется на судорожную форму (почечная анурия, печеночная гепатопатия, мозговая энцефалопатия) и бессудорожную форму (эклампсическая кома); эклампсию во время беременности и в родах и эклампсию в послеродовом периоде. Эклампсия требует реанимационных мероприятий, немедленной госпитализации, родоразрешения [27, 107].

1.2.

Современные представления об этиологии и патогенез преэклампсии

ПЭ - синдром, непосредственно связанный с беременностью, так как завершение последней до развития тяжелых осложнений, как правило, приводит к выздоровлению. Учитывая тот факт, что ПЭ является многофакторным, генерализованным и длительным процессом, затрагивающим не только организм матери, но и организм плода, возникают определенные сложности в оценке этиопатогенеза данного осложнения беременности [74, 165, 267].

По мнению большинства авторов, соматические заболевания женщины отягощают течение беременности уже в ранние сроки гестации, что является крайне неблагоприятным для матери и плода [2, 21, 54, 82, 105, 108].

Благоприятным фоном для развития ПЭ являются факторы внешней среды (факторы риска). К ним относятся: социальный статус женщины (в странах с низким уровнем социально-экономического развития ПЭ встречается чаще, так как нет должного мониторинга, мер профилактики и лечения), профессиональные вредности, возраст, загрязненная экология, неправильное питание, хроническая интоксикация (курение, алкоголизм, наркотики), осложнения предыдущей беременности, эндокринологические нарушения, заболевания сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы, воспалительные заболевания органов малого таза. От увеличения количества сочетающихся факторов вероятность ПЭ возрастает [2, 75, 76, 108, 126, 166, 213]. По мнению многих авторов, большое количество первобеременных женщин (80%) с ПЭ имеют патологию мочевыделительной системы, в частности, почек (гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь), что является одним из грозных и серьезных факторов риска [79, 112, 218].

В Российской Федерации 40% населения репродуктивного возраста страдают артериальной гипертензией, сосудистой патологией, с увеличением возраста возрастает и частота заболеваний сердечно-сосудистой системы. У 32,6% беременных женщин с ПЭ наблюдаются сосудистые изменения по ти-

пу артериальной гипертензии, а у 6,8% беременных наблюдается гипертоническая болезнь. Вероятно, это связанно с увеличением возраста перво- и по-вторнобеременных. Также гестационный сахарный диабет в 3-5 раз повышает риск развития ПЭ [24, 75, 112, 139, 161, 162, 176, 194, 215].

ПЭ не уходит бесследно и чаще всего наносит большой урон организму матери, тем самым увеличивая риск развития метаболических нарушений, венозных тромбоэмболий, почечной недостаточности и даже преждевременной смерти [77, 117, 121].

В настоящее время установлено, что главными звеньями патогенеза ПЭ являются генерализованный вазоспазм, гиповолемия, нарушение реологических и коагуляционных свойств крови, диссеминированное внутрисосу-дистое свертывание крови, эндотоксемия, гипоперфузия тканей, изменения структурно-функциональных свойств клеточных мембран и самих клеток, ишемические и дистрофические изменения в тканях жизненно важных органов с нарушением их функции [135, 175, 197, 202, 239]. Сопутствующая гипоксия вызывает поражение эндотелия сосудов с нарушением его тромборе-зистентных и вазоактивных свойств, выделением медиаторов (эндотелин, се-ротонин, циркулирующий фактор эклампсии, тромбоксан), играющих ключевую роль в регуляции гемостаза и сосудистого тонуса [24, 45, 162, 176].

1.2.1. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе преэклампсии

Эндотелиальные клетки выполняют множество функций, направленных для регуляции баланса водно-солевого обмена, внутрисосудистого состояния, гемостаза, стабилизации противовоспалительного статуса. При патологическом процессе клетки эндотелия начинают секретировать прокоагу-лянты, вазоконстрикторы, что приводит к дисбалансу тромбогенных и тром-борезистентных свойств эндотелия с увеличением тромбогенного потенциала [63, 64, 103, 276].

При дисфункции эндотелия отмечается дисбаланс между сосудорасши-

ряющими веществами - простоциклином и оксидом азота, а также эндотели-ном, тромбоксаном - сосудосуживающими веществами. Одним из ключевых звеньев дисфункции эндотелия является расстройство баланса, осуществляемого сосудорасширяющими веществами - простациклином и оксидом азота, а также сосудосуживающими продуцентами - эндотелином, тромбоксаном [64, 65, 93, 229]. В конечном итоге у беременных с ПЭ развивается полиорганная и полисистемная недостаточность [66, 104,177].

Происходят ли процессы, приводящие к дисфункции эндотелия вследствие генетической неполноценности клеток плода или нарушений имплантации и плацентации, возникающих по различным причинам, являются ли основным триггером всей цепи патофизиологических процессов, типичных для преэклампсии, остается неясным.

В настоящее время в литературе описано более 30 теорий развития ПЭ [55, 63, 64, 101, 102]. Наиболее приемлемыми являются: иммунологическая дезадаптация, генетическая теория, а также теория оксидативного стресса.

1.2.2. Несовершенная иммунологическая адаптация в патогенезе преэклампсии

Одной из популярных теорий развития ПЭ является несовершенная иммуногенетическая адаптация [55, 81, 264]. Согласно этой теории причиной малой инвазии спиральных артерий эндоваскулярными цитотрофобластными клетками и дисфункции эндотелиальных клеток является недостаточное высвобождение ТЫ-цитокинов, протеолитических ферментов, генерация активных форм кислорода, с последующим развитием системной дисфункции эндотелия, и как следствие, развитием артериальной гипертензия, протеи-нурии, коагулопатии [16, 42, 63, 105, 203].

Выявлено, что одним из компонентов ПЭ тяжелой является трофобласт со сниженной экспрессией НЬА-О, являющейся первичной причиной неадекватной инвазии трофобласта в спиральные артерии [16, 26]. Это проис-

ходит вследствие повышенной чувствительности клеток цитотрофобласта к лизису не узнающими их децидуальными клетками. В данной ситуации происходит прерывание беременности вследствие нарушения плацентации [16].

Однако, если при инвазии трофобласта только часть сосудов была блокирована, а некоторые сосуды ремоделировались, беременность пролонгируется [29, 93]. Признаки ПЭ будут проявляться в третьем триместре на фоне плацентарной недостаточности и задержке роста плода [4, 64, 80].

Большое значение придается роли цитокинов в патогенезе ПЭ. При сниженной экспрессии плацентарного HLA-G увеличивается продукция IL-2, что приводит к недостаточной инвазии трофобласта [16]. Снижение уровня IL-10 может привести к воспалительному ответу (TNF-a и IFN-y) против клеток трофобласта. Дефицит экспрессии IL-10 трофобластом связывают с материнским иммунным ответом на антигены плода и неадекватным развитием плаценты при преэклампсии. По некоторым данным отмечена роль провоспалительного цитокина IL-12 в патогенезе преэклампсии [64, 95, 178].

Как показали исследования, у беременных с ПЭ отмечается значительные изменения иммунной системы, имеющие врожденный характер, прогноз беременности при этом не благоприятный. При преэклампсии развивается выраженное системное внутрисосудистое воспаление, при физиологически протекающей беременности отмечается умеренные признаки эндотелиоза. [123, 132, 157, 251, 255].

1.2.3. Роль перекисного окисления липидов и АОС в развитии преэклампсии

В 1931 г. впервые появились работы L. Michaelis, в которых была описана важность свободных радикалов в различных биохимических процессах, происходящих в клетках. Свободно радикальное окисление (СРО) является одним из защитных факторов, обеспечивающих нормальное функцио-

нирование аэробного организма (элиминация ксенобиотиков за счет активирования фагоцитоза, моделирования активности ферментов дыхательной цепи в митохондриях, пролиферации, дифференциации апоптоза клеток и др.) [137, 142, 151, 184, 237].

В норме процесс превращений кислорода, липидов, нуклеиновых кислот и белков не приводят к повреждению органов и тканей за счет согласованной работы защитной АОС [16]. При преэклампсии процессы ПОЛ протекают более интенсивно и сопровождаются дисбалансом в прооксидантно-антиоксидантной системе. Вследствие метаболического сдвига, так называемого респираторного взрыва, ответственность за который несет фермент NAD(P)H оксидаза, происходит генерация активных форм кислорода (АФК), с мощным энергетическим потенциалом [142, 171, 183, 237].

В зависимости от концентрации, свойства и действия АФК меняются -в низких концентрациях они обладают митогенным действием и усиливают пролиферацию клеток, а в высоких - вызывают процессы апоптоза, некроза клеток, в частности, эндотелия [16].

Кроме того, в результате действия АФК на жирные кислоты, синтезируются альдегиды in vivo и in vitro, они реагируют с аминогруппами белков, фосфолипидов и нуклеиновыми кислотами, образуя внутри- или межмолекулярные мостики, что способствует структурной модификации биологических молекул и мутации ДНК [16, 31, 63, 69, 80, 242].

Основными источниками АФК являются: фермент NAD(P)H оксидаза (семейство белков NOX), эндоплазматическая ретикулома и митохондрии. В организме NAD(P)H оксидаза играет особую роль, защищая его от инфекции, регулируя внутриклеточный уровень Са+ и ограничивая агрессию фагоцитов. Активность фермента - необходимое условие разрешения воспаления, посредством поддержания АФК, как сигнальных молекул, служащих критическим фактором для активации спонтанного или вызванных бактериями апоптоза клеток-участников воспаления [16, 253]. В норме считается, что активность NAD(P)H оксидазы является основополагающей в трофобла-

сте, в области контакта «плод-мать», так как является источником АФК, необходимых для роста и развития клеток [16, 217]. Также защитную функцию фермента КАО(Р)Н оксидазы по отношению к трофобласту приписывает зарубежный исследователь МазиЬага, 2000 [217]. Результаты, подтверждающие роль КАБ(Р)Н оксидазы, продуцирующей АФК и фермента СОД (супероксиддисмутаза), как наиболее быстро реагирующих на окислительный стресс ферментов в физиологии репродуктивной системы, обобщены в обзоре Би^по N. ,2007 [252].

В патогенезе ПЭ оксидативный стресс плаценты считают одним из ключевых факторов [154]. Нарушение равновесия между гипопероксидацией и антиокислительной активностью приводит к гиперпродукции АФК с последующим развитием эндотелиоза, который, в свою очередь, является ведущим фактором в патогенезе не только ПЭ, но и плацентарной недостаточности, гипоксии плода [16, 40, 52]. Вероятно, провокацией данного процесса является неполная инвазия трофобласта, недостаточная трансформация спиральных артерий, изменение маточно-плацентарного кровотока (феномен ишемии-реперфузии) [186], что в конечном итоге ведет к ишемии плаценты.

Ишемия плаценты является причиной инфарктов в плацентарной ткани, активации нейтрофилов и системы комплимента, выброса миелопирок-сидазы и лактоферрина, активации фермента NAD(P)H оксидазы, развития хронического воспаления с выработкой цитокинов и реактивного кислорода. Данный каскад патологических процессов приводит к дисфункции эндотелия [43, 82, 92, 93, 100, 125, 280, 282].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Mугадова, Залина Валентиновна, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Акушерство. Национальное руководство / Э.К. Айлама-зян, В.И. Кулаков, В.Е. Радзинский, Г.М. Савельева.- ГЭОТАР-Медиа.-2009. - 1200 с.

2. Айламазян, Э.К. Материнская смертность вследствие эклампсии - чему можно научиться? / Э.К. Айламазян, М.А. Репина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. LXII, № 3. - С. 3-5.

3. Айламазян, Э. К. Гестоз: теория и практика / Э. К. Айламазян, Е. В. Мозговая. - М.: МЕДпресс-информ. - 2008. - 272 с.

4. Айламазян, Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике. СПб: H-JI. - 2002. - 430 с.

5. Айламазян, Э.К. Комментарии к клиническому протоколу «Гипертензия во время беременности, преэклампсия, эклампсия» / Э.К. Айламазян, М.А.Репина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. LXI, № 5. - С. 3-9.

6. Агапов, И.А. Патогенез гестоза / И.А. Агапов, Д.В. Садчиков, М.В. Пригородов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т.7.- № 4. - С. 813-816.

7. Аккер, Л.В. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом / Л.В. Аккер, Б.Я. Варшавский, С.А. Ельчанинова // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 4. - С.17-20.

8. Баранов, В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предик-тивной медицины / В.С. Баранова - СПб.: Н-Л. - 2009.- 528 с.

9. Баранов, B.C. Геном человека как научная основа предиктивной медицины: монография / Баранов, B.C., Иващенко Т.Э.; под общ. ред. В.И. Иванова и Л.Л. Киселева. - М.: Геномика медицины, 2005. - 392 с.

10. Беспалова, О.Н. Генетика невынашивания беременности / О.Н. Беспалова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - LVI (1). - С. 81- 95.

11. Баркан, В.С. Исследование дезадаптационных реакций сердечнососудистой системы при гестозе в зависимости от типов центральной гемодинамики и суточных профилей АД / В.С. Баркан, Т.М. Баркан, Т.Е. Белокриницкая // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. -М. - 2008. - С. 20.

12. Белякова, Г.И. Функциональное состояние печени у беременных с гесто-зом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Г.И. Белякова.- М. -1994.-24 с.

13. Волкова, Е.В. Оптимизация тактики ведения беременных с преэклампси-ей / Е.В. Волкова, Е.Ю. Лысюк, И.Н. Винокурова и др. // Проблемы репродукции. - 2012. - № 6. - С. 63-67.

14. Вапник, В.Н. Теория распознавания образов / В.Н. Вапник, А.Я. Черво-ненкис.- М.: Наука. - 1974.- С. 64-348.

15. Вапник, В.Н. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей / В.Н. Вапник - М.: Наука.- 1984.- 399 с.

16. Ванько, Л.В. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений /Л.В. Ванько, В.Г. Сафронова, Н.К. Матвеева. - М.: ГЭОТАР-Медиа. -2010. - 264 с.

17. Вареница, А.Н. Клинико-статистическое обоснование проведения ранней пренатальной диагностики (на примере лечебно-профилактических учреждений г. Москвы): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Ва-реница А. Н. - М. - 2009. - 24 с.

18. Василенко, Л.В. Некоторые аспекты патогенеза и диагностики гестозов / Л.В. Василенко, Л.А. Лендер // Вестник Российской ассоциации акушеров - гинекологов. -1999. - № 2. - С. 99-101.

19. Венцковский, Б.М. Гестозы / Б.М. Венцковский, В.Н. Запорожан, А.Я. Сенчук и др. - М.: МИА. - 2005. - 310 с.

20. Ветров, В.В. Этиология гестоза с позиций учения о синдроме эндогенной интоксикации / В.В. Ветров // Эфферентная терапия. - 2004. - Т. 10. - № 2. - С. 5-10.

21. Ветров, В.В. «Экстрагенитальные заболевания и гестоз» / В.В. Ветров // Акушерство и гинекология: М. - 2001. - № 4. - С. 7-9.

22. Воробьева, Н.В. КАБРИ-оксидаза нейтрофилов и заболевания, связанные с ее дисфункцией / Н.В. Воробьева // Иммунология. Медицина. - 2013. -Т.34. - № 4. - С. 227-232.

23. Ветров, В.В. Неосложненная преэклампсия / В. В. Ветров, В. А. Воинов, Д. О. Иванов. - СПб.: Информ-Навигатор, 2012. - 168 с.

24. Второва, В.Г. Метаболический и иммунный статус у больных сахарным диабетом при позднем токсикозе беременных / В.Г. Второва, Т.В. Себ-ко, Н.А Акимжанов; под ред. Н.В.Стрижаковой // Респ. Сборник. Научных трудов. - М. - 1999.- 208 с.

25. Гурьев, Д.Л. Диагностическое и прогностическое значение протеинурии для матери и плода у беременных с артериальной гипертензией / Д.Л. Гурьев // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - №6. - С. 50.

26. Галактионов, В.Г. Иммунология / В.Г. Галактионов. - М.: Academia, 2004. - 515 с.

27. Гипертензия во время беременности. Преэклампсия. Эклампсия. Клинический протокол. - М.: ФГБУ «НЦ АГ и П им. акад. Кулакова» Мин-здравсоцразвития России; Институт Здоровья семьи; Проект «Мать и дитя», 2012. - 44 с.

28. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В Гублер // М.: Медицина. - 1978. - С. 80-84.

29. Глухова, Г.Н. Механизмы гуморальной и гормональной регуляции ба-зального сосудистого тонуса при гестозе / Г.Н. Глухова, Н.А. Салов, И.И. Чеснокова // Научно-практический журнал «Проблемы беременности». -2004. - №8. - С. 19-23.

30. Жейкова, Т.В. Полиморфизма Ala16Val гена супероксиддисмутазы 2 (SOD2) с ишемической болезнью сердца у мужин в Российской популяции г. Томск / Т.В. Жейкова, М.В. Голубенко С.В. Буйкин и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т.27, № 4. - С. 34-37.

31. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Лапкин, Е.Б Меньшиков. - М.: Наука / Интерпериодика, 2001. - 343 с.

32. Зилбер, А.П. Преэклампсия и эклампсия: клинико-физиологические основы и алгоритмы диагностики / А. П. Зилбер, Е.М. Шифман, А.Г. Павлов - Петрозаводск, 1997. - 52 с.

33. Зайратьянц, О.В. Анализ смертности, летальности, числа аутопсий и качества клинической диагностики в Москве за последнее десятилетие (1991 - 2000) / О.В. Зайратьянц. - М.: Медицина. - 2002. - С. 64.

34. Золотухин, П.В. Окислительный стресс и беременность / П.В. Золотухин // Валеология. - 2010. - № 2. - С. 2218-2268.

35. Змеева, М.А. Клинико-диагностическое исследование основных биохимических показателей и перекисного окисления липидов при осложнении беременности гестозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / М.А. Змеева.- Саратов, 2006. - 27 с.

36. Златовратская, Т.В. Клеточный иммунитет при позднем токсикозе беременных / Т.В. Златовратская, И.М. Грязнова //Акушерство и гинекология.-М. - 1980 - № 4. - С. 26-28.

37. Зозуля, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой, Д.А. Сутковой // Знание-М.- М.- 2000.- С. 70-78.

38. Зайнулина, М.С. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? / М.С. Зайнулина, Д.Р. Бикмуллина, Е.А Корнюшина // Журнал акушерства и женских болезней. - Ы1Х (1). - 2010. - С. 18-30.

39. Зборовская, И.А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты / И.А. Зборовская, М.В. Банникова // Вестник РАМН.- 1995. - № 6.- С. 53-60.

40. Игнатко, И.В. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска / И.В. Игнатко, М.В. Рыбин, В.Д. Дуболазов // Вопросы гинекологии акушерства и перинатологии.- 2006.- Т.1, № 5. -С. 11-20.

41. Кокоева, Ф.Б. Роль метаболичского резерва фагоцитов и антиоксидант-ной активности крови при преэклампсии: диссертация. .канд. мед. наук: 14.01.01 / Ф.Б. Кокоева. - М.- 2017.- 137 с.

42. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1, № 1. - С. 5.

43. Кулаков, В.И. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / В.И. Кулаков. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 512 с.

44. Кустаров, В.Н. Гестоз / В.Н. Кустаров, В.А. Линде. - СПб., 2000. - 159 с.

45. Кошелева, Н.Г. Поздний токсикоз и исход беременности у женщин с сахарным диабетом 1 типа при проведении интенсивной инсулинотерапии // Тезисы, докл. пленума « Проблемы ОПТ- гестозов». - Чебоксары, 1996г.- С. 342-346.

46. Кузнецов, В.П. Тактика ведения беременных с преэклампсией, осложненной нарушением метаболической функции печени и синдромом эндогенной интоксикации: дис. .д-ра мед. наук: 14.01.01 / В. П. Кузнецов. -М., 2014. - 186 с.

47. Кулинский, В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И Кулинский // Со-росовкий Образовательный журнал. - 1999. - № 1. - С. 8-12.

48. Калашникова, Е.А. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева // Медицинская генетика, 2005. - Т. 4, № 8. - С. 386-390.

49. Козинова, О.В. Особенности течения нейроциркуляторной дистонии во время беременности и ее влияние на гестационный процесс и развитие плода / О. В. Козинова // Акуш. и гин. - 2002. - № 6. - С. 20.

50. Колесникова, Л.И. Гены ферментов антиоксидантной системы / Л.И. Колесникова, Т.А. Баирова, О.А. Первушина // Вестник РАМН. - 2013. № 12. - С. 83-88.

51. Климова, Е. А. Вирусные гепатиты и острый жировой гепатоз беременных / Е. А. Климова // РЖГГН. -2003. - № 1. - С. 64.

52. Ломова, Н.А. Синдром системного воспалительного ответа и беременность / Н.А. Ломова, Н.В. Орджоникидзе, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология.- 2012. - № 1. - С. 23.

53. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин.- М.: Высшая школа.- 1980.- 176 с.

54. Макаров, О.В. Преэклампсия и хроническая гипертензия. Клинические аспекты / Макаров О.В., О.Н. Ткачева, Е.В. Волкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 512 с.

55. Макаров, О.В. Иммунологическая теория возникновения преэклампсии / О.В. Макаров // Проблемы репродукции.- 2012.- № 2. - С. 93.

56. Милованова, А.П. Анализ причин материнской смертности / А.П. Мило-ванова. - М.: МДВ.- 2008.- 228 с.

57. Макаров, О.В. Дифференцированный подход к ведению беременных с артериальной гипертензией / О.В. Макаров, Н.Н. Николаев, Е.В. Волкова // Акушерство и гинекология.- М. - 2008. - № 1. - С. 9-15.

58. Макаров, О.В. Особенности течения позднего гестоза у беременных сахарным диабетом / О.В Макаров // Тезисы докл. пленума «Проблемы ОПТ - гестоза».- Чебоксары.- 1996.

59. Макаров, О.В. Оптимизация тактики ведения беременных с гестозом и эс-сенциальной гипертензией / О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Г.А Корниенко и др. // Вестник РГМУ.- М. - 2007. - № 4. - С. 27-33.

60. Медведев, Б.И. Исходы беременности и родов у женщин с гестозом и анемией / Б.И. Медведев, С.Л. Сашенков, Е.Г. Сюдюкович // Акуш. и ги-нек. - 2012. - № 2. - С. 24-29.

61. Михайленко, Е.Т. Беременность и роды при заболеваниях гепатобили-арной системы // Тезисы докл. IX съезда акушеров-гинекологов: УССР. -Киев, 1991.- С. 88-89.

62. Мороз, В.В. Информативность биохимических показателей плазмы при гестозах / В.В. Мороз, Л.Н. Щербакова, Б.Ф. Назаров и др. // Общая реаниматология. - 2002. - Т.1, № 4. - С. 6-10.

63. Михайлин, Е.С. Оценка роли полиморфных вариантов генов «эндотели-альной дисфункции» плода в развитии гестоза у матери: автореф. дис. ... канд. мед. наук. 14.01.01 / Михайлин Е.С. - СПб.; 2009.- 24 с.

64. Мозговая, Е.В. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика / Е.В. Мозговая, О.В. Малышева, Т.Э. Иващенко Т.Э. и др.: Метод. рек. - СПб., 2003.- 32 с.

65. Макацария, А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А.Д. Макацария, О.В. Бицадзе, С.В. Акиньшина - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2006. - 448 с.

66. Мозговая, Е. В. Диагностика и медикаментозная коррекция эндотелиаль-ной дисфункции при гестозе: автореф. дис. ... д-р. мед. наук: 14.00.01 / Мозговая Е.В. - СПб., 2004. - 47 с.

67. Малышева, О. В. Ассоциация полиморфных аллелей генов АСЕ и eNOS с развитием гестозов / Малышева О. В., Мозговая Е. В., Демин Г. С. и др. // Мед. генетика.- 2003. - Т. 2, № 2. - С. 78-82.

68. Меньщикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиокси-данты / Е.Б. Меньщикова, В. З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово», 2006. - 556 с.

69. Меньщикова, Е. Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е. Б. Меньщикова // Успехи соврем. Биологии. -1993. - Т. 113, № 4. - С. 442.

70. Макацария, А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике / А.Д. Макацария, Е.А. Киселева-Романова, Ж.Б. Кролл, Я.Ш. Бухаева // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». - М. - 1999.

71. Медведев, Б.И. Исходы беременности и родов у женщин с гестозом и анемией / Б.И. Медведев, С.Л. Сашенков, Е.Г. Сюдюкович // Акуш. и ги-нек. - 2012. - № 2. - С. 24-29.

72. Мурашко, Л.Е. Продукция оксида азота и содержание активной формы супероксиддисмутазы в плаценте и пуповине новорожденных при гесто-зе (исследование методом ЭПР - спектометрии)/Л.Е. Мурашко, Е.Н. Бугрова, А.Ф. Ванин и др. // Проблемы беременности.-2000. - № 1.- С. 30-34.

73. Макаров, О.В. Перспективы диагностики и прогнозирования преэкламп-сии / О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Л.С. Джохадзе // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 1. - С. 35-42.

74. Милованов, А.П. Преэклампсия: руководство / А.П. Милованов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

75. Мурашко, Л.Е. Роль полиненасыщенных жирных кислот в патогенезе преэклампсии / Л.Е. Мурашко, Н.М. Шилина, И.Я. Конь, О.Л. Иванова // Преэклампсия: руководство / под ред. Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010. - 110 с.

76. Макаров, О.В. Клинические аспекты преэклампсии / О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Л.С. Джохадзе // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2011.- № 4. - С. 29-35.

77. Мурашко, Л. Е. Морфология почек после перенесенной преэклампсии / Л.Е. Мурашко // Проблемы беременности. - 2001. - № 4. - С. 39.

78. Морозова, К.В. Полиморфизм генов ферментов детоксикации, антиокси-дантной защиты и репарации ДНК в генезе невынашивания беременности: дис. .канд. мед. наук: 14.01.01 / К.В. Морозова. - М.- 2014. - 129 с.

79. Мурашко, Л.Е. Иммуноморфология почек после перенесенной преэклампсии / Л.Е. Мурашко, И.М. Ильинский // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 3. - С. 23-26.

80. Новочадов, В.В. Патология липидного обмена при эндотоксикозе: автореф. дис. ... д-р. мед. наук : 14.00.15 / В.В. Новочадов - Волгоград. -2001. - 35 с.

81. Осипова, Н.А. Клиническое значение исследования уровня регулятор-ных аутоантител при преэклампсии: дис.. ..канд. мед. наук: 14.01.01 / Н.А Осипова.- 2014.- М.- 135 с.

82. Оразмурадов, А.А. Особенности плацентарного ложа матки при осложнениях беременности и экстраген-х заб-х: автореф. дис....д-ра мед. наук: 14.01.01 / А.А. Оразмурадов - М.- 2003.- 47 с.

83. Охтырская, Т.А. Роль PAI-1 в повторных неудачах ВРТ / Т.А. Охтыр-ская, К.А. Яворовская, Н.М. Файзуллина // Проблемы репродукции. -2011. - № 4. - С. 45.

84. Проскурякова, Е.В. Фармакологическая коррекция ADMA-eNOS- ассоциированных мишеней при преэклампсии / Е.В. Проскурякова, М.В. Покровский, Т.Г. Покровская и др. // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2. - С. 16-20.

85. Подольская, А.А. Роль генов антиоксидантной системы в формировании клинических фенотипов ишемической болезни сердца / А.А Подольска, А.С. Галявич, Е.В. Майкова и др. // Казанский медицинский журнал.-2013.- Т.94. - № 2.- С. 228-234.

86. Панова, И.А. Иммунные механизмы развития гестоза у беременных женщин: дис.... док-ра мед. наук.:14.00.36 / И. А. Панова. - М.- 2007.- 275 с.

87. Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. - Москва: Медицина. -2005. - 767 с.

88. Полоников, А.В. Генетико-биохимические механизмы вовлеченности ферментов антиоксидантной системы в развитие бронхиальной астмы/ А.В. Полоников, В.П. Иванов, А.П. Богомазов и др. // Биомедицинская химия.- 2015.- Т.61, № 4. - С. 427-439.

89. Пархоменко, А.Н. Полиморфизм T-786C промотора гена эндотелиальной NO-синтетазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда. / А.Н. Пархоменко, С.Н. Кожухов, Я.М. Лутай, А.А. Мойбенко // Украинский медицинский журнал. - 2008. - № 4. - С. 38-44.

90. Радзинский, В.Е. Актуальные вопросы современного акушерства /

B.Е.Радзинский, А.Н. Гордеев // Акушерство и гинекология. - 2007.- № 6.- С. 83-85.

91. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В.Е. Радзинский. - М.: изд-во журн. Status Preasens, 2012. - 672 c.

92. Репина, М.А. Преэклампсия и материнская смертность / М.А. Репина. -СПб.: Изд. СПбМАПО, 2005. - 208 с.

93. Радзинский, В.Е. Проблемы гестоза и подходы к их решению / В.Е. Радзинский, Т.В. Галина // Казанский медицинский журнал. - 2007. - № 2. -

C. 114-116.

94. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько.- М.: Издательство РАМН, 2003. - 400 с.

95. Сидорова, И.С. Гестоз / И.С. Сидорова. - М.: 2003. - 414 с.

96. Солодилова, М.А. Вовлеченность полиморфизма генов ферментов анти-оксидантной системы в формировании предрасположенности к мульти-факториальным заболеваниям: автореф. дис.... док. биол. наук: 03.00.15/ М.А. Солодилова. - М.- 2009. - 45 с.

97. Савельева, Г.М. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / Г.М. Савельева, В.Н Серов, Г.Т. Сухих//М.:ГЕОТАР - Медиа., 2009.-880 с.

98. Сидорова, И.С. Руководство по акушерству: Учебное пособие/ И.С. Сидорова, В.И. Кулаков, И.О. Макаров. - М.: Медицина, 2006. - 240 с.

99. Сухих, Г.Т. Преэклампсия, руководство / Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. Л.В. Ванько // М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

100. Супряга, О.М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензив-ных состояний беременных/ О.М. Супряга // Акуш. и гинек. - 1995. - № 4. - С. 9-14.

101. Савельева, Г. М. Гестоз в современном акушерстве / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина // Русский медицинский журнал. - 2000. - № 6. - С. 50-53.

102. Серов, В.Н. Гестоз - современная лечебная тактика / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13, № 1. - С. 2-6.

103. Салов, И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе / И.А. Салов, Т.Н. Глухо-

ва, Н.П. Чеснокова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. -Т.6, № 6. - С. 4-9.

104. Серов, В. Н. Гестоз — болезнь адаптации / В.Н. Серов, Н.М. Пасман, Ю.И. Бородин и др. - Новосибирск: РИПЭЛ плюс, 2001. - 208 с.

105. Сибай, В.М. Артериальная гипертензия у беременных / В.М. Сибай // Русс. мед. журн. - 1999. - № 18. - С. 890-893.

106. Стокле, Ж. К. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов / Ж.К. Стокле, Б. Мюлле, Р. Андрианцитохайана и др. // Биохимия. - 1998. - Т.63, № 7. - С. 976-983.

107. Савельева, Г.М. Какой классификации гестозов (преэклампсии) должен придерживаться врач в повседневной практике / Г.М. Савельева, В.И. Краснопольский, А.Н. Стрижаков и др. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. LXП, № 1. - С. 5.

108. Серов, В.Н. Неотложные состояния в акушерстве: руководство для врачей / В.Н. Серов, Г.Т. Сухих, И.И. Баранов и др. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2011. - 784 с.

109. Сидорова, И.С. Гестоз или преэклампсия? / И.С Сидорова, Н.А. Никитина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - № 41. - С. 67-73.

110. Сидорова, И. С. Роль нейроспецифических белков плода в развитии ге-стоза / И.С. Сидорова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатало-гии. - 2005. - Т.4. - № 3. - С. 24.

111. Серов, В.Н. Гестоз - современная лечебная тактика / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т.13. - № 1. - С. 2-6.

112. Сухих, Г.Т. Преэклампсия / Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

113. Скулачев, В.П. Возможная роль активных форм кислорода в защите от вирусных инфекций / В.П. Скулачев.- Биохимия, 1998.- Т. 63.- № 12.- С. 1691-1694.

114. Савельева, Г.М. Справочник по акушерству и гинекологии и перинато-логии / Г.М. Савельева. - Москва: Медицинское информационное аген-ство «МИА», 2006. - С. 159-161.

115. Савельева, Г.М. Эклампсия в современном акушерстве / Г.М. Савельева

//Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 4-9.

116. Торчинов, А.М. Актуальные вопросы современного акушерства: гестоз беременных - проблема и решения / А.М. Торчинов, В.П. Кузнецов, С.Г. Цахилова // Лечащий врач: гинекология. - 2010. - Т.11. - С. 16-23.

117. Торчинов, А.М. Изменения функции печени у женщин, перенесших гестоз различной степени тяжести / В.П Кузнецов, Г.Н. Джонбобоева, Д.Х. Сарахова, С.Г. Цахилова // Проблемы репродукции. - 2010. - № 3. - С. 87-91.

118. Трифонова, Е.А. Роль факторов наследственной предрасположенности в развитии преэклампсии: обзор данных метаанализов / Е.А. Трифонова, Т.В. Габидулина, И.Ю. Бухарина и др.// Молекулярная медицина. - 2016.-№ 1.- С. 8-14.

119. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах.- М.: Медицина, 1975.- С. 163-165.

120. Ходжаева, Д.А. Роль полиморфизма гена SOD 2 у женщин в генезе неразвивающейся беременности / Д.А. Ходжаева, С.Н. Лунина, Н.Н. Лу-ценко // Вестник РГМУ, 2011. - № 2. - С. 134-136.

121. Ходжаева, З.С. Ранняя и поздняя преэклампси: парадигмы патобиологии и клиническая практика / З.С. Ходжаева, А.М. Холин, Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 10. - С. 4-11.

122. Чистяков, Д.А. Полиморфизм гена сосудистого рецепора ангиотензина и сердечно-сосудистые заболевания / Д.А. Чистяков и др. // Тер. архив. — 2001. - № 1. - С. 27-30.

123. Шабунина - Басок, Н.Р. Морфологические эквиваленты синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) на модели гестоза / Н.Р. Шабунина - Басок, И.Д. Медвединский, Л.Н. Юрченко и др. // Вестн. ин-тенс. тер. - 2001. - № 1. - С. 58-61.

124. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Д. Дули. - М.: Гэотар-Медиа, 1999. - 797 с.

125. Шифман, Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP - синдром / Е. М. Шифман. - Петрозаводск: Интеллект, 2002. - 430 с.

126. Шалина, Р.И. Прогнозирование гестоза в первом триместре беременно -сти: миф или реальность? / Р.И. Шалина, О.В. Коновалова, Т.О. Норман-

тович, Е.В. Лебедев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 82-87.

127. Arngrimsson, R. Genetic and familial predisposition to eclampsia and preeclampsia in a defined population / R. Arngrimsson, S. Bjornsson, R.T. Geirsson et al. // Br J Obstet Gynaecol., 1990. - Vol. 97, № 9. - P. 762-769.

128. Armitage, P. Statistical methods in medical research / P. Armitage, C. Berry. Oxford etc, 1988.

129. Alvarez, R. Association between the NOS3 (-786 T/C) and the ACE (I/D) DNA genotypes and early coronary artery disease / R. Alvarez, P. Gonzalez, A. Batalla et al. // Nitric Oxide. - 2011. - Vol. 5, № 4. - P. 343-348.

130. Baldus, S. Endothelial transcytosis of myeloperoxidase confers specificity to vascular ECM proteins as targets of tyrosine nitration / S. Baldus, J.P. Eiserich, A. Mani et al. // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol.108, № 12. - P. 1759-1770.

131. Boyd, H. Associations of personal and family preeclampsia history with the risk of early, intermediate- and late-onset preeclampsia / H. Boyd, H. Tahir, J. Wohlfahrt // Am. J. Epidemiol.- 2013.- Vol. 12. - P. 1611-9.

132. Belo, L. Elevated tissue plasminogen activators as a potential marker of endothelial dysfunction in preeclampsia: correlation with proteinuria / L. Belo, A. Santos-Saliva, A. Rumley et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2002. - Vol. 109. - P. 1250-1255.

133. Bachmann, S. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function / S. Bachmann, P. Mundel // Am. J. Kidney Dis. - 1994. - Vol. 24, № 1. - P. 112-129.

134. Benedetto, C. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome / C. Benedetto, L. Marozio, L. Salton et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2002. - Vol. 81, № 12. - P. 1095-1100.

135. Bolton, A.E. Identification of placental protein 14 as an immunosuppressive factor in human reproduction // A.E. Bolton, K.J. Clough, R.J. Stoker et al. // Lancet. - 2000. - P. 593-595.

136. Benetos, A. Aortic collagen, aortic stiffness, and ATI receptors in experimental and human hypertension / A. Benetos, M. E. Safar // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1996. - Vol. 74, № 7. - P. 862-866.

137. Byczkowski, J.Z. Biological role of superoxide ion-radical / J.Z. Byczkowski,

T. Gessner // Int. J. Biochem. - 1988. - Vol. 20. - P. 569.

138. Bazzoni, F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Beutler // N Engl J Med., 1996. - Vol. 334, № 26. - P. 17171725.

139. Banhidy, F. Association of preeclampsia with or without superimposed chronic hypertension in pregnant women with the risk of congenital abnormalities in their off spring: a population-based case-control Study / F. Banhidy, M. Szilasi, A.E. Czeizel // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biology. - 2012. -Vol. 163, № 1. - P. 17-21.

140. Braekke, K. Oxidative stress and antioxidant status in fetal circulation in preeclampsia / K. Braekke, N. K. Harsem, A. C. Staff // Pediatr. Res. - 2006. -Vol. 60, № 5. - P. 560-564.

141. Bast, A. Oxidative stress. Biochemistry and human disease / A. Bast. - Pharm. Weekble. Sci. - 1989. - Vol. 3. - P.117.

142. Cabrera, C. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure / C. Cabrera, D. Bohr // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol. 206. -P. 77-81.

143. Cahilly, C. A variant of p22phox, involved in generation of reactive oxygen species in the vessel wall, is associated with progression of coronary atherosclerosis / C. Cahilly, C. M. Ballantyne, D. S. Lim et al. // Circ. Res. -2000.-Vol. 86. - P 391-395.

144. Carr, D.B. Preeclampsia and risk of developing subsequent diabetes / B. Carr, K.M. Newton // Hypertens Pregnancy. - 2009. - Vol. 28, № 4. - P. 435-447.

145. Chappell, S. Searching for genetic clues to the causes of pre-eclampsia / S. Chappell, L. Morgan // Clin Sci . - 2006. - Vol. 110. - P. 443-458.

146. Castelao, C.1. Association of myeloperoxidase polymorphism (G463A) with cervix cancer / C.1. Castelao, da A.P . Silva, A. Matos et all. // Mol Cell Biochem. - 2015. - Vol. 404, № 12. - P. 1-4.

147. Casas, J.P. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease / J.P Casas, G.L. Cavalleri, L.E. Bautista // Am. J. Epidemiol.- 2006. - Vol. 15. - P. 921-35.

148. Cox, D.R. Applied statistics: Principles & examples/ D.R. Cox, E. Shell //London, New York: Chapman and Hall. - 1981. - 26 p.

149. Dinauer, M. C. Human neutrophil cytochrome blight chain (p22-phox). Gene structure, chromosomal location, and mutations in cytochrome-negative autosomal recessive chronic granulomatous disease / M. C. Dinauer, E.A. Pierce, G. A. Bruns, J. T. Curnutte, S. H. Orkin // J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 86. -P. 1729-1737.

150. Daugherty, A. Myeloperoxidase, a catalyst for lipoprotein oxidation, is expressed in human atherosclerotic lesion / A. Daugherty, J.L. Dunn, D.L. Rateri et al. // J Clin Invest. - 1994. - Vol. 94. - P. 437.

151. Dröge, W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiol. Rev. - 2002. - Vol. 82. - P. 47.

152. Dekker, G. Risk factors for preeclampsia / G. Dekker // Clin. Obstet. Gynecol., 1999. - Vol. 42. - P. 422-435.

153. Dekker, G. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: Current concepts / G. Dekker, B. Sibai // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 179. - P. 1359-1375.

154. Das, B. Assessment of placental oxidative stress in pre-eclampsia / B. Das, S. Saha-Roy, A. Das Gupta et al. //J. Obstet. Gynaecol. India. - 2012. - Vol. 62, №1. - P. 39-42.

155. Demin, G. S. Association of some vascular genetic markers with different forms of preeclampsia / G. S. Demin, T. E. Ivashchenko, H. V. Mozgovaia et al. // Eur. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 13, № 1. - P. 331-332.

156. Dechend, R. AT 1 receptor agonistic antibodies from preeclamptic patients stimulate NADPH oxidase / R. Dechend, C. Viedt, D.N Muller et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1632-1639.

157. Egbor, M. Preeclampsia and fetal growth restriction: how morphometrically different is the placenta? / M. Egbor et al. // Placenta. - 2006. - Vol. 27, № 6.

- P. 727-734.

158. Esplin, M. S. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia / M. S. Esplin, M. B. Fausett, A. Fraser et al. // N. Engl. J. Med.

- 2001. - Vol. 344, № 12. - P. 867-872.

159. Ehlers, M.R. Angiotensin-converting enzyme: new concepts concerning its biological role/ M.R. Ehlers, J.F. Riordan // Biochemistry. - 1989. - Vol. 28, № 13. - P. 5311-5318.

160. Elkins, J.S. Alzheimer disease risk and genetic variation in ACE: a meta-

analysis / J.S. Elkins, V.C. Douglas, S.C. Johnston // Neurology. - 2004. -Vol. 62, № 3. - P. 363-368.

161. Evans, C.S. Cardiovascular system during the postpartum state in women with a history of preeclampsia / C.S. Evans, L. Gooch, D. Flotta et al. // Hypertension. - 2011. - Vol. 58, № 1. - P. 57-62.

162. Fuchi, L. Perinotal management of pregnant women with diabetes mellitus and EPH gestosis / L. Fuchi, A. Uenae, Y. Inoue et al. // Abstracts of 15-th IDF Congress. Kobe. - 1994. - P. 406.

163. Faraci, F. M. Vascular protection: superoxide dismutase isoforms in the vessel wall / F. M. Faraci, S. P. Didion // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 1367-1373.

164. Fang, J.1. Association of myeloperoxidase gene variation with carotid atherosclerosis in patients with essential hypertension / J.1. Fang, L. Ma, S. Zhang et al. //Mol Med Rep. - 2013. Vol. 7, № 1. - P. 313-7.

165. Finger-Irminger, I. Preeclampsia: a danger growing in disguise / I. Finger-Irminger, N. Jastrow, O. Irion et al. // Int. J. Biochem. CeII BioI.- 2008.- VoI. 40, №10. - P. 1979-1983.

166. Firoz, T. Preeclampsia in low and middle income countries / T. Firoz, Sanghvi, M. Merialdi et al. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2011. -Vol. 25, № 4. - P. 537-548.

167. Faisel, F. Susceptibility to preeclampsia in Finnish women is associated with R485K polymorphism in the factor V gene, not with Leiden mutation / F. Faisel, E. L. Romppanen, M. Hiltunen et al. // Eur. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12, № 3. - P. 187-191.

168. Frosst, P. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolatereductase / P. Frosst, H. J. Blom, R. Milos et al. // Nat. Genet. - 1995. - Vol. 10, № 1. - P. 111-113.

169. Forstermann, U. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions / U. Forstermann, E. I. Closs, J. S. Pollock et al. // Hypertension. - 1994. - Vol. 23, № 6. - P. 1121-1131.

170. Fortuno, A. Phagocytic NADPH oxidase overactivity underlies oxidative stress in metabolic syndrome / A. Fortuno, José G. San, M. U. Moreno et al. // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. - P. 209-215.

171. Fortuno, A. Association of increased phagocytic NADPH oxidase-dependent superoxide production with diminished nitric oxide generation in essential hypertension / A. Fortuno, S.Olivan, O. Beloqui et al. // J. Hypertens. - 2004. -Vol. 22. - P. 2169-2175.

172. Goodlin, R.C. Expanded toxemia syndrome or gestosis / R.C. Goodlin // Amer.J. Obstet Gynecol.-1996. - Vol.154, № 6. - P. 1227-1233.

173. Guzik, T. J. Mechanisms of increased vascular superoxide production in human diabetes mellitus: role of NAD(P)H oxidase and endothelial nitric oxide synthase / T. J. Guzik, S. Mussa, D. Gastaldi et al. // Circulation.- 2002.- Vol. 105. - P. 1656-1662.

174. Gardemann, A. The p22phox A640G gene polymorphism but not the C242T gene variation is associated with coronary heart disease in younger individuals / A. Gardemann, P. Mages, N. Katz et al. // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 145. - P. 315-323.

175. Guo, G. Angiotensinogen gene variation in a population case-control study of preeclampsia, eclampsia in Australians / G. Guo, A.N. Wilton, Y. Fu et al. // Brain. - 1993. - Vol. 116, № 2. - P. 482-485.

176. Greco, P. Does gestational diabetes represent an obstetrical risk factor? / P.Greco, G. Loveeno, L. Selvagi // Gynekol. Obstet. Invest. - 1994. - Vol. 37. - P. 242-245.

177. Grill S. Potential markers of preeclampsia / S. Grill, C. Rusterholz, R. Zanetti-Dellenbach et al. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2009. - Vol. 7. - P.70.

178. Granger, J.P. Pathogenesis of preeclampsia / J.P. Granger et al. // J. Microcirculation. - 2002. - № 9. - P. 147-160.

179. Gupta, S. The role of placental oxidative stress and lipid peroxidation in preeclampsia / S. Gupta, A. Agarwal, R.K. Sharma // Obstet. Gynecol. Surv. -2005. - Vol. 60. - P. 807-816.

180. Glosnicka, K.P. Angiotensin II type 1 receptor gene A1166C polymorphism is associated with the increased risk of pregnancy induced hypertension / K. Glosnicka, B. I. Lacka, M. J. Zychma et al. // Med. Sci. Monit. - 2000. - Vol. 6, № 3. - P. 523-529.

181. Geel, P.P. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries / P. P. Geel, Y. M. Pinto, A. A. Voors et al. // Hypertension. - 2000. - Vol. 35, № 3.

- P. 717-721.

182. Grandone, E. Factor V Leiden, C > T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia / E. Grandone, M. Margaglione, D. Colaizzo et al. // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 77, № 6. - P. 1052-1054.

183. Hodgkinson, A. D. Association of the p22phox component of NAD(P)H oxidase with susceptibility to diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes / A. D. Hodgkinson, B. A. Millward, A. G. Demaine // Diabetes Care. -2003. - Vol. 26. - P. 3111-3115.

184. Halliwell, B. Free radicals, antioxidants and human disease: curiosity, cause, or consequence? / B. Halliwell // Lancet. - 1994. - Vol. 344. - P. 721.

185. Hylenius, S. Association between HLA-G genotype and risk of preeclampsia: a case-control study using family triads / S. Hylenius, A.M. Andersen, M. Melbye et al. // Mol Hum Reprod. - 2004. - Vol. 10, № 4. - P. 237-246.

186. Hung, T.H. Hypoxia and reoxsygenation: a possible mechanism for placental oxidative stress in preeclampsia / T.H Hung, G.J. Burton // Taiwan J. Obstet. Gynicol. - 2006. - Vol. 45, № 3. - P. 189-200.

187. Hutcheon, J.A. Epidemiology of preeclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy / J.A. Hutcheon, S. Lisonkova, K.S. Joseph // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2011. - Vol. 25, № 4. - P. 391-403.

188. Halliwell, B. Free raicals in biology and medicine / B. Halliwell, M.C.J. Gut-teridge // Oxford: University press. - 2007. - Vol. 4. - P. 851.

189. Inoguchi, T. NAD(P)H oxidase activation: a potential target mechanism for diabetic vascular complications, progressive P-cell dysfunction and metabolic syndrome / T. Inoguchi, H. Nawata // Curr. Drug Targets. - 2005. - Vol. 6. - P. 495-501.

190. Ito, D. C242T polymorphism of NADPH oxidase p22phox gene and ischemic cerebrovascular disease in the Japanese population / D. Ito, M. Murata, K. Watanabe et al. - 2000. - Vol.31. - P.936 - 939.

191. Inoue, N. Polymorphism of the NADH/NADPH oxidase p22phox gene in patients with coronary artery disease / N. Inoue, S. Kawashima, K. Kanazawa et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 135-137.

192. Jeerooburkhan, N. Genetic and environmental determinants of plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease / N. Jeerooburkhan, L.C. Jones,

S. Bujac et al. // Hypertension. - 2001. - Vol. 38, № 5. - P. 1054-1061.

193. Jiang, Z.I. Association of the 463G-A myeloperoxidase gene polymorphism with gastric cancer risk / Z.1. Jiang, Z. Zhang, Z. Wang, G. et al. // Hepatogas-troenterology. - 2012. - Vol. 59, № 115. - P. 757-61.

194. Jim, B. Hypertension in pregnancy: a comprehensive update / B. Jim, S. Sharma, T. Kebede, A. Acharya // Cardiol. Rev. - 2010. - Vol. 18, № 4. - P. 178-189.

195. Jones, D.A. Association between the rs4880 superoxide dismutase 2 (C>T) gene variant and coronary heart disease in disease / D.A. Jones, S.L. Prior, T.S. Tang et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2010. - Vol. 90, № 2. - P. 196201.

196. Kim, A. Genetic modifier of mitochondrial superoxide dismutase deficient mice delays heart failure and prolongs survival / A. Kim, C.H. Chen, P. Ursell et al. // Mamm. Genome. - 2010. -Vol. 21, № 11. - P. 534-542.

197. Kapiotis, S. Effects of hydroxyethyl starch on blood coagulation and fibrino-lisis in healthy volunteers: comparison with albumin / S. Kapiotis, P. Quehen-berger, H.G. Eichler et al. // Critical Care Medicine - 1994. - Vol. 22 - P. 606612.

198. Kupferminc, M. J. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy / M. J. Kupferminc, A. Eldor, N. Steinman et al. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340, № 1. - P. 9-13.

199. Khan, K. S. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review / K. S. Khan // Lancet. - 2006. - Vol. 367, № 9516. - P. 1066.

200. Kikuya, M. A. C1166 gene polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor (ATI) and ambulatory blood pressure: the Ohasama Study / M. A. Kikuya, K. Sugimoto, T. Katsuya et al. // Hypertens. Res. - 2003. - Vol. 26, № 2. - P. 141-145.

201. Kim Y.J. Oxidative stress-related gene polymorphism and the risk of preeclampsia / Y.J. Kim, H.S. Park, M.H. Park et al. // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2005. - Vol. 119. - P. 42-46.

202. Liao, A.H. Functional changes of human peripheral B-lymphocytes in preeclampsia / A.H. Liao, L.P. Liu , W.P. Ding // Am J Reprod Immunol . -2009. - Vol. 61. - P. 313-321.

203. Luppi, P. Monocytes of preeclampsia women spontaneously synthesize proinflammatory cytokines. P. Luppi, J.A. Deloia // ClinImmunol. - 2006. - Vol. 118, № 23. - P. 268-75.

204. Lee, S.H. Beta-Fibrinogen Gene -455 G/A Polymorphism in Korean Ischemic Stroke Patients / S.H. Lee, M.K. Kim, M.S. Park // Clin Neurol. - 2008. - Vol. 4, № 1. - P. 1-7-22.

205. Liu, Y.C. Genetic polymorphisms of myeloperoxidase and their effect on hypertension / Y.C. Liu, C.J. Chung, H.S. Shiue et al. // Blood Press. - 2013. -Vol. 22, № 5. - P. 282-9.

206. Lin, J. Genetic thrombophilias and preeclampsia. A meta-analysis / J. Lin, P. August // Obstet. Gynecol.- 2005.- Vol. 105.- P. 182-192.

207. Li, Y.Y. The myeloperoxidase -463 G>A polymorphism influences risk of colorectal cancer in southern China: a case-control study // Y.1. Li, Y. Qin, M.L. Wang et al. - 2017. - Vol. 96, № 12. - P. 6461.

208. Lyall, F. Suppression of serum vascular endothelial growth immunoreactivity in normal pregnancy and in preeclampsia / F. Lyall, I.A. Greer, F. Boswell et al. // Br J Obstet Gynaecol. - 1997. - Vol. 104, № 2. - P. 223-8.

209. Lambeth, J.D. NOX enzymes and the biology of reactive oxygen / J.D. Lambeth // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - Vol.4.- P.181-189.

210. Li, X. Methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T, A1298C polymorphisms and pre-eclampsia risk: a meta-analysis / X. Li, Y.L. Luo, Q.H. Zhang et al. // Mol. Biol. Rep. - 2014. - Vol. 41, № 8. - P. 5435-48.

211. Lowenstein, C. J. Nitric oxide: a physiologic messenger / C. J. Lowenstein, J. L. Dinerman, S. H. Snyder //Ann. Intern. Med. - 1994. - Vol.120, № 3. - P. 227-237.

212. Lassegue, B. Reactive oxygen species in hypertension: an update / B. Lasse-gue, K. K. Griendling // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17. - P. 852-860.

213. Lockwood, C.J. Decidual hemostasis, inflammation, and angiogenesis in preeclampsia / C.J. Lockwood, S.J. Huang, G. Krikun et al. // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2011. - Vol. 37, № 2. - P. 158-164.

214. Lardoeyt, R. Contribution of genome environment interaction to preeclampsia in a Havana Maternity Hospital/ R. Lardoeyt, G. Vargas, J. Lumpuy et al. // MEDICC Review. - 2013. - Vol. 15, № 3. - P. 22-9.

215. Lamminpaa, R. Preeclampsia complicated by advanced maternal age: a registry-based study on primiparous women in Finland 1997-2008 / R. Lamminpaa, K. Vehvilainen-Julkunen, M. Gissler, S. Heinonen. - Department of Nursing Science, University of Eastern Finland, PO, Box, 1627, Kuopio, 70211. - 2012.

216. Lokki, A. Association of the rs1424954 polymorphism of the ACVR2A gene with the risk of preeclampsia is not replicated in a Finnish study population/ A.I. Lokki, M.M. Klemetti, S. Heino // BMC Res Notes. - 2011.- № 4.- P. 545.

217. Matsubara, S. Enzyme histochemically detectable NADPH oxidase in human placental trophoblasts: normal, preeclamptic, and fetal growth restriction-complicated prignancy/ S. Matsubara, I. Sato // Histochem. Cell Biol. - 2001. Vol. 116, № 1. - P.1-7.

218. Mulla, Z.D. Risk factors for a prolonged length of stay in women hospitalized for preeclampsia in Texas / Z.D. Mulla, B.S. Nuwayhid, K.M. Garcia et al. // Hypertens Pregnancy. - 2010. - Vol. 29, № 1. - P. 54-68.

219. Marsden, P.A. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene / P.A. Marsden, H.H. Heng S.W. Scherer et al // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 268, № 23. - P. 17478 - 17488.

220. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology / S. Moncada, R. M. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. Rev. - 1991. - Vol. 43, № 2. - P. 109-142.

221. Mozgovaia, E. V. Genetic predisposition to pre-eclampsia: polymorphism of genes involved in regulation of endothelial functions / E. V. Mozgovaia, O. V. Malysheva, T.E. Ivashchenko et al. // BJMG. - 2002. - Vol. 5, № 3. - P. 19-26.

222. Margaglione, M. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) antigen plasma levels in subjects attending a metabolic ward: relation to polymorphisms of PAI-1 and angiontensin converting enzyme (ACE) genes. M. Margaglione, E. Grandone, G. Vecchione// Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1997. - Vol.10. -P. 2082-7.

223. Mutze, S. Genes and the preeclampsia syndrome / S. Mutze, S. Rudnik-Schoneborn, K. Zerres et al. // J. Perinat. Med. - 2008. - Vol. 36. - P. 38-58.

224. Mondry, A. Polymorphisms of the insertion deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data / A. Mondry, M. Loh, P. Liu et al. // BMC Nephrol. - 2005. - Vol. 6, № l. - P.1.

225. Mütze, S. Genes and the preeclampsia syndrome / S. Mütze, S. Rudnik-Schöneborn, K. Zerres, W. Rath // J Perinat. Med. - 2008. - Vol. 36, № 1. - P. 38-58.

226. Miller, A.A. Novel isoforms of NADPH-oxidase in cerebral vascular control / A. A. Miller, G. R. Drummond, C. G. Sobey // Pharmacol. Ther. - 2006.-Vol. 111. - P. 928-948.

227. Makela, R. Effect of long-term hormone replacement therapy on atherosclerosis progression in postmenopausa women relates to myeloperoxidase promoter polymorphism / R. Makela, P. Dastidar, H. Jokela // J Clin. Endocrinol Metab.- 2003. - Vol. 88. - P. 3823-3828.

228. Mollsten, A. The V16A polymorphism in S0D2 is associated with increased risk of diabetic nephropathy and cardiovascular disease in type 1 diabetes/A. Mollsten, A. Jorsal, M. Lajer et al.// Diabetologia. -2009. - Vol. 52, № 12. - P. 2590-2593.

229. Nakaki, T. Physiological and clinical significance of nitric oxide / T. Nakaki // Med. - 1994. - Vol. 43, № 1. - P. 15-26.

230. Nilsson, E. The importance of genetic and environmental effects for preeclampsia and gestational hypertension: a family study/ E. Nilsson, H.S. Ros, S. Cnattingius// P BJOG. - 2004. - Vol. 111, № 3. - P. 200-6.

231. Napoli, C. Effects of nitric oxide on cell proliferation: novel insights / C. Napoli, G. Paolisso, A. Casamassimi et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013 -Vol. 9, № 62. - P. 89-95.

232. Nasti, S. C242T polymorphism in CYBA gene (p22phox) and risk of coronary artery disease in a population of Caucasian Italians / S. Nasti, P. Spallarossa, P. Altieri et al. // Dis. Markers. - 2006. - Vol. 22. - P. 67-173.

233. OMIM: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. http: // www.omim.org

234. Ozturk, E. Genetic variation of myeloperoxidase gene contributes to preeclampsia: a preliminary association study in Turkish population/ E. Ozturk, O. Balat, S. Pehlivan et all // Hypertens Pregnancy. - 2011. - Vol. 30(4). - P. 377-83.

235. Podrez, E.A. A Novel Family of Atherogenic Oxidized Phospholipids Promotes Macrophage Foam Cell Formation via the Scavenger Receptor CD36

and Is Enriched in Atherosclerotic Lesion / E. A. Podrez, E. Poliakov et al. // J Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 38517.

236. Pabinger, I. Thrombophilia and its impact on pregnancy / I. Pabinger // Thromb. Res. - 2009. - Vol. 123. - P. S16-S21.

237. Poli, G. Oxidative stress and cell signaling / G. Poli // Current Med. Chem. -2004. - Vol. 11. - P. 1163.

238. Rees, M.D. Targeted subendothelial matrix oxidation by myeloperoxidase triggers myosin II-dependent de adhesion and alters signaling in endothelial cells / M.D. Rees, L. Dang, T. Thai et al. // Free Radic Biol Med. - 2012. -Vol. 15, № 53(12). - P. 2344-56.

239. Redman, C.W. Latest advances in understanding preeclampsia / C.W. Redman, I.L. Sargent // Science. - 2005. - Vol. 308(5728). - P. 1592-1594.

240. Raijmakers, M. T. The C242T-polymorphism of the NADPH/NADH oxidase gene p22phox subunit is not associated with preeclampsia / M. T. Raijmakers, E. M. Roes, E. A. Steegers et al. // Hypertens. - 2002. - Vol. 16. - P. 423-425.

241. Raijmakers, M. T. Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant clinical trials / M. T. Raijmakers, R. Dechend, L. Poston // Hypertension. -2004. - Vol. 44, № 4. - P. 374 - 380.

242. Regan, C. L. No evidence for lipid peroxidation in severe preeclampsia / C.L. Regan // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 185, № 3. - P. 572.

243. Ramón, L.A. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G polymorphism and endometriosis. Influence of PAI-1 polymorphism on PAI-1 antigen and mRNA expression / L.A. Ramón, J. Gilabert-Estellés, R. Cosin et al. // Thromb Res. - 2008. - Vol.122, № 6. - P. 854-60.

244. Ruiz-Quezada, S. Genotype and allele frequency of PAI-1 promoter polymorphism in healthy subjects from the west of Mexico. Association with biochemical and hematological parameters / S. Ruiz-Quezada, M. Vazquez-Del Mercado, I. Parra-Rojas et al. // Ann Genet. - 2004. - Vol. 47, № 2. - P. 155162.

245. Ros, H.S. Genetic effects on the liability of developing preeclampsia and gestational hypertension/ H.S Ros, P, Lichtenstein, L. Lipworth et al. // Am J Med Genet.- 2000. - Vol. 91, № 4. - P. 256-60.

246. Rigo, J. Jr. Maternal and neonatal outcome of preeclamptic pregnancies: the

potential roles of factor V Leiden mutation and 5,10 methylenetetrahydro-folate reductase / J. Jr. Rigo, B. Nagy, L. Fintor et al. // Hypertens Pregnancy.

- 2000. - Vol. 19, № 2. - P. 163-172.

247. Sibai, B.M. Diagnosis and management of chronic hiperyension in pregnancy/ B.M. Sibai // Obstet. Gynecol. - 1991. - Vol. 78- P.451- 461.

248. Spinnato, J.A. Antioxidant therapy to prevent preeclampsia: a randomized controlled trial / J.A. Spinnato, S. Freire, E. Pinto et al. // Obstet Gynecol.- 2007. Vol. 110. - P. 1311-8.

249. Steegers E.A. Preeclampsia / E.A. Steegers, P. Dadelszen, J.J. Duvekot et al. // Lancet. - 2010. - Vol. 376, № 9741. - P. 631-644.

250. San, J. NADPH oxidase CYBA polymorphisms, oxidative stress and cardiovascular diseases / J. San, A. Fortuno, O. Beloqui at al. // Clin. Sci. (Lond).-2008.- Vol. 114. - P.173-182.

251. Sargent, I.L. Immunoregulation in normal pregnancy and pre-eclampsia: an overview / I.L. Sargent, A.M. Borzychowski, C.W. Redman // Reprod. Bio-med. Online. - 2006. - Vol. 13. - P. 680-686.

252. Sugino, N. The role of oxygen radical-mediated signaling pathways in endometrial fuction / N .Sugino // Placenta. - 2007.- Vol. 28.- P. 133-136

253. Segal, A.W. How neutrophils kill microbes / A.W. Segal // Annu. Rev. Immunol . - 2005. - Vol. 23.- P. 197-223

254. Staff, A.C. Circulating predictive biomarkers in preeclampsia /A.C. Staff // Pregnancy Hypertensio. An International Journal of Womens Cardiovascular Health., 2011.- Vol.1, № 1.- P. 28-42.

255. Sargent, I. L. Immunoregulation in normal pregnancy and preeclampsia: an overview / I. L. Sargent, A. M. Borzychowski, C. W. Redman // Reprod. Bio-med. Online. - 2006. - Vol.13. - P. 680-686.

256. Sorescu, D., Superoxide production and expression of Nox family proteins in human atherosclerosis. D. Sorescu, D. Weiss, B. Lassegue et al. // Circulation.

- 2002. - Vol. 105. - P. 1429-1435.

257. Spence, M. S. Investigation of the C242T polymorphism of NAD(P)H oxidase p22phox gene and is chaemic heart disease using family-based association methods / M. S. Spence, P. G. McGlinchey, C. C. Patterson et al. // Clin. Sci. - 2003. - Vol. 105. - P. 677-682.

258. Sutton, A. The Ala 16 Val genetic dimorphism modulates the import of human manganese superoxide dismutase into rat liver mitochondria / A. Sutton, H. Khoury, C. Prip-Buus, C. et al. // Pharmacogenetics.- 2003.- Vol. 13, № 3. - P. 145-157.

259. Schachinger, V. NADH/NADPH oxidase p22phox gene polymorphism is associated with improved coronary endothelial vasodilator function / V. Schachinger, M. B. Britten, S. Dimmeler // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. - P. 96-101.

260. Saygili, E.I. Enzyme levels and G-463A polymorphism of myeloperoxidase in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma/ E.I .Saygili, N. Aksoy, M. Pehlivan et al. // Lymphoma. - 2009. - Vol. 50. № 12. - P. 2030-7.

261. Sohda, S. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and preeclampsia / S. Sohda, T. Arinami, H. Hamada et al. // Med. Genet. - 1997. -Vol. 34, № 6. - P. 525-526.

262. Tin-Wing, Yen. Using Clinical Symptoms to Predict Adverse Maternal and Perinatal Outcomes in Women with Preeclampsia: Data From the PIERS (Preeclampsia Integrated Estimate of RiSk) Study/ Tin-Wing Yen, B. Payne, Qu. Ziguang et al. // Obstetrics. - 2011. - P. 803-9.

263. Ticconi, C. Beta-fibrinogen G-455A polymorphisms and recurrent miscarriage / C. Ticconi, F. Mancinelli, P. Gravina et al. //Gynecol Obstet Invest. - 2011.

- Vol. 71, № 3. - P. 198 - 201.

264. Verlohren, S. Immunology in hypertension, preeclampsia, and target-organ damage / S. Verlohren, D.N. Muller, F.C. Luft et al. // Hypertension. - 2009. -Vol. 54. - P. 439-43.

265. Valenzuela, F.J. Pathogenesis of preeclampsia: The Genetic Component / F.J. Valenzuela, A. Pérez-Sepúlveda, M.J. Torres et al. // J. Pregnancy. - 2012.

- P. 8.

266. Wang, X. L. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / X. L. Wang, M. C. Mahaney A. S. Sim et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1997. - Vol. 17, № 11. - P. 3147-3153.

267. Wang, A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis / A. Wang, S. Rana., S.A. Karumanchi // Physiology. - 2009. - Vol. 24. - P. 147-58.

268. Wang, Y. Placental mitochondria as a source of oxidative stress in preeclampsia / Y. Wang, S.W. Walsh // Placenta. - 1998. - Vol. 19. - P. 581 - 6.

269. WHO recommendations for Prevention and treatment of preeclampsia and eclampsia. World Health Organization (Geneva) 2011; 38. RU.MGP.13.08.01)

270. Wilton, A.N. Preeclampsia and HLA-DR4 / A.N. Wilton, D.W. Cooper // Lancet. - 1990. - Vol. 336, № 8710. - P. 323.

271. Williams, A.G. The ACE gene and muscle performance / A.G. Williams, M.P. Rayson, M. Jubb et al. // Nature. - 2000. - Vol. 403, № 6770. - P. 614.

272. Wang, Y. Antioxidant activities and in RNA expression of superoxide dis-mutase catalase in normal and preeclamptic placentas Y. Wang, S. Walsh // J. Soc. Gynaecol. Invest. - 1996. - № 3. - P.179-184.

273. Wiwanitkit, V. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and preeclampsia: an appraisal / V. Wiwanitkit // Arch. Gynecol. Obstet. - 2006. - Vol. 273, № 6. - P. 322-324.

274. Watanabe, H. Association analysis of nine missense polymorphisms in the coagulation factor V gene with severe preeclampsia in pregnant Japanese women / H. Watanabe , H. Hamada, N. Yamada et al. // J. Hum. Genet. -2002. - Vol. 47, № 3. - P. 131-135.

275. Yamada, N. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia / N. Yamada, T. Arinami, K. Yamakawa-Kobayashi et al.//J. Hum. Genet.- 2000.- Vol. 45, № 3.-P. 138-141.

276. Yulug, E. Apoptotic and morphological features of the umbilical artery endo-thelium in mild and severe preeclampsia / E. Yulug, E. Yenilmez, M. Unsal et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2006. - Vol. 85, № 9. - P. 1038-1045.

277. Zheng, L. Apolipoprotein A-1 is a selective target for myeloperoxidase-catalyzed oxidation and functional impairment in subjects with cardiovascular disease / L. Zheng, B. Nukuna, M.L. Brennan et al. // J Clin Invest. - 2004 -Vol. 114. - P. 529-541.

278. Zelko, I.N. Superoxide dismutase multigene family: a comparison of the CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), and EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution, and expression / I.N. Zelko, T.J. Mariani, R.J. Folz // Free Radic. Biol. Med. - 2002. - Vol. 33, № 3. - P. 337-349.

279. Zhang, J. Placental anti-oxidant gene polymorphisms, enzyme activity, and

oxidative stress in preeclampsia / J. Zhang et al. // Placenta. - 2008. - Vol. 29. № 5. - P.439 - 443.

280. Zafari, A. M. The A640G and C242T p22phox polymorphisms in patients with coronary artery disease / A.M. Zafari, M.N. Davidoff, H. Austin et al. // Antioxid. Redox Signaling. - 2002. - № 4. - P.675-680.

281. Zalba, G. NADPH oxidase-dependent superoxide production is associated with carotid intima-media thickness in subjects free of clinical atherosclerotic disease / G. Zalba, O. Beloqui, J. G. San et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P.1452-1457.

282. Zalba, G. Vascular NADH/NADPH oxidase is involved in enhanced superoxide production in spontaneously hypertensive rats / G. Zalba, F. J. Beaumont, J. G. San et al. // Hypertension. - 2000. - Vol. 35. - P.1055-1061.

283. Zalba, G. Phagocytic NADPH oxidase dependent superoxide production stimulates matrix metalloproteinase-9: implications for human atherosclerosis / G. Zalba, A.Fortuño, J.Orbe et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007.-Vol. 27. - P.587 - 593.

284. Zusterzeel, P.L. Susceptibility to preeclampsia is associated with multiple genetic polymorphisms in maternal biotransformation enzymes / P.L. Zusterzeel, W. H. Peters, G.J. Burton et al. // Gynecol Obstet Invest. - 2006. - Vol. 63, № 4. - P. 209-213.

Приложение № 1

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

Я_прочитала информацию о

клиническом исследовании «Внешнесредовые и генетические маркеры наследственной предрасположенности к преэклампсии» и я согласна в нем участвовать.

У меня было достаточно времени, чтобы принять решение об участии в исследовании.

Я понимаю, что могу в любое время по моему желанию отказаться от дальнейшего участия в исследовании и если я это сделаю, то это не повлияет на мое последующее лечение и внимание врачей.

Я добровольно соглашаюсь, чтобы мои данные, полученные в ходе исследования, использовались в научных целях и были опубликованы с условием соблюдения правил конфиденциальности.

Я получила экземпляр «Информации для пациента и Информированного согласия пациента».

Ф.И.О. пациента (печатными буквами) Дата и время

Подпись пациента

Ф.И.О. врача-исследователя (печатными буквами) Дата и время

Подпись врача-исследователя