Роль фибринолитической активности крови в предотвращении венозных тромбоэмболических осложнений при физиологической беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Кудинова Ирина Юрьевна

• Кудинова Ирина Юрьевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Кудинова Ирина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ

И СТЕНКИ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Основные механизмы реализации фибринолитических реакций

1.1.1 Активаторы фибринолиза

1.1.2 Ингибиторы фибринолиза

1.1.3 Плазминовый протеолиз фибриногена и фибрина

1.2 Склонность к тромбообразованию и особенности фибринолитической активности крови и сосудистой стенки

при физиологической беременности

1.3 Роль нарушений в системе фибринолиза в развитии кровотечений

и тромбозов в общеклинической практике

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн и методология исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Получение образцов плазмы крови для анализа

2.2.2 Методы оценки активации гемокоагуляции и фибринолиза

2.2.3 Методы исследования основных участников

в фибринолитической активности крови

2.3 Статистическая обработка данных

Глава 3 ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ И ХАРАКТЕРИСТИКА ТРОМБОГЕННОГО ПОТЕНЦИАЛА ПЛАЗМЫ КРОВИ НА ПРОТЯЖЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ И ПОСЛЕ

САМОПРОИЗВОЛЬНЫХ СРОЧНЫХ РОДОВ

3.1 Оценка тромбогенности плазмы крови у небеременных и беременных женщин при использовании

интегрального метода - теста генерации тромбина

3.2 Исследование Э-димера и активности фактора XIII

в плазме крови у небеременных и беременных женщин

Глава 4 ОЦЕНКА ДОПУСТИМЫХ ЗНАЧЕНИЙ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ОСНОВНЫХ УЧАСТНИКОВ РЕАКЦИЙ

ФИБРИНОЛИЗА И ИХ ЭВОЛЮЦИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

4.1 Плазминоген и его тканевые активаторы

4.2 Ингибиторы фибринолитических реакций

4.3 Анализ направленности фибринолитических реакций

вблизи сосудистой стенки и в системном кровотоке

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А (справочное). Патент №

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль фибринолитической активности крови в предотвращении венозных тромбоэмболических осложнений при физиологической беременности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Венозные тромбоэмболические осложнения, к которым относят тромбоз глубоких вен, тромбоз подкожных вен и тромбоэмболию легочных артерий, как известно, имеют междисциплинарный характер и остаются одной из важных проблем современной медицины. Значение венозных тромбоэмболических осложнений связано с их высоким потенциальным риском для здоровья и жизни пациентов [40, 54].

Частота возникновения венозных тромбоэмболических осложнений в общей популяции составляет 1-1,5 случая на 1 000 населения ежегодно, причем частота развития тромбоэмболии легочной артерии составляет до 60 эпизодов на 100 000 жиетлей [36, 134, 153]. Немаловажен тот факт, что после перенесенного эпизода венозных тромбоэмболических осложнений, у 21-34% лиц развивается рецидив заболевания, который в 15% случаев приводит к тромбоэмболии легочной артерии [69, 74 ]. При этом часть больных переносят в течение первых 5 лет несколько тромботических эпизодов, а у 20-50% пациентов в течение двух лет после эпизода тромбоза глубоких вен, развивается посттромботическая болезнь [102, 166].

Считается, что риск развития тромботических событий у женщин при вынашивании беременности в 4-50 раз выше по сравнению с небеременными [22, 145, 134, 137, 180]. Беременность сопряжена с прогрессирующей по срокам гестации физиологической перестройкой функционирования различных органов и систем. Это проявляет себя также в локальных и системных изменениях гемостатического и фибринолитического потенциалов крови, протромбогенных эффектах эндотелия кровеносных сосудов [5, 9, 49, 59, 88]. Данный период жизни женщины ассоциируется с физиологической, прогрессирующей по срокам гестации активацией внутрисосудистого свертывания крови, целесообразность

которой связывается с необходимостью снижения кровопотери в родах. Тем не менее, необходимо обратить внимание на то, что у подавляющего числа женщин, несмотря на резкое усиление коагуляционного потенциала крови и значительный рост уровня Э-димеров в поздние сроки беременности (в сравнении с прегравидарным периодом), тромбозы не возникают. В связи с этим возникает вопрос: какие протективные механизмы предохраняют женщин во время беременности от внутрисосудистого тромбообразования?

Традиционно, к противосвертывающим механизмам системы гемостаза относят систему физиологических антикоагулянтов и фибринолитическую активность крови. Показано, что первая система (антикоагулянты) угнетена в связи со снижением уровня протеина Б и формированием вторичной резистентности фактора Уа к активированному протеину С (АПС-резистентности) [88, 132, 172], что было продемонстрировано и по данным нашего центра [14, 186]. Данных же о фибринолитической активности крови при беременности мало, а имеющиеся носят противоречивый характер. В частности, некоторые авторы указывают на увеличение активности фибринолиза [132, 140, 148, 201], другие - о подавлении фибринолитических реакций крови [168, 172, 191].

Учитывая наличие противоречивых данных о вкладе плазминовой системы в метаболизм фибриногена и фибрина настоящая работа посвящена изучению потенциальной роли фибринолиза как системы, предохраняющей от внутрисосудистого тромбообразования во время физиологической беременности. Для понимания этой проблемы было необходимо отследить динамику как маркеров усиления гемокоагуляции, так и основных участников фибринолитических реакций на разных сроках гестации.

Цель исследования

Изучить особенности фибринолитических реакций на разных сроках физиологически протекающей беременности и оценить их значение для предупреждения венозных тромбоэмболических осложнений.

Задачи исследования

1. Провести анализ тромбогенного потенциала плазмы крови и активности фактора XIII при беременности.

2. Определить допустимые значения содержания и/или активности основных участников фибринолитической системы крови на разных сроках беременности и после родов.

3. Оценить динамику фибринолитической активности крови в общей циркуляции

и вблизи стенок кровеносных сосудов на протяжении физиологической беременности и после родов.

Научная новизна исследования

Определено, что нарастание тромбогенных свойств крови по мере течения беременности сопровождается угнетением пристеночных реакций фибринолиза (за счет преобладания уровня ингибитора активатора плазминогена 1 типа над уровнем тканевого активатора плазминогена, а также увеличения активности тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза) и параллельно - с усилением фибринолитических реакций в системном кровотоке, обусловленным увеличением активности урокиназного активатора плазминогена и снижением потенциала а2-антиплазмина. Данные изменения параметров фибринолитической системы крови имеют наибольшую выраженность в поздние сроки беременности (34-36 недель) и исчезают, возвращаясь к нормальным показателям, характерным для женщин вне беременности, через 2-3 дня после родоразрешения.

На основе полученных данных выдвинута гипотеза о формировании защитного фибринолитического механизма, предохраняющего от внутрисосудистого тромбообразования в поздние сроки физиологической беременности, чем и объясняется феномен высокого уровня Э-димера в крови при отсутствии тромбозов.

Теоретическая и практическая значимость работы

На разных сроках беременности и после родоразрешения определены диапазоны допустимых значений таких показателей системы фибринолиза как уровни плазминогена и тканевого активатора плазминогена, активность и антиген урокиназного активатора плазминогена, уровни ингибитора активатора плазминогена 1 типа, тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза, активность а2-антиплазмина, что позволяет разделить «норму» и «патологию» при исследовании фибринолитической активности крови у беременных женщин.

Полученные результаты позволяют выделить новые потенциально значимые факторы тромбогенного риска, связанные с угнетением фибринолитической активности крови в системном кровотоке [снижение активности урокиназного активатора плазминогена (менее 0,15 ед/мл) при высоком уровне а2-антиплазмина (более 94%)] в поздние сроки беременности.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных цели и задач проведено проспективное одноцентровое контролируемое исследование. Объектами исследования стали 301 женщина с физиологически протекающей беременностью, наблюдавшиеся в женских консультациях и родильном доме № 2 г. Барнаула в возрасте от 18 до 35 лет. В процессе исследования использованы общеклинические, лабораторные, молекулярно-генетические и статистические методы.

Методологической основой настоящего диссертационного исследования явились научные работы зарубежных и российских авторов касающиеся оценки системы гемостаза и фибринолитической активности крови в прегравидарном периоде и на разных сроках физиологически протекающей беременности.

Изучаемое в данной работе явление - фибринолитические реакции плазмы крови и оценка их потенциальной роли в предотвращении венозных тромбоэмболических осложнений при физиологической беременности. Объект исследования - женщина, планирующая беременность, во время беременности (в

6-8 недель, 12-13 недель, 22-24 недели, 34-36 неделях беременности) и через 2-3 дня после естественного родоразрешения.

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Исследование проводилось в соответствии с принципами доказательной медицины. Достоверность полученных в результате диссертационного исследования научных результатов, обоснованность выводов и рекомендаций подтверждены изучением научной литературы и нормативной базы, использованием соответствующей методологии, определялись достаточной выборкой (301 женщина), широким спектром проведенных клинических, лабораторных и инструментальных обследований, адекватными статистическими методами, а также непосредственным участием соискателя в получении, анализе и обработке представленных данных, собранных в процессе работы над диссертационным исследованием. Статистический анализ результатов произведен с помощью программы STATISTICA 8.0 (Statsoft Inc., Tulsa, США).

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии в клинической практике» (Ижевск, 2014);

- Международной научной конференции «Гемостаз: проблемы и достижения» (Ереван, 2014);

- Дне российской науки в «Алтайском государственном медицинском университете» (Барнаул, 2015, 2016, 2017, 2018);

- XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016);

- 3-м Всемирном Конгрессе «Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CiTH)» совместно с 8-й Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Москва, 2016);

- Объединенном международном конгрессе «Congress on Open Issues in Thrombosis and Hemostasis совместно с 9-ой Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии» (Санкт-Петербург, 2018);

- Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной гематологии» (Барнаул, 2018).

Апробация работы состоялась на заседании экспертного совета ФГБОУ ВО АГМУ МЗ России 16 января 2019 года.

Личный вклад автора в работу

Материал, представленный в работе, получен и проанализирован лично автором. Лабораторное исследование крови пациенток проводилось на базе краевой лаборатории патологии гемостаза (заведующий - д.м.н. Мамаев А.Н.) и лаборатории гематологии ЦНИЛ ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ (научный руководитель - д.м.н. проф. Момот А.П.) при участии сотрудников Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России с личным участием автора и лаборатории ООО «Инвитро-Сибирь», г. Новосибирск. Отбор, направление и ведение женщин проводилось акушерами-гинекологами в женских консультациях и родильном доме № 2 г. Барнаула. Написан аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Проведено обобщение полученных данных, формулировка выводов, практических рекомендаций, написание рукописей к публикациям, оформлена диссертация и автореферат. Статистическая обработка и анализ полученных данных осуществлена с использованием программы STATISTICA 8.0 (Statsoft Inc., Tulsa, США). Для проверки нормальности распределения данных использовали критерий Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Полученные значения различных лабораторных методов исследования не соответствовали нормальному распределению. Для сравнительного анализа использовали непараметрические критерии Краскала-Уоллеса и Mann-Whitney. Референтные интервалы (2,5 и 97,5 процентили с 95% доверительным интервалом) рассчитаны для каждого теста в

каждой контрольной точке. Корреляционный анализ представлен с помощью Spearman rank correlation. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

За руководство и проявленный интерес приношу благодарность научному руководителю данной работы, доктору медицинских наук, профессору Момоту Андрею Павловичу и научному консультанту - доктору медицинских наук, профессору Наталье Ильиничне Фадеевой.

Хочу выразить особую благодарность за совместно проведенные исследования и товарищескую помощь доктору медицинских наук, профессору Л.П. Цывкиной, доктору медицинских наук А.Н. Мамаеву и всем сотрудникам лаборатории диагностики нарушений в системе гемостаза, а также научно-практической организации «ИНВИТРО-Сибирь» (заведующий - к.м.н. Романов В.В. ), принявшей участие в проведении лабораторной части работы, касающееся иммуноферментных исследований.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации, изложенные в настоящей диссертационной работе, внедрены в работу медицинских организаций, оказывающих специализированную акушерско-гинекологическую и гематологическую помощь на территории Алтайского края. Утверждены и внедрены в практическое здравоохранение (2018) Методические рекомендации (проект) «Оценка состояния системы гемостаза при физиологически протекающей беременности» (утверждены методической комиссии института ДПО ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России протокол № 1 от «28» марта 2018 г.). Результаты диссертационного исследования используются в педагогическом процессе при обучении врачей, клинических ординаторов и студентов на кафедре терапии и общей врачебной практики с курсом ДПО ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России. Полученные данные использованы также при обучении врачей Алтайского края в рамках одобренного Фондом инфраструктурных и образовательных программ РОСНАНО гранта (Москва, 2016).

Положения, выносимые на защиту

1. На протяжении физиологической беременности происходит нарастание тромбогенных свойств крови, имеющее наибольшую выраженность в поздние сроки (34-36 недель), что, однако, не приводит к развитию венозных тромбоэмболических осложнений.

2. Установлены диапазоны допустимых значений содержания и/или активности основных участников фибринолитических реакций - плазминогена, тканевого активатора плазминогена, урокиназного активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена 1 типа, тромбин-активируемого ингибитора фибринолоза и а2-антиплазмина.

3. На фоне нарастания тромбогенных свойств крови происходит ингибирование пристеночных фибринолитических реакций (в связи со снижением отношения тканевого активатора плазминогена к ингибитору активатора плазминогена 1 типа и повышением уровня тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза).

4. Перед родоразрешением происходит усиление фибринолитического потенциала в системном кровотоке, что документируется увеличением уровня плазминогена и активности урокиназного активатора плазминогена при снижени активности а2-антиплазмина.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 - в рецензируемых научных журналах из списка ВАК, одна - в зарубежной печати. Работы соответствуют п. 10 постановления правительства РФ от 20.06.2011 г. № 475. Кроме того, получен патент РФ на изобретение № 2564945 от 10.09.2015 г. «Способ определения высокого тромбогенного риска при беременности для проведения гепаринопрофилактики».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и иллюстрирована 23 рисунком. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы результатов собственных исследований, их обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 55 отечественных и 150 зарубежных источников.

Глава 1

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ И СТЕНКИ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Основные механизмы реализации фибринолитических реакций

Фибринолиз признается важным, наряду с физиологическими антикоагулянтами, препятствием на пути избыточного внутрисосудистого тромбообразования [4, 27, 30, 41, 52]. В условиях физиологической нормы взаимодействие системы свертывания крови и фибринолиза описывается следующим образом: в кровеносных сосудах постоянно идет микросвертывание, что вызвано постоянным разрушением «старых» тромбоцитов и выделением из них в кровь прокоагулянтных факторов (фибрин-акцелератора, тканевого фактора, высокомолекулярного кининогена и тромбоспондина) [23]. В результате образуется фибрин, который тонкой пленкой выстилает стенки сосудов, нормализуя движение крови и улучшая ее реологические свойства [178]. Фибринолитические реакции регулируют толщину этой пленки, от которой в немалой степени зависит проницаемость стенки кровеносных сосудов. В целом же, активация свертывающей системы крови идет параллельно с активацией системы фибринолиза, что признается многочисленными авторами.

Установлено, что сгустки фибрина, образованные в результате свертывания крови при травме сосудов, в дальнейшем, после исчезновения риска кровотечения, подвергаются ретракции и лизису (растворению) под влиянием плазмина - ключевого фермента фибринолитической системы крови. Следствием этого является реканализация сосудов и восстановление нормального кровотока [26, 51, 93, 177].

Фибринолитическая система, по организации, напоминает систему свертывания крови (в комплексе с физиологическими антикоагулянтами),

а реализация ее потенциала зависит от интенсивности трансформации плазминогена в протеолитически активный плазмин.

Последнее зависит от:

1. Активации плазминогена в плазмин под действием тканевых активаторов этого профермента (тканевой активатор плазминогена - 1-РА и урокиназный активатор - и-РА) и по внутреннему пути (с участием XII фактора свертывания крови, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена).

2. Затруднения превращения плазминогена в плазмин под действием соответствующих ингибиторов вблизи стенок кровеносных сосудов (ингибитор активатора плазминогена I и II типов - РА1-1 и РА1-2).

3. Связывания активного плазмина а2-антиплазмином (а2-АР) с образованием неактивного в протеолитическом отношении комплекса «плазмин-антиплазмин» [26, 177].

Таким образом, основным ферментом рассматриваемой протеолитической системы является плазмин, изначально присутствующий в крови в виде профермента - плазминогена [52, 124]. Плазминоген относится к одноцепочечным гликопротеинам, имеет молекулярную массу 92 кДа, синтезируется в печени, состоит из 791 аминокислот и содержит 24 дисульфидных мостика и пять гомологичных кринглов (рисунок 1).

Установлено, что все известные активаторы плазминогена преобразуют плазминоген в плазмин путем расщепления пептидной связи Arg561-Val562 [158]. Природный плазминоген имеет К-концевую глутаминовую кислоту («01и-плазминоген»), который легко преобразуется путем ограниченного плазменного протеолиза в модифицированные формы с К-концевым лизином, валином или метионином, обычно обозначаемыми как «ЬуБ-плазминоген». «01и-плазминоген «существует в закрытой конформации, в то время как «ЬуБ-плазминоген» имеет большую доступность для активаторов плазминогена и, соответственно, имеет большее значение для реализации фибринолитических реакций [15, 83]. Описаны так называемые «лизин-связывающие сайты» плазминогена, которые опосредуют специфическую связь плазминогена с фибрином и взаимодействие плазмина

с а2-антиплазмином, что имеет важную роль в регуляции фибринолитических реакций [27, 95].

РБ - протеазный домен плазмина (остатки Уа1562-Л8п791); К1 - К5 - крингл-домены; ЫТР - ^-терминальный пептид; - центры гликозилирования; по стрелке с надписью РА - пептидная связь Лrg561-Уal562.

Рисунок 1 - Структура Glu-плазминогена [180].

1.1.1 Активаторы фибринолиза

Плазминоген превращается в плазмин под влиянием физиологических активаторов - различных веществ, инициирующих фибринолиз. Различают два пути активации плазминогена в плазмин - внутренний и внешний [4, 41, 52].

Внутренний механизм запускается тем же факторами, которые инициируют свертывание крови по внутреннему пути, а именно активированным (в контакте с коллагентом, адреналином или в ходе лабораторных исследований каолином) фактором XII - контактный фактор или фактор Хагемана. При этом

в процессе активации этого контактного фактора особый проактиватор плазминогена плазмы, идентичный прекалликреину (фактор Флетчера), при участии высокомолекулярного кининогена, трансформируется в активатор плазминогена, который и переводит плазминоген в плазмин (рисунок 2).

ВМК - высокомолекулярный кининоген; РА1 - ингибиторы активации плазминогена 1 и 2 типа; ТАИ - тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза.

Рисунок 2 - Общая схема фибринолитических реакций.

Внутренний путь стимуляции фибринолиза обеспечивает активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по «замкнутому циклу», поскольку образующиеся начальные порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты, под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин. Тем не менее, в норме в крови человека свободный калликреин

отсутствует - он находится в неактивном состоянии или в комплексе с ингибиторами, поэтому активация плазминогена калликреином возможна лишь при условии значительного повышения активности калликреин-кининовой системы [23, 24]. В лабораторной практике внутренний механизм фибринолиза обычно оценивается по методам, основанным на оценке времени лизиса фибринового сгустка, полученного из собственных эуглобулинов плазмы крови. В диссертационной работе использовалась модификация предложенного Kowarzyk and Buluk метода [150], где в качестве активатора фибринолитической системы использовался каолин, активирующий контактную фазу свертывания и запускающий цепочку активации: «фактор Х11а ^ калликреин ^ плазмин». Описание данного метода было приведено авторами ранее [5].

Активация фибринолиза по внешнему пути осуществляется, в первую очередь, за счет тканевого активатора плазминогена (tissue-type plasminogen activator - t-РА), представляющего собой гликопротеин с молекулярной массой 70 кДа (рисунок 3) [90].

1;-РА - тканевой активатор плазминогена; ПДФ - продукты деградации фибрина. Рисунок 3 - Схема активации плазминогена с помощью ^РА [26].

Он имеет эндотелиальное происхождение и секретируется в кровоток после воздействия ряда известных стимулов, таких как десмопрессин, венозная

окклюзия (в том числе при проведении «манжеточной» пробы) или физическая нагрузка [41, 75, 87, 138, 189]. Данный активатор уникален тем, что его действие высоко специфично по отношению к фибрину. Иными словами, не только плазминоген, но и t-РА обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин - плазминоген - t-РА), все составляющие которого расположены таким образом, что обеспечивается превращение «Glu-плазминогена» в протеолитически активный плазмин [13, 87, 153, 179]. В результате этих реакций плазмин образуется непосредственно на поверхности и в толще фибрина; последний, в дальнейшем, подвергается протеолитической деградации и растворению.

Вторым природным активатором плазминогена является урокиназный активатор плазминогена (urokinase-type plasminogen activator - u-PA), на долю которого приходится около 15% всего активирующего фибринолиз потенциала крови и стенки кровеносных сосудов [55, 204]. Урокиназный активатор плазминогена представляет собой гликопротеин, одноцепочечный белок, молекулярной массой 54 кДа. В результате ограниченного протеолиза плазмином или калликреином гидролизуется Lys-158-Ile-159 пептидная связь и образуется двухцепочечный фермент с наиболее высокой активностью. Активация u-PA происходит на специфических рецепторах (uPAR/CD87) поверхности клеток эндотелия, тромбоцитов, моноцитов и других клеток крови, вовлеченных в процесс тромбообразования [19, 165, 184]. Как известно, u-PA синтезируется юкстагломерулярным аппаратом почек, эндотелиоцитами, фибробластами, эпителиальными клетками, а также децидуальными клетками плаценты, но, в отличие от t-PA, не имеет сродства к фибрину и реализует свое действие преимущественно в системном кровотоке [90, 117]. В условиях физиологической нормы уровень u-PA в плазме в несколько раз выше уровня t-PA, что подчеркивает его значимость.

1.1.2 Ингибиторы фибринолиза

В организме человека существует также мощная система ингибиторов фибринолитических реакций. Их разделяют на ингибиторы активаторов плазминогена (тканевого происхождения - u-PA и t-PA) и антиплазмины, наиболее значимая роль из которых принадлежит а2-антиплазмину (рисунок 4).

t-PA - тканевой активатор плазминогена; PAI-1 - ингибитор активации плазминогена 1 типа; TAFI - тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза.

Рисунок 4 - Схема ингибирования фибринолитических реакций [26].

Ингибиторы активаторов плазминогена. Ингибитор активатора плазминогена 1 типа (plasminogen activator inhibitor type 1 - PAI-1) - относится к числу основных ингибиторов t-РА и u-PA [27, 28, 95, 121, 164]. Как и t-PA, он продуцируется эндотелиальными клетками кровеносных сосудов, гепатоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами, мышечными клетками и относится к семейству серпинов с молекулярной массой 50 кДа [107]. PAI-1 проникает в сгустки фибрина в концентрации, в 500 раз превышающей его уровень в плазме

крови, что приводит к стабилизации тромба и увеличивает его резистентность к лизису фибрина [23, 55, 121]. Уровень ингибитора PAI-1 в крови тонко регулируется и возрастает при многих патологических состояниях. Его продукция (и последующее ингибирование лизиса сгустка) стимулируется тромбином, трансформирующим фактором роста бета, тромбоцитарным фактором роста, интерлейкином-1, фактором некроза опухолей-а, инсулиноподобным фактором роста, глюкокортикоидами и эндотоксином [125]. Основная функция PAI-1 -ограничить фибринолитическую активность на месте расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. Это выполняется за счет большего содержания его в сосудистой стенке по сравнению с t-PA.

Ингибитор активатора плазминогена 2 (plasminogen activator inhibitor type 2 - PAI-2) - ингибитор урокиназы, который играет роль в подавлении реакций фибринолиза при беременности, поскольку в основном вырабатывается плацентой [72, 77]. Лишь небольшой процент уровня РА1-2 секретируется активированными тромбином моноцитами, а также эозинофилами и кератиноцитами [23, 55, 157], но плазменные уровни этого серпина обычно низкие или даже вне возможности обнаружения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кудинова Ирина Юрьевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айсина, Р.Б. Структура и функции системы плазминоген/плазмин (обзорная статья) / Р.Б. Айсина, Л.И. Мухаметова // Биоорганическая химия. - 2014. -Т. 40, № 6. - С. 642-657.

2. Акушерство : нац. рук. / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. - 2-е изд. перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. -1088 с.

3. Акушерство : нац. рук. / под ред. Э.К. Айламазяна [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 1200 с.

4. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1988. - 528 с.

5. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза : монография / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - 3-е изд. - М.: Ньюдиамед, 2008. -292 с.

6. Баркаган, З.С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Вестн. гематологии. - 2005. -Т. 1, № 2. - С. 5-14.

7. Бережняк, И.В. Сравнительная оценка эффективности тромбопрофилактики новыми оральными антикоагулянтами при эндопротезировании тазобедренного сустава / И.В. Бережняк, А.П. Момот, И.В. Меркулов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2017. - Т. 71, № 3. - С. 32-40.

8. Бумблите, И.А. Ингибиторы активатора плазминогена / И.А. Бумблите // Гематология и трансфузиология. - М., 1991. - С. 18-22.

9. Бышевский, А.Ш. Гемостаз при физиологической беременности, беременности с артериальной гипертензией и преэклампсией / А.Ш. Бышевский, В.А. Полякова, А.Ю. Рудзевич // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010. - Т. 44, № 4. - С. 13-30.

10. Веремеенко, К.Н. Протеолиз в норме и при патологии / К.Н. Веремеенко, О.П. Голобородько, А.И. Кизим. - Киев: Здоровье, 1988. - 198 с.

11. Власов, В.В. Доказательная медицина и принципы методологии /

B.В. Власов, Е.Н. Семернин // Мир медицины. - 2001. - № 11-12. - С. 13-15.

12. Гильманов, А.Ж. D-димер: Что? Как? У кого? С какой целью? / А.Ж. Гильманов // Клин.-лаб. консилиум. - 2009. - Т. 31, № 6. - С. 38-46.

13. Гулин, Д.А. Кинетические закономерности и механизм регуляции активности фибринолитической системы различными эффекторами : автореф. дис. ... канд. хим. наук: 03.00.02 / Гулин Д.А. - М., 2009. - 25 с.

14. Динамика показателей системы гемостаза у женщин при вынашивании беременности и после родов / А.П. Момот [и др.] // Лаб. служба. - 2015. -№ 2. - С. 3-11.

15. Житкова, Ю.В. Кинетика лизиса фибрина плазмином: ингибирование продуктами деградации фибрина / Ю.В. Житкова, Р.Б. Айсина,

C.Д. Варфоломеев // Биоорганическая химия. - 1996. - Т. 22, № 12. -С. 911-915.

16. Зорин, Н.А. Роль белков семейства макроглобулинов в регуляции воспалительных реакций / Н.А. Зорин, В.Н. Зорина, P.M. Зорина // Биомедицинская химия. - 2006. - Т. 52, № 3. - С. 229-238.

17. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров. - Казань: Фэн, 2000. - 364 с.

18. Зяблицкая, Н.К. Влияние уровня фибриногена в иследуемой плазме на результаты определения содержания в ней плазминогена (сравнение эуглобулиновой и амидолитической методик) / Н.К. Зяблицкая, А.П. Момот // Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии : материалы конф. / под ред. Р.С. Карпова. - Томск, 2001. - С. 205-206.

19. Инактивация и стабилизация фибринолитической активности уроиназы in vitro / Р.Б. Айсина [и др.] // Биоорганическая химия. - 1998. - Т. 24, № 7. -С. 544-558.

20. Инициация свертывания крови в разные сроки физиологически протекающей беременности / А.П. Момот [и др.] // Сибирский науч. мед. журн. - 2014. -Т. 34, № 5. - С. 58-66.

21. Кишкун, А.А. Клиническая лабораторная диагностика : уч. пособие для мед. сестер / А.А. Кишкун. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 720 с.

22. Клиника, диагностика и профилактика венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности / С.В. Акиньшина [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - Т. 8, № 4. - С. 27-36.

23. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография / Б.И. Кузник. - Чита: Экспресс-издательство, 2010. - 832 с.

24. Куликов, В.П. Методические аспекты оценки состояния калликреин-кининовой системы крови (обзор литературы) / В.П. Куликов, В.И. Киселев // Клин. лаб. диагностика. - 1988. - № 7. - С. 27-32.

25. Куприна, А.А. Алтеплаза: клиническая фармакология, перспективы применения при остром инфаркте миокарда, фармакоэкономические аспекты / А.А. Куприна, А.А. Упницкий, Ю.Б. Белоусов // Фарматека. - 2004. - Т. 96, № 19-20. - С. 18-24.

26. Летаген, С. Гемостаз и геморрагические заболевания / С. Летаген / под науч. ред. проф. Л.П. Папян, к.м.н. Т.А. Андреевой; пер. с англ. - М.: Аир-Арт, 2004. - 82 с.

27. Луговской, Э.В. / Молекулярные механизмы образования и разрушения фибрина. Физико-химический и иммунохимический анализ / Э.В. Луговской, С.В. Комисаренко, Е.М. Макогоненко. - Киев: Наукова думка, 2013. - 230 с.

28. Макацария, А.Д. Тромбофилия и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - М.: Триада-Х, 2003. - 904 с.

29. Момот, А.П. О возможном участии фактора XIII в формировании склонности к тромбозам у больных с различными видами тромбофилий / А.П. Момот, Н.В. Сидор // Клин. лаб. диагностика. - 2004. - № 2. - С. 45-47.

30. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. - СПб.: Форма-Т, 2006. - 208 с.

31. Наместников, Ю.А. Тест генерации тромбина - интегральный показатель состояния системы свертывания крови / Ю.А. Наместников // Гематология и трансфузиология. - 2010. - Т. 55, № 2. - С. 32-39.

32. Оганесян, Н.А. Референсные значения Д-димера у беременных и родильниц / Н.А. Оганесян, Л.С. Бут-Гусаим, С.В. Юркевич // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - Т. 47, № 3. - С. 55-65.

33. Особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на разных сроках физиологической беременности / А.П. Момот [и др.] // Медицинский алфавит. Современная лаборатория. - 2014. - Т. 1, № 2. - С. 27-31.

34. Папаян, Л.П. Д-димер в клинической практике: пособие для врачей / Л.П. Папаян, Е.С. Князева; под ред. Н.Н. Петрищева. - М.: ООО Инсайт полиграфик, 2002. - 20 с.

35. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В.Е. Радзинский. - М.: ООО «Медиабюро Статус презенс», 2011. - 688 с.

36. Результаты системной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в масштабах Российской Федерации / А.И. Кириенко [и др.] // Флебология. - 2014. - Т. 3, № 8. - С. 4-10.

37. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения / А.П. Момот [и др.] // Проблемы репродукции. - 2015. - Т. 21, № 1. - С. 89-97.

38. Референтные значения уровня Э-димеров в плазме крови в разные сроки физиологически протекающей беременности / А.П. Момот [и др.] // Вестн. гематологии. - 2014. - Т. X, № 2. - С. 112-114.

39. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / В.С. Савельев [и др.] // Флебология. - 2010. - Т. 4, № 1 (вып. 2). - С. 2-37.

40. Российские рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / Л.А. Бокерия [и др.] // Флебология. - 2015. - Т. 9, № 4. (вып. 2). - С. 2-52.

41. Руководство по гематологии : В 3 т. / под ред. А.И. Воробьева. - 4-е изд. -М.: Ньюдиамед, 2007. - 2 т. - 1275 с.

42. Сидор, Н.В. Фактор XIII. Структура, функция, методы определения, роль в патологии человека / Н.В. Сидор, А.П. Момот // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - № 1. - С. 10-21.

43. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: монография / под ред. А.П. Момота. - Барнаул: Изд-во Алтайского гос. ун-та, 2011. - 138 с.

44. Соловьев, О.Н. Глобальный тест оценки состояния системы гемостаза -эндогенный потенциал тромбина / О.Н. Соловьев, Т.И. Петренко // Медицинский алфавит. Современная лаборатория. - 2013. - Т. 4, № 3. -С. 41-44.

45. Сопоставление результатов определения уровня D-димера различными методами у женщин с нормально протекающей беременностью / Н.Н. Силина [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. - 2011. - № 6. - С. 74-79.

46. Сравнение эффективности стрептокиназы при болюсном и капельном введении у больных инфарктом миокарда / В.А. Марков [и др.] // Кардиология. - 2002. - Т. 42, № 9.- С. 26-29.

47. Султанова, И.О. Патогенетическое обоснование коррекции нарушений в системы гемостаза у беременных и родильниц с приобретенными пороками сердца : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Султанова И.О. - М., 1991. - 24 с.

48. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике : рук. для врачей / под ред. А.Д. Макацария. - М.: Мед. информ. агентство, 2011. - 1050 с.

49. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности [Электронный ресурс] / В.О. Бицадзе [и др.] // Практ. медицина. - 2012. -

№ 5. - С. 22-29. - Режим доступа: http://en.pmarchive.ru/trombofiliya-kak-vazhnejshee-zveno-patogeneza-oslozhnenij-beremennosti.

50. TAFI - антифибринолитический и противовоспалительный фактор / С.А. Васильев [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2014. - Т. 60, № 4. - С. 1217.

51. Управление гемостазом при критических состояниях. Аргументы «за» и «против» фармакологического подавления фибринолиза в профилактике и купировании массивных кровотечений / А.П. Момот [и др.] // Проблемы клин. мед. - 2011. - Т. 25, № 3-4. - С. 98-104.

52. Фибринолиз. Современные фундаментальные и клинические концепции / под ред. П.Дж. Гаффни, С. Балкув-Улютин; пер. с англ. - М.: Медицина, 1982. -240 с.

53. Флебология : рук. для врачей / В.С. Савельев [и др.] - М.: Медицина, 2001. -664 с.

54. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей как общемедицинская проблема / В.С. Савельев [и др.] // Consilium-Medicum. -2004. - Т. 6, № 6. - С. 8-14.

55. Шиффман, Ф.Дж. Патофизиология крови / Ф. Дж. Шиффман; пер. с англ. -М.: БИНОМ, 2007. - 448 с.

56. A red blood cell agglutination D-dimer test to exclude deep venous thrombosis in pregnancy / W.S. Chan [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2007. - Vol. 147, N 3. -P. 165-170.

57. A study of the mechanism of inhibition of fibrinolysis by activated thrombin-activable fibrinolysis inhibitor / W. Wang [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. -Vol. 273, N 42. - P. 27176-27181.

58. A two-step fibrinogen-fibrin transition in blood coagulation / B. Blomback [et al.] // Nature. - 1978. - Vol. 275, N 5680. - P. 501-505.

59. Abbassi-Ghanavati, M. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians / M. Abbassi-Ghanavati, L.G. Greer, F.G. Cunningham // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 114, N 6. - P. 1326-1331.

60. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy / P. Clark [et al.] // Thromb. Haemost. - 1998. - Vol. 79, N 6. - P. 1166-1170.

61. Adam, S.S. D-dimer antigen: current concepts and future prospects / S.S. Adam, N.S. Key, C.S. Greenberg // Blood. - 2009. - Vol. 113, N 13. - P. 2878-2887.

62. Al-Horani, R.A. Serpin regulation of fibrinolytic system: implications for therapeutic applications in cardiovascular diseases / R.A. Al-Horani // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. - 2014. - Vol. 12, N 2. - P. 91-125.

63. Alpha2-antiplasmin: potential therapeutic roles in fibrin survival and removal / K.N. Lee [et al.] // Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents. - 2004. - Vol. 2, N 4. - P. 303-310.

64. Alpha2-plasmin-inhibitor deficiency (Miyasato disease) / K. Koie [et al.] // Lancet.

- 1978. - Vol. 2, N 8104-5. - P. 1334-1336.

65. An immunoassay for human D-dimer using monoclonal antibodies / D.B. Rylatt [et al.] // Thromb. Res. - 1983. - Vol. 31, N 6. - P. 767-778.

66. Aoki, N. The past, present and future of plasmin inhibitor / N. Aoki // Thromb. Res. - 2005. - Vol. 116, N 6. - P. 455-464.

67. APC resistance and other haemostatic variables during pregnancy and puerperium / U. Kjellberg [et al.] // Thromb. Haemost. - 1999. - Vol. 81. - P. 527-531.

68. Aprotinin inhibits fibrinolysis, improves platelet adhesion and reduces blood loss. Results of a double-blind randomized clinical trial / P. Kallis [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1994. - Vol. 8, N 6. - P. 315-322.

69. Assessing the risk of venous thromboembolism and identifying barriers to thromboprophylaxis in the hospitalized patient / S.C. McKean [et al.] // J. Hosp. Med. - 2009. - Vol. 4, Suppl. 8. - P. 1-7.

70. Assessment of coagulation and fibrinolysis in families with unexplained thrombophilia / I.M. Wichers [et al.] // Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 101, N 3.

- P. 465-470.

71. Assignment of a single disulphide bridge in human alpha2-antiplasmin: implications for the structural and functional properties / S. Christensen [et al.] // Biochem. J. - 1997. - Vol. 323, Pt. 3. - P. 847-852.

72. Astedt, B. Cellular localisation in placenta of placental type plasminogen activator inhibitor / B. Astedt, I. Hagerstrand, I. Lecander // Thromb. Haemost. - 1986. -Vol. 56, N 1. - P. 63-65.

73. Automated latex agglutination and ELISA testing yield equivalent D-dimer results in patients with recent myocardial infarction. THROMBO Research Investigators / V.J. Marder [et al.] // Thromb. Haemost. - 1999. - Vol. 82, N 5. - P. 1412-1416.

74. Beyth, R.J. Long-term outcomes of deep vein thrombosis / R.J. Beyth, A.M. Cohen, C.S. Laudefeld // Arch. Int. Med. - 1995. - Vol. 155, N 10. -P. 1031-1037.

75. Bjornsson, T.D. Aspirin acetylates fibrinogen and enhances fibrinolysis. Fibrinolytic effect is independent of changes in plasminogen activator levels / T.D. Bjornsson, D.E. Schneider, H. Berger // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1989. -Vol. 250, N 1. - P. 154-161.

76. Booth, N.A. Fibrinolysis and thrombosis / N.A. Booth // Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Haematol. - 1999. - Vol. 12, N 3. - P. 423-433.

77. Booth, N.A. The natural inhibitors of fibrinolysis / N.A. Booth // Haemostasis and Thrombosis / eds. A.L. Bloom, C.S. Forbes, D.P. Thomas, E.G.D. Tuddenham. -Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994. - P. 699-717.

78. Bouma, B.N. Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) at the Interface between Coagulation and Fibrinolysis / B.N. Bouma, L.O. Mosnier // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2003/2004. - Vol. 33, N 5-6. - P. 375-381.

79. Broze, G.J. Jr. Coagulation-dependent inhibition of fibrinolysis: role of carboxypeptidase-U and the premature lysis of clots from hemophilic plasma / G.J. Jr. Broze, D.A. Higuchi // Blood. - 1996. - Vol. 88, N 10. - P. 3815-3823.

80. Calibrated automated thrombin generation in normal uncomplicated pregnancy / A. Rosenkranz [et al.] // Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 99, N 2. - P. 331-337.

81. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma / H.C. Hemker [et al.] // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2003. - Vol. 33, N 1. -P. 4-15.

82. Carpenter, S.L. Alpha2-antiplasmin and its deficiency: fibrinolysis out of balance / S.L. Carpenter, P. Mathew // Haemophilia. - 2008. - Vol. 14, N 6. - P. 1250-1254.

83. Castellino, F.J. Structure and function of the plasminogen/plasmin system / F.J. Castellino, V.A. Ploplis // Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 93, N 4. -P. 647-654.

84. Changes in factor XIII level during pregnancy / L.T. Sharief [et al.] // Haemophilia. - 2014. - Vol. 20, N 2. - P. e144-e148.

85. Characterisation of a soluble D-dimer-E complex in crosslinked fibrin digests / P.J. Gaffney [et al.] // Thromb. Res. - 1975. - Vol. 7, N 1. - P. 89-99.

86. Characterization of serum fibrinogen and fibrin fragments produced during disseminated intravascular coagulation / D.A. Lane [et al.] // Br. J. Haematol. -1978. - Vol. 40, N 4. - P. 609-615.

87. Choi, J.W. Tissue plasminogen activator levels change with plasma fibrinogen concentrations during pregnancy / J.W. Choi, S.N. Pai // Ann. Hematol. - 2002. -Vol. 81, N 11. - P. 611-615.

88. Classic and Global Hemostasis Testing in Pregnancy and during Pregnancy Complications / F.I. Ataullakhanov [et al.] // Semin Thromb Hemost. - 2016. -Vol. 42, N 7. - P. 696-716.

89. Cleavage of blood coagulation factor XIII and fibrinogen by thrombin during in vitro clotting / C.S. Greenberg [et al.] // J. Clin. Invest. - 1985. - Vol. 75, N 5. -P. 1463-1470.

90. Cloning and expression of human tissue-type plasminogen activator cDNA in E. coli / D. Pennica [et al.] // Nature. - 1983. - Vol. 301, N 5897. - P. 214-221.

91. Cloning and expression of the gene for pro-urokinase in escherichia coli / W.E. Holmes [et al.] // Biotechnol. - 1985. - Vol. 3. - P. 923-929.

92. Coagulation and fibrinolysis changes in normal pregnancy. Increased levels of procoagulants and reduced levels of inhibitors during pregnancy induce a

hypercoagulable state, combined with a reactive fibrinolysis / F. Cerneca [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1997. - Vol. 73, N 1. - P. 31-36.

93. Coexisting dysfibrinogenemia (gamma Arg275His) and FV Leiden associated with thrombosis (Fibrinogen Crete) / A. Travlou [et al.] // Thromb. Res. - 2010. -Vol. 126, N 2. - P. e162-e164.

94. Collen, D. Basic and clinical aspects of fibrinolysis and thrombolysis / D. Collen, H.R. Lijnen // Blood. - 1991. - Vol. 78, N 12. - P. 3114-3124.

95. Collen, D. On the regulation and control of fibrinolysis. Edward Kowalski Memorial Lecture / D. Collen // Thromb. Haemost. - 1980. - Vol. 43, N 2. -P. 77-89.

96. Colucci, M. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: at the nexus of fibrinolysis and inflammation / M. Colucci, N. Semeraro // Thromb. Res. - 2012. - Vol. 129, N 3. - P. 314-319.

97. Coughlin, P.B. Antiplasmin: the forgotten serpin? / P.B. Coughlin // FEBS J. -2005. - Vol. 272, N 19. - P. 4852-4857.

98. Cross-linked fibrinogen dimers demonstrate a feature of the molecular packing in fibrin fibers / W.E. Fowler [et al.] // Science. - 1981. - Vol. 211, N 4479. -P. 287-289.

99. Dardik, B.N. Crosslinking of monomeric fibrin by factor Xllla / B.N. Dardik, J.R. Shainoff // Thromb. Haemost. - 1979. - Vol. 42, N 3. - P. 864-872.

100. D-Dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later / M. Righini [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 6, N 7. - P. 1059-1071.

101. D-Dimer in ruling out acute aortic dissection: a systematic review and prospective cohort study / G. Sodeck [et al.] // Eur. Heart. J. - 2007. - Vol. 28, N 24. -P. 3067-3075.

102. Determinants and time course of the postthrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis / S.R. Kahn [et al.] // Ann Intern Med. - 2008. - Vol. 149. -P. 698-707.

103. Doolittle, R.F. Probing the beta-chain hole of fibrinogen with synthetic peptides that differ at their aminotermini / R.F. Doolittle, L. Pandi // Biochemistry. - 2007.

- Vol. 46, N 35. - P. 10033-10038.

104. Dysfibrinogenemia and thrombosis. A case report / I. Kraiem [et al.] // Tunis. Med.

- 2010. - Vol. 88, N 10. - P. 757-760.

105. Eichinger, S. D-dimer testing in pregnancy / S. Eichinger // Semin. Vasc. Med. -2005. - Vol. 5, N 4. - P. 375-378.

106. Endogenous thrombin potential, prothrombin fragment 1+2 and D-dimers during pregnancy / Y. Dargaud [et al.] // Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 103, N 2. - P. 469-471.

107. Endothelial plasminogen activator inhibitor (PAI): a new member of the Serpin gene family / H. Pannekoek [et al.] // EMBO J. - 1986. - Vol. 5, N 10. -P. 2539-2344.

108. Evaluation of D-Dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis / P.S. Wells [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349, N 13. - P. 1227-1235.

109. Evaluation of six markers of haemostatic system in normal pregnancy and pregnancy complicated by hypertension or pre-eclampsia / Y. Cadroy [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1993. - Vol. 100, N 5. - P. 416-420.

110. Exclusion of deep venous thrombosis with D-dimer testing - comparison of 13 D-dimer methods in 99 outpatients suspected of deep venous thrombosis using venography as reference standard / F. van der Graaf [et al.] // Thromb. Haemost. -2000. - Vol. 83, N 2. - P. 191-198.

111. Expression of urokinase plasminogen activator, its receptor and plasminogen activator inhibitor in the plasma of pathological pregnancy women [Electronic resource] / Y. Saleh [et al.] // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2004. - Vol. 5, N 1. -Available at: http://ispub.com/IJG0/5Z1/10594.

112. Favier, R. Congenital alpha(2)-plasmin inhibitor deficiencies: a review / R. Favier, N. Aoki, P. de Moerloose // Br. J. Haemotol. - 2001. - Vol. 114, N 1. - P. 4-10.

113. Feddersen, C. Proteolytic degradation products from fibrinogen and fibrin with special respect to non-covalently associated complexes. Influence of fibrin

crosslinking. Lysability and other properties / C. Feddersen // Scan. J. Clin. Lab Invest. Suppl. - 1983. - Vol. 166. - P. 1-60.

114. Fibrin degradation product (FnDP) assays: analysis of standardization issues and target antigens in plasma / P.J. Gaffney [et al.] // Br. J. Haematol. - 1995. - Vol. 90, N 1. - P. 187-194.

115. Fibrin monomer complex in normal pregnant women: a potential thrombotic marker in pregnancy / H. Onishi [et al.] // Ann. Clin. Biochem. - 2007. - Vol. 44, Pt. 5. - P. 449-454.

116. Fibrinolysis during normal human pregnancy: complex inter-relationships between plasma levels of tissue plasminogen activator and inhibitors and the euglobulin clot lysis time / J.G. Wright [et al.] // Br. J. Haematol. - 1988. - Vol. 69, N 2. - P. 253-258.

117. Fibrinolysis in pregnancy: a study of plasminogen activator inhibitors / E.K. Kruithof [et al.] // Blood. - 1987. - Vol. 69, N 2. - P. 460-466.

118. Fleury, V. Mechanism of the enhanced intrinsic activity of single-chain urokinase-type plasminogen activator during ongoing fibrinolysis / V. Fleury, H.R. Lijnen, E. Anglés-Cano // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268, N 25. - P. 18554-18559.

119. Franchini, M. Haemostasis and pregnancy / M. Franchini // Thromb. Haemost. -2006. - Vol. 95, N 3. - P. 401-413.

120. Functional characterization of recombinant human meizothrombin and Meizothrombin (desFl). Thrombomodulin-dependent activation of protein C and thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI), platelet aggregation, antithrombin-III inhibition / HC. Côté [et al.] // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, N 10. - P. 6194-6200.

121. Functional stability of plasminogen activator inhibitor-1 / S. Yasar Yildiz [et al.] // Scientific World J. - 2014. - Vol. 2014. - P. 858293.

122. Gaffney, P.J. Distinction between fibrinogen and fibrin degradation products in plasma / P.J. Gaffney // Clin. Chim. Acta. - 1975. - Vol. 65, N 1. - P. 109-115.

123. Gaffney, P.J. Fibrin degradation products. A review of structures found in vitro and in vivo / P.J. Gaffney // Ann. NY Acad. Sci. - 2001. - Vol. 936. - P. 594-610.

124. Gaffney, P.J. Fibrinolysis and the Hypercoagulable State / P. Gaffney // Hypercoagulable states: fundamental aspects, acquired disorders, and congenital thrombophilia / ed. M.G. Seghatchian, M.M. Samama, S.P. Hecker. - Boca Raton e.a.: CRC Press, 1996. - P. 117-127.

125. Gils, A. The structural basis for the pathophysiological relevance of PAI-1 in ll;cardiovascular diseases and the development of potential PAI-1 inhibitors / A. Gils, P.J. Declerck // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 91, N 3. - P. 425-437.

126. Girolami, A. Thrombotic manifestations in plasminogen deficiency and in plasminogen abnormalities / A. Girolami, A. Lazzaro, P. Simioni // Thromb. Haemost. - 1988. - Vol. 60, N 3. - P. 528.

127. Guidelines for the laboratory investigation of heritable disorders of platelet function / P. Harrison [et al.] // Br. J. Haematol. - 2011. - Vol. 155, N 1. - P. 30-44.

128. Hach-Wunderle, V. Congenital deficiency of plaminogen and its relationship to venous thrombosis / V. Hach-Wunderle, I. Scharrer, R. Lottenberg // Thromb. Haemost. - 1988. - Vol. 59, N 2. - P. 277-280.

129. Haemocoagulative modifications correlated with pregnancy / A.L. Borrelli [et al.] // Minerva Ginecol. - 2006. - Vol. 58, N 4. - P. 315-322.

130. Haemostasis in normal pregnancy / Y. Stirling [et al.] // Thromb. Haemost. - 1984. - Vol. 52, N 2. - P. 176-182.

131. Haemostatic management of intraoral bleeding in patients with congenital deficiency of alpha2-plasmin inhibitor or plasminogen activator inhibitor-1 / Y. Morimoto [et al.] // Haemophilia. - 2004. - Vol. 10, N 5. - P. 669-674.

132. Haemostatic reference intervals in pregnancy / P.B. Szecsi [et al.] // Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 103, N 4. - P. 718-727.

133. Hedner, U. Therapy with Antifibrinolytic Agents / U. Hedner, J. Hirsh, V.J. Marder // Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice / ed R.W. Colman [et al.]. - 4th ed. - Philadelphia: LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 2001. - Ch. 49. - P. 795-813.

134. Heit, J. Thrombophilia: Clinical and Laboratory Assessment and Management / J. Heit // Consultative Hemostasis and Thrombosis / ed C.S. Kithens, C.M. Kessler, B.A. Konkle. - 3rd ed. - Philadelphia: ELSEVIER Saunders, 2013. - P. 205-239.

135. Heit, J.A. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors / J.A. Heit // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 3, N 8. - P. 1611 -1617.

136. Hellgren, M. Haemostasis during normal pregnancy and puerperium / M. Hellgren // Semin. Thromb. Hemost. - 2003. - Vol. 29, N 2. - P. 125-130.

137. Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromso study / S.K. Braekkan [et al.] // Haematologica. - 2010. - Vol. 95, N 2. -P. 270-275.

138. Hemodynamic and fibrinolytic consequences of intermittent pneumatic compression: preliminary results / D.G. Jacobs [et al.] // J. Trauma. - 1996. - Vol. 40, N 5. - P. 716-717.

139. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice / ed V.J. Marder [et al.]. - 6th ed. - Philadelphia: LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 2013. - 1566 p.

140. Holmes, V.A. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? / V.A. Holmes, J.M. Wallace // Biochem. Soc. Trans. - 2005. - Vol. 33, Pt. 2. - P. 428-432.

141. Howie, P.W. Blood clotting and fibrinolysis in pregnancy / P.W. Howie // Postgrad. Med. J. - 1979. - Vol. 55, N 643. - P. 362-366.

142. Identification of a plasmin-interactive sites in the light chain of factor VIII responsible for proteolytic cleavage at Lys36 / K. Nogami [et al.] // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, N 11. - P. 6934-6945.

143. Individual risk assessment for intracranial haemorrage during thrombolytic therapy / M.L. Simoons [et al.] // Lancet. - 1993. - Vol. 342, N 8886-8887. - P. 1523-1528.

144. Intracranial hemorrage associated with thrombolytic therapy for elderly patients with acute myocardial infarction: results from the Cooperative Cardiovascular Project / L.M. Brass [et al.] // Stroke. - 2000. - Vol. 31, N 8. - P. 1802-1811.

145. Jackson, E. Risk of venous thromboembolism during the postpartum period: a systematic review / E. Jackson, K.M. Curtis, M.E. Gaffield // Obstet Gynecol. -2011. - Vol. 117. - P. 691-703.

146. Kierulf, P. FSF-stabilized soluble fibrinogen/fibrin intermediates in «Ca++-plasma» at 370C / P. Kierulf, F. Brosstad, A.B. Andersen // Scan. J. Haematol. - 1983. -Vol. 30, Suppl. 39. - P. 97-102.

147. Kline, J. D-Dimer concentrations in normal pregnancy: new diagnostic thresholds are needed / J. Kline, G. Williams, J. Hernandez-Nino // Clin. Chem. - 2005. -Vol. 51, N 5. - P. 825-829.

148. Koh, S.C.L. Coagulation and fibrinolysis in viable mid-trimester pregnancies of normal, intrauterine growth retardation, chromosomal anomalies and hydrops fetalis and their eventual obstetric outcome / S.C.L. Koh, C. Anandakumar, A. Biswas // J. Perinat. Med. - 1999. - Vol. 27, N 6. - P. 458-464.

149. Kornberg, A. Plasma crosslinked fibrin polymers: quantitation based on tissue plasminogen activator conversion to D-dimer and measurement in normal and patients with acute thrombotic disorders / A. Kornberg, C.W. Francis, V.J. Marder // Blood. - 1992. - Vol. 80, N 3. - P. 709-717.

150. Kowarzyk, H. Trombina, proteasa trombinowa i plazmina / H. Kowarzyk, K. Buluk // Acta Physiol. Pol. - 1954. - Vol. 5, N 1. - P. 35-56.

151. Kroneman, H. Monoclonal antibody-based plasma assays for fibrin(ogen) and derivatives, and their clinical relevance / H. Kroneman, W. Nieuwenhuizen, E.A. Knot // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1990. - Vol. 1, N 1. - P. 91-111.

152. Laudano, A.P. Synthetic peptide derivatives that bind to fibrinogen and prevent the polymerization of fibrin monomers / A.P. Laudano, R.F. Doolittle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1978.- Vol. 75, N 7. - P. 3085-3089.

153. Lijnen, H.R. Strategies for the improvement of thrombolytic agents / H.R. Lijnen, D. Collen // Thromb. Haemost. - 1991. - Vol. 66, N 1. - P. 88-110.

154. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation / E.M. Hylek [et al.] // Circulation. - 2007. -Vol. 115. - P. 2689-2696.

155. Marder, V.J. Comparison of the physicochemical properties of fragment D derivatives of fibrinogen and fragment D-D of cross-linked fibrin / V.J. Marder, A.Z. Budzynski, G.H. Barlow // Biochim. Biophys. Acta. - 1976. - Vol. 427, N 1. - P. 1-14.

156. McLean, K.C. Tissue factor-dependent thrombin generation across pregnancy / K.C. McLean, I.M. Bernstein, K.E. Brummel-Ziedins // Am. J. Obstet. Gynecol. -2012. - Vol. 207, N 2. - P. 135e1-135e6.

157. Medcalf, R.L. The undecided serpin. The ins and outs of plasminogen activator inhibitor type 2 / R.L. Medcalf, S.J. Stasinopoulos // FEBS J. - 2005. - Vol. 272, N 19. - P. 4858-4867.

158. Molecular cloning and characterization of a full-length cDNA clone for human plasminogen / M. Forsgren [et al.] // FEBS Lett. - 1987. - Vol. 213, N 2. - P. 254-260.

159. Neurosurgical evacuation of intracranial hemorrhage after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: experience from the GUSTO-I trial. Global Utilization of Streptokinase and tissue-plasminogen activator (tPA) for Occluded Coronary Arteries / K.W. Mahaffey [et al.] // Am. Heart J. - 1999. - Vol. 138, N 3, Pt. 1. -P. 493-499.

160. O'Riordan, M.N. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy / M.N. O'Riordan, J.R. Higgins // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2003. - Vol. 17, N 3. - P. 385-396.

161. Othman, M. Global hemostasis in pregnancy: are we using thromboelastography to its full potential? / M. Othman, B.J. Falcon, R. Kadir // Semin. Thromb. Hemost. -2010. - Vol. 36, N 7. - P. 738-746.

162. Plasma and serum levels of D-dimer and their correlations with other hemostatic parameters in pregnancy / R. Paniccia [et al.] // Thromb. Res. - 2002. - Vol. 105, N 3. - P. 257-262.

163. Plasma carboxypeptidases as regulators of the plasminogen system / A. Redlitz [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 96, N 5. - P. 2534-2538.

164. Plasminogen activator inhibitor from human endothelial cells. Purification and partial characterization / N.A. Booth [et al.] // Eur. J. Biochem. - 1987. - Vol. 165, N 3. - P. 595-600.

165. Ploug, M. Structure-function relationships in the interaction between the urokinase-type plasminogen activator and its receptor / M. Ploug // Curr. Pharm. Des. - 2003. - Vol. 9, N 19. - P. 1499-1528.

166. Postthrombotic syndrome / R. Pesavento [et al.] // Semin Thromb Hemost. - 2006. - Vol. 32. - P. 744-751.

167. Practical Hemostasis and Thrombosis / ed N. Key, M. Makris, D. O'Shaughnessy, D. Lillicrap. - 2nd ed. - Oxford: Blackwell publishing Ltd, 2009. - 311 p.

168. Prisco, D. Hemostatic changes in normal pregnancy / D. Prisco, G. Cluti, M. Falciani // Haematologica reports. - 2005. - Vol. 1, N 10. - P. 1-5.

169. ProCGlobal and endogenous thrombin potential during pregnancy / G. Hron [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203, N 5. - P. 463.e1-e6.

170. Prospective evaluation of hemostatic system activation and thrombin potential in healthy pregnant women with and without factor V Leiden / S. Eichinger [et al.] // Thromb. Haemost. - 1999. - Vol. 82, N 4. - P. 1232-1236.

171. Quantitation of venous clot lysis with the D-dimer immunoassay during fibrinolytic therapy requires correction for soluble fibrin degradation / C.W. Francis [et al.] // Circulation. - 1990. - Vol. 81, N 6. - P. 1818-1825.

172. Ramsay, M. Normal hematological changes during pregnancy and the puerperium / M. Ramsay // The Obstetric Hematology Manual. Section 1. - New York: Cambridge University Press, 2010. - Ch. 1. - P. 3-12.

173. Reber, G. Standardization of D-dimer testing / G. Reber, P. de Moerloose // Quality in laboratory hemostasis and thrombosis / ed S. Kitchen, J.D. Olson, F.E. Preston. - Oxford: Wiley-Blackwell Publishing, 2009. - Ch. 11. - P. 99-109.

174. Reduced plasma fibrinolytic potential in patients with recurrent implantation failure after IVF and embryo transfer / M.A. Martinez-Zamora [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, N 3. - P. 510-516.

175. Reduced plasma fibrinolytic potential is a risk factor for venous thrombosis / T. Lisman [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 105, N 3. - P. 1102-1105.

176. Reed, G.L. The contribution of activated factor XIII to fibrinolytic resistance in experimental pulmonary embolism / G.L. Reed, A.K. Houng // Circulation. - 1999. - Vol. 99, N 2. - P. 299-304.

177. Repine, T. Menorrhagia due to a qualitative deficiency of plasminogen activator inhibitor-1: case report and literature review / T. Repine, M. Osswald // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2004. - Vol. 10, N 3. - P. 293-296.

178. Rijken, D.C. New insights into the molecular mechanisms of the fibrinolytic system / D.C. Rijken, H.R. Lijnen // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7, N 1. -P. 4-13.

179. Rijken, D.C. Plasminogen activators and plasminogen activator inhibitors: biochemical aspects / D.C. Rijken // Baillieres. Clin. Haematol. - 1995. - Vol. 8, N 2. - P. 291-312.

180. Risk of first venous thromboembolism in and around pregnancy: a population-based cohort study / A.A. Sultan [et al.] // Br. J. Haematol. - 2012. - Vol. 156. - P. 366-373.

181. Role of cell-surface lysines in plasminogen binding to cells: identification of alpha-enolase as a candidate plasminogen receptor / L.A. Miles [et al.] // Biochemistry. -1991. - Vol. 30, N 6 - P. 1682-1691.

182. Schaller, J. The plasmin-antiplasmin system: structural and functional aspects / J. Schaller, S.S. Gerber // Cell. Mol. Life. Sci. - 2011. - Vol. 68, N 5. - P. 785-801.

183. Selmayr, E. Soluble crosslinked fibrin(ogen) polymers / E. Selmayr, G. MullerBerghaus // Thromb. Haemost. - 1985. - Vol. 54, N 4. - P. 804-807.

184. Structural basis of interaction between urokinase-type plasminogen activator and its receptor / C. Barinka [et al.] // J. Mol. Biol. - 2006. - Vol. 363, N 2. - P. 482-495.

185. The defective down regulation of fibrinolysis in haemophilia A can be restored by increasing the TAFI plasma concentration / L.O. Mosnier [et al.] // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol. 86, N 4. - P. 1035-1039.

186. The Dynamics of the hemostatic Parameters in Physiological Pregnancy and After Delivery [Electronic resource] / A.P. Momot [et al.] // J. Hematol. Blood. Transfus. Disord. - 2016. - Vol. 3. - P. 005. - Available at: http://heraldopenaccess. us/fulltext/Hematology-Blood-Transfusion-&-Disorders/ The-Dynamics-of-the-Hemostatic-Parameters-in-Physiologi-cal-Pregnancy-and-After-Delivery.php.

187. The effect of factor XIII and platelets on SK-induced fibrinolysis: a thrombelastographic study / R. Franz [et al.] // Thromb. Haemost. - 2001 (suppl). -P. CD3203.

188. The Fibrin Assay Comparison Trial (FACT): evaluation of 23 quantitative D-dimer assays as basis for the development of D-dimer calibrators. FACT study group / C.E. Dempfle [et al.] // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol. 85, N 4. - P. 671-678.

189. The Means of Progress in Improving the Results of in vitro Fertilization Based on the Identification and Correction of the Pathology of Hemostasis / A. Momot [et al.] // Enhancing Success of Assisted Reproduction / ed. Atef M.M. Darwish. -Croatia: InTech - Open Access Publisher, 2012. - P. 77-116.

190. The use of D-dimer with new cutoff can be useful in diagnosis of venous thromboembolism in pregnancy / M. Kovac [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2010. - Vol. 148, N 1. - P. 27-30.

191. Thornton, P. Coagulation in pregnancy / P. Thornton, J. Douglas // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2010. - Vol. 24. N 3. - P. 339-352.

192. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and its fibrinolytic effect in normal pregnancy / H.A. Mousa [et al.] // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 92, N 5. - P. 1025-1031.

193. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI, plasma procarboxypeptidase B, procarboxypeptidase R, procarboxypeptidase U) / B.N. Bouma [et al.] // Thromb. Res. - 2001. - Vol. 101, N 5. - P. 329-354.

194. Thrombin generation, a function test of the haemostatic-thrombotic system / H.C. Hemker [et al.] // Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 96, N 5. - P. 553-561.

195. Thrombolytic effect of lonomin V in a rabbit jugular vein thrombosis model / B. Guerrero [et al.] // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2001. - Vol. 12, N 7. - P. 521529.

196. Thrombophilia. Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement (Guidelines according to scientific evidence) / P. Balas [et al.] // Int. Angiol. - 2013. - Vol. 32, № 2. - P. 188-200.

197. Toh, C.H. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview / C.H. Toh, W.K. Hoots; SSC on Disseminated Intravascular Coagulation of the ISTH // J. Thromb. Haemost. -2007. - Vol. 5, N 3. - P. 604-606.

198. t-PA activity in peripheral blood obtained from pregnant women / A. Ishii [et al.] // J. Perinat. Med. - 1994. - Vol. 22, N 2. - P. 113-117.

199. Tranexamic acid reduces blood loss, transfusion requirements, and coagulation factor use in primary orthotopic liver transplantation / J.F. Boylan [et al.] // Anesthesiology. - 1996. - Vol. 85, N 5. - P. 1043-1048.

200. Transamidating enzymes in maternal plasma and placenta in human pregnancies complicated by intrauterine growth retardation / B.L. Persson [et al.] // J. Dev. Physiol. - 1980. - Vol. 2, N 1-2. - P. 37-46.

201. Uchikova, E.H. Changes in haemostasis during normal pregnancy / E.N. Uchikova, I.I. Ledjev // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2005. - Vol. 119, N 2. - P. 185-188.

202. Uszynski, M. Coagulation and fibrinolysis in amniotic fluid: physiology and observations on amniotic fluid embolism, preterm fetal membrane rupture, and pre-eclampsia / M. Uszynski, W. Uszynski // Semin. Thromb. Hemost. - 2011. -Vol. 37, N 2. - P. 165-174.

203. Venous thrombosis risk associated with plasma hypofibrinolysis is explained by elevated plasma levels of TAFI and PAI-1 / M.E. Meltzer [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, N 1. - P. 113-121.

204. von Kaulla, K. Urokinase excretion in man: a method of determination and consideration of its significance / K. von Kaulla, N. Riggenbach // Thromb. Diath. Haemorrh. - 1960. - Vol. 5. - P. 162-178.

205. Voves, C. International Society on Thrombosis and Haemostasis score for overt disseminated intravascular coagulation predicts organ dysfunction and fatality in sepsis patients / C. Voves, W.A. Wuillemin, S. Zeerleder // Blood. Coagul. Fibrinolysis. - 2006. - Vol. 17, N 6. - P. 445-451.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А (справочное)

Патент № 2564945