Управление липотоксичностью и глюкозотоксичностью у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Тертычная, Екатерина Андреевна

• Тертычная, Екатерина Андреевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Тертычная, Екатерина Андреевна

Введение.......................................................................................4.

Глава 1. Роль глюкозо- и липотоксичности в патогенезе сахарного диабета 2 типа, современные методы управления..................................................12.

1.1.Роль глюкозотоксичности в патогенезе сахарного диабета...................12

1.2. Роль липотоксичности в развитии сахарного диабета 2 типа...............18.

1.2.1.Метаболизм свободных жирных кислот........................................18.

1.2.2. Влияние СЖК на жировую ткань..............................................22.

1.2.3.Влияние СЖК на Р-клетки........................................................25.

1.2.4. Влияние СЖК на гепатоциты...................................................28.

1.2.5. Влияние СЖК на мышечную ткань............................................29.

1.3. Роль контроля массы тела и висцерального жира в предотвращении сахарного диабета 2 типа................................................................33.

1.4. Современные подходы к управлению сахарным диабетом 2 типа.........38.

Глава 2. Материалы и методы диссертационного исследования....................45.

Глава 3. Результаты диссертационного исследования.............................53.

3.1. Клиническая характеристика пациентов на старте исследования.........53.

3.2 Динамика параметров углеводного обмена, антропометрических показателей, липидного профиля, спектра жирных кислот в двух группах через 24 недели терапии.........................................................................68.

3.3 Изменение состояние гликемического контроля, липидного профиля, антропометрических показателей и жирных кислот через 24 недели терапии в основной группе и группе сравнения..................................................88.

3.4 Обсуждение результатов диссертационного исследования..................96.

4.3аключение................................................................................106.

5 .Список литературы......................................................................107.

Список сокращений

СД 2 типа- сахарный диабет 2 типа СЖК-свободные жирные кислоты АФК-активные формы кислорода РНК-рибонуклеиновая кислота ДНК-дезоксирибонуклеиновая кислота ДАФ- диоксиацетонфосфат АТФ-аденозинтрифосфорная кислота СОД - супероксиддисмутаза ГПО - глутатионпероксидаза ТГ-триглицериды

ГССИ- глюкозостимулированная секреция

ЛПЛ-липопротеинлипаза

ПДГ-пируватдегидрогеназа

ФФК-фосфофруктокиназа ИМТ-индекс массы тела ЧСС-частота сердечных сокращений ППГ-постпрандиальная гликемия ИРИ-иммунореактивный кислот АД-артериальное давление 1.Введение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Управление липотоксичностью и глюкозотоксичностью у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа»

Актуальность темы

К началу 21 го века важнейшими медицинскими, социальными и экономическими проблемами развитых стран стали ожирение и сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа). В Российской Федерации по данным 2012г. 23% взрослого населения имеют ожирение [30]. В европейских странах распространённость ожирения колеблется от 12 до 23% [116]. Ожирение увеличивает риски развития СД 2 типа, метаболического синдрома, сердечнососудистых заболеваний, синдрома ночного апное, неалкогольной жировой болезни печени, некоторых форм рака и преждевременной смерти [38]. Стремительное распространение ожирения способствует нарастанию заболеваемости сахарным диабетом. Нарушение углеводного обмена наблюдается примерно у 5% западной популяции, и число пациентов продолжает увеличиваться. По данным 2013г. СД 2 типа имели 382 миллионов человек, 46% оставались недиагностированными, 5,1 миллиона человек умерли от ассоциированных заболеваний и 548 биллионов долларов затрачено на здравоохранение в данной сфере. По прогнозам экспертов IDF в 2035г. на Земле будет 592 миллионов больных сахарным диабетом [49]. В Российской Федерации по данным IDF в 2013г. СД 2 типа страдает 10,9 миллионов человек

[49]. По данным государственного регистра в РФ зарегистрировано 3,5 млн. больных сахарным диабетом, однако реальная распространенность составляет 9-10 млн. человек (6-7% всего населения) [14]. Последствия для здоровья населения и затраты ассоциированные с лечением ожирения, диабета и его осложнений обеспечивают стимулы для предотвращения дальнейшего развития эпидемии.

В последние годы большое внимание ученые уделяют исследованию глюкозотоксичности и липотоксичности, как важнейших патогенетических механизмов развития и прогрессирования СД 2 типа. В исследованиях было показано, что при повышении концентрации глюкозы в крови (3- клетки поджелудочной железы теряют чувствительность, а затем развивается их апоптоз. Таким образом, гипергликемия не только способствует развитию сосудистых осложнений, но и приводит к уменьшению массы клеток. В основе липотоксичности лежит повышенная концентрация свободных жирных кислот (СЖК) в крови, которые образуются в результате процесса липолиза, преимущественно в висцеральной жировой ткани. Именно висцеральное ожирение ассоциировано с развитием СД 2 типа и сердечнососудистыми событиями. СЖК вызывают апоптоз клеток поджелудочной железы, увеличивают продукцию глюкозы печенью и снижают потребление глюкозы мышечной тканью, способствуя нарастанию гипергликемии. Таким образом, складывается «порочный круг», требующий все большего наращивания доз и количества используемых сахароснижающих препаратов. В настоящее время для коррекции метаболических нарушений предлагается использовать раннюю интенсификацию терапии. Гликемического и метаболического контроля необходимо достигнуть уже в первые 6 месяцев от момента постановки диагноза. Для решения данной проблемы предлагается поэтапный подход, в котором на старте рекомендуется использовать изменение образа жизни и метформин, а затем постепенно наращивать терапию при неудовлетворительном гликемическом контроле. Однако, в клинической

практике данный подход имеет определенные ограничения, что приводит к его недостаточной эффективности, и как следствие к нарастанию осложнений, инвалидизации и смертности. Исследования последних 20 лет убедительно показали, что формирование макро- и микрососудистых осложнений многофакторный процесс, и концентрация внимания на гликемическом контроле не приводит к улучшению качества и продолжительности жизни пациентов. Таким образом, современная диабетология остро нуждается в новых подходах и методиках управления заболеванием, основанных на данных клинических исследований.

Степень разработанности проблемы

К настоящему моменту изучение патогенетических механизмов и возможности их коррекции у пациентов в дебюте СД 2 типа не были рассмотрены достаточно полно в отечественной и зарубежной литературе. Однако, именно на данном этапе развития заболевания компенсация метаболических нарушений позволит улучшить прогноз микро- и макрососудистых осложнений. В целом, изучение роли жирных кислот в патогенезе нарушений углеводного обмена проводилось в ограниченном количестве зарубежных работ [Korani et al., Pankow et al., Hawks et al.]. В одном исследовании изучалось влияние снижения массы тела на маркеры липотоксичности и глюкозотоксичности [Rosenfalck A.M. et al., 2002]. Изучение эффектов метформина и сибутрамина в комплексе у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа не проводилось. Таким образом, в данном исследовании впервые оценивается роль важных патогенетических механизмов СД 2 типа и возможность их коррекции у группы пациентов, которым достижение метаболического контроля на раннем этапе позволит замедлить и, возможно, повернуть вспять неумолимо прогрессирующее заболевание.

Цель исследования

Повышение эффективности управления впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа путем раннего воздействия на липотоксичность и глюкозотоксичность.

Задачи исследования

1. Выявить комплекс патогенетических механизмов, характерный для пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

2. Определить наличие маркеров глюкозо- и липотоксичности у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

3. Оценить взаимосвязь коррекции массы висцеральной жировой ткани, маркеров липотоксичности и гликемического контроля.

4. Оценить роль висцеральной жировой ткани и маркеров липотоксичности в метаболическом и сердечнососудистом контроле.

5. Изучить влияние глюкозотоксичности, липотоксичности и висцерального ожирения на качество жизни пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

Материалы и методы

Исследование проводилось на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава РФ. В исследовании приняли участие 80 пациентов с длительностью СД 2 типа не более 6 месяцев и получавших терапию только препаратом метформин. Проводился комплекс обследования, включавший физикальный осмотр, общеклинические и биохимические параметры, двуэнергетическую абсорбциметрию с оценкой «состава тела». В дальнейшем они были распределены на 2 группы: в основной пациенты получали метформин и сибутрамин, в группе сравнения продолжали получать метформин. Длительность наблюдения составила 24 недели. На завершающем

этапе исследования проводился комплекс обследований аналогичный стартовому.

Методологическая база исследования основана на анализе данных статистической обработки результатов диагностических обследований с использованием программ Microsoft Excel 2010, STATISTIKA (StatSoftlnc., 2000, США, версия 10.0). При проверке статистических гипотез достоверно значимым принимался уровень р<0,05.

Теоретическая база исследования основана на изучении современного состояния проблемы по публикациям в зарубежной и отечественной литературе. В настоящее время подходы к управлению данным заболеванием малоэффективны. По данным литературы ранний старт патогенетической терапии позволяет приостановить прогрессию СД 2 типа и его осложнений. Однако, количество клинических исследований у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа ограничено. Таким образом, поиск новых методик управления СД 2 типа будет способствовать разработке высокоэффективных алгоритмов, обеспечивающих долгосрочный контроль.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Липотоксичность является важным патогенетическим механизмом, участвующим в развитии нарушения углеводного обмена и достижении гликемического контроля.

2. Для оценки наличия липотоксичности целесообразно использовать концентрацию пальмитиновой кислоты, а не только общий уровень СЖК.

3. Ранний старт терапии, направленной на коррекцию патофизиологических дефектов заболевания (липотоксичности, глкжозотоксичности, висцерального ожирения) способен повысить эффективность управления СД 2 типа.

Научная новизна результатов исследования

Работа является одной из первых в отечественной практике, в которой рассматривается комплексный подход в управлении впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

При анализе спектра жирных кислот выявлен избыток пальмитиновой кислоты в сыворотке пациентов с впервые выявленным СД 2 типа.

Корреляционная взаимосвязь пальмитиновой кислоты и параметров висцерального ожирения показывает возможность ее использования в качестве маркера липотоксичности.

Установлена взаимосвязь уровня СЖК и гликированного гемоглобина, что подтверждает их важное место в развитии нарушения углеводного обмена и достижении гликемического контроля.

Выявлено снижение качества жизни пациентов в дебюте СД 2 типа в РФ, а так же показано улучшение физического компонента здоровья, на фоне нормализации показателей гликемии, снижения маркеров липотоксичности и объемов висцерального жира.

Показано прямое влияние метформина на содержание жировой ткани и отсутствие метаболических эффектов сибутрамина.

Теоретическая и практическая значимость

Для диагностики липотоксичности целесообразно использовать концентрацию пальмитиновой кислоты

Показана важность коррекции механизма липотоксичности в достижении гликемического контроля.

Разработан и внедрен новый подход в управлении СД 2 типа, расширяющий представления врача-эндокринолога о терапевтических возможностях.

Применение опросника качества жизни позволяет врачу-эндокринологу лучше оценить состояние пациента и эффективность терапии.

Комплекс терапевтических мероприятий, использовавшийся в исследовании, ранее не применялся у пациентов данной группы и показал хорошую эффективность в решении метаболических проблем на раннем этапе СД 2 типа.

Личный вклад автора

Автор принимала личное участие в разработке идеи и дизайна диссертационного исследования. Лично осуществляла набор и ведение пациентов в течение 24 недель. Проводила анализ полученных диагностических и клинических данных, выполняла статистическую обработку результатов.

Апробация диссертации

Комиссия по этике научных исследований проведена 13.05.2014, протокол №4, терапевтический факультет.

Апробация диссертации состоялась на расширенной научной конференции кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава РФ 19 ноября 2014.

Результаты диссертационного исследования доложены в устных докладах и материалах следующих международных конференций и конгрессов: Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (2013), II Всероссийском конгрессе Инновационные

технологии в эндокринологии с участием стран СНГ (2014), 4м конгрессе в Объединенных Арабстих Эмиратах «Диабет и Эндокринология» (2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований- 3.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения и списка литературы, включающего 148 источников, из них 30 отечественных и 118 зарубежных. Работа иллюстрирована 27 рисунками и 22 таблицами.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.02- Эндокринология, Медицинские науки, охватывающей проблемы изучения процессов биосинтеза и действия гормонов, этиологии и патогенеза эндокринных заболеваний, диагностики, лечения и профилактики этих заболеваний. В диссертационном исследовании показан эффективный подход к управлению СД 2 типа, изучена роль липотоксичности и глкжозотоксичности у пациентов на раннем этапе развития заболевания, что соответствует пункту 5 области исследования «Лечение эндокринных заболеваний: гормонотерапия, химиотерапия, хирургическая коррекция, лучевая терапия, патогенетическая терапия. Разработка новых методов лечения эндокринных заболеваний (генотерапия, поиск локаторов гормонов и др.)».

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования используются на циклах подготовки ординаторов и профессиональной переподготовки специалистов и циклов повышения квалификации врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ, а так же в отделениях эндокринологии Федерального бюджетного учреждения Центральной клинической больницы Гражданской авиации, Научно-клинического центра ОАО «РЖД».

Глава 2. Роль глюкозо- и липотоксичности в патогенезе сахарного диабета 2 типа, современные методы управления.

Нарушения углеводного и жирового обмена изучаются в течение многих десятилетий. Однако, в последние годы перед учеными открываются основы взаимосвязи между СД 2 типа и ожирением. Патогенетической основой эпидемиологических данных могут являться механизмы липотоксичности и глюкозотоксичности. Роль продуктов распада жировой ткани в патогенезе сахарного диабета изучается давно и в последнее десятилетие в исследованиях in vitro и in vivo показаны их негативные эффекты в тканях, участвующих в развитии нарушений углеводного обмена. Хроническое повышение СЖК (преимущественно пальмитиновой, линоленовой и стеариновой кислот) сопровождается ингибированием глюкозостимулированной секреции инсулина, потерей чувствительности (З-клеток с последующим апоптозом, а так же развитием инсулинорезистентности в печени и мышцах [45]. Комплекс патогенетических эффектов, которые оказывает повышенный уровень глюкозы в крови, получил название глюкозотоксичности. Данный механизм заключается в десенситизации и апоптозе (З-клеток [136]. В организме данные механизмы действуют взаимосвязано и их принято называть глюколипотоксичность [8]. Изучение данных дефектов in vitro и in vivo позволит объяснить развитие и прогрессирование нарушений углеводного обмена.

2.1. Роль глюкозотоксичности в патогенезе сахарного диабета.

Повышенный уровень глюкозы в крови приводит к десенситизации клеток, а в последствии к их гибели. Этот феномен получил название глюкозотоксичность [136]. Глюкозотоксичность определяется как нефизиологическое и потенциально необратимое повреждение (3-клетки, вызванное хроническим воздействием супрафизиологической концентрации глюкозы. В начальной стадии, это повреждение характеризуется дефектом экпрессии гена инсулина [106]. Десенсибилизация относится к временному физиологическому состоянию клеточной рефрактерности к глюкозе, запускающемуся при повторном или длительном воздействии высоких концентраций глюкозы. В зависимости от времени, десенсибилизация может быть обратима, обычно после восстановления нормальной концентрации глюкозы, и предполагает участие внутреннего и обратимого изменения в связи стимул-секреция. Истощение Р-клеток представляет собой снижение содержания инсулина, которое развивается в результате длительной, хронической стимуляции, таким образом секреция инсулина становится невозможной, даже если [3-клетки возвращают чувствительность к глюкозе [136]. Уменьшение функций (3 - клеток наблюдается в культурах, содержащих высокий уровень глюкозы, но их можно восстановить за счет перехода на низкий уровень глюкозы, однако эффективность этого вмешательства зависит от времени: достижение нормогликемии должно произойти через 5 или 10 недель после воздействия глюкозотоксичных концентраций [60]. Глюкозотоксичность влечет за собой постепенное, зависящее от времени необратимое повреждение клеточных компонентов и влияет на другие важные механизмы от экспрессии гена инсулина до его высвобождения в кровь: снижение трансляции при синтезе инсулина, подавление экспрессии гена глюкокиназы, снижение функции митохондрий, нарушение механизмов экзоцитоза и ускоренный апоптоз [88]. В исследованиях in vitro на культуре (3-клеток и изолированных островках было показано снижение экспрессии гена

инсулина, глюкозостимулированной секреции инсулина (ГССИ) и его концентрации при воздействии высокого уровня глюкозы - 11,1 ммоль\л. Глюкозотоксичные эффекты в ß - клетках были представлены в экспериментах на HIT- Т15 клетках, которые культивировали в течение длительных периодов времени в среде, содержащей 0,8 или 11,1 ммоль\л глюкозы с и без соматостатина, ингибитора секреции инсулина. Клетки, культивированные с соматостатином, содержали значительно меньше инсулина в культуральной среде. Тем не менее, клетки, контактирующие с высоким содержанием глюкозы и соматостатином еще испытывали глюкозотоксичное воздействие на экспрессию гена инсулина, его содержание и глюкозостимулированную секрецию, тем самым устраняя истощение ß - клеток в качестве причины [98]. Так, в культуре клеток INS-1 наблюдалось значительное снижение уровня РНК инсулина при воздействии высоких концентраций глюкозы в течение 24 часов, в то же время при последующем культивировании при низких концентрация глюкозы ß-клетки восстанавливались [105]. Побочные эффекты хронически повышенного уровня глюкозы были также изучены Montana et al., которые пересадили изолированные островки C57BL/6 под капсулу почек крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином. Их стратегия заключалась в пересадке 150 островков, которых было бы недостаточно для нормализации гликемии, таким образом они будут подвергаться воздействию гипергликемии. Контрольным животным были пересажены 300 островков, которые восстановили и поддерживали нормогликемию. Масса ß-клеток снизилась в трансплантатах первой группы, но не в последней [97]. При дальнейшем изучении данной проблемы было выявлено, что гипергликемия активирует оксидативный стресс.

ß-клетки содержат меньшее количество антиоксидантов по сравнению с другими тканями и таким образом наиболее подвержены токсичному влиянию свободных радикалов [64]. Окислительное фосфорилирование во время анаэробного гликолиза генерирует активные формы кислорода (АФК) [22].

Данный процесс может стать чрезмерным в условиях гипергликемии [64]. В норме глюкоза метаболизируется с образованием пирувата, который в свою очередь поступает в цикл трикарбоновых кислот в ходе которого образуются АТФ и АФК. При избыточном поступлении глюкозы в клетку активируются дополнительные пути образования свободных радикалов: аутоокисление глицерилальдегида до метилглиоксаля, образование энадиол-кетоальдегида, формирование дигидроксиацетон и диацилглицерол с активацией протеинкиназы С, метаболизм сорбита, гексозамина и гликозамина [51,116]. Согласно экспериментальным данным воздействие D-глицериладьдегида на культуру Р - клеток приводит к увеличению продукции АФК, что сопровождается снижением глюкозостимулированной секреции инсулина [7]. Однако, в настоящее время не существует плацебо-контролируемых, двойных слепых длительных исследований влияния антиоксидантов на улучшение дисфункции (3-клеток.

АФК представлены супероксидом, пероксидом водорода, оксидом азота, и гидроксильными радикалами. Среди них гидроксильные радикалы является наиболее токсичными, поскольку легко проходят через мембрану ядра клетки и способствует мутации ДНК [16]. Концепция окисления глюкозы и как следствие избыточная генерация АФК в связи с диабетом была предложены еще в 1987 году Вольфом и Дина [146]. Гранквист и соавт. показали, что панкреатические островки содержат относительно небольшое количество антиоксидантных ферментов CuZn-супероксиддисмутазы (СОД), Мп-СОД, каталазы и глутатионпероксидазы (ГПО) [64]. В 1990-х годах несколько исследовательских групп сообщили, что маркеры окислительного стресса повышены у пациентов с диабетом. Например, Shin и соавт. обнаружили, что уровни 8-ОН-гуанин были в пять раз выше у пациентов с СД 2 типа [122]. Так же в исследованиях островков, полученных при аутопсии лиц, страдавших сахарным диабетом, было выявлено повышенное содержание маркеров оксидативного стресса и их снижение при введении глутатиона [63,103]. В

исследовании УоэЫёа и соавт. показано, что активность у-глутамилцистеин синтетазы и содержание глутатиона составляют 77% и 69% от нормы, соотвественно, у пациентов с сахарным диабетом. Лечение сахароснижающими препаратами в течение 6 месяцев восстанавливают активность у-глутамилцистеин синтетазы и содержание глутатиона [147]. Эти и многие другие наблюдения укрепили мнение, что изначально низкий уровень антиоксидантной активности островков делают их особенно подверженными риску АФК-индуцированных повреждений.

Существуют данные о дополнительных негативных эффектах гипергликемии на (3-клетки: уменьшении количества митохондрий и их морфологии в Р-клетках, что приводит к нарушению ГССИ, снижению содержания Са в митохондриях и образования АТФ; запуск путей хронического воспаления (секреция ИЛ-1 [3, ЫР-кВ) и активация стресса в ЭР, что сопровождается апоптозом [92,94,139].

Глюкозотоксичность является важным фактором формирования развития макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа. Она способствует запуску оксидативного стресса, развитию эндотелиальной дисфункции и прогрессированию атеросклероза [6]. Комплекс патологические эффектов повышенных концентрация глюкозы на эндотелий включает: образование конечных продуктов гликирования (утолщение базальной мембраны и синтез провоспалительных цитокинов), активация полиолового пути окисления глюкозы (накопление сорбитола, продукция АФК, снижение концентраций оксида азота и антиоксидантов), запуск гексозаминового пути (сосудистое воспаление)[ 34,108 ].

Экспериментальные данные о десенситизации и апоптозе (З-клеток под влиянием повышенного уровня глюкозы в крови подтверждают обоснованность современных алгоритмов лечения сахарного диабета, направленных на борьбу с гипергликемией. Достижение гликемического контроля представляется

единственным возможным путем минимизировать риск повреждения Р-клетки повышенной концентрацией глюкозы [4]. Однако, результаты крупных многоцентровых исследований ACCORD, ADVANCE и VADT ставят под сомнение эффективность такого подхода [110,131,132]. В исследовании ACCORD смертность в группе интенсивного лечения была на 22% выше, чем в группе традиционной терапии. В исследовании VADT не было достигнуто значимых отличий между группами лечения по сердечнососудистой смертности, заболеваемости и развитию микрососудистых осложнений. Таким образом, лечение направленное только на снижение гипергликемии не приводит к уменьшению заболеваемости, инвалидизации и смертности при сахарном диабете. Взаимосвязь ожирения, особенно висцерального, с развитием нарушений углеводного обмена, а также снижение гипергликемии при потере веса, определяет необходимость разработки подходов к терапии, направленных на компенсацию жирового обмена.

2.2. Роль липотоксичности в развитии сахарного диабета 2 типа.

Давно известен факт о взаимосвязи ожирения и сахарного диабета. По статистическим данным 80% пациентов с СД 2 типа имеют ожирение. Однако, только в последнее десятилетие получены данные о патогенетической основе эпидемиологической взаимосвязи. Открыта новая функция жировой ткани-эндокринная. Выявлено множество адипокинов, секретирующихся преимущественно из висцеральной жировой ткани: адипонектин, лептин, резистин, ФНО-а, грелин, ингибитор активатора плазминогена-1, ангиотензиноген, трансформирующий фактор роста В. Данные биологические агенты различным образом участвуют в развитии СД 2 типа, предотвращая или способствуя нарушению углеводного обмена [3]. В последнее десятилетие активно изучается роль СЖК в нарушении жирового и углеводного обмена. Повреждение органов и тканей, вовлеченных в патогенез сахарного диабета 2 типа (клетки, мышцы, печень, жировая ткань) назвали липотоксичностью.

Впервые данный термин был сформулирован Я.Г^ег в 2003 году для описания негативного воздействия накопления СЖК в тканях на метаболизм глюкозы [138]. В экспериментальных исследованиях хроническое повышение СЖК (преимущественно пальмитиновой, линоленовой и стеариновой кислот) сопровождалось торможением глюкозостимулированной секреции инсулина, нарушением чувствительности ^-клеток и последующим их апоптозом, а также развитием инсулинорезистентности в печени и мышцах [45].

2.2. ¡.Метаболизм свободных жирных кислот.

Жирные кислоты являются составной частью большого количества липидов. Насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты поступают в организм с пищей, затем транспортируются из кишечника в ткани, которые содержат фермент липопротеинлипаза (ЛПЛ). Кроме того, жирные кислоты синтезируются из избытка глюкозы в печени. Полученные эндогенные жирные кислоты направляются в реакции липогенеза, где из них и глицерина образуются триглицериды (ТГ). Далее они транспортируются из печени в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в жировую ткань. В адипоцитах насыщенные жирные кислоты, поступившие из хиломикронов и ЛПОНП вступают в реакции липогенеза и запасаются в виде ТГ. В случае отсутствия в ткани ЛПЛ (например, мышечная ткань) жирные кислоты поступают в комплексе с альбумином. Ненасыщенные жирные кислоты (НЖК) обычно поступают в клетки в составе липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [26].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тертычная, Екатерина Андреевна, 2015 год

5.Список литературы.

1. Аметов A.C. Избранные лекции по эндокринологии. - МИА, 2012. - 544 с.

2. Аметов A.C. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирение-путь борьбы с эпидемией Diabetes mellipidus// Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. - 2013. - №2. - С. 12-17.

3. Аметов A.C. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. - ГЭОТАР-Медиа, 2013.-1032 с.

4. Аметов A.C., Богданова JI.H. Гипергликемия и глюкозотоксичность -ключевые факторы прогрессирования сахарного диабета 2-го типа// РМЖ Эндокринология. - 2010. -№23. -С.1416-1419.

5. Аметов A.C., Черникова H.A., Абдулкадирова Ф.Р., Покровская P.A., Алферова О.Ю. Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля// Медицинский совет.-2013.-№6.-72-79.

6. Аметов A.C., Соловьева O.JI. Сердечно-сосудистые осложнения при сахарном диабете: патогенез и пути коррекции// Русский медицинский журнал.-2011 .-№27.-С. 1694-1700.

7. Аметов A.C., Соловьева O.JI. Окислительный стресс при сахарном диабете 2 типа и пути его коррекции//Проблемы эндокринологии.-2011.-№6.-52-56.

8. Аметов A.C., Камынина JL, Ахмедова 3. Глюкозо- и липотоксичность-взаимоотягащающие факторы при сочетании сахарного диабета 2 типа и ожирения//Врач. -2014. -№4. -С.33-39.

9. Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Коршунов Н.И., Ребров А.П., Сороцкая В.Н.. Популяционные показатели качества жизни по опроснику SF-36// Научно-практическая ревматология. — 2008. - №1. - Р.36-48.

Ю.Бирюкова Е.В. Повышение эффективности сахароснижающей терапии при применении фиксированных комбинаций// Русский медицинский журнал.-2012.-№13.-С.642-646.

П.Бутрова С.А. Применение сибутрамина в терапии больных сахарным диабетом 2 типа//Сахарный диабет.-2002.-№2.-С.44-46.

12.Вельков В.В. Свободные жирные кислоты- новый маркер инсулинорезистентности и ишемии// Поликлиника.-2008.-№4.-С.50-51.

13.Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 2013.- С. 119.

14. Дедов И.И., Шестакова М.В. Результаты реализации подпрограмы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями 2007-2012 годы». - ФГБУ ЭНЦ, 2012.- 144 с.

15. Демидова Т.Ю., Аметов A.C., Пархонина Е.С. Ожирение-основа метаболического синдрома//Лечащий врач.-2002.-№5.-С.30-34.

16.Донцов В.И., Крутько В.Н., Мрикаев Б.М., Уханов C.B. Активные формы кислорода как система: значении в физиологии, патологии и естественном старении//Труды ИСА РАН.-2006.-№19.-С51-69.

17.Дорофеева Л.Г., Котешкова О.М., Анциферов М.Б.. Сибутрамин в терапии ожирения у больных сахарным диабетом типа 2// Фарматека. - 2006. - №3. - С. 45-47.

18.Драпкина О. М., Смирин В. И., Ивашкин В. Т. Неалкогольная жировая болезнь печени современный взгляд на проблему// Лечащий врач.-2012.-№5.-С.42-48.

19.Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-2010.-№20(1).- С.4-13.

20.Кайдашев И.П. NfkB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2 типа и атеросклероза// Международный эндокринологический журнал.-2011.-№3.-37-48.

21.Кособян Е.П., Смирнова О.М. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени// Сахарный диабет.-2010.-№1.-С.55-64.

22.Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. // Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях (пособие для врачей)// Москва. 2001. - РКНПК МЗ РФ. - 78 стр.

23.Левит LLL, Филиппов Ю.И., Горелышев A.C. Сахарный диабет 2 типа: время изменить концепцию//Сахарный диабет.- 2013.-№1.-С.91-102.

24.Михайлов В.В. Основы патологической физиологии. - МСК: Медицина, 2001,- 704 с.

25.Мкртумян A.M., Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Гарбузова М.А. Уникальные эффекты метформина в лечении метаболического синдрома// Русский медицинский журнал.-2009.-№10.-С.692-698.

26.Северин Е.С. Биохимия: Учеб. для вузов. - ГЭОТАР-Медиа, 2003. - 779 с.

27.Титов В.Н. Физиологические основы транспорта в крови жирных кислот//Лаборатория.-1997.-№9.- С.32-36.

28.Титов В.Н., Рожкова Т.А., Амелюшкина В.А. Клиническая биохимия гиперлипидемии и гипергликемии. Инсулин и метаболизм жирных кислот. Гипогликемическое действие гиполипидемических препаратов// Клиническая лабораторная диганостика.-2014.-№3.-С.4-14.

29.Титов В.Н. Клиническая биохимия липидов жирных кислот, липидов и липопротеинов. - «Триада», 2008.-272с.

30.Тутельян В.А. Диетологическая служба Российской Федерации: вопросы стандартизации и персонализации лечебного питания//Практическая диетология. - 2012. - №4. - С.55-62.

31.Abbas A, Blandon J, Rude J, Elfar A, Mukherjee D. PPAR-y agonist in treatment of diabetes: cardiovascular safety considerations. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2012;10:124-134.

32.Abbasi F. Results of a placebo-controlled study of the metabolic effects of the addition of metformin to sulfonylurea-treated patients//Diabetes Care. - 1997. -№20(12). -P. 1863-1869.

33.Bajaj M, Suraamornkul S, Romanelli A, Cline GW, Mandarino L, Shulman G, and DeFronzo RA. Effect of a sustained reduction in plasma free fatty acid Concentration on intramuscular long-chain fatty acyl-CoAs and insulin action in Type 2 diabetic patients//Diabetes. - 2005. - №54. - P. 3148-3153.

34.Basta G., Del Turco S., De Caterina R. Advanced glycation endproducts: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. // Recenti Prog Med.-2004.-№95.-3.67-80.

35.Biden TJ, Boslem E, Chu KY, Sue N. lipotoxic endoplasmic reticulum stress, |3-cell failure and type 2 diabetes mellitus// Trends Endocrinol Metab.- 2014.- 18.-P.30-37.

36.Boden G. FFA cause hepatic insulin resistance by inhibiting insulin suppression of glycogenosis// Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2002. - №283. - P. 12-19.

37.Bogardus C, Lillioja S., Howard BV, Reaven G, Mott D. Relationships between insulin secretion, insulin action, and fasting plasma glucose concentration in nondiabetic and noninsulin-dependent diabetic subjects// The J of Clinical Investig. -1984. - №74. - P. 1238-1246.

38.Bray GA. Medical Consequences of Obesity//Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2004. - №89(6). - P. 2583-2589.

39. Cabezas M, van Wijk J, Elte JW, Klop B. Effects of metformin on the regulation of free fatty acids in insulin resistance: a double-blind, placebo-controlled study// J Nutr Metab. - 2012. - №2012. - P. 1-7.

40.Cheon HG, Cho YS. Protection of palmitic acid-vtdiated lypotoxicity by arachidonic acid via chanelling of palmitic acid into tryglycerides in c2C12// J Biomed Sci. - 2014,- 12.-P.1-10.

41.Cho YS, Kim CH, Kim KY, Cheon HG. Protective effects of arachidonic acid against palmitic acid-mediated lipotoxicity in HIT-T15 cells//Mol Cell Biochem. -2012. -№364(1-2).-P.19-28.

42.Currie CJ, Peters JR, Tynan A, Evans M, Heine RJ, Bracco OL, Zagar T, Poole CD. Survival as a function of HbA(lc) in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet2010;3 75:481^489.

43.Das U.N. Essential fatty acids in health and disease// J Ass Phys India. - 1999. -№47.-P.906—911.

44.DeFronzo RA, Roy Eldor, and Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes// Diabetes Care. -2013. - №36 (Suppl 2). - P. 127-138.

45.DeFronzo RA. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture//Diabetologia. -2010. -№53(7).- P.1270-87.

46.Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus// Diabetes.- 2009.-№58.-P.773-795.

47.Delahanty LM, Peyrot M, Shrader PJ, Williamson DA, Meigs JB,Nathan DM, D PP Research Group. Pretreatment, psychological, and behavioral predictors of weight outcomes among lifestyle intervention participants in the Diabetes Prevention Program (DPP). Diabetes Care. 2013;36:34-40.

48.Deng Chen Yuan. Effects of free fatty acids on insulin secretion and expression of sulfonylurea receptor 1 (SUR1) gene in rat pancreatic P cells//Chinese Journal Of Diabetes. - 2006. - №14. - P. 35-39.

49.Diabetes atlas. - IDF. - 2013. - P. 159.

50.Diabetes Prevention Program Research Group Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.//N Engl J Med. - 2002. -№346. -P.393-403.

51.Du X, Matsumura T, Edelstein D, Rossetti L, Zsengeller Z, Szabo C, Brownlee M 2003 Inhibition of GAPDH activity by poly(ADP-ribose) polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in endothelial cells// J Clin Invest. -№112.-P. 1049-1057.

52.Dusserre E, Moulin P, Vidal H. Differences in mRNA expression of the proteins secreted by the adipocytes in human subcutaneous and visceral adipose tissues//Biochim Biophys Acta. - 2000. -№1500. - P.88 -96.

53.Egan B.M., Lu G., Greene E.L. Vascular effects of non-esterified fatty acids: implications for the cardiovascular risk factor cluster// Prostagland Leukotrienes Essential Fatty Acids. - 1999. - №60. - P. 411—420.

54.Egnatchik RA, Leamy AK, Noguchi Y, Shiota M, Young JD. Palmitate -induces activation of mitochondrial metabolism promotes oxidative stress and apoptosis inH4IIEC3 rat hepatocytes// Metabolism.- 2014,- 63(2).- P.283-295.

55.Flachs P, Mohamed-Ali V, Horakova O, Rossmeisl M, Hosseinzadeh-Attar MJ, Hensler M, Ruzickova J, Kopecky J. Polyunsaturated fatty acids of marine origin induce adiponectin in mice fed a high-fat diet//Diabetologia. - 2006. - №49. -P.394 -397.

56.Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, Scherer PE, Klein S. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans// Diabetes. -2007. -№56,-P.1010-1013.

57.Fujioka K, Seaton TB, Rowe E, et al. Weight loss with sibutramine improves glycaemic control and other metabolic parameteres in obese patients with type 2 diabetes mellitus// Diabetes Obese Metab. - 2000. - №2. - P. 175-187.

58.Gao X, Sun X, Zhao N, Pan B, Jiang S., Yi Dan-jing, Lu Z. Level of free fat acid could be decreased in obese subjects after 6 months treatment with sibutramine// J Shang Med. - 2002. -№4. - P.35-39.

59.Garber AJ, Abrahmonson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush Ma, Dagogo-Jack S, Davidson MB, Einhorn D, Garvey WT, Grunberg G. American association of clinical endocrinologists comprehensive diabetes management algoritm 2013 consensus statement. Endocrine Practice: 2013; 19:148.

60.Gleason CE, Gonzalez M, Harmon JS, Robertson RP. Determinants of glucose toxicity and its reversibility in the pancreatic islet P-cell line, HIT-T15// Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2000. - №279. - P. 997-1002.

61.GokcelA, KarakoseH., ErtorerE., TanaciN., Tutuncu N., Guvener N. Effects of sibutramine in obese female subjects with type 2 diabetes and poor blood glucose control// Diabetes Care. - 2001. - №24. - P. 1957-1960.

62.González-Manchón C, Martín-Requero A, Ayuso MS, Parrilla R. Role of endogenous fatty acids in the control of hepatic gluconeogenesis// Arch Biochem Biophys. - 1992. -№292(1). - P.95-101.

63.Gopaul NK, Anggard EE, Mallet AI, Betteridge DJ, Wolff SP, Nourooz-Zadeh JPlasma 8-epi-PGF2 levels are elevated in individuals with non-insulin dependent diabetes mellitus// FEBS Lett. - 1995. - №368. - P.225-229.

64.Grankvist K, Marklund SL, Taljedal IB. CuZn-superoxide dismutase, Mn-superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase in pancreatic islets and other tissues in the mouse. Biochem J. - 1981. - №199. - 393-398.

65.Hajer GR, wan Haeften TW, Visseren FL. Adipose tissue disfunction in obesity, diabetes and vascular diseases// Eur. Heart J. - 2008. - №29. - P.2959-2971.

66.Hamman RF, Wing RR, Edelstein S et al. Effect of weight loss with lifestyle intervention on risk of diabetes. Diabetes Care; 2006:29:2102-2107.

67.Hardman TC, Dubrey SW. Development and Potential Role of Type-2 Sodium-Glucose Transporter Inhibitors for Management of Type 2 Diabetes. Diabetes Ther 2011 ;2(3):133—45.

68.Harmon JS, Gleason CE, Tanaka Y, Oseid EA, Hunter-Berger KK, Robertson RP. In vivo prevention of hyperglycemia also prevents glucotoxic effects on PDX-1 and insulin gene expression//Diabetes. -1999. - №48. - P.1995-2000.

69.Hawkins M, Tonelli J, Kishore P, Stein D, Ragucci E, Gitig A, Reddy K. Contribution of elevated free fatty acid levels to the lack of glucose effectiveness in type 2 diabetes/VDiabetes. - 2003. - №52(11). - P.2748-2758.

70.Higa M, Zhou YT, Ravazzola M, Baetens D, Orci L, Unger RH. Troglitazone prevents mitochondrial alterations, ß cell destruction, and diabetes in obese prediabetic rats// Proc Natl Acad Sei. - 1999. - 96. -P.l 1513-11518.

71.Hundal RS, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi SE, Schumann WC, Petersen KF, Landau BR, Shulman GI. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes// Diabetes. -2000. - №49. - P.2063-2069.

72.Iacobellis G, Ribaudo MC, Zappaterreno A, Iannucci CV, Leonetti F. Prevalenceof uncomplicated obesity in an Italian obese population//Obes Res. -2005. -№13.-P.l 116-1122.

73.Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M. Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35:1364-1379.

74.Ismail-Beigi F, Moghissi ES. Glycemia management and cardiovascular risk in type 2 diabetes: an evolving perspective. Endocr Pract. 2008; 14: 639-643.

75.1tani SI, Ruderman NB, Schmieder F, Boden G. Lipid-induced insulinresistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkB-b//Diabetes. - 2002. - №51. - P. 2005-201 l.J Clin Invest. - 1997. -№99. - P.534-539

76.James WP, Astrup A, Finer N, et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance//Lancet. - 2000. -№356.-P.2119-2125.

77.Jeppsson J.-O. et. al., Approved IFCC reference method for the measurement of HbAlc in human blood//Clin. Chem. Lab. Med.-2002.- №40,- P. 78-89.

78.Johnson M, Jones R, Freeman C, Woods HB, Gillett M, Goyder E, Payne N. Can diabetes prevention programmes be translated effectively into real-world settings

and still deliver improved outcomes? A synthesis of evidence. Diabet Med. 2013;30:3-15.

79.Kaneto H, Fujii J, Myint T, Miyazawa N, Islam KN, Kawasaki Y, Suzuki K, Makamura M, Tatsumi H, Yamasaki Y, Taniguchi N. Reducing sugars trigger oxidative modification and apoptosis in pancreatic (3-cells by provoking oxidative stress through the glycation reaction// Biochem J. - 1996. - №320. -P.855-863.

80.Kato T, Shimano H, Yamamoto T, Ishikawa M, Kumadaki S, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Yahagi N, Nakakuki M, Hasty AH, Takeuchi, Kazuto Kobayashi, Akimitsu Takahashi, Shigeru Yatoh, Hiroaki Suzuki, Hirohito Sone, and Yamada N. Palmitate impairs and eicosopanthenoate restores insulin secretion through regulation of SREBPlc in pancreatic islets// Diabetes. -2008. - №57(9). -P.2382-2392.

81 .Kawaguchi T, Osatomi K, Yamashita H, Kabashima T, Uyeda K. Mechanism for fatty acid "sparing" effect on glucose-induced transcription: regulation of carbohydrate-responsive element-binding protein by AMP-activated protein kinase// J Biol Chem. 2002. - №277. - P.3829-3835.

82.Kelly T., Wilson K., Heymsfield S. Dual energy Xray absorbtiometry body composition reference values from NHANES// PloS ONE. - 2009. - №4(9). -P.7038-7045.

83.Kelley D, Bray G, Klein S, Hill J, Miles J, Hollander P. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin-treated type 2 diabetes: a 1-year randomized controlled trial//Diabetes Care.- 2002.- №25(6).-P.1033-1041.

84.Kim E, Liu NC, Yu IC, Lin HY, Lee YF, Sparks JD, Chen LM, Chang C. Metformin inhibits nuclear receptor TR4-mediated hepatic stearoyl-CoA desaturase 1 gene expression with altered insulin sensitivity//Diabetes. - 2011. -№60.-P. 1493-1503.

85.Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: an update//Ann Intern Med. - 2002. - №137. - P.25-33.

86.Korani M, Firoozrai M, Maleki J, et al. Fatty acid composition of serum lipids in patients with type 2 diabetes// Clin Lab. - 2012. - №58(11-12). - P. 1283-1291.

87.Kurotani K, Sato M, Ejima Y, Nanri A, Yi S, Pham NM, Akter S, Poudel-Tandukar K, Kimura Y, Imaizumi K, Mizoue T. High levels of stearic acid, palmitoleic acid, and dihomo-y-linolenic acid and low levels of linoleic acid in serum cholesterol ester are associated with high insulin resistance//Nutr Res. -2012. - №32(9). - P.669-675

88.Laybutt DR, Preston AM, Akerfeldt MC, Kench JG, Busch AK, Biankin AV, Biden TJ Endoplasmic reticulum stress contributes to (3-cell apoptosis in type 2 diabetes// Diabetologia. - 2007. - №50. - P.752-763.

89.Leahy JL, Bonner-Weir S, Weir G. P-Cell dysfunction induced by chronic hyperglycemia. Current ideas on mechanism of impaired glucose-induced insulin secretion//Diabetes Care. - 1992. -№15. -P.442^155.

90.Lee JY, Sohn KH, Rhee SH, Hwang D. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Tolllike receptor 4// J Biol Chem. - 2001. - №276. - P. 16683 -16689.

91. Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker WB, Quesenberry CP Jr, Vaughn DJ, Nessel L, Selby J, Strom BL. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care. 2011;34:916-922.

92.Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the diabetes prevention program outcomes study//Diabetes Care. - 2012.-35. -P. 4731-4737.

93.Lu H, Koshkin V, Allister EM, Gyulkhandanyan AV, Wheeler MB. Molecular and metabolic evidence for mitochondrial defects associated With p-Cell dysfunction in a mouse model of type 2 diabetes. Diabetes.2010;59:448-59

94.Lupi R, Del Guerra S, Fierabracci V, Marselli L, Novelli M, Patane G, Boggi U, Mosca F, Piro S, Del Prato S, Marchetti P. Lipotoxicity in human pancreatic islets and the protective effect of metformin// Diabetes. - 2002. - №51. - P. 134137.

95.Ma Z, Wirstrom T, Borg LA, Larsson-Nyren G, Hals I, Bondo-Hansen J, et al. Diabetes reduces P-cell mitochondria and induces distinct morphological abnormalities, which are reproducible by high glucose in vitro with attendant dysfunction. Islets. 2012;4:233-42.

96.Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man//Diabetologia.-1985.-№28 (7).-P. 412—419.

97. Montana E, Bonner-Weir S, Weir GC. P-Cell mass and growth after syngeneic islet cell transplantation in normal and streptozotocin diabetic C57BL/6 mice// J Clin Invest. - 1993. - №91. - P.780-787.

98. Moran A, Zhang H-J, Olson LK, Harmon JS, Poitout V, Robertson RP. Differentiation of glucose toxicity from P-cell exhaustion during the evolution of defective insulin gene expression in the pancreatic islet cell line, HIT-T15//

99.Motoshima H, Wu X, Sinha MK, Hardy VE, Rosato EL, Barbot DJ, Rosato FE Goldstein BJ. Differential regulation of adiponectin secretion from cultured human omental and subcutaneous adipocytes: effects of insulin and rosiglitazone//J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - №87. - P.5662 -5667.

100. Nakae J, Biggs 3rd WH, Kitamura T, Cavenee WK, Wright CV ,Arden KC, Accili D Regulation of insulin action and pancreatic ß-cell function by mutated alleles of the gene encoding forkhead transcription factor Foxol// Nat Genet. -2002. - №32. - P.245-253.

101. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferranini E, Holman RR, Sherwin R. American Diabetes Association, European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes// Diabetes Care. - 2009. - №32. -193-203.

102. Navasa M, Gordon DA, Hariharan N, Jamil H, Shigenaga JK, Moser A, Fiers W, Pollok A, Grunfield C, Feingold KR Regulation microsomal triglyceride transfer protein mRNA expression by endotoxin and cytokines//J Lipid Res. -1998. - №39. -P.1220-1230.

103. Nourooz-Zadeh J, Tajaddini-Sarmadi J, McCarthy S, Betteridge DJ, Wolff SP Elevated levels of authentic plasma hydroperoxides in NIDDM//Diabetes. -1995. - №44. - P.1054-1058.

104. Permana PA, Menge C, Reaven PD. Macrophage-secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance//Biochem Biophys Res Commun. -2006.-№341.-P. 507-514.

105. Pino MF, Ye DZ, Linning KD, Green CD, Wicksteed B, Poitout V, Olson LK. Elevated glucose attenuates human insulin gene promoter activity in INS-1 pancreatic ß-cells via reduced nuclear factor binding to the A5/core and Z element// Mol Endocrinol. - 2005. - №19. - P. 1343-1360.

106. Poitout V and Robertson RP. Glucolipotoxicity: Fuel Excess and ß-Cell Dysfunction//Endocrine Reviews. - 2008. - №29 (3). - P. 351-366.

107. Radziuk J, Zhang Z, Wiernsperger N, Pye S. Effects of metformin on lactate uptake and gluconeogenesis in the perfused rat liver// Diabetes. - 1997. -№46. -P.1406-1413.

108. Ramana K.V., Friedrich B., Tammali R., West M.B., Bhatnagar A., Srivastava S.K. Requirement of aldose reductase for the hyperglycemic activation of protein kinase C and formation of diacylglycerol in vascular smooth muscle cells. // Diabetes.- 2005.-№54.-P.818-829.

109. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA. The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus//Lancet. - №1963(1). -P.785-789.

110. Reaven PD, Sacks J, the Investigators for the VADT: Coronary artery and abdominal aortic calcification are associated with cardiovascular disease in type 2 diabetes// Diabetologia. - 2005. - №48. - P.379-385.

111. Richieri GV, Kleinfeld AM. Unbound free fatty acid levels in human serum//J Lipid Res. - 1995. - №36. - P.229-240.

112. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA, Einhorn D, Garber AJ, Grunberger G, Handelsman Y, Horton ES, Lebovitz H, Levy P, Moghissi ES, Schwartz SS. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control//Endocr Pract. -2009. -№15. -P.540-559.

113.Roden. M. How Free Fatty Acids Inhibit Glucose Utilization in Human Skeletal Muscle// News Physiol Sci. - 2004. - №19. - P. 92-96.

114. Rosenfalck A, Hendel H, Rasmussen M, Almdal T, Anderson T, Hilsted J, Madsbad S. Minor long-term changes in weight have beneficial effects on insulin sensitivity and beta-cell function in obese subjects//Diabetes Obes Metab. -2002. -№4(1).-P.19-28.

115. Sakai K, Matsumoto K, Nishikawa T, Suefuji M, Nakamaru K, Hirashima Y, Kawashima J, Shirotani T, Ichinose K, Brownlee M, Araki E Mitochondrial reactive oxygen species reduce insulin secretion by pancreatic P-cells// Biochem Biophys Res Commun. - 2003. - №300. - P.216-222.

116. Sassi F. Obesity and the Economics of Prevention: Fit not Fat//OECD Publishing. - 2010. - №1. - P.5-15.

117. Sato Y, Fujimoto S, Mukai E, Sato H, Tahara Y, Ogura K, Yamano G, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N. Palmitate induces reactive oxygen species production and P-cell dysfunction by activating nicotinamid adenine dinucleotide phospateoxydase through Src signaling// J Diabetes Investig. - 2014.- 12. -5(1).-P.19-26.

118. Shah BR, Hux JE, Laupacis A, Zinman B, van Walraven C. Clinical inertia in response to inadequate glycemic control: do specialists differ from primary care physicians? Diabetes Care. 2005;28:600-606.

119. Shimabukuro M, Higa M, Zhou YT, Wang MY, Newgard CB, Unger RH Lipoapoptosis in P-cells of obese prediabetic fa/fa rats. Role of serine palmitoyltransferase overexpression//J Biol Chem.- 1998.- №273. - P.32487-32490.

120. Shimabukuro M, Zhou Y-T, Levi M, Unger RH Fatty-acid-induced p-cell apoptosis: a link between obesity and diabetes//Proc Natl Acad Sci USA.-1998. -№95. - P.2498-2502.

121. Shimabukuro M, Koyama K, Lee Y and Unger R H. Leptin- or troglitazone-induced lipopenia protects islets from interleukin- 1 beta cytotoxicity//! Clin Invest. - 1997. - №100(7). - P. 1750-1754.

122. Shin CS, Moon BS, Park KS, Kim SY, Park SJ, Chung MH, Lee HK. Serum 8-hydroxy-guanine levels are increased in diabetic patients// Diabetes Care. -2001. - №24. - P.733-737.

123. Sniderman A.D. Pathogenesis of fatty acid induced atherogenic dyslipoproteinemia// Atherosclerosis. - 2000. - №151. - P. 79-85.

124. Solinas, Naugler, Galimi, Lee Karin. Saturated fatty acids inhibit induction of insulin gene transcription by JNK-mediated phosphorylation of insulin-receptor substrates// PNAS. - 2006. - №103. - 44-48.

125. Suganami T, Tanimoto-Koyama K, Nishida J, Itoh M, Yuan X, Mizuarai S,Kotani H, Yamaoka S, Miyake K, Aoe S, Kamei Y, Ogawa Y. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages// Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2007. - №27. - P.84 -91.

126. Tajiri Y, Moller C, Grill V. Long term effects of aminoguanidine on insulin release and biosynthesis: evidence that the formation of advanced glycosylation end products inhibits P-cell function// Endocrinology. - 1997. - №138. - P.273-280.

127. Takahashi H, Tran PO, LeRoy E, Harmon JS, Tanaka Y, Robertson RP. D-Glyceraldehyde causes production of intracellular peroxide in pancreatic islets, oxidative stress, and defective p cell function via non-mitochondrial pathways// J Biol Chem. - 2004. - №279. - 37316-37323.

128. Tanaka Y, Gleason CE, Tran POT, Harmon JS, Robertson RP. Prevention of glucose toxicity in HIT-T15 cells and Zucker diabetic fatty rats by antioxidants// Proc Natl Acad Sci. - 1999. - №96. - P. 10857-10862.

129. Taniguchi S, Okinaka M, Tanigawa K, Miwa I 2000 Difference in mechanism between glyceraldehyde- and glucose-induced insulin secretion from isolated rat pancreatic islets// J Biochem. - №127. - P.289-295.

130. Tanko LB, Bruun JM, Alexandersen P, Bagger YZ, Richelsen B, Christiansen C, Larsen PJ. Novel associations between bioavailable estradiol and adipokines in elderly women with different phenotypes of obesity: implications for atherogenesis//Circulation. - 2004. - №110. - P.2246 - 2252.

131. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, Cushman WC, Genuth S, Ismail-Beigi F, Grimm RH Jr, Probstfield JL, Simons-Morton DG, Friedewald WT: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes// N Engl J Med. - 2008. - №358. - P.2545-2559.

132. The ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes// N Engl J Med. - 2008. - №358. - P.2560-2572.

133. Thornalley PJ, Langborg A, Minhas HS. Formation of glyoxal, methylglyoxal and 3-deoxyglucosone in the glycation of proteins by glucose// Biochem J. -1999. -№344.-P. 109-116.

134. Tiedge M, Lortz S, Drinkgern J, Lenzen S. Relation between antioxidant enzyme gene expression and antioxidative defense status of insulin-producing cells//Diabetes. - 1997. - №46. - 1733-1742.

135. Tu QQ, Zheng RY, Li J, Hu L, Chang YX, Li L, Li MH, Wang RY, Huang DD, Wu MC, Hu HP, Chen L, Wang HY. Palmitic acid induces autophagy in hepatocytes via JNK2 activation// Acta Pharmacol Sin.- 2014.-35(4).- P.504-512.

136. Unger RH, Grundy S. Hyperglycemia as an inducer as well as a consequence of impaired islet cell function and insulin resistance: implications for the management of diabetes// Diabetologia. - 1985. - №28io - P. 119-121.

137. Unger RH, Scherer PE Gluttony, Sloth and the Metabolic Syndrome: A Roadmap to Lipotoxicity// Trends Endocrinol Metab. - 2010. - №21(6). -P.345-352.

138. Unger RH. Minireview: weapons of lean body mass destruction: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome// Endocrinology. - 2003. - №144. -P.5159-516.

139. van Raalte DH, Diamant M. Glucolipotoxicity and beta cells in type 2 diabetes mellitus: target for durable therapy? Diabetes Res Clin Pract. 201 l;93(Suppl l):S37-46

140. Viollet B, Guigas B, Garcia NS, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview// Clin Sci (Lond). -2012. - №122(6). -P.253-270.

141. Viollet B, Guigas B, Leclerc J, Hebrard S, Lantier L, Mounier R, Andreelli F, Foretz M. AMP-activated protein kinase in the regulation of hepatic energy

metabolism: from physiology to therapeutic perspectives//Acta Physiol (Oxf). -2009. -№196.- P.81-98.

142. Von Schacky C. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease// Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 2007. - №10. - P. 129 -135.

143. Wang L, Folsom A, Zhi-Jie Zheng, James S, Pankow J, Eckfeldt H for the ARIC Study Investigators. Plasma fatty acid composition and incidence of diabetes in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study 1'2'3// Am J Clin Nutr. - 2003. - №78(1). -P.91-98.

144. Wang X, Chen HL, Liu JZ, Liao N, Yu WH, Zhang XD, Zhang T, Li WL, Hai CX.Protective effect of oleanolic acid against beta cell dysfunction and mitochondrial apoptosis: crucial role of ERK-NRF2 signaling pathway// J Biol Regul Homeost Agents. - 2013. - №27(1). - P.55-67.

145. Ware J.E., Snow, K.K., Kosinski, M., and Gandek, B. SF-36 Health Survey manual and interpretation guide. Boston, Massachusetts: The Health Institute, New England Medical Center, 1993.

146. Wolff SP, Dean RT. Glucose autoxidation and protein modification. The potential role of «autoxidative glycosylation» in diabetes// Biochem J. - 1987. -№245(1).-P.243-50.

147. Yoshida K, Hirokawa J, Tagami S, Kawakami Y, Urata Y, Kondo T 1995 Weakened cellular scavenging activity against oxidative stress in diabetes mellitus: regulation of glutathione synthesis and efflux//Diabetologia. - №38. -P.201-210.

148. Zang M, Zuccollo A, Hou X, Nagata D, Walsh K, Herscovitz H, Brecher P, Ruderman NB, Cohen RA. AMP-activated protein kinase is required for the lipid-lowering effect of metformin in insulin-resistant human HepG2 cells//J Biol Chem. - 2004. - №279. - P.47898-47905.