Роль иммунной системы в патогенезе рака молочной железы при комбинированном лечении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор медицинских наук Стахеева, Марина Николаевна

• Стахеева, Марина Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Стахеева, Марина Николаевна

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Феномены и концепции участия иммунной системы в патогенезе РМЖ.

1.1.1. Противоопухолевая активность иммунной системы при РМЖ

1.1.2. Механизмы неэффективности противоопухолевой активности иммунной системы при РМЖ.

1.1.3 . Участие иммунной системы в прогрессии РМЖ.

1.1.4. Цитокины в патогенезе РМЖ.

1.1.5. Концепция иммунологического редактирования злокачественного роста.

1.1.6 Влияние противоопухолевого лечения на функционирование иммунной системы у больных РМЖ.

1.2. Системный уровень функционирования иммунной системы и его роль в патогенезе РМЖ.

1.2.1. Обеспечение антигенного гомеостаза организма.

1.2.2. Иммунная система - третья регуляторная система организма.

1.2.3. Подходы к оценке системного уровня функционирования иммунной системы.

1.3. Факторы прогноза РМЖ. заболеваний.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы и схемы лекарственного лечения больных РМЖ.

2.2.1. Схемы конвенционального лечения.

2.2.2. Характеристика препарата беталейкина (рекомбинантного интерлейкина-1Р).

2.3. Методы исследования.•.

2.3.1. Методы исследования состояния иммунной системы.

2.3.2. Методы исследования полиморфизма генов.

2.4. Морфологическая характеристика опухолей, экспрессия рецепторов на опухолевых клетках.

2.5. Методы статистического анализа данных.

2.5.1. Метод визуализации многомерных данных.

2.5.2. Факторный анализ.

2.5.3. Дискриминантный анализ.

ГЛАВА 3. Исследование взаимосвязи состояния иммунной системы с клиническим течением РМЖ.

3.1. Обоснование модели исследования состояния иммунной системы у больных с различным клиническим течением РМЖ.

3.1.1. Гипотеза участия механизмов иммунной системы в исходе РМЖ.

3.1.2. Исследование показателей прогрессирования РМЖ.

3.1.3. Выявление факторов, влияющих на безрецидивную и безметастатическую выживаемость у больных РМЖ.

3.1.4. Оценка частоты встречаемости факторов, влияющих на длительность безрецидивного и безметастатического периода у больных РМЖ, в группах с различным исходом.

3.2. Различия в состояний иммунной системы как интегрированного целого у больных РМЖ в зависимости от клинического течения заболевания.

3.2.1. Обоснование необходимости целостного подхода в биологических исследованиях.

3.2.2. Сравнение многомерных образов, отражающих состояние иммунной системы у больных РМЖ без прогрессирования заболевания более 3-х лет и пациентов с развившимся в этот период метастазированием.

3.2.3. Механизмы, определяющие различия в состоянии иммунной системы у больных РМЖ<в зависимости от клинического течения заболевания.

3.3. Факторы внутренней организации морфофункционального состояния иммунной системы у больных РМЖ с различным клиническим течением заболевания.

3.3.1. Факторы, организующие функционирование иммунной системы у больных РМЖ до начала противоопухолевого лечения.

3.3.2. Факторы, организующие функционирование иммунной системы у больных РМЖ после 2 курсов НАХТ.

3.3.3. Факторы, организующие функционирование иммунной системы у больных РМЖ после завершения НАХТ.

3.3.4. Факторы, организующие функционирование иммунной системы у больных РМЖ после операции. лечения.1 / /

4.1. Факторы, определяющие различия в состоянии иммунной системы у больных РМЖ.

4.2. Структура факторов, влияющих на дисперсию показателей иммунной системы у больных РМЖ при проведении противоопухолевого лечения.

4.3. Структура иммунологических показателей, подвергавшихся дисперсии под воздействием факторов организма, опухоли и лечения.

4.4. Характеристика наиболее важных факторов, влияющих на вариативность состояния иммунной системы у больных РМЖ на этапах противоопухолевого лечения.

ГЛАВА 5. Генетическая регуляция функционирования иммунной системы у больных РМЖ.

5.1. Взаимосвязь полиморфизма генов цитокинов и белка-онкосупрессора Р53 с уровнем показателей иммунной системы у больных РМЖ при проведении противоопухолевого лечения.

5.2. Влияние генетического полиморфизма на уровень продукции цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови у больных РМЖ на этапах противоопухолевого лечения.

ГЛАВА 6. Механизмы действия препарата рекомбинантного IL-ip беталейкина при применении у больных РМЖ.

6.1. Адаптогенные свойства беталейкина.

6.2. Влияние беталейкина на состояние иммунной системы у больных РМЖ на этапах противоопухолевого лечения.

6.3. Влияние беталейкина на показатели безрецидивной выживаемости у больных РМЖ.

ГЛАВА 7. Иммунологические механизмы противоопухолевого лечения.

ГЛАВА 8. Патогенетическое обоснование возможности использования оценки состояния иммунной системы для прогноза

8.1. Прогноз развития гематогенных метастазов у больных РМЖ.

8.2. Эффективность дискриминантной модели прогноза гематогенного метастазирования у больных РМЖ.

8.3. Клинические примеры.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль иммунной системы в патогенезе рака молочной железы при комбинированном лечении»

Актуальность проблемы:

Вопрос участия иммунной системы в патогенезе злокачественных новообразований стоит перед исследователями с момента открытия феномена иммунного ответа. Несмотря на богатый феноменологический материал [14, 15, 44, 45, 133, 139, 177, 182, 183, 245, 250, 255, 317, 347, 377, 380, 422] до настоящего времени суждения о роли иммунной системы в патогенезе большинства солидных злокачественных новообразований носят противоречивый характер [177, 317, 377]. С чем связана такая неоднозначная позиция в оценке влияния иммунной системы на опухолевый рост?

Во-первых, эволюционно взаимоотношения иммунной системы и опухоли складываются как амбивалентные [15, 16, 17]. Активность иммунной системы в отношении злокачественных клеток находит выражение в реализации, как минимум, двух вариантов развития событий - элиминации опухоли или содействии ее росту и прогрессии [139, 177, 317, 377]. Наличие противоопухолевой активности у иммунной системы при раке молочной железы (РМЖ) подтверждается тем, что снижение количества или функциональности специализированных эффекторов связано с более тяжелым клиническим течением заболевания, низкой эффективностью лечения и худшими показателями выживаемости. Подобная взаимосвязь показана как в отношении механизмов врожденного (NK-клетки, естественные антитела, полиморфизм генов TLR4) [250, 257], так и адаптивного иммунного ответа [245, 380].

Однако противоопухолевая активность иммунной системы во многих случаях неэффективна в результате ускользания опухоли из-под иммунологического контроля [10, 177, 317, 377]. При этом важное значение имеют механизмы толерантности, осуществляемые иммунной системой в отношении новообразования, возникающего, как известно, из клеток организма-хозяина. Среди наиболее важных супрессорных эффекторов следует отметить Т-регуляторные клетки и цитокины IL-10 и TGF-(3 [44, 177, 347].

Способствующую опухолевой прогрессии активность иммунной системы у больных РМЖ, в основном, связывают с механизмами хронического воспаления, реализация которого обеспечивается продукцией широкого спектра факторов, содействующих инвазии, неоангиогенезу и метастазированию опухоли. Эти процессы обусловлены функционированием макрофагов 2 типа, формированием Независимого иммунного ответа, нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов, хемокинов [139, 183, 184, 255]. При этом иммунная система активна, и ее функционирование направлено на создание условий для поддержания опухоли.

Современная концепция иммунологического редактирования злокачественного роста рассматривает эти состояния - контроль опухолевого роста иммунной системой, равновесие между активностью опухоли и иммунной системой и избегание опухолью иммуно-опосредованных защитных механизмов со стороны хозяина - как смену последовательных фаз [377]. При этом предполагается, что иммунная система также последовательно меняет функциональную направленность от противоопухолевой к проопухолевой по мере генерализации процесса [12], что подразумевает определенную детерминированность состояния иммунной системы в зависимости от распространенности опухолевого процесса [33] и невозможность ее изменения.

Вторым аспектом, не позволяющим однозначно определить роль иммунной системы в патогенезе злокачественно роста, является множественность механизмов взаимо(противо)действия опухоли и иммунной системы [177, 377]. Большинство исследований направлено на выявление какого-либо одного ключевого механизма, определяющего про-или противоопухолевое действие иммунной системы. К настоящему времени сменилось несколько основных претендентов на место ключевого механизма: фагоциты, цитотоксические Т-лимфоциты, лимфокин-активированные лимфоциты, ЫК, интерфероны как противоопухолевые эффекторы, с одной стороны [245, 250, 257, 380], и опухолеассоциированные макрофаги, Т-регуляторные клетки, миелоидные супрессоры, провоспалительные цитокины как факторы содействия опухолевому росту, с другой стороны [139, 183, 184, 255]. Однако, само обилие выявляемых механизмов определенно указывает на существование многочисленных путей, направленных как на взаимо-, так и противодействие опухоли и иммунной системы. В каждую фазу взаимодействия одновременно функционируют механизмы той и другой направленности. Эффективное преобладание одной из них определяет общую стратегию иммунной системы. При изменении внешних или внутренних условий механизм, доминирующий на каком-либо этапе «естественной истории опухоли», может утратить свою значимость [377], и тогда возможно обращение фазы взаимодействия «опухоль-организм».

Следующая причина неоднозначности в оценке роли иммунной системы в патогенезе злокачественных новообразований заключена в том, что влияние иммунной системы на опухолевый процесс рассматривают преимущественно на уровне эффектов непосредственно в опухолевом микроокружении [139, 183, 184]. Иммунная система является одной из ключевых для поддержания гомеостаза организма и осуществляет жизненно важные функции, такие как обеспечение адаптации, естественной резистентности, противоинфекционной защиты, регуляции кроветворения и иммунопоэза, регенераторных возможностей [4, 37, 56, 78, 100]. Вследствие этого иммунная система способна оказывать воздействие на злокачественный процесс опосредованно, изменяя клинический статус пациента. Системный принцип организации требует оценки морфофункционального состояния иммунной системы как комплекса взаимосвязанных разнонаправленных функций, осуществляемых ею в целом на разных уровнях функционирования [374].

Не вызывает сомнений, что функции иммунной системы в существенной мере определяются генотипом организма. Индивидуальные различия связаны с нормальной генетической изменчивостью -полиморфизмом вовлеченных в функционирование иммунной системы генов, среди которых важное значение имеют гены основных медиаторов межклеточных взаимодействий - цитокинов [30, 180, 226, 414]. На функциональную компетентность иммунной системы онкологического больного, наряду со злокачественным процессом и генетическими вариациями, также может влиять наличие иммунопатологических синдромов инфекционно-аллергической или аутоиммунной природы, приобретенных в онтогенезе [377].

В настоящее время комбинированное противоопухолевое лечение является стандартом для большинства злокачественных новообразований. Лечение больных с операбельными формами РМЖ включает сочетанное или последовательное применение различных методов воздействия на опухоль с целью удаления первичного узла (неоадьювантная цитостатическая терапия, оперативное удаление опухоли) и профилактики метастазов (адьювантная химио-, радио- или гормонотерапия) [85, 86]. Противоопухолевое лечение оказывает выраженное влияние как на опухоль, так и на организм, в связи с чем его следует позиционировать как фактор патогенеза [257]. Рассматривая воздействие проводимого- лечения на иммунную систему, можно выделить два аспекта. Первый аспект заключается в том, что цитостатические средства способны модифицировать ответ иммунной системы на злокачественное новообразование. В частности, под влиянием ряда химиопрепаратов селективно удаляются клоны клеток, обладающих иммуносупрессивной активностью. Транзиторная лимфопения, вызываемая цитостатическим лечением, приводит, к индукции гомеостатической пролиферации иммунокомпетентных клеток [118, 167, 204, 223, 264, 420]. Второй аспект связан с вовлечением механизмов иммунной системы как необходимого звена в реализацию эффектов цитостатического лечения [256, 390]. Недавно появились доказательства, вскрывающие механизм вовлечения эффекторов естественной резистентности в опухолевый надзор. Показано, что индукция сигнального пути в ответ на повреждение ДНК в клетке под влиянием экзогенных и эндогенных генотоксических агентов приводит к экспрессии №С02Б лигандов, которые распознаются натуральными клетками-киллерами (№С) и у/8 Т-лимфоцитами, что приводит к запуску эффекторного ЫК, №СТ и Т-клеточного ответа на трансформированные клетки [106, 388]. Хроническая активация этого ответа, а также индукция еще целого ряда стресс-индуцированных молекул в опухолях при воздействии цитостатических агентов может вносить вклад в распознавание и уничтожение опухолевых клеток в процессе химиотерапии [64].

Амбивалентный характер взаимодействия иммунной системы с опухолью, множественность, разнонаправленность и динамичность этих путей, системный принцип функционирования позволяют употребить термин «стратегия функционирования иммунной системы» при осуществлении ею программы сдерживания опухолевого роста или содействия ему. При этом объективным клиническим критерием направленности стратегии может выступать наличие или отсутствие прогрессирования заболевания.

Именно разнородность критериев оценки влияния иммунной системы на опухолевый процесс следует отметить в качестве еще одного объяснения неоднозначности сведений о ее роли в регуляции опухолевой прогрессии. Очевидно, что для корректного подтверждения участия иммунной системы в патогенезе онкологического заболевания необходимо при формировании групп сравнения нивелировать воздействие основных патогенетически значимых факторов злокачественного роста, которые по сути выступают стандартными критериями оценки прогноза клинического течения заболевания, и включают в себя распространенность процесса, биологические характеристики злокачественных клеток, а также клинико-анамнестические особенности пациента и мероприятия проведенного противоопухолевого лечения [79, 224, 306].

Таким образом, для адекватной оценки роли иммунной системы в патогенезе РМЖ следует учесть все выше перечисленные моменты. Стратегию иммунной системы следует оценивать на системном уровне функционирования, т.е. как интегрированного целого, включающего в себя * весь комплекс осуществляемых ею на разных уровнях функций. Для классификации про- или противоопухолевой стратегии, реализуемой иммунной системой у больных РМЖ, ее состояние должно быть исследовано во взаимосвязи с клинически подтвержденным исходом, а именно, благоприятным (без признаков прогрессирования) или неблагоприятным (прогрессирование, основным фатальным проявлением которого является гематогенное метастазирование [113]). При этом должна быть обеспечена релевантность групп сравнения по основным патогенетическим характеристикам процесса, влияющим на исход заболевания. Следует учитывать, что условия, в которых происходит формирование про- или противоопухолевой стратегии иммунной системы обеспечиваются в совокупности свойствами организма, опухоли и применяемых средств и методов лечения. Поскольку противоопухолевое лечение позиционируется как значимый фактор патогенеза РМЖ, оценку направленности стратегии иммунной системы необходимо проводить на каждом из основных этапов лечебных мероприятий. Комплексный подход, включающий клинические и экспериментальные исследования, а также адекватный аппарат математической обработки больших массивов данных предоставили возможность изучить роль иммунной системы в патогенезе РМЖ на этапах комбинированного лечения и ее влияние на исход заболевания.

Цель исследования: Патогенетическое обоснование различных стратегий иммунной системы, сопряженных с особенностями клинического течения и исходом рака молочной железы (без прогрессирования, различные типы прогрессирования), и исследование механизмов про- и противоопухолевой направленности функционирования иммунной системы у больных РМЖ при проведении комбинированного лечения.

Задачи исследования:

1. Обосновать методологический подход для исследования роли иммунной системы в патогенезе РМЖ.

2. Оценить взаимосвязь состояния иммунной системы как интегрированного целого с характером клинического течения и исходом РМЖ.

3. Исследовать механизмы, лежащие в основе про- и противоопухолевой стратегии, реализуемой иммунной системой у больных РМЖ до начала и на этапах специфического лечения.

4. Исследовать структуру факторов, определяющих различия в состоянии иммунной системы у больных РМЖ при проведении противоопухолевого лечения.

5. Исследовать роль генетической регуляции на основе оценки полиморфизма патогенетически значимых генов в формировании про-и противоопухолевой стратегии иммунной системы у больных РМЖ.

6. Исследовать влияние противоопухолевого лечения на состояние иммунной системы у больных РМЖ и оценить возможность изменения направленности функционирования (противоопухолевая или опухолестимулирующая стратегия) в процессе проводимых лечебных мероприятий.

7. Исследовать вовлечение механизмов иммунной системы в обеспечение различий в клиническом течении РМЖ в условиях применения препарата с адаптогенным действием.

8. Оценить информативную значимость оценки состояния иммунной системы до начала, во время проведения и после завершения комбинированного лечения в качестве дополнительного критерия прогноза клинического течения и исхода РМЖ.

Научная новизна. Создана и апробирована оригинальная модель оценки состояния иммунной системы на системном уровне функционирования. Модель основана на представлении состояния иммунной системы как многомерного наблюдения и его визуализации в пространстве многомерных признаков.

Впервые получены данные о различии в состоянии иммунной системы у больных РМЖ в зависимости от клинического течения и исхода заболевания при соблюдении принципа релевантности стандартных, патогенетически значимых признаков злокачественного процесса и проводимого противоопухолевого лечения в сравниваемых группах, что свидетельствует об участии системы иммунитета в патогенезе данного заболевания и влиянии на его исход.

Показано, что важную роль в изменении стратегии функционирования иммунной системы у больных РМЖ играет осуществляемое противоопухолевое лечение. Получены приоритетные данные, указывающие на динамичность состояния иммунной системы у больных РМЖ на различных этапах комбинированного лечения. Выявлено, что иммунная система в условиях противоопухолевой терапии способна изменить состояние от содействующего опухолевому процессу (проопухолевая стратегия) к обеспечивающему длительную клиническую ремиссию (противоопухолевая стратегия).

В условиях in vitro при воздействии апоптоз-индуцирующих агентов, таких как моноклональные антитела к CD95 для индукции Fas-опосредованного апоптоза, моноклональные антитела к CD3 для индукции активационного апоптоза и цитостатического препарата вепезида, оценены показатели клеточной гибели и связанных с этим механизмов активации и пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови. Показаны существенные различия в свойствах клеток периферической крови групп пациентов с разным исходом заболевания: возможность благоприятного исхода РМЖ связана не столько с устойчивостью клеток иммунной системы к индукции клеточной гибели, сколько с пролиферативной активностью и способностью восстанавливать количественные потери, т.е. с механизмами гомеостатической пролиферации при проведении цитостатического лечения.

Впервые показано, что морфофункциональное состояние иммунной системы у больных РМЖ до начала лечения и через 1 год после его завершения формируется, в основном, под влиянием особенностей организма (генотип, адаптационный статус, иммунопатологические состояния), в процессе лечения - под влиянием опухолевого процесса (стадия, степень злокачественности). Влияние схемы, режима и объема проведенного лечения на состояние иммунной системы пациенток сохраняется после его завершения.

Впервые на основе оценки широкого спектра морфофункциональных показателей иммунной системы, характеризующих ее эффекторный и регуляторный потенциал, показано различие организации внутрисистемных процессов ее функционирования в зависимости от особенностей клинического течения злокачественного процесса. Получены новые данные о генетической компоненте регуляции функционирования иммунной системы у больных РМЖ, при этом структура регуляторного паттерна «ген-эффект» изменяется в зависимости от характера воздействий, применяемых на этапах противоопухолевого лечения.

Выявлено, что уровень продукции цитокинов у больных РМЖ до лечения находится под преобладающим влиянием генов провоспалительных цитокинов. На этапе неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) регуляция продукции цитокинов зависит от генов ССЯ5, р53 и ТОБ-р. После завершения лечения наибольшее значение имеет ген противовоспалительного цитокина 1Ь-10.

Показано, что использование препарата рекомбинантного 1Ь-1|3 беталейкина у больных РМЖ приводит к улучшению адаптационного статуса в процессе противоопухолевого лечения и увеличению периода безрецидивной выживаемости у пациенток с выраженной лимфогенной распространенностью процесса N2 (патент на изобретение № 2304445 «Средство, обладающее адаптогенным действием, и Способ подготовки больных раком молочной железы к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии»). При этом эффект применения беталейкина связан с его влиянием на состояние иммунной системы.

Практическая значимость. Предложен инструмент интегральной оценки состояния иммунной системы у больных РМЖ как содействующего опухолевой прогрессии, либо как сдерживающего опухолевый рост. Использование предложенного подхода позволяет осуществлять прогноз клинического течения РМЖ до начала, во время проведения и после завершения комбинированного лечения (положительное решение по заявке № 2010129630 от 3.05.2011, приоритет от 15. 07. 2010, «Способ прогнозирования гематогенного метастазирования у больных раком молочной железы, основанный на оценке состояния иммунной системы при проведении противоопухолевого лечения»).

Показана потенциальная возможность регуляции состояния иммунной системы проведением комбинированного лечения с целью влияния на характер клинического течения РМЖ и индивидуализации противоопухолевых мероприятий. Обоснована возможность использования препаратов, обладающих адаптогенным действием, для регуляции состояния иммунной системы на этапах противоопухолевого лечения.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности оценки состояния иммунной системы на этапах противоопухолевого лечения и динамического наблюдения для прогноза клинического течения РМЖ, риска прогрессирования заболевания, а также для адекватного назначения методов и средств иммунокоррекции. Полученные данные являются основой для валидации параметров, необходимых для адекватной оценки состояния иммунной системы у больных РМЖ на каждом из этапов противоопухолевого лечения и динамического наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При РМЖ существуют различные варианты функционирования иммунной системы, патогенетически связанные с характером клинического течения и исходом заболевания. Про- или противоопухолевая стратегия иммунной системы при РМЖ реализуется на системном уровнем ее функционирования и представляет собой комплекс взаимосвязанных механизмов, действующих на разных уровнях организации системы.

2. Стратегическая направленность функционирования иммунной системы при РМЖ формируется в результате взаимодействия генетически детерминированных и функциональных параметров организма, клинико-патологических характеристик опухолевого процесса. Вариабельность иммунологических параметров у больных РМЖ, определяющая морфофункциональные возможности системы, до начала противоопухолевого лечения и через 1 год после его завершения, в основном, связана с индивидуальными особенностями организма (генотипические вариации в продукции патогенетически значимых цитокинов, морфофункциональная асимметрия, адаптационный статус, иммунопатологические состояния), на этапах противоопухолевого лечения - с параметрами опухолевого процесса (стадия, биологические свойства опухолевых клеток).

3. Состояние иммунной системы при РМЖ динамично: проведение специфического лечения (неоадъювантная химиотерапия, оперативное удаление первичной опухоли) способствует изменению проопухолевой стратегии иммунной системы на противоопухолевую. Механизмы, определяющие стратегию функционирования иммунной системы у больных РМЖ, связаны с характером воздействий, осуществляемых на этапах специфического лечения.

4. Оценка состояния иммунной системы у больных РМЖ на этапах противоопухолевого лечения и динамического наблюдения может быть использована в качестве дополнительного критерия прогноза клинического течения РМЖ, риска прогрессирования заболевания, а также для адекватного назначения методов и средств иммунокоррекции.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции, посвященной памяти и 95-летию со дня рождения В.А.Пегеля (Томск, 2001), Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002), Обществе онкологов в (Томск 2003, 2005, 2007), на Объединенном Иммунологическом Форуме (Екатеринбург, 2004), на VIII, IX, XI Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (С-Петербург, 2004, 2005, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск, 2006), республиканской научной конференции «Создание новых лекарственных препаратов» (Томск, 2007), научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири — 2008» (Томск, 2008), Четвертой всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009), Российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии» (Барнаул, 2009), Всероссийской научной конференции «Молекулярно-генетические основы функционирования цитокиновой сети в норме и при патологии» (Новосибирск, 2010), Siberian-Taiwan Forum: Tomsk Region and Taiwan: Experience of Scientific - Technical and Innovation Cooperation, 16-17 September (Tomsk, 2009), International conference "Tumor and host: novel aspects of old problem" (Kyiv, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 73 работы, в том числе 16 - в центральных журналах, рекомендованных "Перечнем." ВАК Минобрнауки, 2 в зарубежной печати. Получен патент на изобретение 2304445 «Средство, обладающее адаптогенным действием, и Способ подготовки больных раком молочной железы к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии» (заявлено 20.10.2004, опубликовано 20.08.2007, Бюл. № 23). Получено положительное решение по заявке № 2010129630 от 3.05.2011 (приоритет от 15. 07. 2010) на изобретение «Способ прогнозирования гематогенного метастазирования у больных раком молочной железы, основанный на оценке состояния иммунной системы при проведении противоопухолевого лечения».

Внедрение результатов исследования. Выявленные критерии прогноза клинического течения РМЖ на основании оценки состояния иммунной системы внедрены для практического применения в лаборатории иммунологии и отделении общей онкологии НИИ онкологии СО РАМН. Результаты исследования используются в учебном процессе для преподавания раздела иммунологии опухолевого роста на кафедре иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО СибГМУ.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Стахеева, Марина Николаевна

ВЫВОДЫ:

Обоснованием для исследования роли иммунной системы в патогенезе РМЖ является оценка системного уровня ее функционирования у больных с различным исходом заболевания и равноценность групп сравнения по частоте присутствия основных факторов, определяющих характер клинического течения заболевания.

Оценка системного уровня функционирования иммунной системы позволила выявить существенные различия, ассоциированные с благоприятным (состояние без признаков прогрессирования более 3-х лет с момента установления диагноза) и неблагоприятным (развитие гематогенного метастазирования в эти же сроки) течением заболевания. Различия в состоянии иммунной системы наблюдались до начала противоопухолевого лечения, на этапах его проведения (НАХТ, оперативное вмешательство) и через 1 год после завершения лечебных мероприятий.

При исследовании внутрисистемной организации иммунной системы у больных РМЖ показано ведущее значение активности Т-клеточного звена на всех этапах исследования. Проведение НАХТ ассоциировано с увеличением влияния процессов пролиферации, апоптоза и утилизации циркулирующих антигенов в структуре внутрисистемной организации. Основным отличием организации функционирования иммунной системы у больных РМЖ, характеризующихся благоприятным течением заболевания, является выраженный вектор цитотоксических эффекторных реакций. Неблагоприятное течение РМЖ связано с обособлением в отдельный функциональный вектор гуморального звена системы иммунитета при проведении противоопухолевого лечения. В условиях моделирования in vitro индукции апоптоза моноклональными антителами к CD3, CD95 и цитостатиком вепезидом было показано, что у больных с длительным периодом без прогрессирования заболевания максимальные значения клеточной гибели отмечены на этапе НАХТ, для пациенток с развившимся впоследствии прогрессированием РМЖ - после завершения лечения. Обеспечение длительного периода без прогрессирования заболевания связано с более высоким пролиферативным потенциалом мононуклеарных клеток периферической крови, а не их чувствительностью к апоптоз-индуцирующим воздействиям со стороны опухоли и противоопухолевого лечения.

5. Преобладающее влияние опухоли, организма или мероприятий лечения на вариабельность показателей иммунной системы у больных РМЖ зависит от этапа наблюдения. До начала лечения и через 1 год после его завершения доминировало влияние особенностей организма (морфофункциональная асимметрия, генотип, адаптационный статус, наличие иммунопатологического синдрома): доля иммунологических показателей, дисперсия которых зависела от параметров организма, составляла 71 % и 65 % соответственно. В процессе лечения наибольшее воздействие оказывали характеристики опухолевого процесса (влияние на 55 % показателей после завершения НАХТ). Эффект проведенного лечения на состояние иммунной системы пациенток был наиболее выражен после его завершения (65 % показателей иммунной системы).

6. Полиморфизм генов цитокинов 1Ь-10592СА и Т0р-[3509СТ оказывает влияние на длительность безрецидивной выживаемости у пациенток с РМЖ на уровне тенденции (р=0,09 и р=0,08 соответственно). Более высокие показатели безрецидивной выживаемости отмечены у носительниц гомозиготных вариантов ТвР 509 СС и 1Ь-10 592 АА.

7. Регуляция продукции цитокинов у больных РМЖ осуществляется как на уровне аллельных вариантов кодирующих генов, так и комплекса патогенетически значимых для РМЖ генов цитокинов близкой или противоположной функциональной направленности. До лечения преобладает влияние гена провоспалительного цитокина 1Ь-1[3. На этапе НАХТ уровень продукции цитокинов зависит от аллельного полиморфизма генов CCR5, р53 и TGF-J3. После завершения лечения доминирует регуляторное влияние гена противовоспалительного цитокина IL-10.

8. Наибольшая вариабельность показателей иммунной системы у больных РМЖ на всех этапах лечения и в период динамического наблюдения связана с полиморфизмом генов IL-4 590СТ и TGFB1 509СТ. У носительниц генотипа TGF-|3 ТТ, ассоциированного с высоким уровнем экспрессии данного иммуносупрессорного цитокина, снижены количественные показатели субпопуляций лимфоцитов (CD22+ до лечения, CD56+ после 2 курсов НАХТ, CD8+ после операции) и функциональная активность нейтрофилов после завершения лечения.

9. Проведение специфической терапии способствует изменению проопухолевой стратегии иммунной системы на противоопухолевую. Наибольшая доля пациенток, характеризовавшихся благоприятным для длительной клинической ремиссии состоянием иммунной системы, отмечена при проведении НАХТ (38% после 2 курсов и 29% после 3-4 курсов) и удалении первичного опухолевого узла (32%). Изменение стратегии иммунной системы связано с увеличением вариативных возможностей механизмов, связанных с эффекторами иммунной системы (CD4/CD8, CD4, CD56, CD25, пролиферативная активность, IgA, IgM) в ответ на модификацию биологических свойств опухоли (экспрессия рецепторов, степень злокачественности, чувствительность к цитостатическим воздействиям) под влиянием цитостатических воздействий.

10. Через 1 год после окончания противоопухолевого лечения у большинства (81%) больных РМЖ состояние иммунной системы вновь обретает статус ассоциированного с риском развития гематогенного метастазирования.

11. Включение в схему противоопухолевого лечения препарата рекомбинантного цитокина IL-lp беталейкина способствует улучшению адаптационного статуса у больных РМЖ: по окончании НАХТ доля неблагоприятных реакций переактивации и стресса у пациенток, получавших беталейкин, составила 18% по сравнению с 50% в контрольной группе (р<0,01). Применение препарата у больных РМЖ с неблагоприятным прогнозом (вовлечение в опухолевый процесс более 4-х регионарных лимфатических узлов) приводило к увеличению периода безрецидивной выживаемости в отличие от контрольной группы: 60%-ная безрецидивная выживаемость в группе применения беталейкина составила 55 месяцев по сравнению с 32 месяцами в группе контроля. Данный эффект препарата был связан с его влиянием на состояние иммунной системы.

12. На основании оценки состояния иммунной системы возможен индивидуальный прогноз развития гематогенного метастазирования у больных РМЖ в течение 3-х лет с момента установления диагноза и его коррекция на этапах противоопухолевого лечения. Чувствительность модели прогноза составляет 67 - 100 % в зависимости от этапа, уровень прогностической значимости отрицательного результата - отсутствия риска развития метастазов в ближайшие 3 года от момента установления диагноза - от 89 % до 100%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При определении варианта клинического течения и вероятного исхода РМЖ необходимо принимать во внимание особенности функционирования иммунной системы у больных данным заболеванием.

2. При проведении комбинированного противоопухолевого лечения прогноз РМЖ необходимо корректировать с целью обеспечения адекватного индивидуализированного курса лечебных мероприятий, используя для этого оценку состояния иммунной системы у больных на этапах лечения. При этом особое значение имеют следующие показатели:

- до начала лечения: CD4/CD8, Ig М, CD8, Ig А; после завершения 2 курсов НАХТ: CD4/CD8, спонтанная активность нейтрофилов, Ig М, Ig А; - после завершения 3-4 курсов НАХТ: CD4/CD8, Ig A, CD8; после оперативного удаления первичного опухолевого узла: спонтанная активность нейтрофилов, Ig A, CD4/CD8. 3. Процедуру оценки стратегической направленности функционирования иммунной системы следует включить в комплекс мероприятий динамического наблюдения у больных РМЖ с целью своевременного выявления признаков прогрессирования заболевания.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Стахеева, Марина Николаевна, 2011 год

1. Акмаев, И. Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга / И. Г. Акмаев // Журнал невропатологии и психиатрии.-2001.-Т. 21, №3.-С. 16-18. '

2. Анализ молекулярного взаимодействия в системе IL-1(3 IL-IRA - IL-1R / Л. В. Ковальчук, Б. H. Соболев, Л. В. Ганковская, А. А. Юдин. // Иммунология. - 2001. -№ 1. - С. 6-10.

3. Анализ фармакологических средств на модели апоптоза лимфоцитов человека in vitro в норме и при иммунопатологии / Л. В. Ковальчук, А. С. Павлюк, А.А. Каспаров и др. // Аллергология и иммунология. 2000. -Т. 1, № 1. - С. 24-30.

4. Арзуманов, А. С. Современная лучевая диагностика и комплексное лечение больных раком молочной железы с высоким риском прогрессирования / А. С. Арзуманов. СПб., 2002. - 40 с.

5. Атауллаханов, Р. И. Иммунитет и инфекция: динамическое противостояние живых систем / Р. И. Атауллаханов, А. Л. Гинзбург // Детские инфекции. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 11-21.

6. Балицкий, К. П. Стресс и метастазирование злокачественных опухолей / К. П. Балицкий, Ю. П. Шмалько. Киев: Наукова думка, 1987. - 248 с.

7. Барышников, А. Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин. М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.

8. Бережная, Н. М. Иммунология злокачественного роста / Н. М. Бережная, В. Ф. Чехун. Киев: Наукова думка, 2005. - 791 с.

9. Бережная, Н. М. Интерлейкины и формирование иммунологического ответа при злокачественном росте / Н. М. Бережная // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1., № 1. - С. 45-56.

10. Бережная, Н. М. Система интерлейкинов и рак / Н. М. Бережная, В. Ф. Чехун. Киев: Наукова думка, 1998. - 189 с.

11. Боровиков, В. П. STATISTICA® Статистический анализ и обработка данных в среде Windows® / В. П. Боровиков, И. П. Боровиков. - М.: Информационно-издатальский дом «Филинъ», 1998. - 608 с.

12. Ветлугина, Т. П. Методика определения иммунных комплексов в сыворотке крови больных шизофренией: Методические рекомендации / Т. П. Ветлугина. Томск, 1986. - 10 с.

13. Ветлугина, Т.П. Клиническая иммунология в психиатрии и наркологии / Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, Т. И. Невидимова. Томск, 2001. - 92 с.

14. Влияние длительного введения синтетического дипептида на функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте in vivo / И. В. Нестерова, Н. В. Колесникова, А. С. Симбирцев, JI. В. Ломатидзе // Иммунология. 1999. - №6. - С.40-43.

15. Влияние иммунологических параметров на эффективность системной и локо-регионарной иммунотерапии больных диссеминированным раком почки / А. М. Гранов, О. Е. Молчанов, М. И. Карелин и др. // Вопросы онкологии. 2009. - Т. 55, № 5. - С. 580-585.

16. Влияние ладастана на пролиферативную активность и апоптоз Т-лимфоцитов периферической крови / Ю. В. Вахитова, С. В. Сибиряк, Н. Н. Курчатова, С. Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. - Т. 65, № 6. - С. 49-52.

17. Воспалительная форма рака молочной железы (предсказывающие и прогностические факторы эффективности первичной химиотерапии) / В. Ф. Семиглазов, К. Ю. Зернов, А. А. Божок и др. // Вопросы онкологии. 2007. - Т. 53, № 1. - С. 21 - 25.

18. Гадецкая, H.A. Субпопуляции B-лимфоцитов у больных раком молочной железы: ЬЕ°-специфичные В-клетки. / Н. А. Гадецкая, Л. Ю. Гривцова, 3. Г. Кадагидзе // Маммология. 2006. - № 2. - С. 63-67.

19. Гаркави, Л. X. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессысамоорганизации / JI. X. Гаркави, Е. Б. Квакина, Т. С. Кузьменко. М.: «ИМЕДИС», 1998. - 658 с.

20. Геном человека и гены предрасположенности: Введение в предиктивную медицину / В. С. Баранов, Е. В.Баранова, Т. Э. Иващенко и др. СПб.: Интермедика, 2000. - 272с.

21. Гольдберг, Е. Д. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований / Е. Д. Гольдберг, Е. П. Зуева. -Томск: Издательство Томского университета, 2000. 130 с.

22. Гранов, А. М. Канцерогенез и иммунобиология опухоли. Фундаментальные и клинические аспекты / А. М. Гранов, О. Е. Молчанов // Вопросы онкологии. 2008. - Т. 54, № 4. - С. 401-409.

23. Действие интерлейкина-2 на апоптоз и функциональную активность лимфоцитов человека в условиях воздействия цитостатиков in vitro // М. П. Потапнев, Е. П, Вашкевич, В. П. Савицкий и др. // Вопросы онкологии . 2005. - Т. 51, № 6. - С. 697-702.

24. Железнякова, Г. Ф. Инфекция и иммунитет: стратегии обеих сторон / Г. Ф. Железнякова // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8, № 5-6. -С. 597-614.

25. Завьялова, М. В. Особенности течения рака молочной железы в зависимости от морфологического варианта опухоли и фоновыхдисплатсических процессов: авторефер. дис. канд. мед. наук / М. В. Завьялова. Томск, 2004. - 21 с.

26. Закономерности структурной организации систем жизнеобеспечения в норме и при развитии патологического процесса / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. В. Удут и др. Томск: Издательство Томского университета, 1996. - 304 с.

27. Иберла, К. Факторный анализ. Математико-статистические методы за рубежом / К. Иберла. М.: Статистика, 1980. - 398 с.

28. Иммунологические параметры и уровень продукции цитокинов у больных с пролиферативными заболеваниями и раком молочной железы / Н. Н. Бабышкина, М. И. Стахеева, Е. М. Слонимская и др. // Цитокины и воспаление. 2006. - Т.5, №1. - С. 37-43.

29. Иммунорегуляторные субпопуляции Т-клеток при опухолевом росте и аллергических заболеваниях / В. С. Свиридова, В. В. Климов, А. А. Денисов и др. // Сибирский онкологический журнал. 2010. - Т. 39, № З.-С. 38-48.

30. Имянитов, Е. Н. Молекулярные механизмы опухолевого роста / Е. И. Имянитов // Вопросы онкологии. 2010. - Т. 56, № 2. - С. 117-128.

31. Ингибиторные рецепторы лимфоцитов и их роль в противоопухолевом иммунтитете / И. Р. Закеева, А. Е. Бережной, И. В. Гнучев и др. // Вопросы онкологии. 2007. - Т. 53, № 2. - С. 140-149.

32. Использование интерлейкина-1(3 для местного лечения больных с трофическими язвами нижних конечностей венозной этиологии / С. В. Петров, А. С. Симбирцев, Н. А. Бубнова и др. // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, № 4. - С.533-539.

33. Кадагидзе, 3. Г. Иммунорегуляторные СБ25+СБ4+ Т-клетки / 3. Г. Кадагидзе, А. И. Черткова, Е. Г. Славина // Российский биотерапевтический журнал. 2006. - Т. 5, № 2. - С. 13-20.

34. Кадагидзе, 3. Г. Цитокины / 3. Г. Кадагидзе. // Практическая онкология. -2003.-Т. 4., № 3. С.131-139.

35. Каира, Ф. Паутина жизни. Новое научное понимание живых систем / Ф. Капра. К.: София; М.: ИД «Гелиос», 2002. - 336 с.

36. Кетлинский, С. А. Современные аспекты изучения цитокинов / С. А. Кетлинский // Russian Journal of Immunology. 1999. - Vol. 4. - P. 4652.

37. Ким, Дж.-О. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ / Дж.-О. Ким, Ч. У. Мьюллер, У. Р. Клекка. М.: Финансы и статистика, 1989.-216 с.

38. Кистенев, Ю. В. Интегральная оценка газовыделений биосистем / Ю. В. Кистенев, В. А. Фокин, Д. В. Эйдензон. Томск: Издательство ТГУ, 2011. - в печати.

39. Клиническая иммунология и аллергология: учебно-методическое пособие / В. В. Климов, Е. Н. Кологривова, Н. А. Черевко, А. А. Денисов. Томск: «Иван Федоров», 2006. - 180 с.

40. Клиническая психонейроиммунология / В. Я. Семке, Т. П. Ветлугина, Т. И. Невидимова и др. Томск: РАСКО, 2003. - 300с.

41. Козлов, В. А. Гомеостатическая пролиферация лимфоцитов в аспекте иммунопатогенеза различных заболеваний / В. А. Козлов // Иммунология. 2006. - № 6. - С. 378-382.

42. Козлов, В. А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В. А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - № 1. - С. 5-9.

43. Комплексное изучение значимости факторов прогноза, характеризующих иммунный ответ и опухоль при раке желудка / В. В. Бугров, О. В. Абсалямова, Р. Ф. Савкова, Н. М. Козлова // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52, № 3. - С. 301-304.

44. Корнева, Е. А. Введение в иммунофизиологию / Е. А. Корнева. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2003. -310 с.

45. Краткосрочная рестимуляция in vitro как модель активационного апоптоза периферических Т-клеток человека / О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова, Л. В. Сахно и др. // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 30-32.

46. Лазарев, Н. В. Сопоставление неспецифических защитных реакций, влияющих на генерализацию инфекций и метастазирование опухолей / Н. В. Лазарев // Вопросы онкологии. 1962. - № 11. - С. 20-28.

47. Ланг, Н. Р. Стимуляция лимфоцитов / Н. Р. Ланг. М.: Медицина, 1976. -288 с.

48. Лихтенштейн, А. В. Рак как программируемая гибель организма / А. В. Лихтенштейн // Биохимия. 2005. - Т. 70, № 9. - С. 1277-1288.

49. Меньшиков, В. В. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / В. В. Меньшиков. М.: Медицина. - 1987. - 367 с.

50. Методы постановки реакции бласттрансформации в микромодификации / В. В. Хоробрых, А. В. Пронин, А. Ф. Киркин, А.

51. B. Санин // Иммунология. 1983. - № 3. - С. 76-79.

52. Михайлова, Н. Б. Беталейкин (rhIL-1) как протектор гемопоэза при интенсивной полихимиотерапии / Н. Б. Михайлова, С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 3. - С. 2831.

53. Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли и иммунной системы / А. Е. Бережной, Н. В. Гнучев, Г. П. Георгиев и др. // Вопросы онкологии. 2008. - Т. 54, № 6. - С. 669-683.

54. Молчанов, О. Е. Прогнозирование эффективности лечения диссеминированных форм почечноклеточного рака на основе молекулярного мониторинга / О. Е. Молчанов, А. М. Гранов // Материалы XII Российского онкологического конгресса. М., 2008.1. C. 11-16.

55. Нейромедиаторы мозга в контроле иммунного ответа. Фармакологический анализ пре- и постсинаптических механизмов / JI. В. Девойно, Г. В. Идова, Е. А. Альперина, М. А. Чейдо // Бюлл. СО РАМН. 1992. - -№1. - С. 74-79.

56. Неравномерное вовлечение CD4+ и CD8+ и высокая чувствительность к нему СОЗО+клеток крови здоровых лиц и больных с иммунопатологией / Т. Ю. Григорьева, М. Ф. Никонова, М. И. Варфоломеева и др. // Иммунология. 2002. - № 5. - С. 262-267.

57. Нервная и иммунная система в канцерогенезе / В. В. Абрамов, Д. Н. Егоров, В. К. Вардосанидзе, В. А. Козлов. Новосибирск: Издательство СО РАМН, 1998.-102с.

58. Окулов, В. Б. Роль макрофагов в опухолевом росте / В. Б. Окулов, Б. О. Войтенков // Вопросы онкологии. 1990. - Т.36, №10. - С. 1170-1178.

59. Онкогенетические аспекты рака молочной железы / В. П. Харченко, В.

60. B. Кешелава, Г. О. Шайхаев, О. С. Ходорович // Маммология. 2007. -№ 1. - С. 8-9.

61. Оптимизация оценки иммунного статуса человека на основе применения метода главных компонент/ Е. JI. Гельфгат, А. А. Останин, Е. Р.Черных, В. И. Коненков // Медицинская иммунология. 2002. -Т.4, № 1.-С. 65-73.

62. Пат. 2128706 Россия C12N15/24, C12N15/25, А61К38/20, А61К45/05, C12N15/25, C12R1:19. Иммуномодулирующий препарат «Беталейкин» /

63. C. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев, А. М. Ищенко и др. (Россия); НИИ ОЧБ (Россия) № 98107188/13; Заявлено 23.04.1998; Опубл. 10.04.1999.

64. Пат. 20090252436 США. Method for visualization of multidimensional data / D. V. Eidenzon, V. A. Volovodenko (Канада); NovoSpark Corporation (Канада). 2009.

65. Пашинский, В. Г. Проблемы онкологической фармакотерапии / В. Г. Пашинский, К. В. Яременко. Томск: Издательство Томского университета, 1983. - 204 с.

66. Полиморфизм промоторного региона генов IL-4, IL-6 и IL-10 у пациенток с раком молочной железы / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, М. Ю. Коломейчук и др. // Медицинская иммунология. -2009.-Т. 11, № 1.-С. 21-28.

67. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов / В. С. Ширинский, Н. М. Старостина, Ю. А.Сенникова, О. А. Малышева // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, № 1. - С. 6270.

68. Прогностические и предсказательные факторы при раке молочной железы / А. А. Божок, В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов и др. // Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51, № 4. - С.434-443.

69. Регуляторные Т-клетки при доброкачественных и злокачественных опухолях яичников / Е. В. Курганова, М. А. Тихонова, Е. Г.Ласкавая и др. // Иммунология. 2009. - № 6. - С. 349-355.

70. Резникова, Л. С. Комплемент и его значение в иммунологических реакциях / Л. С. Резникова. М.: Медицина. - 1967. - 272 с.

71. Роль макрофагов в регуляции процесса миграции гемопоэтических стволовых клеток в системе костный мозг периферическая кровь / Б. Г. Юшков, И. Г. Данилова, И. А. Пашина и др. // Медицинская иммунология. - 2010. - Т. 12, № 1-2. - С. 7-12.

72. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г. Селье. М.: МЕДГИЗ, 1960.-254 с.

73. Семиглазов, В. Ф. Меняющаяся роль хирургического и системного лечения операбельного рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов // Материалы VI ежегодной Российской онкологической конференции. -М., 2002.-С.10-12.

74. Семиглазов, В. Ф. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, А. Е. Клецель. СПб., 2006. - С. 6-266.

75. Симбирцев, А. С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1, № 1. - С. 9-16.

76. Симбирцев, А. С. Цитокины семейства интерлейкина-1: новые возможности системной и местной иммунотерапии / А. С. Симбирцев // Иммунология Урала: материалы II конференции иммунологов Урала. -2002. -№ 1.-С. 58.

77. Содержание сывороточных цитокинов у онкологических больных при иммуно- и полихимиотерапии с применением альфа-фетопротеина человека / С. Ю. Родионов, В. А. Черешнев, Е. Г. Орлова и др. // Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6, № 3. - С.36-39.

78. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека / А. А. Тотолян, И. А. Балдуева, JI. Н. Бубнова и др.// Клинич. лабор. дагностика. 2001. - № 8. - С. 38-45.

79. Стимулирующее и протекторное влияние рекомбинантного интерлейкина-1 ß (беталейкина) на лейкопоэз при химиотерапии злокачественных опухолей / М. JI. Гершанович, С. А. Кетлинский, JI. В. Филатова и др.// Вопросы онкологии 1996. - Т. 42, № 6. - С. 13-18.

80. Суспицын, E.H. Повреждение хромосомы 17 в билатеральных опухолях молочной железы: дис. .канд. мед. наук. / Е. Н. Суспицын-М., 2002. -19 с.

81. Таксаны в неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы / А.

82. A. Божок, В. Ф. Семиглазов, А. Е. Клецель и др. // Вопросы онкологии. -2006.-Т. 52, № 1.-С. 7-11.

83. Телетаева, Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г. М.Телетаева // Практическая онкология. 2007. - Т.8, № 4. - С. 211218.

84. Тугуз, А. Р. Соотношение основных цитокинов в крови онкологических больных и здоровых доноров / А. Р. Тугуз, Н. Ю. Анисимова, М. В. Вершинина // Иммунология. 2003. - Т.З. - С. 184-186.

85. Фрейдлин, И. С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции / И. С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7, № 4. - С. 347-354.

86. Хайленко, В. А. Ранняя диагностика рака молочной молочной железы /

87. B. А. Хайленко // Материалы VI ежегодной Российской онкологической конференции. М., 2002. - С. 1 - 3.

88. Хмелевский, Е. В. Альтернативные (не цитотоксические) стратегии противоопухолевой терапии / Е. В. Хмелевский, В. П. Харченко // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52, № 2. - С. 215-222.

89. Цитокин-зависмые механизмы Т-клеточных дисфункций при хирургическом сепсисе / Е. Р. Черных, Е. В. Курганова, В. В. Сенюков и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - № 2. - С. 45-53.

90. Чередеев, А. Н. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека / А. Н. Чередеев, JI. В. Ковальчук // Журнал микробиологии. 1997. -№ 6. - С. 89-92.

91. Швембергер, И. Н. Апоптоз: роль в нормальном онтогенезе и патологии / И. Н. Швембергер, JI. Б. Гинкул // Вопросы онкологии. -2002. Т. 48, № 2. - С. 153-158.

92. Ярилин, А. А. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 / А. А. Ярилин, А. Д. Донецкова // Иммунология. 2006. - № 3. - С. 176188.

93. Ярилин, А. А. Основы иммунологии: Учебник / А. А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. - 608с.

94. Abercrombie, М. Contact inhibition in tissue culture / M. Abercrombie // In Vitro. 1970. - № 6. - P. 128-142.

95. A comparative study between T regulatory type 1 and CD4+CD25+ T cells in the control of inflammation / A. Foussat, F. Cottrez, V. Brun et al. // J. Immunol.-2003.-Vol. 171.-P. 5018-5026.

96. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA / S. Bauer, V. Groh, J. Wu et al. // Science. 1999. - Vol. 285.-P. 727-729.

97. Aguirre-Ghiso, J.A. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy / J.A. Aguirre-Ghiso // Nat. rev. cancer. 2007. - Vol. 7. - P. 834-846.

98. Ahmad, A. HIV's evasion of host's NK cell response and novel ways of its countering and boosting anti-HIV immunity / A. Ahmad, R. Ahmad // Current fflV Res. 2003. - Vol. 1, № 3. - P. 295-307.

99. Alterations of Smad signaling in human breast carcinoma are associated with poor outcome: a tissue microarray study / W. Xie, J. Mertens, D. Reiss et al. // Cancer Research. 2002. - Vol. 62. - P. 497-505.

100. American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2003-2004 / Atlanta GA, USA. 2004. - P. 5.

101. An activating immunoreceptor complex formed by NKG2D and DAP 10 / J. Wu, Y. Song, A. D. Bakker et al. // Science. 1999. - Vol. 285. - P. 730 -732.

102. Andrada-Mena, C. E. Inhibition of y-interferon synthesis by cathecholamines / C. E. Andrada-Mena // J. Neuroimmunol. 1997. - Vol. 76, № 1-2. -P.10-14.

103. Anisman, H. Cytokines, stress and depressive illness: brain-immune interactions. / H. Anisman, Z. Merali / Ann Med. 2003. - Vol. 35, № 1. -P. 2-11.

104. A novel functional polymorphism in the transforming growth factor-beta2 gene promoter and tumor progression in breast cancer / J. Beisner, M. Buck, P. Fritz et al. // Cancer Res. 2006. - Vol. 66, No. 15. - P.7554-7561.

105. Antagonists of tumor-specific immunity: tumor-induced immune suppression and host genes that co-opt the anti-tumor immune response / S.

106. Ostrand-Rosenberg, P. Sinha, E. A. Danna et al. // Breast. Dis. 2004. -Vol. 20.-P. 127-35.

107. Antigen-dependent intrathecal antibody synthesis in the normal rat brain: Tissue entry and local retention of antigen-specific B cells / P. M. Knopf, Ch. Harling-Berg, H. F. Cserr et al.// J. Immunol. 1998. - Vol. 161. - №2. -P. 692-701.

108. Antigen-driven oligoclonal expansion of tumor-infiltrating B cells in infiltrating ductal carcinoma of the breast / J. A. Coronelía, C. Spier, M. Welch et al. // J. Immunol. 2002. - Vol. 169. - P. 1829-1836.

109. Antimetastatic and antitumor activities of interleukin 10 in a murine model of breast cancer / N. Kundu, T. Beaty, M. Jackson, A. Fulton // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol.88. - P.536-541.

110. Antitumor cytotoxic T-lymphocyte response in human lung carcinoma: identification of a tumor-associated antigen / F. Mami-Chouaib, H. Echchakir, G. Dorothee et al. // Immunol. Rev. 2002. - Vol. 188. - P. 114121.

111. A polymorphism of the interleukin-1 gene influences survival in pancreatic cancer / M. D. Barber, J. J. Powell, S. F. Lynch et al. // Br. J. Cancer. -2000. -V.83.- P. 1443-1447.

112. Apoptosis resistant bronchoalveolar lavage (BAL) fluid lymphocytes in sarcoidosis / H. Stridh, A. Planck, D. Gigliotti et al. // Thorax. 2002. -Vol. 57.-P. 897-901.

113. Apoptotic signaling through the beta-adrenergic receptor. A new Gs effector pathway / C. Gu, Y. C. Ma, J. Benjamin et al. // J. Biol. Chem. 2000. -Vol. 275, № 27. - P. 20726-20733.

114. Association of accelerated erosive rheumatoid arthritis with a polymorphism that alters NF-kappaB binding to the TNF promoter region / I. Udalova, A. Richardson, A. Ackerman et al. // Rheumatology. 2002. - Vol. 41. - P. 830-831.

115. Association of interleukin IB gene polymorphism and gastric cancers in high and low prevalence regions in China / Z-R. Zeng, P-J. Hu, S. Hu et al. // Gut. 2003. - Vol.52. - P. 1684-1689.

116. Association of interleukin-6 and other biologic variables with depression in older people living in the community / A. N. Dentino, C. F. Pieper, M. K. Rao et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 1999. - Vol. 47. - P. 6-11.

117. Association of macrophage infiltration with angiogenesisand prognosis in invasive breast carcinoma / R. D. Leek, C. E. Lewis, R. Whithouse et al. // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 4625-4629.

118. Association of tumour necrosis factor alpha and its receptors with thymidine Phosphorylase expression in invasive breast carcinoma / R. Leek, R. Landers, S. Fox et al. // Br. J. Cancer. 1998. - Vol.77. - P.2246-2251.

119. Association of a tumor necrosis factor promoter polymorphism with susceptibility to alcoholic steatohepatitis / J. Grove, A. Daly, M. Bassendine, C. Day // Hepatology. 1997. - Vol.26. - P.232233.

120. Autoantibodies in breast cancer: their use as aid to early diagnosis / C. Chapman, A. Murrey, J.Chakrabarti et al. // Annals of oncology. 2007. -Vol. 18, № 5.-P. 868-873.

121. Bacacs, T. Breast and other cancer dormancy as a therapeutic endpoint: speculative recombinant T cell receptor ligand (RTL) adjuvant therapy worth considering? / T. Bacacs, J. N. Mehrishi // BMC Cancer. 2010. -Vol. 10.-P. 251 -256.

122. Balkwill, F. Inflammation and cancer: back to Virchow? / F. Balkwill, A Mantovani // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 539-545.

123. Balkwill, F. Tumor necrosis factor or tumor promoting factor? / F. Balkwill // Cytokine Growth Factor Rev. 2002. - Vol. 13. - P. 135-141.

124. Barnes, K. Parasite evolution and the immune system / K. Barnes // Allergy clin. Immunol. Int. J. World Allergy Org. - 2005. - Vol. 7. - P. 29-236.

125. Basu, S. Dopamine, a neurotransmitter, influences the immune system / S. Basu, P. S. Dasgupta // J Neuroimmunol. 2000. - Vol. 102, № 2.-P. 11324.

126. B cells inhibit induction of T cell dependent tumor immunity / Z. Qin, G. Richter , T. Schuler et al. / Nature Med. 1998. - Vol. 4. - P. 627-630.

127. Ben-Baruch, A. Inflammatory cells, cytokines and chemokines in breast cancer proression: reciprocal tumor-microenvironment interactions/ A. Ben-Baruch // Breast Cancer Res. 2003. - Vol. 5. - P. 31-36.

128. Benson, J. Role of TGFb in the anti-estrogen response/resistance of human breast cancer / J. Benson, M. Baum, A. Colletta // J. Mamm. Gland. Biol. Neoplasia. 1996. - Vol. 1, № 4. - P.381-389.

129. Bergquist, J. Identification of catecholamines in the immune system by electrospray ionization mass spectrometry / J. Bergquist, J. Silberring // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1998. - Vol. 12. - P. 683-688.

130. Beta-catenin regulates the expression of the matrix metalloproteinase-7 in human colorectal cancer / T. Brabletz, A. Jung, S. Dag et al. // Am. J. Pathol. -1999.-Vol.155.-P.1033-1038.

131. Bianchi, M. E. High-mobility group box 1 (HMGB1) protein at the crossroads between innate and adaptive immunity / M. E. Bianchi, A. A. Manfredi // Immunol. Rev. 2007. - Vol. 220. - P. 35-46.

132. Binder, R. J. Peptides chaperoned by heat-shock proteins are a necessary and sufficient source of antigen in the cross-priming of CD8+ T cells / R. J. Binder, P. K. Srivastava // Nature Immunol. 2005- Vol.6. - P. 593-599.

133. Bohn, J. Are natural antibodies involved in tumor defence? / J. Bohn // Immunol. Lett. 1999. - Vol. 69. - P. 317-320.

134. Boon, T. Human tumor antigens recognized by T lymphocytes / T. Boon, P. van der Bruggen // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 183. - P. 725-729.

135. Boshoff, C. AIDS-related malignancies / C. Boshoff, R. Weiss // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2. - P. 373-382.

136. Boyum, A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow / A. Boyum // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. - Vol. 21, Spl. 97. - P. 1-9.

137. Breast cancer vaccines: a clinical reality or fairy tale? / G. Curigliano , G. Spitaleri , E. Pietri et al. // Ann. Oncol. 2006. - Vol. 17, № 5. - P. 750762.

138. Broad tumor-associated expression and recognition by tumor-derived gamma delta T cells of MICA and MICB / V. Groh, H. R. Rhine, H. Secrist et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). 1999. - Vol. 96. - P. 6879 - 6884.

139. Brodsky, M. Stealth, sabotage and exploitation / M. Brodsky // Immunol. Rev. 1999.-Vol. 168.-P. 5-11.

140. Brower, V. Researchers attempting to define role of cytokines in cancer risk / V. Brower // Journal of the National Cancer Institute. 2005. - Vol.97, № 16.-P. 1175-1177.

141. Buyru, N. P53 codon 72 polymorphism in breast cancer / N. Buyru, H. Tigli, N. Dalay // Oncol. Rep. 2003. - Vol.10. - P.711-714.

142. Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death / M. Obeid, A. Tesniere , F. Ghiringhelli et al.// Nature Med. 2007. -Vol. 13. P. 654-661.

143. Calreticulin exposure is required for the immunogenicity of y-irradiation and UVC lightinduced apoptosis / M. Obeid, T. Panaretakis , N. Joza et al. // Cell Death Differ. 2007. - Vol. 14. - P. 1848-1850.

144. Cancer chemotherapy-induced lymphocytosis: a revolutionary discovery in the medical oncology / P. Lissoni, L. Fumagalli, F. Brivio et al. // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2006. - Vol. 20, № 1-2. - P. 29-35.

145. Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal répopulation with antitumor lymphocytes / M. E. Dudley, J. R. Wunderlich, P. F. Robbins et al. // Science. 2002. - Vol. 298. - P. 850-854.

146. Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes / R. A. Morgan, M. E. Dudley, J. R. Wunderlich et al. // Science. 2006. - Vol. 314, № 5796.-P. 126-129.

147. Cancer risk after renal transplantation in the Nordic countries 1964 1986 / S. A. Birkeland, H. H. Storm, L. U. Lamm et al. // Int. J. Cancer. - 1995. -Vol. 60.-P. 183-189.

148. Caspase-dependent immunogenicity of doxorubicin-induced tumor cell death / N. Casares, M. O. Pequignot , A. Tesniere et al. // J. Exp. Med. -2005.-Vol. 202.-P. 1691-1701.

149. Catecholamines are synthesized by mouse lymphocytes and regulate function of these cells by induction of apoptosis / E. Josefsson, J. Bergquist, R. Ekman, et al. // Immunology. 1996. -Vol. 88. - P. 140-146.

150. CC-chemokine receptor CCR5-del32 mitation as a modifying patogenetic factor in type I diabetes /1. Kalev, K. Oselin, P. Parlist et al. // J. Diabetes Complications. -2003. Vol.17, No.6. - P. 387-391.

151. CCR5 expression influences the progression of human breast cancer in a p53- dependent manner / S. Manes, E. Mira, R. Colomer et al. // J. Exp. Med. 2003. - Vol.198, № 9. p.1381-1389.

152. Cell stress-regulated human major histocompatibility complex class I gene ezpressed in gastrointestinal epithelium / V. Groh, S. Bahram, S. Bauer et al.// Proc. Natl. Acad. Sci.(USA). 1996. - Vol. 93. - P. 12445 - 12450.

153. Cell-surface calreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cells through transactivation of LRP on the phagocyte / S. J. Gardai, K. A. McPhillips, S. C. Frasch et al. // Cell. -2005. Vol. 123. - P. 321-334.

154. Cellular immunity in breast cancer patients completing taxane treatment / W. E. Carson 3rd, C. L. Shapiro, T. R. Crespin et al. // Clin. Cancer Res. -2004. Vol. 10. - P. 3401-3409.

155. Chan, O. T. The immunological effects of taxanes./ O. T. Chan, L. X. Yang // Cancer Immunol. Immunother. 2000. - Vol. 49. - P. 181-185.

156. Circadian rhythm of leucocytes and lymphocyte subsets and its possible correlation with the function of the autonomic nervous system / S. Suzuki, S. Toyabe, T. Moroda et al // Clin, and Exp. Immunol. 1997. - Vol. 110, № 3.-P. 500-508.

157. Clinical relevance of HER-2 amplification and overexpresion in human cancers / F. J. Esteva, L. Pusztai, W. F. Symmans et al. // Ref. Gynecol. Obstet. 2000. - Vol. 7. - P. 267-276.

158. Colombo, M. P.Targeting myelomonocytic cells to revert inflammation-dependent cancer promotion / M. P. Colombo, A. Mantovani // Cancer Res. 2005. - Vol. 65. - P. 9113-9116,

159. Combination of imatinib mesylate with autologous leukocyte-derived heat shock protein and chronic myelogenous leukemia / Z. Li, Y. Qiao, B. Liu et al. // Clin. Cancer Res. 2005,- Vol. 11. - P. 4460-4468.

160. Competitive prognostic value of clinicopathologic and bioimmunologic factors in primary breast cancer / K. Hacene, A. Desplaces, M. Brunet et al. // Cancer. 1986. - Vol. 57. - P. 245-250.

161. Conditional overexpression of active transforming growth factor betal in vivo accelerates metastases of transgenic mammary tumors / R. Muraoka-Cook, H. Kurokawa, Y. Koh et al. // Cancer Res. 2004. - Vol.64, No.24. -P.9002-9011.

162. Correlation between plasma transforming growth factor-beta 1 and second primary breast cancer in a chemoprevention trial / A. Decensi, R. Torrisi, V. Fontana et al. // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol.34, No.7. - P.999-1003.

163. Correlation of stress factors with sustained depression of natural killer cell activity and predicted prognosis in patients with breast cancer / S. Levy, R. Herberman, M. Lippman, T. d'Angelo // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol. 5. -P. 348-353.

164. Curiel, T. J. Treg and rethinking cancer immunotherapy / T. J. Curiel // The Journal of Clinical Investigation. 2007. - Vol. 117, № 5. - P. 1167-1174.

165. Cytokine gene polymorphisms and breast cancer susceptibility and prognosis / K. C. Smith, A. C. Bateman, H. M. Fussell, W. M. Howell // Eur. J. Immunogenet. 2004. - Vol.31. - P. 167-173.

166. Cytokine gene polymorphisms, cancer susceptibility, and prognosis / W. M. Howell, M. J. Rose-Zerilli // J. Nutr. 2007. - Vol. 137. - P. 194S-199S.

167. Cytokine gene polymorphisms in patients infected with hepatitis B virus / Z. Ben-Ari, E. Mor, O. Papo et al. // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98, № 1. - P.144-150.

168. Dantzer, R. Molecular mechanisms of fever: the missing links / R. Dantzer, E. Wollman // Eur. J. Netw. 1998. - Vol. 9, № 1. - P.27-31.

169. DeNardo, D. G. Inflammation and breast cancer. Balancing immune response: crosstalk between adaptive and innate immune cells during breast cancer progression / D. G. DeNardo, L. M. Coussens // Breast Cancer Res. -2007. Vol. 9, № 4. - P. 212-220.

170. DeNardo, D. G. Immune cells as mediators of solid tumor metastasis D. G. DeNardo, M. Johansson, L. M. Coussens // Cancer Metastasis Rev. 2008. -Vol. 27, № l.-P. 11-18.

171. Dendritic cells fused with allogeneic breast cancer cell line induce tumor antigen-specific CTL responses against autologous breast cancer cells / Y. Zhang, B. Ma, Y. Zhou et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2007. - Vol. 105, №3-P. 277-286.

172. Dendritic cells loaded with killed breast cancer cells induce differentiation of tumor-specific cytotoxic T lymphocytes / E.-M. Neidhardt-Berard, F. Berard, J. Banchereau, A. K. Palucka // Breast Cancer Res. 2004. - Vol. 6, № 4 - P. 322-328.

173. Determination of TGFbetal protein level in human primary breast cancers and its relationship with survival / S. Desruisseau, J. Palmari, C. Giusti et al. // Br. J. Cancer. 2006. - Vol.94, No.2. - P.239-246.

174. Different transcriptional activity and in vitro TNF-alpha production in psoriasis patients carrying the TNF-alpha 23 8A promoter polymorphism / W. Kaluza, E. Reuss, S. Grossmann et al. // J. Invest. Dermatol. 2000. -Vol.114.-P.1180-1183.

175. Dinarello, C. A. Interleukin-1, interleukin-1 receptors and interleukin-1 receptor antagonist / C. A. Dinarello // Int. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 16, №5-6.-P. 457-499.

176. Dinarello, C.A. IL-18: A TH1-inducing, proinflammatory cytokine and new member of the IL-1 family / C.A. Dinarello // J. Allergy Clin. Immunol. -1999.-Vol. 103, № l.-P. 11-24.

177. Dinarello, C.A. Interleukin-18 / C.A. Dinarello // Methods. 1999. - Vol. 19. - P. 121-132.

178. Dinarello, C. A. Therapeutic strategies to reduce IL-1 activity in treating local and systemic inflammation / C. A. Dinarello // Curr. Opin. Pharmacol. -2004,-№4.-P. 378-385.

179. Dinarello, C. A. Blocking IL-1 in systemic inflammation / C. A. Dinarello // J. Exp. Med. 2005. - Vol.201, № 9. - P. 1355-1359.

180. Disruption of the antiproliferative TGF-beta signaling pathways in human pancreatic cancer cells / A. Villanueva, C. Garcia, A. Paules et al. // Oncogene. 1998. - Vol. 17. -P. 1969-1978.

181. Dopamine D2-like receptors on human peripheral blood lymphocytes: a radioligand binding assay and immunocytochemical study / F. Amenta, E. Bronzetti, L. Felici, et al. // J. Auton. Pharmacol. 1999. - Vol. 19. - P. 151-159.

182. Dopamine Dl-like receptor subtypes in human peripheral blood lymphocytes / A. Ricci, E. Bronzetti, F. Mignini et al. // J. Neuroimmunol. 1999. - Vol. 96. - P. 234- 240.

183. Dopamine receptor expression on human T- and B-lymphocytes, monocytes, neutrophils, eosinophils and NK cells: a flow cytometric study / F. McKenna, P. J. McLaughlin, B. J. Lewis et al. // J. Neuroimmunol. 2002. -Vol. 132.-P. 34-40.

184. Duffy, M. J. Predictive mareks in breast and other cancers: a review / M. J. Duffy // Clinical Chemistry. 2005. - Vol. 51, № 3. - P. 494-503.

185. Ecto-calreticulin in immunogenic chemotherapy / M. Obeid, A. Tesniere, T. Panaretakis et al.// Immunol. Rev. 2007. - Vol. 220. - P. 22-34.

186. Effects of infiltrating lymphocytes and estrogen receptor on gene expressionand prognosis in breast cancer / A. Calabro, T. Beissbarth, R. Kuner et al. //

187. Breast Cancer Research & Treatment. 2009. - Vol. 116, № 1. -P. 69-77. i '

188. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A. G. Wilson, J. A. Symons, T. L. McDowell et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol.94, № 7. - P. 3195-3199.

189. Effects of relaxation and stress on the capsaicin-induced local inflammatory response / S. K. Lutgendorf, H. Logan, L. Kirchneret et al // Psychosomatic. Medicine. 2000. - Vol. 62. - P. 524-534.

190. Ehrke, M. J. Immunomodulation in cancer therapeutics / M. J. Ehrke // International Immunopharmacology. 2003. - Vol. 3, № 8. - P. 1105-1119.

191. Eidenzon, D. Multidimensional data visualization and analysis with NovoSpark® Visualizer / D. Eidenzon, D. Shamroni, V. Volovodenko.

192. Электрон. дан. Режим доступа:http://www.tsu.ru/storage/iro/k020410/s4/s4.doc.

193. Elevated expression of the CC chemokine regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) in advanced breast carcinoma / G. Luboshits, S. Shina, O. Kaplan et al. // Cancer Res. 1999. - Vol.59. -P.4681-4687.

194. Elevated Fas expression is related to increased apoptosis of circulating CD8+ T cell in patients with gastric cancer / T. Yoshikawa, H. Saito, T. Osaki et al. // J. Surg. Res. 2008. - Vol. 148, № 2. - P. 143-151.

195. Elevated serum interleukin-6 (IL-6) and IL-6 receptor concentrations in posttraumatic stress disorder following accidental man-made traumatic events / M. Maes, A. H. Lin, L. Delmeire et al. // Biol. Psychiatry. 1999. -Vol. 45.-P. 833-839.

196. Emens, L. A. Breast cancer vaccines: maximizing cancer treatment by tapping into host immunity / L.A. Emens, R.T. Reilly, E.M. Jaffee // Endocrine Related cancer. 2005. - Vol. 12. - P. 1-17.

197. Emergence of antitumor cytolytic T cells is associated with maintenance of hematologic remission in children with myeloid leukemia / D. Montagna, R. Maccario, F. Locatelli et al. // Blood. 2006. - Vol. 108, N. 12. - P. 38433850.

198. Endotoxin-induced serum factor that stimulates gamma interferon production / K. Nakamura, H. Okamura, M. Wada et al. // Infect. Immun. -1989. Vol.57, № 2. - P. 590-595.

199. Estradiol and progesterone strongly inhibit the innate immune response of mononuclear cells in newborns / E. Giannoni, L. Guignard, R. M. Knaup et al. // Infect. Immun. 2011. - Vol. 79, № 7. - P. 2690-2698.

200. Estrogen receptor determination and long term survival of patients with carcinoma of the breast / J. P. Crowe Jr, N. H. Gordon, C. A. Hubay et al. //

201. Surg. Gynecol. Obstet. 1991. - Vol. 173. - P. 273-278.

202. Evidence for immune defects in breast and lung cancer patients /1. Caras, A. Grigorescu, C. Stavaru et al. // Cancer Immunol. Immunother. 2004. - Vol. 53, № l.-P. 1146-1152.

203. Evidence that continued remission in patients treated for acute leukaemia is dependent upon autologous natural killer cells / M. W. Lowdell, R. Craston, D. Samuel et al. // Br. J. Haematol. 2002. - Vol. 117. - P. 821-827.

204. Evidence that stress and surgical interventions promote tumor development by suppressing natural killer cell activity / S. Ben-Eliyahu, G. G. Page, R. Yirmiya, G. Shakhar // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 80. - P. 880-888.

205. Expression of interleukin-lbeta in human breast carcinoma / L. Jin, R. Yuan, A. Fuchs et al. // Cancer. 1997. - Vol.80, № 3. - P.421-434.

206. Feldman, J. D. Immunological enhancement: a study of blocking antibodies / J. D. Feldman // dv. Immunol. 1972. - Vol. 15. - P. 167-214.

207. Fibbe, W.E. Regulation of hematopoesis by interleukin-1 / W.E. Fibbe, J. H. F. Falkenburg // Biotherapy. 1990. - Vol. 2. - P. 1-19.

208. Frequency and nature of cytokine gene polymorphisms in hepatocellular carcinoma in Hong Kong Chinese / M. Heneghan, P. Johnson, M. Clare et al. // Int. J. Gastrointest. Cancer. 2003. - Vol.34, No.l. - P. 19-26.

209. Functional analysis of linker-scan mutants spanning the -376, -308, -244, and -238 polymorphic sites of the TNF-alpha promoter / J. P. Bayley, H. de Rooij, P. J. van den Elsen et al. // Cytokine. 2001. - Vol.14. -P.316-323.

210. Functional variants in the promoter of interleukin-lbeta are associated with an increased risk of breast cancer: a case-control analysis in a Chinese population / J. Liu, X. Zhai, G. Jin et al. // Int. J. Cancer. 2006. - Vol.118, № 10.-P.2554-2558.

211. Gemcitabine selectively eliminates splenic Gr-l+/CDllb+ myeloid suppressor cells in tumor-bearing animals and enhances antitumor immune activity / E.Suzuki, , V. Kapoor, A. S. Jassar et al. // Clin. Cancer Res. -2005. Vol. 11.-P. 6713-6721.

212. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / T. Sorlie, C.M. Perou, R. Tibshirani et al.// Proc Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - Vol. 98. - P. 10869-10874.

213. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer/ L. J. Van't Veer, H. Dai, M. J. van de Vijver et al. // Nature. 2002. - Vol. 415.-P. 530-536.

214. Genes other than BRCA1 and BRCA2 involved in breast cancer susceptibility / M. M. de Jong, I. M. Nolte, G. J. le Meerman et al. // J. Med. Genet. 2002. - V.39. - P.225-242.

215. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA 1 and BRCA 2 genes in breast cancer families / D. Ford, D. Easton, M. Stratton et al. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol.62. - P. 676-89.

216. Genetic polymorphisms in the TGF-B1 gene and breast cancer survival / X-O. Shu, Y-T. Gao, Q. Cai et al. // Cancer Research. 2004. - Vol.64. - P. 836-839.

217. Genetic polymorphisms of selected DNA repair genes, estrogen and progesterone receptor status, and breast cancer risk / K. M. Lee, J.Y. Choi, C. Kang et al. // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11, № 12. - P. 4620^1626.

218. Genetic polymorphisms of the transforming growth factor-betal gene and breast cancer risk: a possible dual role at different cancer stages / A. Shin, X. O. Shu, Q. Cai et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - Vol. 14, №6.-P. 1567-1570.

219. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CRR5 structural gene / M. Dean, M. Carrington, C. Winkler et al.//Science. 1996.-Vol. 273.-P. 1856-1862.

220. Genetic variation at the chemokine receptors CCR5/CCR2 in myocardial infarction / P. Gonzalez, R. Alvarez, A. Batalla et al. // Genes Immun. -2001.-Vol. 2.-P. 191-195.

221. Genetic variation in the tumor necrosis factor-alpha promoter region and in the stress protein hsp70-2: susceptibility and prognostic implications inbreast carcinoma / S. Mestiri, N. Bouaouina, S. Ahmed et al. // Cancer. -2001.-Vol. 91.-P. 672-678.

222. Genetic variation in tumor necrosis factor and lymphotoxin-alpha (TNF-LTA) and breast cancer risk / M. M. Gaudet, K. M. Egan, J. Lissowska et al. // Hum. Genet. 2007. - Vol. 121. - P. 483-490.

223. Glucocorticoid upregulation of interleukin 1 receptor expression in a glioblastoma cell line / P. E. Gottschall, K. Koves, K. Mizuno et al. // Am. J. Physiol. 1991. - Vol. 261, № 3. - P. 362-368.

224. Gooch, J. L. Interleukin 4 inhibits growth and induces apoptosis in human breast cancer cells / J. L. Gooch, A. V. Lee, D. Yee // Cancer Res. 1998. -Vol. 58. - P.4199-4205.

225. Gorelik, L. Mechanism of transforming growth factor beta-induced inhibition of T helper type 1 differentiation / L. Gorelik, S. Constant, R. Flavell // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. - P. 1499-1505.

226. Hadden, J. W. The immunology and immunotherapy of breast cancer: an update / J. W. Hadden // Int. J. Immunopharmacol. 1999. - Vol. 21. - P. 79-101.

227. Hadden, J. W. Immunodeficiency and cancer: prospects for correction / J. W. Hadden // Int. Immunopharmacol. 2003. - Vol. 3, № 8. - P. 10611071.

228. HER-2/neu in node-negative breast cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma / D. C. Allred, G. M. Clark, A. K. Tandon et al. // J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10. -P. 599-605.

229. High incidence of interleukin 10 mRNA but not interleukin 2 mRNA detected in human breast tumours / E. Venetsanakos, I. Beckman, J. Bradley, J. Skinner // Br. J. Cancer. 1997. - Vol. 75, № 12. - P. 1826-1830.

230. Homozygous defect in HIV-l-coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection / R. Liu, W. Paxton, S. Choe et al. // Cell. 1996. - Vol. 86. - P. 367-377.

231. Horlock, C. The effects of trastuzumab on the CD4+CD25+FoxP3+ and CD4+IL17A+ T-cell axis in patients with breast cancer /C. Horlock, B. Stott, P. J. Dyson // Br. J. Cancer. 2009. - Vol. 100, № 7. - P. 1061-1067.

232. Hornychova, H. Tumor-infiltrating lymphocytes predict response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast carcinoma / H. Hornychova, B. Melichar , M. Tomsova // Cancer Invest. 2008. - Vol. 26, № 10.-P. 1024-1031.

233. Houghton, A. N. Immune recognition of self in immunity against cancer / A. N. Houghton, J. A. Guevara-Patico // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114. -P. 468-471.

234. HPLC-ED measurement of endogenous catecholamines in human immune cells and hematopoietic cell lines / M. Cosentino, R. Bombelli, M. Ferrari, et al. // Life Sci. 2000. - Vol. 68. - P. 283-295.

235. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogen / D. J. Slamon, G. M. Clark, S. G. Wong et al. // Science. 1987.-Vol. 235.-P. 177-182.

236. Humoral immunity to human breast cancer: antigen definition and quantitative analysis of mRNA expression / M. J. Scanlan, I. Gout, C. M. Gordon et al. // Cancer Immun. 2000. - Vol. 1. - P. 4-20.

237. IL-lbeta suppresses prolonged Akt activation and expression of E2F-1 and cyclin A in breast cancer cells / W. H. Shen, S. T. Jackson, S. R. Broussard et al. // J. Immunol. 2004. - Vol.172, No. 12. - P.7272-7281.

238. IL-2 immunotoxin therapy modulates tumor-associated regulatory T cells and leads to lasting immune-mediated rejection of breast cancers in neu-transgenic mice / K. L. Knutson, Y. Dang, H. Lu et al. // J. Immunol. 2006. -Vol. 177.-P. 84-91.

239. IL-18 regulates IL-1-beta-dependent hepatic melanoma metastasis via vascular cell adhesion molecule-1 / F. Vidal-Vanaclocha, G. Fantuzzi, L. Mendoza et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2000. - Vol. 97. - P.734-739.

240. Immune changes in patients with advanced breast cancer undergoing chemotherapy with taxanes / N. Tsavaris, C. Kosmas, M. Vadiaka et al. // Br. J. Cancer. 2002. - Vol. 87. - P. 21-27.

241. Immune defects in breast cancer patients after radiotherapy / L. J. Standish, C. Torkelson, F. A. Hamill et al. // J. Soc. Integr. Oncol. 2008. - Vol. 6, № 3.-P. 110-121.

242. Immune dysfunction and micrometastases in women with breast cancer / M. J. Campbell, J. Scott, H. T. Maecker et al. // Breast Cancer Res. Treat. -2005.-Vol. 91.-P. 163-171.

243. Immunological aspects of cancer chemotherapy / L. Zitvogel, L. Apetoh, F. Ghiringhelli, G. Kroemer // Nature reviews immunology. 2008. - Vol. 8. -P. 59-73.

244. Imyanitov, E. N. Mechanisms of breast cancer / E. N. Imyanitov, K. P. Hanson // Drug discovery today: disease mechanisms. 2004. - Vol. 1, № 2. -P. 235-245.

245. Increased serum IL-6 and IL-1 receptor antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression / M.Maes, S. Masson, S. Lyoumi et al. // Cytokine. 1995. - Vol. 9. - P. 853-858.

246. Increase of regulatory T cells in the eripheral blood of cancer patients / A. M. Wolf, D. Wolf, M. Steurer et al. // Clinical Cancer Research. 2003. -Vol. 9. P. 606-612.

247. Induction chemotherapy for breast carcinoma: predictive markers and relation with outcome / F. Penault-Llorca, A. Cayre, F. Bouchet Mishellay et al. // Int. J. Oncol. 2003. - Vol. 22. - P. 1319-1325.

248. INF-gamma-inducing factor/IL-18 administration mediates IFNgamma and IL-12-independent antitumor effects / T. Osaki, J. Peron, Q. Cai et al. // J. Immunol. 1998. - Vol.160. -P.1742-1749.

249. Inhibition of CCR5 Expression by IL-12 Through Induction of (3-chemokines in Human T Lymphocytes / J. Wang, E. Guan, G. Roderiquez et al. // The Journal of Immunology. 1999. - Vol. 163. - P. 5763-5769.

250. Inhibition of CD4+25+T regulatory cell function implicated in enhanced immune response by low-dose cyclophosphamide / M. E Lutsiak, R. T. Semnani, R. de Pascalis et al. // Blood. 2005. - Vol. 105. - P. 28622868.

251. Inhibitory effect of Toll-like receptor 4 on fusion between phagosomes and endosomes/lysosomes in macrophages / A. Shiratsuchi, I. Watanabe, O. Takeuchi et al. // J. Immunol. 2004. -Vol. 172. - P. 2039-2047.

252. Inman, G. Stoichiometry of active smad-transcription factor complexes on DNA / G. Inman, C. Hill // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 5100851016.

253. Innate immune surveillance of spontaneous B cell lymphomas by natural killer cells and gammadelta T cells / S. E. Street, Y. Hayakawa, Y. Zhan et al. // J. Exp. Med. 2004. - Vol. 199. - P. 879-884.

254. Interleukin gene polymorphisms and breast cancer: a case control study and systematic literature review / S. Balasubramanian, I. Azmy, S. Higham et al. // BMC Cancer. 2006. - Vol. 188, № 6.- P. 188.

255. Interleukin-1 and interleukin-6 gene polymorphisms and the risk of breast cancer in women / L. A. Hefler, C. Grimm, T. Lantzsch et al. // Clin. Cancer Res.-2005.-Vol.15.-P.5718-5721.

256. Interleukin-18 gene promoter polymorphisms and the risk of esophageal squamous cell carcinoma / Y. Wei, Y. Lan, Y. Liu et al. // Acta Oncol. -2007. Vol. 46, № 8. - P. 1090-1096.

257. Intratumoral delivery of encapsulated IL-12, IL-18 and TNF-alpha in a model of metastatic breast cancer / M. S. Sabel , G. Su , K. A. Griffith , A. E. Chang // Breast Cancer Res. Treat. 2010. - Vol. 122, № 2. - P. 325-336.

258. Involvement of catecholamines in recall of the conditioned NK cell response / C. M. Hsueh, J. S. Kuo, S. F. Chen et al.// J Neuroimmunol. 1999. - Vol. 94, № 1-2.-P. 172-181.

259. Involvement of p38 MAP kinase in TGF-beta-stimulated VEGF synthesis in aortic smooth muscle cells // T. Yamamoto, O. Kozawa, K. Tanabe et al. // J. Cell Biochem.-2001.-Vol. 82.-P. 591-598.

260. Jacobs, E. J. Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene 0 and breast cancer in the Cancer Prevention Study II cohort / E. J. Jacobs, H. S. Feigelson, E. B. Bain // Breast Cancer Research. 2006. - Vol. 8, №2.

261. Juang, C. M. Regulatory T cells: potential target in anticancer immunotherapy / C. M. Juang, C. F. Hung, J. Y. Yeh // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2007. - Vol. 46, № 3. - P. 215-221.

262. Kabelitz, D. Features and functions of gamma delta T lymphocytes: focus on chemokines and their receptors / D. Kabelitz, D. Wesch // Crit. Rev. immunol. 2003. - Vol. 23. - P. 339-370.

263. Kang, D. H. Significant impairment in immune recovery after cancer treatment / D. H. Kang, M.T. Weaver, N. J. Park // Nurs. Res. 2009. - Vol. 58, №2.-P. 105-114.

264. Klein, G. Toward a genetics of cancer resistance / G. Klein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. - Vol. 106. - P. 859-863.

265. Lacosta, S. Central monoamine activity following acute and repeated systemic interleukin-2 administration / S. Lacosta, Z. Merali, H. Anisman // Neuroimmunomodulation. 2000. - Vol. 8, № 2. - P. 83-90.

266. Lewis, C. E. Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments / C. E. Lewis, J. W. Pollard // Cancer Res. 2006. -Vol. 66, №2.-P. 605-612.

267. Local radiation therapy of B16melanoma tumors increases the generation of tumor antigen-specific effector cells that traffic to the tumor / A. A. Lugade, J. P. Moran, S. A. Gerber et al. // J. Immunol. 2005. - Vol. 174. - P. 75167523.

268. Low natural cytotoxicity of peripheral blood mononuclear cells in individuals with high familial incidences of cancer / D. R. Strayer, W. A. Carter, S. D. Mayberry et al. // Cancer Res. 1984. - Vol. 44. - P. 370-374.

269. Lymphocyte subpopulations in patients with advanced breast cancer submitted to neoadjuvant chemotherapy / E. F. Murta, J. M. de Andrade, R. P. Falcao, S. Bighetti // Tumori. 2000. - Vol. 86, № 5. - P. 403-407.

270. Lytic effector cell activity and major depressive disorder in patients with breast cancer: a prospective study / G. Sachs, S. Rasoul-Rockenschaub, H. Aschauer et al. // J. Neuroimmunol. 1995. - Vol. 59. - P. 83-89.

271. MacDonald, S. Prognostic factors for local control after breast conservation: does margin status still matter? / S. MacDonald, G. A. Taghian // Journal of Clinical Oncology. 2009. - Vol. 27, № 30. - P. 4929-4930.

272. Madden, K.S. Catecholamine influences and sympathetic neural modulation of immune responsiveness / K. S. Madden, V. M. Sanders, D. L. Felten // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995. - Vol.35. - P.417-448.

273. Makrigiannis, A. P. Regulation natural killer function / A. P. Makrigiannis, S. K. Andeerson // Cancer Biology & Therapy. 2003. - Vol. 2, № 6. - P. 610-616.

274. Martin, G.S. Cell signaling and cancer / G. S. Martin // Cancer Cell. 2003. -Vol. 4.-P. 167-174.

275. Matera, L. Endocrine, paracrine and autocrine actions of prolactin on immune cells / L. Matera // Life Sci. 1996. - Vol. 59, № 8. - P. 599-614.

276. Mehrishi, J. N. Some aspects of the recombinantly expressed humanized superagonist anti-CD28 mAb, TGN1412 trial catastrophe lessons to safeguard mAbs and vaccine trials / J. N. Mehrishi, M. Szabo, T. Bacacs // Vaccine. 2007. - Vol. 25. - P. 3517-3523.

277. Melief, C. J. Lessons from T cell responses to virus induced tumours for cancer eradication in general / C. J. Melief, W. M. Kast // Cancer Surv. -1992.-Vol. 13.-P. 81-99.

278. Méndez, I. Prolactin in the immunological system: synthesis and biological effects /1. Méndez, C. Cariño, L. Diaz // Rev. Invest. Clin. 2005. - Vol. 57, №3,-P. 447-456.

279. MHC class I chain-related gene A transmembrane polymorphism in Spanish women with breast cancer / R. Lavado-Valenzuela , M. Benavides , F. Carabantes et al. // Tissue Antigens. 2009. - Vol. 74, № i. p. 46-49.

280. Microenvironmental influence on macrophage regulation of angiogenesis in wounds and malignant tumors / M. Crowther, N. J. Brown, E. T. Bishop et al. // J. Leuk. Biol. 2001. - Vol. 70. - P. 478-490.

281. Modulatory role of the epinergic system in the neuroendocrine-immune system function / A. Giovambattista, A. N. Chisari, R. C. Gaillard, E.

282. Spinedi // Neuroimmunomodulation. 2000. - Vol.8, № 2. - P. 98-106. »

283. Mohanty, I. Cell mediated immune status in carcinoma of the breast / I. Mohanty, M. Nayak, B. K. Nanda // Indian J. Pathol. Microbiol. 1991. -Vol. 34.-P. 1-6.

284. Molecular characterization of the tumor microenvironment in breast cancer / M. Allinen, R. Beroukhim, L. Cai et al. // Cancer Cell. 2004. - Vol. 6. - P. 17-32.

285. Molecular portraits of human breast tumors / C. M. Perou, T. Sorlie, M. B. Eisen et al. // Nature. 2000. - Vol. 406. - P. 747-752.

286. Montero, A. Immunological properties of prolactin / A. Montero, A. G. Giovannoni, L. Sen . // Medicina (B Aires). 2000. - Vol. 60, № 4. - P. 515-520.

287. Muñoz-Cruz, S. Non-reproductive effects of sex steroids: their immunoregulatory role / S. Muñoz-Cruz, C. Togno-Pierce, J. Morales-Montor//Curr. Top Med. Chem.-2011.-Vol. 11,№ 13.-P. 1714-1727.

288. Mutational inactivation of transforming growth factor beta receptor type II in microsatellite stable colon cancers / W. M. Grady, L. L. Myeroff, S. E. Swinler et al. // Cancer Res. 1999. - Vol.59. - P.320-324.

289. Nagai, S. Interleukin-4 and breast cancer / S. Nagai, M. Toi // Breast Cancer. 2000. - Vol. 7, № 3. - P.181-186.

290. Nakamura, K. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta / K. Nakamura, A. Kitani, W. Strober // J. Exp. Med. 2001. - Vol. 194. - P. 629-644.

291. Natural cytotoxicity of peripheral blood lymphocytes and regional lymph node cells in breast cancer in women / S. Cunningham-Rundles, D. A. Filippa, D. W. Braun Jr. et al. // J Natl. Cancer Inst. 1981. - Vol. 67. - P. 585-590.

292. Natural killer cell activities of patients with breast cancer against different target cells / G. Hamilton, A. Reiner, B. Teleky et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988. - Vol. 114. - P. 191-196.

293. Neuroendocrine-immune interactions and responses to exercise / M. S. Fragala, W. J. Kraemer, C. R. Denegar et al. // Sports Med. 2011. - Vol. 41, №8. -P. 621-639.

294. NF-kappaB is essential for epithelial-mesenchymal transition and metastasis in a model of breast cancer progression / M. A. Huber, N. Azoitei, B. Baumann et al. // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114. - P. 569-581.

295. Nicolini, A. Immune Manipulation of Advanced Breast Cancer: An Interpretative Model of the Relationship Between Immune System and Tumor Cell Biology / A. Nicolini, A. Carpi // Medical Research Reviews. -2009.-Vol. 29, №3.-P. 436-471.

296. NK-cell and T-cell functions in patients with breast cancer: effects of surgery and adjuvant chemo- and radiotherapy / F. Mozaffari, C. Lindemalm, A. Choudhury et al. // Br J Cancer. 2007. - Vol. 97, № 1. - P. 105-11.

297. North, R. J. Cyclophosphamide-facilitated adoptive immunotherapy of an established tumor depends on elimination of tumor-induced suppressor T cells / R. J. North // J. Exp. Med. 1982. - Vol. 155. - P. 1063-1074.

298. Novel interleukin 1 polymorphism increased the risk of gastric cancer in a Korean population / K-A. Lee, C-S. Ki, H-J. Kim et al. // J. Gastroenterol. -2004.-Vol. 39. P.501-503.

299. Nowak, A. K. Gemcitabine exerts a selective effect on the humoral immune response: implications for combination hemoimmunotherapy / A. K. Nowak,

300. B. W. Robinson, R. A. Lake // Cancer Res. 2002. -Vol. 62. - P. 23532358.

301. Number of treatment cycles influences development of cytotoxic T cells in metastatic breast cancer patients a phase I/II study / S. E. Wright, K. A. Rewers-Felkins, I. S. Quinlin et al. // Immunol. Invest. - 2010. - Vol. 39, №6.-P. 570-586.

302. Optimization of a self antigen for presentation of multiple epitopes in cancer immunity / J. A. Guevara-Patino, M. E. Engelhorn, M. J. Turk et al. // J.Clin. Invest. 2006. - Vol. 116. - P. 1382-1390.

303. Penn, I. Posttransplant malignancies /1. Penn // Transplant. Proc. 1999. -Vol. 31.-P. 1260-1262.

304. Polymorphisms and haplotype structures in genes for transforming growth factor betal and its receptors in familial and unselected breast cancers / Q. Jin, K. Hemminki, E. Grzybowska et al. // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 112. - P. 94-99.

305. Preferential apoptosis of CD56dim natural killer cell subset in patients with cancer // T. Bauernhofer, I. Kuss, B. Henderson et al. // Eur. J. Immunol. -2003.-Vol. 33, № l.-P. 119-124.

306. Prehn, R. An immunostimulation theory development / R. Prehn, M. Lappe // Transplant. Rev. 1971. - Vol. 7, № 1. - P. 26-51.

307. Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas or breast adenocarcinomas / U. K. Liyange, T. T. Moore, H.-G. Joo et al. // Journal of Immunology. -2002. Vol. 169. - P. 2756-2761.

308. Primary tumor tissue lysates are enriched in heat shock proteins and induce the maturation of human dendritic cells / S. Somersan, M. Larsson, J. F. Fonteneau et al. // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. - P. 4844-4852.

309. Prognostic implications of p53 and bcl-2 expression in 108 women with stage two breast cancer / R. McLaughlin, D. O'Hanlon, T. McHale et al. // Int. J. Med. Sci.-2001.-Vol. 170, № l.-P. 11-13.

310. Prognostic significance of PAI-1 and uPA in cytosolic extracts obtained from node-positive breast cancer patients / Grondahi-Hansen J, HilsenbeckSG, Christensen IJ et al. //Breast Cancer Res Treat 1997; 43: 153163.

311. Prognostic significance of TGF beta 1 and TGF beta 3 in human breast carcinoma / A. Ghellal, C. Li, M. Hayes et al. // Anticancer Res. 2000. -Vol. 20.-P. 4413-4418.

312. Prolactin and autoimmunity / A. de Bellis , A. Bizzarro , R. Pivonello et al.//Pituitary. 2005. - Vol. 8, № 1. - P. 25-30.

313. Pross, H. F. Natural killer cell activity in women at "high risk" for breast cancer, with and without benign breast syndrome / H. F. Pross, E. Sterns, D. R. MacGillis // Int. J. Cancer. 1984. - Vol. 34. - P. 303-308.

314. Psychoneuroimmunology and psychosomatic medicine: back to the future J. K. Kiecolt-Glaser, L. McGuire, T. F. Robles, R. Glaser // Psychosom Med. -2002. Vol. 64, № 1. - P. 15-28.

315. Purohit, A. The role of cytokines in regulating estrogen synthesis: implications for the etiology of breast cancer / A. Purohit, P. S. Newman, M. J. Reed // Breast Cancer Res. 2002. - Vol. 4. - P. 65-69.

316. Quantitation of polymorphic epithelial mucin: a challenge for biochemists and immunologists / J. Hilgers, S. von Mensdorff-Pouilly, A. A. Verstaeten et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 1995. - Vol. 221. - P. 81-86.

317. Regulation of cutaneous malignancy by gammadelta T cells / M. Girardi, D. E. Oppenheim, C. R. Steele et al. // Science. 2001. - Vol. 294. - P. 605609.

318. Regulation of Smad7 gene by TGF-beta 1 in process of malignant transformation / Y. Huo, K. Zhang, B. Li et al. // Ai Zheng. 2002. - Vol. 21, № 2. - P. 117-121.

319. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets / T. Sorlie, R. Tibshirani, J. Parker et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100. - P. 8418-8423.

320. Reversal of tumor-mediated immunosuppression / J. Vieweg, Z. Su, P. Dahm, S. Kusmartsev // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 13, № 2. - P. 727732.

321. Rinner, I. Adrenergic/cholinergic immunomodulation in the rat model in vivo Veritas? / I. Rinner // Dev. Immunol. - 1998. - Vol. 6, № 3-4. - P. 245252.

322. Rosenberg, S. A. Progress in the development of immunotherapy for treatment of patients with cancer / S. A. Rosenberg // J. Intern. Med. 2001. -Vol. 250.-P. 462-475.

323. Rosenberg, S.A. Progress in human tumour immunology and immunotherapy / S. A. Rosenberg// Nature. 2001. - Vol. 411. - P. 380384.

324. Roy, D. Levels of IL-1 beta control stimulatory/inhibitory growth of cancer cells / D. Roy, S. Sarkar, Q. Felty // Front. Biosci. 2006. - № 1. - P. 889898.

325. Sanz, L. Antibody-based antiangiogenic cancer therapy / L. Sanz, L. Alvarez-Vallina // Expert. Opin. Ther. Targets. 2005. - Vol. 9. - P. 12351245.

326. Savanger, P. Leaving the neighborhood: molecular mechanisms involved during epithelial-mesenchymal transition / P. Savanger // BioEssays. 2001. -Vol. 23.-P. 912-923.

327. Sensi, M. Unique tumor antigens: evidence for immune control of genome integrity and immunogenic targets for T cell-mediated patient-specific immunotherapy / M. Sensi, A. Anichini // Clinical Cancer Research. 2006. -Vol. 12.-P. 5023-5032.

328. Sepah, S. C. Positive affect and inflammation during radiation treatment for breast and prostate cancer / S. C. Sepah, J. E. Bower // Brain behave. Immune. 2009. - Vol. 23, № 8. - P. 1068-1072.

329. Shevach, E. M. CD4+ CD25+ suppressor T cells: more questions than answers / E. M. Shevach // Nat. Rev. 2002. - Vol. 2. - P. 389-400.

330. Should estrogen receptor (ER) negativity alone be an indication for chemotherapy in T1N0 breast cancer? / P. Ravdin, I. A. Olivotto, C. Speers et al. // Ibid. 2003. - Vol. 22 (abstr. 55).

331. Sica, A. Altered macrophage differentiation and immune dysfunction in tumor development / A. Sica, V. Bronte // The Journal of Clinical Investigation. 2007. - Vol. 117, № 5. - P. 1155-1166.

332. Significant reduction in breast cancer risk for japanese women with interleukin IB -31 CT/TT relative to CC genotype / L. S. Ito, H. Iwata, N. Hamajima et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 32, № 10. - P. 398402.

333. Simultaneous production of T helper-1-like cytokines and cytolytic activity by tumor-specific T cells in ovarian and breast cancer / P. S. Goedegebuure, C. C. Douville, J. M. Doherty et al. // Cell Immunol. 1997. - Vol. 175, № 2.-P. 150-156.

334. Singletary, S. E. Breast cancer staging: working with the sixth edition of the AJCC cancer staging manual / S. E. Singletary, J. L. Connoly // CA Cancer J. Clin. 2006. - Vol. 56. - P. 37-47.

335. Siveke, J. T. T helper 1 and T helper 2 cells respond differentially to chemokines / J. T. Siveke, A. Hamann // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. -P. 550-554.

336. Slonimskaya, E. Immune parameters in patients with proliferative diseases and breast cancer: a comparative study / E. Slonimskaya, N. Tcherdyntseva, E. Afrimzon // Archive of oncology. 1999. - Vol. 7, № 2. - P. 59-62.

337. Spiotto, M.T. Bystander elimination of antigen loss variants in established tumors / M. T. Spiotto, D. A. Rowley, H. Schreiber / Nature Med. 2004. -Vol. 10.-P. 294-298.

338. Spontaneous apoptosis of circulating T lymphocytes in patients with head and neck cancer and its clinical importance / T. K. Hoffmann, G. Dworacki,

339. Т. Tsukihiro et al. // Clin. Cancer Res. 2002. - Vol. 8, № 8. - P. 25532562.

340. Srivastava, P. K. Immunotherapy for human cancer using heat shock protein-peptide complexes / P. K. Srivastava // Curr. Oncol. Rep. 2005. -Vol. 7.-P. 104-108.

341. Steroid hormone receptors as prognostic ondicators in primary breast cancer / S. M. Thorpe, C. Rose, В. B. Rasmussen et al. // Breast cancer res. Treat. -1986.-Vol. 7.-P. 91-98.

342. Stewart, Т. H. M. Immunological enhancement of breast cancer / Т. H. M. Stewart, G. H. Heppner // Parasitology. 1997. - Vol. 115. - P. 141-153.

343. Stober, D. IL-12/IL-18-dependent IFN-gamma release by murine dendritic cells / D. Stober, R. Schirmbeck, J. Reimann // J.Immunol. 2001. - Vol. 167, №2.-P. 957-965.

344. Stress, corticotropin-releasing hormone, glucocorticoids, and the immune/inflammatory response: acute and chronic effects / I. J. Elenkov, E. L. Webster, D. J. Torpy, G. P. Chrousos // Ann. N.- Y. Acad. Sci. 1999. -Vol. 876.-P. 1-11.

345. Sun, J. М. Clinical relevance of HER-2 expression in node-negative breast cancer patients / J. M. Sun, W. Han, D. W. Kim // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 23.(abstr. 568).

346. Swann, J. B. Immune surveillance of tumors / J. B. Swann, M. J. Smyth // The Journal of Clinical Investigation. 2007. - Vol. 117, № 5. - P. 11371146.

347. Sykulev, Y. The law of mass action governs antigen-stimulated cytolytic activity of CD8+ cytotoxic T lymphocytes / Y. Sykulev, R. J. Cohen, Y. N. Eisen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 11990-11992.

348. Taub, D. D. Chemokine-leukocyte interactions. The voodoo that they do so well / D. D. Taub // Cytokine Growth Factor Rev. 1996. - Vol. 7, № 4. -P. 355-376.

349. T cell memory, anergy and immunotherapy in breast cancer / V. Schirrmacher, M. Feuerer, P. Beckhove et al. // J.Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2002. - Vol. 7, № 2. - P. 201-208.

350. T cells survey the stability of the self: a testable hypothesis on the homeostatic role of TCR-MHC interactions / T. Bakacs, J. N. Mehrishi, T. Szabados et al. // Int Arch Allergy Immunol. 2007. - Vol. 144, № 2. - P. 171-182.

351. TGFB1 polymorphisms are associated with risk of late normal tissue complications in the breast after radiotherapy for early breast cancer / C. Andreassen, J. Alsner, J. Overgaard et al. // Radiother. Oncol. 2005. -Vol. 75, № l.-P. 18-21.

352. The (-590 C/T) polymorphism in the interleukin-4 gene is associated with increased risk for early stages of corolectal adenocarcinoma / A. Yannopoulos, N. Nikiteas, A. Chatzitheofylaktou, C. Tsigris // In Vivo. -2007.-Vol. 21, №6.-P. 1031-1035.

353. The CC chemokine RANTES in breast carcinoma progression: regulation of expression and potential mechanisms of promalignant activity / E. Azenshtein, G. Luboshits, S. Shina et al. // Cancer Res. 2002. - Vol. 62. -P. 1093-1102.

354. The chemokine receptors CXCR3 and CCR5 mark subsets of T cells associated with certain inflammatory reactions / S. Qin, J. Rottman, P. Myers et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101. - P. 746-754.

355. The collaboration of both humoral and cellular HER-2/neu-expressing tumors / R. T. Reilly, J. P. Machiels, L. A. Emens et al. // Cancer Research. -2001.-Vol. 61.-P. 880-883.

356. The delta32 deletion of CCR5 receptor in rheumatoid arthritis / S. Cooke, G. Forrest, P. Venables et al. // Arthritis Rheum. 1998. - Vol. 41. - P. 1135-1136.

357. The DNA damage pathway regulates innate immune system ligands of the NKG2D receptor / S. Gasser, S. Orsulic, E. J. Brown, D. H. Raulet // Nature. 2005.-Vol. 436.-P. 1186-1190.389. . The effects of surgery on tumor growth: a century of investigations /

358. R. Demicheli, M. W. Retsky, W. J. M. Hrushesky et al. // Ann. Oncol. -2008.-Vol. 19, № 11.-P. 1821-1828.

359. The interaction between HMGB1 and TLR4 dictates the outcome of anticancer chemotherapy and radiotherapy / L. Apetoh, F. Ghiringhelli ,

360. A. Tesniere et al. // Immunol. Rev. 2007. - Vol. 220. - P. 47-59.

361. The interleukin-1 family of cytokines and receptors in human breast cancer: implications for tumor progression / A. G. Pantschenko, I. Pushkar, K. H. Anderson et al. // J. Oncol. 2003. - Vol. 23, № 2. - P. 269-284.

362. The intriguing role of polymorphonuclear neutrophils in antitumor reactions / E. di Carlo, G. Forni, P. Lollini et al. // Blood. 2001. - Vol. 97, № 2. - P. 339-346.

363. The origin and function of tumor-associated macrophages/ A. Mantovani,

364. B. Bottazzi, F. Colotta, et al. // Immunol.Today. 1992. - Vol. 13. - P. 265270.

365. The peripheral generation of CD4+ CD25+ regulatory T cells / A. N. Akbar, L. S. Taams, M. Salmon, M. Vukmanovic-Stejic // Immunology. 2003. -Vol. 109.-P. 319-325.

366. The plasticity of human breast carcinoma cells is more than epithelial to mesenchymal conversion / O. W. Petersen, H. L. Nielsen, T. Gudjonsson et al. // Breast Cancer Res. 2001. - Vol. 3. - P. 213-217.

367. The predictive value of HLA class I tumor cell expression and presence of intratumoral Treg for chemotherapy in patients with early breast cancer / E. M. de Kruijf, J. G. van Nes, A. Sajet et al. // Clin. Cancer Res. 2010. -Vol. 16, №4.-P. 1272-1280.

368. The role of CD 8+ T cell in immunoglobulin E production / D. M. Kemeny, A. Noble, B. J. Holmes et al.// Allergy. 1995. - Vol. 50, № 25. - P. 9-14.

369. The sympathetic nervean integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system / I. J. Elenkov, R. L. Wilder, G. P. Chrousos, E. S. Vizi // Pharmacol. Rev. 2000. - Vol. 52, № 4. - P. 595638.

370. The TP53 codon 72 polymorphism may affect the function of TP53 mutations in breast carcinomas but not in colorectal carcinomas / A. Langerod, I. Bukholm, A. Bregard et al.// Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2002. - Vol. 11.-P. 1684-1688.

371. Thiery, J. P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression / J. P. Thiery // Nature Reviews Cancer. 2002. - Vol. 2 - P. 442-454.

372. Thiery, J. P. Epithelial cell plasticity in development and tumor progression J. P. Thiery, D. Chopin // Cancer Metastasis Rev. 1999. - Vol. 18 - P.31-42.

373. Toll-like receptor 4-dependent contribution of the immune system to anticancer chemotherapy and radiotherapy / L. Apetoh, F. Ghiringhelli , A. Tesniere et al. // Nature Med. 2007. - Vol. 13. - P. 1050-1059.

374. TNF alpha promoter polymorphisms analysis in benign and malignant breast lesions / M. Sirotkovic-Skerlev, T. Cacev, S. Krizanac et al. // Exp. Mol. Pathol. 2007. - Vol. 83. - P. 54-58.

375. Tumour susceptibility to innate and adaptive immunotherapy changes during tumour maturation / T. J. Stewart, G. J. Fernando, I. H. Flazer, G. R. Leggatt // Immunol. Cell. Biol. 2004. - Vol. 82. - P. 455-461.

376. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically / M. Thomas, A. Kalita, S. Labrecque et al. // Mol. Cell. Biol. -1999.-Vol.19.-P. 1092-1100.

377. Vascular endothelial growth factor levels do not predict efficacy of systemic adjuvant treatment as assessed in 1127 breast cancer patients / P. Manders, L. V. Beex, V. C. Tjan-Heijen et al.// Int. J. Oncol. 2004. - Vol. 25, № 2. -P. 511-517.

378. Vascular endothelial growth factor polymorphisms in relation to breast cancer development and prognosis / Q. Jin, K. Hemminki, K. Enquist et al. // Cancer Res. 2005. - Vol. 65. - P. 3647-3652.

379. Veltri, S. Interleukin 1 trials in cancer patients: a review of the toxicity, antitumor and hematopoietic effects / S. Veltri, J. W. Smith // Stem cells. -1996. Vol. 14, № 2. - P. 164-176.

380. Wai, C. T. Cytokine gene polymorphisms in chronic hepatitis B: a step up the immunology ladder / C. T. Wai, R. J. Fontana // Am. J. Gastroenterol. -2003.-Vol. 98, № l.-P. 6-8.

381. Walser, T. C. The role of chemokines in the biology and therapy of breast cancer / T. C. Walser, A. M. Fulton // Breast Dis. 2004. -Vol. 20. - P. 137143.

382. Waterston, A. TNF and cancer: good or bad? / A. Waterston, M. Bower // Cancer Therapy. 2004. - Vol. 2. - P. 131-148.

383. Weiner, H. L. Treatment of multiple sclerosis with cyclophosphamide: critical review of clinical and immunologic effects / H. L. Weiner, J. A. Cohen // Mult. Scler. 2002. - Vol. 8. - P. 142-154.

384. Whiteside, T. L. Immune suppression in cancer: effects on immune cells, mechanisms and future therapeutic intervention / T. L. Whiteside // Semin. Cancer Biol. 2006. - Vol. 16, № 1. - P. 3-15.

385. Yu, P. Tumor-infiltrating T lymphocytes: friends or foes? / P. Yu, Y.-X. Fu // Laboratory Investigation. 2006. - Vol. 86. - P. 231-245.

386. Zagozdzon, R. Immunomodulation by anticancer chemotherapy: more is not always better (review) / R. Zagozdzon, J. Golab // Int. J. Oncol. 2001. -Vol. 18, №2.-P. 417-424.

387. Zhang, X. Hoechst 33342-induced apoptosis is associated with decreased immunoreactive topoisomerase I and topoisomerase I-DNA complex formation / X. Zhang, F. Kiechle // Annals of Clinical & Laboratory Science. 2001. - Vol. 31, №. 2. - P. 187-198.

388. Zitvogel, L. Cancer despite immunosurveillance: immunoselection and immunosubversion / L. Zitvogel, A. Tesniere, G. Kroemer // Nature Rev. Immunol. 2006. - № 6. - P. 715-727.