Особенности свободнорадикального окисления при травме опорно-двигательного аппарата в условиях экспериментальной гипергомоцистеинемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Кураян, Кристина Макаровна

• Кураян, Кристина Макаровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Кураян, Кристина Макаровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Молекулярные, клеточные и биохимические основы активации

свертывания крови

1.1.1. Молекулярная природа тромбоза

1.1.2. Этиопатогенетические факторы развития тромбоза

1.2. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития сосудистых патологий

1.2.1. Метаболизм гомоцистеина

1.2.2. Причины гипергомоцистеинемии и ее роль в развитии патологий ассоциированных с тромбозом

1.2.3. Влияние гомоцистеина на эндотелий сосудов

1.3. Свободнорадикальные процессы в этиологии тромбооклюзивных патологий

1.3.1. Оксидативный стресс как основной фактор развития тромбооклюзивных патологий

1.3.2. Источники АФК и свободнорадикапьное окисление биополимеров

1.3.3. Система антиоксидантной защиты

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования и постановка эксперимента

2.1.1. Получение плазмы крови, суспензии эритроцитов и гемолизата

2.1.2. Приготовление гистологического материала

2.2. Методы исследования

2.2.1. Микроскопия гистологических препаратов

2.2.2. Хемилюминесцентный анализ плазмы крови в системе Н2Ог-люминол

2.2.3. Получение хлороформных липидных экстрактов

2.2.4. Определение содержания диеновых конъюгатов (ДК)

2.2.5. Определение содержания продуктов ПОЛ, реагирующих

с 2-тиобарбитуровой кислотой

2.2.6. Определение содержания шиффовых основании (ШО)

2.2.7. Определение активности супероксиддисмутазы и супероксидустраняющей активности (СОД, СУА)

2.2.8. Определение активности каталазы

2.2.9. Определение суммарной пероксидазной активности (СПА)

2.2.10. Определение активности глутатионпероксидазы (ГПО)

2.2.11. Определение активности глутатионредуктазы (ГР)

2.2.12. Определение содержания восстановленного глутатиона (ОБН)

2.2.13. Определение содержания гомоцистеина в плазме крови

2.2.14. Определение содержания гемоглобина в гемолизате эритроцитов и внеэритроцитарного гемоглобина в плазме крови

2.2.15. Определение содержания общих липидов

2.2.16. Определение общего белка методом 1х»\угу в модификации БИаФегк-РоИаск

2.3. Статистическая обработка материалов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Интенсивность свободнорадикального окисления в крови крыс при травме и в условиях ГГЦ

3.2. Состояние интегрального показателя стабильности мембран в плазме крови крыс при травме и в условиях ГГЦ

3.3. Состояние антиоксидантной системы у крыс при травме и в условиях ГГЦ

3.4. Состояние глутатионовой системы у крыс при травме и в условиях ГГЦ

3.5. Изменение содержания ГЦ в плазме крови крыс при травме и в условиях гипергомоцистеинемии

3.6. Морфологические, морфометрические и гистологические доказательства развития экспериментального тромбоза в условиях ГГЦ

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКР - активные кислородные радикалы

АОЗ - антиоксидантная защита

АПС - активированный протеин С

АТIII - антитромбин III

АФК - активные формы кислорода

ВМК - высокомолекулярный кининоген

ВМКа - активированный высокомолекулярный кининоген

ВЭГ - внеэритроцитарный гемоглобин

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГПО — глутатионпероксидаза

ГР — глутатионредуктаза

ГЦ - гомоцистеин

ГЦК - гомоцистеиновая кислота

ДК - диеновые коньюгаты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИПТФ - ингибитор превращения тканевого фактора

МДА - малоновый диальдегид

МТГФР - метилентетрагидрофолат-редуктаза

5-МТГФР - 5-метилентетрагидрофолат-редуктаза

ОС - оксидативный стресс

ПДФ - продукты деградации фибрина

ПК - прекалликреин

ПНЖК - полиненасыщенные цепи жирных кислот ПОЛ - перекисное окисление липидов ПРФ — продукты расщепления фибрина ПС - протеин С Ш - протеин Б

СОД — супероксиддисмутаза СПА - суммарная пероксидазная активность СРО - свободнорадикальное окисление СРП - свободнорадикальные процессы СРР - свободнорадикальные рекции ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТАП - тканевый активатор плазмогена

ТГВНК - тромбоз глубоких вен нижних конечностей

ТГФ - тетрагидрофолат

Тк Аг - тромбоксан Аг

ТФ - тканевой фактор

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

Ф1-ФХШ - факторы свертывания крови

Ф1а -ФХШа - активированные факторы свертывания крови

ФВ - фактор Виллебранда

ФПА - фибринопептид А

ФПВ - фибринопептид В

ШО - шиффовы основания

ЭК - эндотелиальные клетки

ЭТ-1 - эндотелии-1

GSH - восстановленный глутатион

Ala - аланин

СНгТГФ - метилентетрагидрофолат

СНз-ТГФ - 5-метилентетрагидрофолат

Cys - цистеин

Glu - глютамин

Н2О2 - пероксид водорода

Met - метионин

NF-k(3 - нуклеарный фактор-кР

PGI2 - простациклин

Ser - серин

Val - валин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности свободнорадикального окисления при травме опорно-двигательного аппарата в условиях экспериментальной гипергомоцистеинемии»

ВВЕДЕНИЕ

В современной флебологической практике проблема венозных тромбозов и тромбоэмболизма занимает лидирующее положение в развитых странах. Актуальность данной патологии обусловлена высокой частотой и тяжелыми последствиями, приводящими либо к смерти, либо к инвалидизации населения (Варданян А.В. и др., 2006; Фалеева Т.Г., 2012). Частота тромбозов глубоких вен нижних конечностей в общей популяции ежегодно составляет приблизительно 160 на 100 000 человек, около 30% из которых погибает в ближайший месяц, еще у 20% больных в течение последующих двух лет развивается рецидив заболевания (Geerts W.H., et al., 2004; Диагностика и лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей, 2006; Черний В.И., Шраменко Е.К., Кузнецова И.В., 2007).

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) являются важнейшим звеном в структуре послеоперационных осложнений и смертности в лечебных учреждениях хирургического профиля, в частности, у пациентов с травмой опорно-двигательного аппарата при оперативных методах лечения (Task forcé report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolisms, 2000; Котельников M.B., 2002; Румянцева А.Г., 2006). Нарушения целостности крупных костей, влекущие за собой длительную иммобилизацию, являются основным фактором повышенной опасности возникновения венозных тромбозов. Диагностика, профилактика и лечении этих опасных осложнений представляются актуальными проблемами современной медицины (Флебология. Руководство для врачей, 2001).

Актуальность проблемы во многом определяется тем, что за последние годы отмечается значительное увеличение частоты послеоперационных и посттравматических тромбоэмболий, чаще возникающих после сложных и обширных хирургических вмешательств (Arcasoy S.M., Kreit J.W., 1999). В частности, в ортопедической практике венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) составляют порядка 24 % структуры госпитальной летальности. Установлено, что частота развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) если не проводится специфическая и неспецифическая профилактика составляет при ортопедических вмешательствах от 40 до 80 %. При эндопротезировании крупных суставов на фоне профилактики низкомолекулярными гепаринами (НМГ) тромбоэмболические осложнения регистрируются в 1,7-10 % случаев (Samama С.М., 2007). Несмотря на общее понимание проблемы предупреждения венозных тромбоэмболических осложнений, на сегодняшний момент можно лишь констатировать, что в повседневной клинической практике имеет место недооценка риска ВТЭО и

неадекватная их профилактика (Жирова Т.А. и др., 2012) во многом это связано с недопониманием патогенеза тромботических осложнений в условиях причинения механических повреждений и выполненного оперативного вмешательства (Березовский Д.П.идр., 2012).

Травма и оперативное вмешательство приводят к сдвигу системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции, что увеличивает вероятность тромбоэмболических осложнений (Wilson D.etal., 2001).

Одним из независимых факторов тромбофилии принято считать повышенное содержание гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови. Длительно выраженная гипергомоцистеинемия (ГГЦ) запускает механизм дисфункции эндотелия за счет активации окислительного стресса (Kolling J., Scherer Е., da Cunha А., 2011). В литературе имеются сведения, что окислительный стресс ассоциируется с повышенным уровнем ГЦ в плазме крови (Tousoulis D., Bouras G., Antoniades С., 2010). Так, в экспериментах на животных было установлено, что ГГЦ приводит к увеличению интенсивности перекисного окисления липидов в печени (Sauls D.L., Arnold Е.К., Bell C.W., 2007).

ГГЦ может быть обусловлена многими причинами, среди которых выделяют генетические, метаболические, алиментарные и прочие факторы. К самым часто встречающимся наследственным причинам относят мутации генов, кодирующих цистатионин-Р-синтетазу, 5-метилентетрагидрофолатредуктазу. К алиментарным причинам относят дефицит фолиевой кислоты, витаминов группы В, поступающих с пищей. В литературе приводятся сведения о том, что при обследовании добровольцев, находившихся в условиях «вегетарианской» и «всеядной» диет не было выявлено увеличения концентрации ГЦ, однако общая антиоксидантная активность была снижена у «вегетарианцев» (Chetchowska М., Ambroszkiewicz J., Klemarczyk W., 2010). В то же время особенности морфологии органов и тканей, в частности, при травматическом воздействии или при развитии травматической болезни, не освещены в полном объеме. Знание этих особенностей позволит клиницистам предвидеть возможные тромбоокклюзивные осложнения, а морфологам - констатировать причину этих осложнений.

В научной литературе имеются противоречивые данные в отношении ассоциации между уровнем ГЦ и активностью ферментов антиоксидантной защиты. Не сформировано четкое представление о состоянии системы перекисного окисления липидов в условиях ГГЦ и при травме опорно-двигательного аппарата, что определяет актуальность данного исследования.

Цель настоящей работы состояла в изучении особенностей свободнорадикального окисления у лабораторных животных при травме опорно-двигательного аппарата и в условиях ГГЦ.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Разработать экспериментальную модель травмы опорно-двигательного аппарата в условиях ГГЦ.

2. Изучить особенности свободнорадикальных процессов методом люминол-НгОг-хемилюминесценции (ХЛ), интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) а также уровень антиоксидантной защиты (АОЗ) в крови крыс при травме опорно-двигательного аппарата, в условии ГГЦ и при ее сочетании с травмой.

3. Оценить состояние стабильности мембран по суммарной пероксидазной активности (СПА) и содержанию внеэритроцитарного гемоглобина в плазме крови крыс при травме опорно-двигательного аппарата, в условии ГГЦ и в сочетании травмы и ГГЦ.

4. Исследовать зависимость изменений биохимических показателей от давности причинения механической травмы.

5. Оценить состояние сосудистой системы в зоне механического воздействия в условии ГГЦ и при нормальных показателях уровня ГЦ в плазме.

Научная новизна работы

В работе впервые разработаны экспериментальная модель механической травмы опорно-двигательного аппарата, основанная на формировании закрытых переломов сегиентов задней конечности и модель гипергомоцистеинемии лабораторных животных (ЯсШш norvegicus).

Впервые установлено, что ГГЦ приводит к возрастанию трипептида -восстановленного глутатиона (ОБН) и снижению концентрации первичных и конечных продуктов ПОЛ в крови экспериментальных животных.

Проведено исследование активности ферментных систем утилизации активных кислородных метаболитов в крови экспериментальных животных при травме опорно-двигательного аппарата в условиях ГГЦ. Впервые полученные данные свидетельствуют об интенсификации свободнорадикальных процессов в крови животных через 24 часа после механической травмы с последующей нормализацией показателей через две недели после формирования перелома задней конечности.

В работе впервые проведена комплексная биохимическая оценка про- и антиоксидантных факторов крови при травме опорно-двигательного аппарата. Установлено, что первые сутки после травмы характеризуются увеличением активности супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы в крови экспериментальных животных, снижением стабильности мембран с последующей нормализацией показателей через две недели. При этом впервые показано, что формирование перелома на фоне гипергомоцистеинемии приводит к резкому снижению активности СОД в крови экспериментальных животных.

На экспериментальной модели установлены морфологические маркеры ГГЦ, в виде изменения толщины эндотелия и диаметра сосудов (артерий, вен и капилляров) в зоне травмированной конечности.

По результатам проведенных исследований на защиту выносятся следующие основные положения.

1. Первые сутки после механической травмы характеризуются резким повышением диеновых коньюгатов (ДК) и шиффовых оснований (ШО) в крови экспериментальных животных, активизацией антиоксидантных ферментов (СОД, каталаза), а также глутатионредуктазы (ГР) с последующей нормализацией показателей спустя две недели после травмы.

Таким образом, содержание первичных и конечных продуктов ПОЛ (ДК и ШО) является критерием давности травмы.

2. Сочетание ГГЦ и травмы опорно-двигатеьного аппарата как через сутки, так и через две недели после механической травмы приводит к снижению показателей продуктов ПОЛ (ДК и ШО) в крови, по сравнению с аналогичными группами животных без гипергомоцистеинемии.

3. В условиях ГГЦ в плазме экспериментальных животных наряду с увеличением концентрации гомоцистеина происходит увеличение содержания восстановленного глутатиона.

4. Один из механизмов токсичного действия избытка гомоцистеина на эндотелий сосудов связан с повреждением клеточных мембран.

5. ГГЦ в сочетании с травмой опорно-двигатеьного аппарата характеризуется повышением толщины эндотелия в вене за счет увеличения стенки сосуда.

Теоретическая и практическая значимость работы

С целью унификации воздействия травмирующего агента впервые было разработано уникальное механическое устройство для формирования переломов

сегментов задней конечности крысы. Данный аппарат может быть использован для испытания различных фармпрепаратов в условиях экспериментальной травмы.

В основе разработанной экспериментальной модели лежит шестинедельная метиониновая диета, в результате которой у крыс развивалась гипергомоцистеинемия (показатели гомоцистеина в плазме крови повышались в 1,5 раза).

Установлены критерии прогнозирования давности травмы содержанию первичных и конечных продуктов ПОЛ (ДК и ШО) в крови.

Установлено, что в условиях ГГЦ происходит увеличение уровня ОБН. Учитывая, что содержание ОБН в крови отражает уровень ГЦ, определение концентрации йБН может служить в качестве косвенного биохимического теста для оценки состояния ГГЦ.

Результаты исследований внедрены в практику работы судебно-биохимического, судебно-гистологического отделений Государственного бюджетного учреждения Ростовской области "Бюро судебно-медицинской экспертизы". Данные результаты также используются при чтении курсов: «Судебная медицина» (кафедра судебной медицины с курсом правоведения, Ростовский государственный медицинский университет), «Свободные радикалы в биологических системах» и «Основы патобиохимии» (кафедра биохимии и микробиологии факультета биологических наук, Южный федеральный университет).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Молекулярные, клеточные и биохимические основы активации

свертывания крови

В систему гемокоагуляции входит кровь и ткани, которые продуцируют, используют и выделяют из организма необходимые для данного процесса вещества, а также нейрогуморальный регулирующий аппарат (Марри Р., 1993).

Основоположником современной ферментативной теории свертывания крови является профессор Дерптского (Юрьевского, а ныне Тартуского) университета А. А. Шмидт (1872). Его теорию поддержал и уточнил П. Моравиц (1905). За более столетний период, прошедший после создания теории Шмидта-Моравица, основные положения теории были значительно дополнены. В настоящее время установлено, что свертывание крови проходит 3 фазы:

1) образование протромбиназы,

2) образование тромбина,

3) образование фибрина.

Дополнительно выделяют предфазу и послефазу гемокоагуляции (Физиология человека, Том 1, 1997).

Различают два механизма активации свертывания крови — «внешний» и «внутренний» (см. рис. 1).

Внутренний механизм Внешний механизм

Активация

Фибриимономеры »Фибринолигомеры »-Фибрин I Фибрин 8

Рис. 1. Схема свертывания крови (http://www.medarticle.moslek.ru/articles/40309.htm)

Преобладающим способом активации свертывания крови in vivo считается внешний путь, компонентами которого являются: тканевый фактор (ТФ), его ингибитор (ингибитор превращения тканевого фактора, ИПТФ) и плазменный фактор VII (ФУП).

О 4-

Связывание ФУП с ТФ/Са приводит к открытию (обнажению) его активного серинового центра. Фактор VII может также активироваться за счет незначительного протеолитического действия других сериновых протеаз свертывания (тромбина, ФХПа, Ф1Ха и ФХа), а также за счет самоактивации, однако самоактивация in vivo идет незначительно. Комплекс ТФ/ФУПа/Са2+ действует на два субстрата: ФХ и Ф1Х, вследствие чего образуется тромбин (Абдулкадырова K.M., 2004).

Внутренний путь активации свертывания крови определяется как коагуляция, инициируемая компонентами, полностью находящимися в пределах сосудистой системы. In vivo этот путь существует совместно с внешним. Компоненты внутренней системы: факторы XII, XI, IX, VIII, кофакторы — высокомолекулярный кининоген (ВМК) и прекалликреин (ПК), а также их ингибиторы.

Инициация активации ФХП начинается, когда обнажается отрицательно заряженная поверхность (например, коллаген) в пределах сосудистой стенки; в результате самоактивация ФХН приводит к конформационным изменениям молекулы с раскрытием его активного серинового центра (ФХПа). Наличие небольшого количества ФХПа вызывает активацию его субстратов: ПК, ВМК и ФХ1. ПК и ФХ1 связываются с активирующей поверхностью посредством ВМК. Без ВМК активации обоих проферментов не происходит. Связанный ВМК может расщепляться калликреином или связанным с поверхностью ФХПа и инициировать взаимную активацию систем ПК-ФХИ. Поскольку ПК и ФХ1 плазмы существуют в бимолекулярных комплексах с ВМК, это облегчает прямую поставку большого количества ПК и ФХ1 к поверхности для прикрепления к ней, где активируется ФХП. Затем связанный с поверхностью ФХПа расщепляет ФХ1 до ФХ1а и прекалликреин до калликреина. Образовавшийся калликреин превращает ВМК в ВМКа и брадикинин. В результате этих первых контактных реакций комплексы ВМКа/К и ВМКа/ФХ1а размещаются вблизи ФХПа, где начинается активация процесса свертывания крови, фибринолиз и активация комплемента.

Калликреин в комплексе с ВМКа недостаточно тесно связан с поверхностью и выделяется в жидкую фазу, чтобы взаимодействовать с различными субстратами, включая ФХП, плазминоген, проренин и компонент комплемента С1. Калликреин также воздействует на ФХПа, отщепляя фрагмент ФХП (ФХШ), который сохраняет активный сериновый участок, но утрачивает домен связывания. Подобное регулирование отрицательной обратной связью с помощью калликреина «выключает»

поверхностносвязанное свертывание. ФХИ в жидкой фазе может действовать как мощный активатор прекалликреина: превращать ФУН в ФУНа, а С1 — в активированный С1. И наоборот, ФХ1а, связанный с ВМКа, остается тесно прикрепленным к поверхности, где он пространственно приближает проферменты к ФХНа. С другой стороны, ФХ1а расщепляет ВМК, нарушая его кофакторную активность, в результате чего ФХ1а отделяется от зоны поверхностной активации. ФХ1а превращает Ф1Х в Ф1Ха как в жидкой фазе, так и на тромбоцитарных мембраносвязанных фосфолипидах.

Фактор VIII действует в качестве мощного ускорителя завершающей ферментативной реакции. ФУШ циркулирует в крови, будучи связанным с ФВ — большим гликопротеином, продуцируемым эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. ФВ служит внутрисосудистым белком-носителем для ФУШ. Связывание ФВ с ФVIII (посредством аминокислотных остатков ФУШ с 1649 по 1689) стабилизирует молекулу ФУШ, увеличивает ее период полужизни внутри сосуда и способствует ее транспорту к месту повреждения. Однако чтобы активированный фактор VIII мог проявить свою кофакторную активность, он должен отсоединиться от ФВ. Воздействие тромбина на комплекс ФVIII/ФB приводит к отделению ФVШ от несущего протеина и расщеплению на тяжелую и легкую цепи, которые важны для коагулянтной активности фактора VIII. Другая физиологическая роль связи ФУШ/ФВ заключается в способности ФВ повышать концентрацию ФУШ в месте повреждения сосуда. Поскольку циркулирующий ФВ связывается как с обнаженными субэндотелиальными тканями, так и со стимулированными тромбоцитами, он направляет ФУШ в зону поражения, где последний необходим для ускорения превращения ФХ в ФХа при участии ФЕХа (Радченко В.Г., 2003).

Завершение процесса активации свертывания крови называется общим путем. В этой стадии ФХа связан с ФVa на фосфолипидной поверхности и в присутствии Са2+ (так называемый протромбиназный комплекс) превращает протромбин (ФП) в тромбин (ФПа).

Активация протромбина в тромбин может происходить различными путями. Физиологически наиболее важный путь — за счет действия протромбиназного комплекса

О А-

(ФХа+ФУа+фосфолипид+Са ). Протромбиназа расщепляет протромбин в двух местах (Arg 320 и Arg 271).

Тромбин, прежде всего, расщепляет аргинин-глициновые связи фибриногена с образованием двух пептидов (фибринопептид А — ФПА и фибринопептид В — ФПВ) и мономера фибрина. Эти мономеры образуют полимер, соединяясь бок о бок (фибрин I), и удерживаются рядом водородными связями (растворимые фибриновые комплексы).

Последующий гидролиз этих комплексов при действии тромбина приводит к выделению ФПВ (Грицюк А.И., 1994).

Помимо образования фибрина, тромбин активирует тромбоциты, факторы и профакторы коагуляции. Тромбин активирует фибринолитическую систему, стимулирует эндотелиальные клетки и лейкоциты. Он также вызывает миграцию лейкоцитов и регулирует тонус сосудов. И, наконец, стимулируя рост клеток, способствует репарации тканей.

После образования фибринового сгустка начинается послефаза свертывания крови, включающая два процесса — ретракцию и фибринолиз. Ретракция обеспечивает уплотнение и закрепление тромба в поврежденном сосуде, и осуществляется лишь при достаточном количестве тромбоцитов за счет их сократительного белка тромбостенина. При своем сокращении он сжимает сгусток до 25—50 % первоначального объема, что закрепляет его в сосуде более надежно. Ретракция заканчивается в течение 2-3 часов после образования сгустка.

Одновременно с ретракцией, но с меньшей скоростью начинается фибринолиз — расщепление фибрина, составляющего основу тромба (см. рис. 2).

Протромбин

Рис. 2. Схема фибринолиза (http://www.xumuk.ru/biologhim/266.html)

Фибринолиз протекает в 3 фазы:

I фаза - образование кровяного активатор плазминогена;

II фаза - плазменные стимуляторы превращают плазминоген в плазмин;

III фаза - плазмин расщепляет фибрин до пептидов и аминокислот.

Эффективность фибринолиза определяется тем, что при свертывании крови

фибрин адсорбирует плазминоген, который превращается в плазмин в сгустке. Главная функция фибринолиза — восстановление просвета (реканализация) закупоренного сгустком сосуда. Расщепление фибрина осуществляется протеолитическим ферментом плазмином, который находится в плазме в виде профермента плазминогена.

Для его превращения в плазмин требуются активаторы, содержащиеся в крови и тканях. Таким образом, система фибринолиза, как и система свертывания крови, имеет внутренний и внешний механизмы активации. Внутренний механизм осуществляется ферментами самой крови, а внешний — тканевыми активаторами (Петрищев A.JL, 1999).

Активаторы плазминогена образуются или сосудистой стенкой (внутренняя активация), или тканями (внешняя активация). Внутренний путь активации включает активацию белков контактной фазы: ФХП, ФХ1, ПК, ВМК и калликреина. Это важный путь активации плазминогена, но основной — через ткани (внешняя активация); он происходит в результате действия тканевого активатора плазминогена (ТАП), выделяемого эндотелиальными клетками. ТАП также продуцируется другими клетками: моноцитами, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками (Радченко В.Г., 2003).

ТАП представляет собой сериновую протеазу (период полужизни около 4 мин), которая циркулирует в крови, образуя комплекс со своим ингибитором, и имеет высокое сродство к фибрину. Зависимость ТАП от фибрина ограничивает образование плазмина зоной аккумуляции фибрина. Затем образовавшийся плазмин расщепляет фибрин, обнажая новые лизиновые остатки, с которыми связывается другой активатор плазминогена (одноцепочечная урокиназа). Плазмин превращает эту урокиназу в иную форму — активную двухцепочечную, вызывая дальнейшую трансформацию плазминогена в плазмин и растворение фибрина.

Другими активаторами плазминогена (нефизиологическими) являются стрептокиназа (продуцируемая гемолитическим стрептококком), антистреплаза (комплекс человеческого плазминогена и бактериальной стрептокиназы) и стафилокиназ (Абдулкадырова K.M., 2004).

Основная функция плазмина — расщепление фибрина и поддержание сосудов в открытом состоянии. Однако плазмин разрушает многие другие субстраты, включая фибриноген, ФУ, ФУШ, ФХ, Ф1Х, ФВ и тромбоцитарные гликопротеины.

Плазмин в кровотоке быстро инактивируется естественно образующимися ингибиторами, но плазмин в фибриновом сгустке (гелевая фаза) защищен от действия

ингибиторов и лизирует фибрин локально. Таким образом, в физиологических условиях фибринолиз ограничен зоной фибринообразования (гелевая фаза), т.е. гемостатической пробкой.

Основными регуляторами фибринолиза служат сами ткани, особенно стенки сосудов. Они содержат тканевые лизокиназы, поступающие в кровь и превращающие кровяной проактиватор в активатор. В тканях найдены также активаторы фибринолиза, которые действуют прямо на плазминоген, превращая его в плазмин. Такой путь активации называют прямым. Часть тканевых активаторов неспособна выделяться в кровь и действует локально, обеспечивая фибринолиз в тканях. Другая часть тканевых активаторов водорастворима и поступает в кровь. Особенно много тканевых лизокиназ и активаторов сосредоточено в микроциркуляторных сосудах, где они синтезируются и депонируются. В каждой фазе фибринолитического процесса имеются свои ингибиторы: антилизокиназы, антиактиваторы, антиплазмины.

Естественным стимулятором фибринолиза является внутрисосудистое свертывание крови или ускорение этого процесса. У здоровых людей активация фибринолиза всегда происходит вторично — в ответ на усиление гемокоагуляции.

По некоторым данным, кроме ферментативного фибринолиза, в организме имеется неферментативный фибринолиз. Он осуществляется комплексами гепарина с адреналином, фибриногеном, фибриназой, антиплазминами и др., которые тормозят свертывание крови и лизируют растворимые предстадии фибрина. Угнетение этой системы фибринолиза повышает риск внутрисосудистого свертывания и тромбообразования.

1.1.1. Молекулярная природа тромбоза

Тромбоз - это прижизненное свертывание крови в просвете кровеносного сосуда (Злочевский П.М., 1978). Более чем 150 лет тому назад Рудольф Вирхов высказал предположение, что патофизиология тромбоза включает 3 взаимосвязанных фактора (триада Вирхова): изменения в сосудистой стенке; изменения кровотока; изменения свертываемости крови. Наличие первых двух факторов неоднократно подтверждалось, а правомочность третьего только в наше время доказана в ходе исследований на молекулярном уровне. Подобные изменения свертываемости крови называют гиперкоагуляционными состояниями (Аншелевич Ю.В., 1983).

Повышенная свертываемость крови, известная также как предтромботическое состояние, определяется как склонность к тромбозу в условиях, которые не привели бы к тромбозу у здоровых индивидуумов. Ряд наследственных и приобретенных факторов

риска развития тромбоза идентифицированы как гиперкоагуляционные состояния и ассоциируются с артериальной или венозной тромбоэмболией (Злочевский П.М., 1978).

Термин тромбофилия используется для описания наследственной склонности к тромбозу. Тромбофилия является предрасположенностью к образованию тромбоза вен и артерий, и это связано с дисфункцией в механизме гемостаза, а не с нарушениями сосудистой стенки и кровотока (Тах1агсЫз Ре1е1а8 й а1., 2010).

Наличие факторов риска тромбофилии (приобретенные или врожденные), такие как гиперфибриногемия, недостаток антитромбина, ПС и П8 и ряд генетических полиморфизмов приводят к активации свертывания крови и потенциально увеличивают риск возникновения тромбоза (МагйпеШ I е1 а1., 2004, О е1 а1., 2005; Ое Моег1оозе Р, ВоеЫеп Б, 2007).

Защитными механизмами, препятствующими возникновению тромбоза, являются: ненарушенная антикоагулянтная активность эндотелия, нормальное количество и функция естественных ингибиторов сериновых протеаз, клиренс активных протеаз гепатоцитами, интактная фибринолитическая система (Шиффман Ф.Дж., 2000).

Известны следующие тромбогенные факторы: стимуляция или повреждение сосудистой стенки (в том числе ввиду посттравматических факторов), активация тромбоцитов, активация факторов свертывания крови, ингибирование фибринолиза, застой крови (стаз).

Избыточное количество тромбогенных факторов или недостаточность защитных механизмов — вот основные причины образования тромба. Хотя патогенез формирования тромба одинаков в разных участках системы кровообращения, существует значительная разница в механизмах образования артериального и венозного тромбов.

Венозный тромбогенез отличается от артериального типом нарушения равновесия между тромбогенным и защитным механизмами. При венозном тромбозе основные факторы риска — повышенная системная гиперкоагуляция (активация свертывания крови с нарушенным механизмом ингибирования), стаз. Поражение стенки сосуда необязательно, однако его наличие является способствующим фактором. Активация тромбоцитов играет второстепенную роль (Козлова С.И., 1996).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кураян, Кристина Макаровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадырова K.M. Гематология: новейший справочник. - Спб.: Эксмо, 2004. - С.45-47.

2. Аншелевич Ю.В., Сорокина Т.А. Тромбоэмболия легочной артерии. - Рига: Зинатне, 1983. - С.43-54.

3. Арзуманян Е.С., Степанова М.С. Механизмы токсического действия гомоцистеиновой кислоты на нейрональные клетки. // Нейрохимия. - 2010. - Т. 27, № 3. -С. 251-256.

4. Бадокин В.В., Янышева A.B., Александрова E.H. Риск развития сердечнососудистых заболеваний при псориатическом артрите // Терапевтический архив. - 2009, № 6. - С. 29-34.

5. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение гомоцистеинемии // Артериальная гипертензия. - 2004, №10 (1). - С. 45-50.

6. Белая O.JL, Федорова Н.В., Фомина И.Г. Гипергомоцистеинемия и процессы перекисного окисления липидов при стабильных формах ишемической болезни сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007, № 6 (1). - С. 41-46.

7. Березов Т.Т., Коровин Б.Ф. Биологическая химия. - М.: Медицина, 1998. - 286

с.

8. Березовский Д.П., Мажугин В.Ю., Курая K.M., Кураян М.Б., Крайнова H.H., Хабарова О.В., Варавва Т.А., Корниенко И.В. Экспериментальная модель умеренной гипергомоцистеинемии для изучения патогенеза тромботических осложнений при травме опорно-двигательного аппарата // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011, №5. -С. 21-24.

9. Березовский Д.П., Шатов Д.В., Ковалев Б.В., Додохова М.А., Паненко Е.С., Корниенко И.В. Исследование посттравматических осложнений в практике производства судебно-медицинских экспертиз живых лиц // Судебно-медицинская экспертиза. - 2012, №6. - С. 9-12.

10. Биленко М. В. Ишемическме и реперфузионные повреждения органов. - М.: Медицина, 1989. - 368 с.

11. Бокарев М.И., Патрушев Л.И., Воробьев Г.С., Козлова Т.В., Мамонтов P.E. Рецидивирующий тромбоз глубоких вен нижних конечностей у больного с гипергомоцистеинемией // Клиническая медицина. - 2001, № 12. - С. 54-56.

12. Болдырев A.A. Гомоцистеиновая кислота вызывает окислительный стресс лимфоцитов, усиливая токсический эффект NMDA. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 140., № 7. - С. 39-44.

13. Болдырев A.A. Молекулярные механизмы токсичности гомоцистеина // Биохимия. - 2009. - Т. 74., Вып. 6. - С. 725-736.

14. Вайнер A.C., Жечев Д.А., Кечин A.A., Кудрявцева Е.А., Гордеева JI.A., Воронина E.H., Шабалдин A.B., Филипенко M.JI. Метаболизм фолатов и врожденные аномалии развития. // Мать и дитя в Кузбассе. - 2011. - № 2 (45). - С. 3-10.

15. Варданян A.B., Мумладзе Р.Б., Белоусов Д.Ю., Ройтман Е.В. Клинико-экономический анализ профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений // Качественная клиническая практика. - 2006, № 1. - С. 51-63.

16. Варданян B.C. Исследование распространенности сердечно-сосудистых заболеваний среди больных различными формами артрита и зависимости ее от концентрации гомоцистеина в крови // Медицинская наука Армении. - 2011., № 1. - С. 108-115.

17. Васильева Е.М., Баканов М.И. Биохимические изменения при неврологической патологии // Биомедицинская химия: научно-практический журнал. — 2005. — Том 51,N 6 . — С. 581-602.

18. Владимиров Ю. А., Арчаков А. И., Добрецов Г. Е. Перекисное окисление в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972. - 252 с.

19. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран // Биофизика. -1987. - Т. 32, № 5. - С. 830-844.

20. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И., Козлов A.B., Осипов А.И., Рещупкин Д.И. Свободные радикалы в живых системах / Итоги науки и техники. - М.: ВИНИТИ, 1991.-Т.29. - 248 с.

21. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972. - 252 с.

22. Владимиров Ю.А., Проскурнина Е. В. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция // Усп. Биол. Хим. - 2009. - Т.49. - С. 341-388.

23. Внуков В. В., Ананян А. А., Менджерицкая Л. Г., Лукаш А. И. Суммарная пероксидазная активность крови и слюны при оксигенобаротерапии // Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных: 5-я Всеросс. конф. с междунар. участием. - С-Пб, 2003 - С. 31.

24. Внуков В. В., Лукаш А. И., Ананян А. А. Гипербарическая оксигенация. Биохимическое исследование слюны и плазмы крови в эксперименте и клинике. I. Пероксидазная активность слюны и плазмы при ГБО-терапии // Бюллетень гипербарической биологии и медицины. - 1995. - Т.4. - С. 4 - 9.

25. Внуков В. В., Лукаш А. И., Ананян A.A. Гипербарическая оксигенация. Биохимическое исследование слюны и плазмы крови в эксперименте и клинике. II. Пероксидазная активность слюны в клинике ГБО-терапии сердечно-сосудистых патологий // Бюллетень гипербарической биологии и медицины. - 1999. №3-4. - С. 14 -19.

26. Внуков В. В., Лукаш А. И., Менджерицкая Л. Г. Роль металлсодержащих белков крови в генезе действия повышенного парциального давления кислорода на организм животных. // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2005. - С. 18 - 22.

27. Внуков В. В., Синичкин А. А., Прокофьев В. Н., Лепехин В. А., Шерстнев К. Б. Проницаемость клеточных мембран и гематоэнцефалических барьеров при кислородной интоксикации // YII междун. конгресс по гипербарической медицине. -М.,1981. - С. 188.

28. Грицюк А.И., Амосова E.H. Практическая гемостазиология. - Киев: Здоровья, 1994.-256 с.

29. Диагностика и лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей: учебно-методические рекомендации под ред. Ю.Л. Шевченко. — Москва, 2006. — ФГУ «НМЦХ им. Н.И. Пирогова Росздрава». — 24 с.

30. Добронравов В.А., Голубев Р.В. Гипергомоцистеинемия - фактор риска сердечно-сосудистых поражений у диализных больных и в общей популяции. // Нефрология - 2004, № 8 (2). - С. 44-49.

31. Дубинина Е. Е., Туркин В. В., Бабенко Г. А., Исаков В. А. Выделение и свойства супероксидцисмутазы плазмы крови человека. // Биохимия . - 1992. - Т. 57., Вып. 12.-С. 1892-1901.

32. Дубинина Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксидцисмутазы. // Вопр. Мед. Химии. - 1995. - Т.41, Вып.6. - С. 8 - 12.

33. Ежов М.В., Лякишев A.A., Покровский С.Н. Липопротеид- независимый фактор риска атеросклероза // Тер. архив. - 2001., № 9. - С. 76-82.

34. Ефимов B.C., Цакалов А. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза. // Лабораторная медицина. - 1999, № 2. - С. 44-48.

35. Жирова Т.А., Зубков Е.А., Рейно Е.В., Богаткин A.A., Кузнецова O.A., Машинская Т.М. Профилактика венозных тромбозов в ортопедии. Рекомендации и реальная практика // Гений Ортопедии. - 2012, № 3. - С. 142 - 144.

36. Журавлев А. И. Свободнорадикальная биология. - М.: Московская вет. Академия, 1993. - 70 с.

37. Зайцев В.Г., Закревский В.И. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. // Вестник Волгоградской медицинской академии., 1998. - Т. 54, Вып. 4. - С. 49 - 53.

38. Зенков Н. К., Панкин В. 3., Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. - М.: Наука, 2001. - 340 с.

39. Злочевский П.М. Тромбоэмболия легочной артерии. - М: Медицина, 1978. -

128 с.

40. Золкин В.Н., Тищенко И.С. Антикоагулянтная терапия в лечении острых тромбозов глубоких и поверхностных вен нижних конечностей. // Трудный пациент, 2007., № 15-16. -С. 11-15.

41. Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика. Справочник. В 2-х томах. Издательство: М: Интерпрессервис, 2003. - 958с.

42. Козлов Ю.Н., Воробьева Т.П., Пурмаль А.П.: Элементарные реакции при окислении титана (Ш) этилендиаминтетераацетата и гексацианоферрата (М) гипохлорной кислотой.// Журнал физической химии, 1981, № 55. - С. 2279-2284.

43. Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственые синдромы. - Москва: Практика, 1996. - 139 с.

44. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. - Минск: Беларусь, 1982.-366 с.

45. Копаладзе P.A. Биоэтика. Эксперименты на животных - история, состояние вопроса, перспективы. - М.: Спутник +, 2003. - 66 с.

46. Коржевский Д.Э., Гиляров A.B. Основы гистологической техники. - Санкт-Петербург: СпецЛит., 2010. - 96 с.

47. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы// Лабор. дело. - 1988., №1. - С.16-19.

48. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Гипергомоцистеинемия и коронарная болезнь сердца как проблема пожилого возраста. // Клиническая геронтология. - 2003. - Т. 9., № 5. -С. 9-12.

49. Котельников М.В. Тромбоэмболия легочной артерии (современные подходы к диагностике и лечению). - М.: Медицина, 2002. - 136 с.

50. Кулинский В. И., Колесниченко Л. С. Обмен глутатиона. // Успехи биол. химии.- 1990.-Т. 31.-С. 157-179.

51. Кустов И. А. Гипергомоцистеинемия - основной фактор риска тромботических осложнений у пациентов с сосудистой патологией // Грудная и сердечнососудистая хирургия. - 2009., № 3. - С.61-64.

52. Ларский Э. Г. Методы определения и метаболизм металлобелковых комплексов // Итоги науки и техники ВНИИТИ, Биологическая химия. - 1990. - Т. 42. -198 с.

53. Лебеденкова М.В. Клиническое значение гипергомоцистеинемии в прогрессировании нефропатий (обзор литературы) // Нефрология и диализ. - 2006. - Т. 8., №4. - С. 329-336.

54. Лукаш А. И., Внуков В. В., Прокофьев В. Н., Ходакова А. А. Хемилюминесцентный анализ микрообъемов плазмы крови // Современные проблемы биологии. - Ростов - на - Дону, 1994. - С. 75.

55. Лукаш А.И., Внуков В.В., Ананян A.A., Милютина Н.П., Кваша П.Н. Металлосодержащие соединения плазмы крови при гипербарической оксигенации. -Ростов-на-Дону, 1996. - 108 с.

56. Лущак В.И. Свободнорадикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма // Биохимия. - 2007. - Т.72, № 8. - С. 995 - 1017.

57. Люсов В.А., Лебедева А.Ю., Соболева В.Н., Кокорин В.А., Михайлова К.В., Туренко О.И. Гипергомоцистеинемия, частота рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения и эффективность эндоваскулярного лечения у больных инфарктом миокарда // Клиницист. - 2007, № 5. - С. 16-21.

58. Марданова Г.В. Миниатюрная свинья в экспериментальной биологии и медицине. Москва, 2004. - 90 с.

59. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохомия человека: В 2-х томах. Т.2. - Москва: Мир, 1993. - 415 с.

60. Маслов А.П., Тепляков А.Т. Кузнецова A.B. Гипергомоцистеинемия и повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца с атерогенной гиперхолестеринемией // Сибирский медицинский журнал. - 2009, № 4. - вып. 2. - С. 25-30.

61. Махро A.B., Машкина А.П., Соленая O.A., Трунова O.A., Козина Л.С., Арутюнян A.B., Булыгина Е.Р. Пренатальная гипергомоцистеинемия как модель окислительного стресса мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2008. - Т. 146. - № 7. - С. 37-39.

62. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.И. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов. // Успехи современной биологии. - 1993. - Т.113., вып.4.- С.442 -455.

63. Меньшикова Е.Б., Панкин В.З., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. - М.: Фирма «Слово», 2006. -556 с.

64. Моин В.М. Простой и специфический метод определения активности глутатионпероксидазы в эритроцитах // Лабораторное дело. - 1986, № 12. - С.724-727.

65. Мухин H.A., Моисеев C.B., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. // Клиническая медицина. -2001,№6.-С. 7-14.

66. Никитина Н.М., Ребров А.П. Определение риска развития сердечнососудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив. -2009, №6.-С. 41-47.

67. Основы биохимии: в 3-х томах. Том 2. / Под ред. Ю. А. Овчинникова. - М.: Мир, 1981.-617 с.

68. Петрищев А.Л., Напоян Л.П. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм гемаррогических заболеваний. Спб.:Диалект, 1999. -с. 117.

69. Плоцкий А.Р., Егорова Т.Ю., Сидорова Л.Н. Оценка уровня гомоцистеина в плазме беременных женщин с врожденными пороками развития плода. // Охрана материнства и детства. - 2006. - Т. 2., № 8. - С. 37-41.

70. Поддубный Д.А., Ребров А.П. Традиционные и новые факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеаний у больных с анкилозирующим спондилитом. // Терапевтический архив. - 2007, № 5. - С. 20-24.

71. Покровский А. А. Биохимические методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1969. - 652с.

72. Покровский A.B., Догужиева P.M. Значение гипергомоцистеинемии при сосудистых заболеваниях // Анналы хирургии. - 2009, № 1. - С. 5-8.

73. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 20Юг №708н "Об утверждении Правил лабораторной практики".

74. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 06 апреля 1973 года № 1045-73 «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию вивариев».

75. Пузырев В.П., Степанов В.А.. Патологическая анатомия генома человека. -Новосибирск: Наука, 1997. - 185 с.

76. Радченко В.Г., Ермолов С.Ю., Курдыбайло Ф.В. Основы клинической гематологии. - Спб.: Диалект, 2003. - 304 с.

77. Родионов Р.Н., Лентц С.Р. Современные представления о гипергомоцистеинемии как факторе риска сердечно-сосудистых заболеваний // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 110-115.

78. Румянцева А.Г. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных хирургического профиля. / Учебно-методические рекомендации. - 2006. - С. 2.

79. Рыбакова Л.П., Егорова Л.В., Алексанян Л.Р. Свободнорадикальные и антиокислительные процессы при гемофилии. // Медицинский академический журнал. -2004, № 1.-С. 14-20.

80. Сидоренко Г.И. Мойсеенок А.Г. Колядко М.Г. Золотухина С.Ф. Гомоцистеин - важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. // Кардиология. - 2001, № 1. -С. 6-11.

81. Сирота Т. В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и использования его для измерения активности супероксиддисмутазы // Вопросы медицинской химии. - 1999, № 3. - С. 14-15.

82. Скрыпник Д.В., Васильева Е.Ю., Шпектор A.B. Гипергомоцистеинемия у больных с кардиальным синдромом X. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2003.-Т. 2, №2.-с. 75-78.

83. Соколова М.А., Хорошко Н.Д., Цветаева Н.В. Гипергомоцистеинемия - один из факторов развития тромботических осложнений у больных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями // Терапевтический архив. - 2007, № 12. - С. 5763.

84. Стальная И.Д. / Современные методы в биохимии. - М.: Медицина, 1977. - С.

63-64.

85. Стальная И.Д., Горишвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. / Современные методы в биохимии. - М: Медицина, 1977.-С. 66-68.

86. Титов В. Н. Роль макрофагов в становлении воспаления // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003, № 12. - С. 3 - 10.

87. Томилина H.A., Багдасарян А.Р. Механизмы нефросклероза и фармакологическая ингибиция внутрипочечной РААС как основа нефропротективной стратегии при хронических заболеваниях почек и почечного трансплантата // Нефрология и диализ. - 2004, № 6 (3). - С. 226-234.

88. Фалеева Т.Г., Березовский Д.П. Судебно-медицинские аспекты тромботических осложнений // Материалы III Международной научно-практической конференции. «Достижения, инновационные направления, перспективы развития и

проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий». - 2012. - С. 266267.

89. Фетисова И.Н. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека. // Вестник Ивановской Медицинской академии. - 2006. - Т. 11, № 1. - С. 77-83.

90. Физиология человека. / Под. ред Покровского В.М. - Москва: Медицина, 1997. Том 1.-448 с.

91. Флебология. Руководство для врачей. / Под. ред. Савельева В. С. - Москва: Медицина, 2001. - 664 с.

92. Хубутия М. Ш., Шевченко О. П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантанта. - М.: Реафарм, 2004. - 271 с.

93. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П., Олефиренко Г. А., Червякова Н.В. Клиническое значение гомоцистеина при трансплантации сердца // Грудная и сердечнососудистая хирургия. - 2002, №6. - С. 64-70.

94. Чазов Е.И. Тромбозы и эмболии в клинике внутренних болезней. - Москва: Медицина, 1966. - 264 с.

95. Черний В.И., Шраменко Е.К., Кузнецова И.В. Тромбозы и эмболии. // Медицина неотложных состояний. - 2007, №1(8). - С. 8 - 16.

96. Шевченко О. П. Гомоцистеин и его роль в клинической практике // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008, №11. - С. 25-32.

97. Шевченко О.П., Олефриенко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение. // Лаборатория. - 2002., № 1. - С. 3-7.

98. Шестаков В.А., Бойчевская И.О., Шерстаева М.П. Хемилюминесценция плазмы крови в присутствии перекиси водорода. // Вопросы медицинской химии. - 1979. -Т.23, Вып. 2.-С. 132-137.

99. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови/ Пер. с англ. под ред. Е.Б. Жибурта, Ю.Н.Токарева.- М.-СПб.: "Издательство БИНОМ" - "Невский диалект", 2000.- 448 с.

100. Шмелева В.М., Рыбакова Л.П. Состояние окислительной и антиокислительной систем у больных с атеросклерозом при наличии и отсутствии гипергомоцистеинемии. // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 89, № 3. - С. 281285.

101. Юсупова Л. Б. О повышении точности определения активности глутатионредуктазы эритроцитов. // Лабораторное дело. - 1989, № 4. - С. 19-21.

102. Янковский О. Ю. Токсичность кислорода и биологические системы. Эволюционные, экологические и медико-биологические аспекты. СПб.: Игра, 2000. - 296 с.

103. Aksoy M., Basar Y., Salmayenli N., Ayalp K., Ata Gene F., Dilege S., Kayabali M., Baktiroglu S., Kurtoglu M. Hyperhomocysteinemia in patients with arterial occlusive disease // Surg. Today. - 2006. - Vol. 36. - P. 327-331.

104. Angela M., Devlin A.M., Arning E., Bottiglieri T., Faraci F.M., Rozen R., Lents S.R. Effect of Mthfr genotype on diet-induced hyperhomocysteinemia and vascular function in mice // Blood. - 2004. - Vol. 103. - P. 2624-2629.

105. Arcasoy S.M., Kreit J.W. Thrombolytic therapy of pulmonary embolism: a comprehensive review of current evidence // Chest. - 1999. - Vol. 115. - P. 1695-1700.

106. Arnadottir M., Hultberg B., Vladov V. Hyperhomocysteinaemia in cyclosporinetreated renal transplant recipients // Transplantation. - 1996. - Vol. 61. - P. 509512.

107. Aruoma, O.I., Halliwell, B.: Action of hypochlorous acid on the antioxidant protective enzymes superoxide dismutase, catalase, and glutathione peroxidase. Biochem. J. -1987,№248.-P. 973-976.

108. Beaudin A.E., Stover P.J. Folate-mediated one-carbon metabolism and neural tube defects: balancing genome synthesis and gene expression // Birth. Defects Res. C. Embryo. Today. - 2007. - Vol. 81. - P. 183-203.

109. Bennett-Richards K., Kattenhorn M., Donald A., Oakley G., Varghese Z., Rees L. Total homocysteine levels and improve endothelial function in children with chronic renal failure? // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1810.

110. Bidlack W.R., Tappel A.L. Fluorescent products of phospholipids during lipid peroxidation // Lipids. - 1973. - Vol.68. №4. - P.203 - 209.

111. Biselli P.M., Guerzoni A.R., de Godoy M.F., Eberlin M.N., Haddad R., Carvalho V.M., Vannucchi H., Pavarino-Bertelli E.C., Goloni-Bertollo E.M. Genetic polymorphisms involved in folate metabolism and concentration of methylmalonic acid and folate on plasma homocysteine and risk of coronary artery disease // J. Thromb. Trombolysis, 2010, № 29. - P. 32-40.

112. Bligh E.J., Dyer W.J. Rapid methods of total lipid extraction and purification // Can. J. Biochem. Physiol. - 1959. - Vol. 37. № 8. - P. 911-917.

113. Bode M.K., Laitinen P., Risteli J., Uusimaa P., Juvonen T. Atherosclerosis, type 1 collagen cross-linking and homocysteine // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 152. - P. 531-2.

114. Bostom A.G., Culleton B.F. Hyperhomocysteinemia in Chronic Renal Disease // J. Am. Soc. Nephrol. - 1999. - Vol. 10. P. 891-900.

115. Bostom A.G., Kronenberg F., Schwenger V. Proteinuria and total plasma homocysteine levels in chronic renal disease patients with a normal range serum creatinine: Critical impact of true GFR // J. Am. Soc. Nephrol. - 2000/ - Vol. 11. - P. 305-310.

116. Boushey C.J., Beresford S.A.A., Omen G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intake // J. A. M. A. - 1995. - № 274. - P. 1049-1057.

117. Boven H.H. van, Lane D.A. Antithrombin and its inherited deficiency states // Semin Hematol., 1997, № 34. - P. 188-204.

118. Brattstrom L., Landgren F., Israelsson B. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials // Br. Med. J. - 1998. - № 316. - P. 894-898.

119. Briviba K., Kissner R., Koppenol W. H., Sies H. Kinetic study of the reaction of glutathione peroxidase with peroxynitrite // Chem. Res. Toxicol. - 1998. - V. 11. - P. 1398 -1401.

120. Cabezas-Leon M.M., Garcia-Montero M.R., Morente-Matas P. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for central retinal vein thrombosis in a young patients // Rev. Neurol. - 2003. - Vol. 37. - P. 441-443.

121. Canepa A., Carrera A. Homocysteine, folate, vitamin B12, and C677T MTHFR mutation in children with renal failure // Pediatr. Nephrol. - 2003. - № 18. - P. 225-229.

122. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb. Haemost., 1999, №81.-P. 165-176.

123. Chamberg J., Obeid O.A., Thomson A. Hyperhomocysteinaemia is a novel risk factor for hypertension // Eur. Heart. J. - 1999. - Vol. 20. - P. 660.

124. Cheichowska M, Ambroszkiewicz J, Klemarczyk W. Influence of vegetarian diet on serum values of homocysteine and total antioxidant status in children // Pol. Merkur. Lekarski. - 2010. - Vol. - 29 (171).P. - 177-80.

125. Chen FY, Guo YH, Gao W, Feng XH, Chen L, Tang CS. Effect of hyperhomocysteinemia on cardiac remodeling in rats / Beijing Da Xue Xue Bao.- 2006, № 38(2). - P. 179-183.

126. Chen Y.F., Li P.L., Zou A.P. Effect of Hyperhomocysteinemia on Plasma or Tissue Adenosine Levels and Renal Function // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 1275.

127. Chin J.H., Azhar S., Hoffman B.B. Inactivation of endothelial derived relaxing factor by oxidized lipoproteins // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 89. - P. 10-18.

128. Ciaccio M., Bivona G., Bellia C. Therapeutical approach to plasma homocysteine and cardiovascular risk reduction // Therap. and Clin. Risk Manag. - 2008. Vol. 4. - P. 219-224.

129. Coen van Guldener. Homocysteine and the Kidney // Current. Drug. Metabolism. -2005,- №6. -P. 23-26.

130. Coen van Guldener. Why is homocysteine elevated in renal failure and what can be expected from homocysteine-lowering? // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2006. - № 21 (5).-P. 1161-1166.

131. Coen van Guldener. Why is homocysteine elevated in renal failure and what can be expected from homocysteine-lowering? // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2006. - Vol. 21 (5).-P. 1161-1166.

132. D. Wilson [et al.] //Changes in coagulability as measured by thrombelastography following surgery for proximal femoral fracture// Injury. - 2001.- N 32. - P. 765-770.

133. D'Angelo A., Selhub J. Homocysteine and thrombotic disease // Blood., 1997, № 90.-P. 1-11.

134. Daly S., Cotter A., Molloy A.E., Scott J. Homocysteine and folic acid: implications for pregnancy // Semin. Vase. Med. - 2005. - Vol. 5 - P. 190-200.

135. Dast A., Haenen G. R. M. M., Doelman C. J. A. Oxidants and antioxidants: State of art // Am. J. Mrd. - 1991. - V. 91, Suppl. 3. - P. 2 - 13.

136. Dayal S., Lentz S.R. Murine. Models of Hyperhomocysteinemia and Their Vascular Phenotypes // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - № 28. - P. 1596-1605.

137. De Moerloose P, Boehlen F. Inherited thrombophilia in arterial disease: a selective review // Semin. Hematol., 2007, № 44(2). - P. 106-113.

138. Demuth K., Atger V., Benoi M. Homocysteine decreases endothelin-1 production by cultured human endothelial cells // Eur. J. Biochem. - 1999. - Vol. 263. - P. 367-376.

139. Dhonukshe-Rutten R.A., Pluijm S.M., de Groot L.C., Lips P., Smit J.H., van Staveren W.A. Homocysteine and vitamin B12 status relate to bone turnover markers, broadband ultrasound attenuation, and fractures in healthy elderly people // J. Bone Miner. Res. - 2005. -Vol. 20.-P. 921-929.

140. Drunat S., Moatti N. et al. Homocysteine-induced decrease in endothelin-1 production is initiated at the extracellular level and involves oxidative products // Eur. J. Biochem. - 2001. - № 268. - P. 5287-5294.

141. Dykes A.S., Walker I.D., McMahon A.D., Islam SIAM, Tait R.C. A study of protein S antigen levels in 3788 healthy volunteers: influence of age, sex and hormone use, and estimate for prevalence of deficiency state // Br. J. Haematol., 2001, № 113. - P. 1636-641.

142. Ellman Q.L. Tissue sulfhydryl groups // Arch. Biochem.-1959,-Vol. 82.-P. 70-77.

143. Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. Extracellular superoxide dismutase in biology medicine // Free Radic. Biol. Med. - 2003. - V. 35. - P. 236 - 256.

144. Ferri N., Garton K., Raines E. An NF-B-dependent transcriptional program is required for collagen remodeling by human smooth muscle cells // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278 (22).-P. 19 757-19 764.

145. Fischer P.A., Dominguez G.N. Hyperhomocysteinemia induces renal hemodynamic dysfunction: is nitric oxide involved? // J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - Vol. 14. - P. 653-660.

146. Friedman A.N., Bostom A.G., Selhub J. et al. The kidney and homocysteine metabolism // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12. - P. 2181-2189.

147. Friedman A.N., Bostom A.G., Selhub J. The kidney and homocysteine metabolism // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12. - P. 2181-2189.

148. Gandrille S., Borgel D., Sala N., Espinosa-Parrilla Y., Simmonds R., Rezende S., Lind B., Mannhalter C., Pabinger I., Reitsma P.H., Formstone C., Cooper D.N., Saito H., Suzuki K., Bernardi F., Aiach M. Protein S deficiency: a database of mutations - summary of the first update. For the plasma Coagulation Inhibitors Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis // Thromb. Haemost., 2000, № 84. - P. 918.

149. Gao W., Wang Y.S., Zhang P., Wang H.Y. Hyperhomocysteinemia and low plasma folate as a risk factor for central retinal vein occlusion: a case-control study in Chinese population // Graefe's. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 244. - P. 1246-1249.

150. Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A. et al. Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombotic Therapy. Chest. 2004, № 126.-P. 338-400

151. Gerdhem P., Ivaska K.K., Isaksson A., Pettersson K., Vaananen H.K., Obrant K.J. Associations between homocysteine, bone turnover, BMD, mortality, and fracture risk in elderly women // J. Bone Miner. Res. - 2007. - Vol. 22. - P. 127-34.

152. Gravo M.L., Gloria L.M., Seihub J. Hyperhomocysteinaemia in chronic alcoholism: correlation with folate, vitamin Bi2, and vitamin B6 status // Am. J. Clin. Nutr. - 1996. - № 63 -P. 220-224.

153. Guo Y., Chen F., Wang G., Chen L., Gao W. Diet-induced hyperhomocysteinemia exacerbates vascular reverse remodeling of balloon-injured arteries in rat // Chinese medical journal. - 2008. - Vol. 121. - P. 2265 - 2271.

154. Gupta A., Robinson K. Hyperhomocysteinaemia and end stage renal disease // J. Nephrol. - 1997. - № 10 (2). P. 77-84.

155. Gupta M., Gupta S., Raxema R., Ahmed R., Choudhry V.P. Familia hyperhomocysteinemia: multiple venous thrombosis in four generations of a family // Ann. Hematol.-2003.-Vol. 82.-P. 178-180.

156. Haagsma C.J. Combination of sulphasalazine and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Doctoral thesis. Nijmegen, Netherlands: University of Nijmegen, The Netherlands. - 1997.

157. Hagen W., Fodinberg M., Heinz G. et al. Effect of MTHR genotypes and hyperhomocysteinemia on patients // Kidney int. - 2001. - Vol. 59. Suppl. 78. - P. 253-257.

158. Hainaut P., Jaumotte C., Verhelst D., Wallemacq P., Gala J.L., Lavenne E., Heusterspreute M., Zech F., Moriau M. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism: a risk factor more prevalent in the elderly and in idiopathic cases // Thromb. Res. - 2002. - Apr. 15.-X» 106 (2)-P. 121-125.

159. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease // Lancet. - 1999. -Vol. 354.-P. 407-413.

160. Hansrani M., Gillespie J., Stansby G. Homocysteine in myointimal hyperplasia // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2002. - Vol. 23. - P. 3-10.

161. Heijer M. den, Rosendaal F.R., Bloom H.J., Gerrits W.B., Bos G.M. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a meta-analysis // Thromb. Haemost., 1997, № 80.-P. 874-877.

162. Heijer M., Kostor T., Blom H. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep vein thrombosis // N. Engl. J. Med. - 1996. - № 334. - P. 759-762.

163. Herrmann M., Kraenzlin M., Pape G., Sand-Hill M., Herrmann W. Relation between homocysteine and biochemical bone turnover markers and bone mineral density in peri-and post-menopausal women // Clin. Chem. Lab. Med. - 2005. - Vol. 43. - P. 1118-23.

164. Herrmann M., Wildemann B., Claes L., Klohs S., Ohnmacht M., Taban-Shomal O., Hubner U., Pexa A., Umanskaya N., Herrmann W. Experimental hyperhomocysteinemia reduces bone quality in rats // Clinical. Chemistry. - 2007. - Vol. 53. - P. 1455-1461.

165. Hofmann M.A., Lalla E., Lu Y. et al. Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model // Clin. Invest. - 2001. - Vol. 107.-P. 675-683.

166. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 2015-2022.

167. Jacobsen D.W. Hyperhomocysteinemia and Oxidative Stress // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2000. - № 20. P. 1182.

168. Jacques P.F., Rosenberg I.H., Rogers G. Serum homocysteine concentration in adolescent and adult Americans results from the third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Clin. Nutr. - 1999. - № 69. - P. 482-489.

169. Jakubowski H. Homocysteine is a protein amino acid in humans // J. Biol. Chem. -2002. - Vol. 277 (34). - P. 30 425-30 428.

170. Janssen A.W.M., de Leeuw F.D., Janssen M.C.H. Risk factors for ischemic stroke and transient ischemic attack in patients under age 50 // J. Thromb. Trombolysis, 2011., № 31. -P. 85-91.

171. Johnson F., Giulivi C. Superoxide dismutases and their impact upon human health // Mol. Aspects Med. - 2005. - V. 26. - P. 340 - 352.

172. Kahn S.R, Ginsberg J.S. Relationship between deep venous thrombosis and the post-thrombotic syndrome // Arch. Intern. Med., 2004, № 164. - P. 17-26.

173. Kanani P.M., Sinkey C.A., Browning R.L. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans // Circulation. - 1999. -Vol. 100.-P. 1161-1168.

174. Kenyon S.H., Nicolaou A., Gribbons W.A. The effect of ethanol and its metabolites upon methioinine synthase activity in vitro // Alcohol. - 1998. - № 15. - P. 305-309.

175. Kidd P.M. Alzheimer's disease, amnestic mild cognitive impairment, and age-associated memory impairment: current understanding and progress toward integrative prevention // Altern. Med. Rev. - 2008. - Vol. 13. - P. 85-115.

176. Kirkman H. N., Rolfo M., Ferraris A. M., Gaetani G. F. Mechanisms of protection of catalase by NADPH. Kinetics and stoichiometry // J. Biol. Chem. - 1999. - V. 274. - P. 1390 - 1391.

177. Kojoglanian S.A., Jorgensen M.B., Wolde-Tsadik G. Restenosis in Intervened Coronaries with hyperhomocysteinemia // Am. Heart. J. - 2003. - Vol. 146 (6). - P. 1077-1081.

178. Rolling J., Scherer E., da Cunha A. Homocysteine induces oxidative-nitrative stress in heart of rats: prevention by folic acid // Cardiovasc. Toxicol. - 2011. - Vol. 11. - № 1. — P. 67-73.

179. Kraus J.P. Biochemistry and molecular genetics of cystathioine beta-syntetase deficiency // Eur. J. Pediatr. - 1998. -№ 157 (suppl. 2). - P. 50-53.

180. Kumar S., Singh S.K., Mavuduru R.S., Acharaya N.C., Agarwal M.M., Jha V.K., Mandal A.K. Acute pyelonephritis with renal vein and inferior vena cava thrombosis in a case of hyperhomocysteinemia // Int. Urol. Nephrol. - 2009. - Vol. 41. - P. 185-188.

181. Landewe R.B.M. van den Borne B.E.E.M., Breedveld F.C., Dijkmans B.A.C. Methotrexate effects in patients with rheumatoid arthritis with cardiovascular comorbidity // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 1616-1617.

182. Lee AY., Levine M.N., Butler G., Webb C., Costantini L., Gu C., Julian J.A. Incidence, risk factors, and outcomes of catheter-related thrombosis in adult patients with cancer // J. Clin. Oncol., 2006, № 24. - P. 1404-1408.

183. Lee Y.J., Kang S.W., Yang J.I., Choi Y., Sheen D., Lee E.B., Choi S., Song Y.W. Coagulation parameters and plasma total homocysteine levels Behcet's disease // Thromb. Res. -2002.-Vol. 106.-P. 19-24.

184. Lentz S.R., Haynes W.G. Homocysteine: Is it a clinically important cardiovascular risk factor? // Clev. Clin. J. Med. - 2004. - Vol. 71. P. 729-734.

185. Liochev S. I., Fridovich I. Cu, Zn-superoxide dismutase as a univalent NO-oxidoreductase and as a dichlorofluorescin peroxidase // J. Biol. Chem. - 2001. - V/ 276. - P. 3525-3527.

186. Litao Ruan, Wei Chen, Sathanur R. Relation of plasma to arterial stiffness in black and white young adults (from the Bogalusa Heart Study) // Am. J. Cardiol. - 2009. - Vol. 103. -P. 985-988.

187. Loscalso J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia // J. Clin. Invest. - 1996. -Vol. 98.-P. 5-9.

188. Majors A., Ehrhart A., Pezacka E. Homocysteine as a Risk Factor for Vascular Disease // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1997. - Vol. 17. - P. 20742081.

189. Makris M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis // Clin. Lab. Haem. - 2000. -Vol. 22.-P. 133-143.

190. Martinelli I, Battaglioli T, Bucciarelli P, Passamonti S.M., Mannucci P.M. Risk factors and recurrence rate of primary deep vein thrombosis of the upper extremities // Circulation 2004, № 110. - P. 566-570.

191. McCully K. S. Homocysteine and vascular disease // Nat. Med. - 1996. - Vol. 2. -P. 386-389.

192. McLean R.R., Jacques P.F., Selhub J., Tucker K.L., Samelson E.J., Broe K.E. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons // N. Engl. J. Med. - 2004. -Vol. 350.-P. 2042-9.

193. Medina M., Urdiales J., Amores-Sánchez M. Roles of homocysteine in cell metabolism // Eur. J. Biochem. - 2001. - № 268. - P. 3871-3882.

194. Melov S. Animal models of oxidative stress, aging, and therapeutic antioxidant interventions // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2002. - V. 34. - P. 1395 - 1400.

195. Moat S.J. Plasma total homocysteine: instigator or indicator of cardiovascular disease? // Ann. Clin. Biochem. - 2008. - Vol. 45. - P. 345-348.

196. Moghimi S., Najmi Z., Faghihi H., Karkhaneh R., Farahvash M.S., Maghsoudipour M. Hyperhomocysteinemia and central retinal vein occlusion in Iranian population // Int. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 28. - P. 23-28.

197. Montague P. Research ethics and the precautionary principle: marching toward environmental decay // Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics. - 2003. - Vol. 12. - P. 196213.

198. Morgan E.N., Boyle E.M.J., Yun W. An essential role for NF-kappaB in the cardioadaptive response to ischemia // Ann. Thorac. Surg. - 1998. - Vol. 68. - P. 377-382.

199. Morgan S.L., Baggott J.E., Refsum H., Ueland P.M. Homocysteine levels in patients with rheumatoid arthritis treated with low-dose methotrexate // Pharmacol. Ther. - 1991. -№50.-P. 547-56.

200. Morrison H.I. Schaubel D., Desmeules M. et al. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease // JAMA. - 1996. - Vol. 275. - P. 1893-1896.

201. Mudd S.H. Skovby F., Levy H.L. et al. The natural history of homocystinuria due to cystathioine beta-syntetase deficiency // Am. J. Hum. Genet. - 1985. - № 37. - P. 1-31.

202. Muhlestein J.B., Anderson J.L. Chronic infection and coronary artery disease // Cardiol. Clin. - 2003. - Vol. 21 (3). - P. 333-362.

203. Munoz F.J., Mismetti P., Poggio R., for the RIETE investigators et. al. Clinical outcome of patients with upper-extremity deep vein thrombosis. Results from the RIETE registry // Chest., 2008, № 133. - P. 143-148.

204. Naess I.A., Christiansen S.C., Romundstad P.R. et al. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population—results from the HUNT 2 study // Br. J. Haematol. - 2008. - Vol. 141. - P. 529-535.

205. Nygard O., Vollset S. Refsum H. et al. Total homocysteine and cardiovascular disease // J. Intern. Med. - 1999. - № 246. - P. 425-454.

206. Olds R.J., Lane D.A., Chowdhury V., De Stefano V., Leone G., Thein S.L. Complete nucleotide sequence of the antithrombin gene: evidence for homologous recombination causing thrombophilia // Biochemistry, 1993, № 32. - P. 4216-4224.

207. Ono H., Sakamoto A., Eguchi T. Plasma total homocysteine concentrations in epileptic patients taking anticonvulsants // Metabolisms. - 1997. - Vol. 46., № 8. - P. 959-962.

208. Petersen S. V., Oury T. D., Ostergaard L. et al. Extracellular superoxide dismutase (ES-SOD) binds to type I collagen and protects against oxidative fragmentation // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279. - P. 1370 - 1271.

209. Puddu P. Homocysteine and risk for atherothrombotic events // Cardiologia. -1999.-Vol. 44.-P. 627-631.

210. Refsum H., Helland S., Ueland P. Radioenzymic determination of homocysteine in plasma and urine // Clin. Chem. - 1985. - Vol. 31 (4). - P. 624-628.

211. Remacha A.F., Souto J.S., Ramila E.G., Perea G., Sarda M.P., Fontcuberta J. Enhanced risk of thrombotic disease in patients with acquired vitamin B12 and/or folate deficiency: role of hyperhomocysteinaemia // Ann. Hematol. - 2002. - № 81. - P. 616-621.

212. Rendrik F.F., Pieter H.R. Genetic risk factors of venous thrombosis // Hum. Genet., 2001,№ 109.-P. 369-384.

213. Ridker P.M., Shih J., Cook T. Plasma homocysteine concentration, statin therapy and risk of first acute coronary events // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1776-1782.

214. Rosenquist T.H., Ratashak S.A., Selhub J. Homocysteine induces congenital defects of the heart and neural tube: effect of folic acid // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. -Vol. 93. - # 26. - P. 15227-15232.

215. Roumen-Klappe E.M., den Heijer M., J. van Rossum, Wollersheim H., van der Vleuten, Thein T., Janssen M.C.H. Multilayer compression bandaging in the acute phase of deep-vein thrombosis has no effect on the development of the post-thrombotic syndrome // J. Thromb. Trombolysis, 2009, № 27. - P.400-405.

216. Roumen-Klappe E.M., den Heijer M., Janssen M.C., van der Vleuten, Thein T., Wollersheim H. The post-thrombotic syndrome: incidence and prognostic value of non-invasive venous examinations in a six-year follow-up study // Thromb. Haemost., 2005, № 94. - P. 825830.

217. Rozen R. Genetic modulation of homocysteinemia // Semin Thromb. Haemost., 2000, №26,- P. 255-261.

218. Russo S., Morabito F., Luise F., Piromalli A., Battaglia L., Vinci A., Trapani Lombardo V., de Marko V., Morabito P., Condino F., Quattrone A., Aguglia U. Hyperhomocysteinemia is associated with cognitive impairment in multiple sclerosis // L. Neurol. - 2008. - Vol. 255. - P. 64-69.

219. Samama C.M. Epidemiology of venous thromboembolism after lower limb arthroplasty: the FOTO study // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5. - № 12. P. 2360-2367.

220. Sato Y., Iwamoto J., Kanoko T., Satoh K. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in elderly women with Parkinson's disease // Am. J. Med. - 2005. - Vol. 118. - P. 1250-1255.

221. Sauls D.L., Arnold E.K., Bell C.W. Pro-thrombotic and pro-oxidant effects of diet-induced hyperhomocysteinemia // Thromb. Res. - 2007. - Vol. 120. - № 1. - P. 117-126.

222. Schafer J.H., Glass T.A., Bolla K.I. Homocysteine and Cognitive Function in a Population-based Study of Older Adults // J. Am. Geriatr. Soc. - 2005. - Vol. 53. - P. 381-388.

223. Seligsohn U., Berger A., Abend M., Rubin L., Attias D., Zivelin A., Rapaport S.I. Homozygous protein C deficiency manifested by massive venous thrombosis in the newborn // N. Engl. J. Med., 1984, № 310. - P. 559-562.

224. Shacterle G.R., Pollack R.L. A simplified method for the quantitative assay of small amounts of protein in biological material // Anal Biochem.-1973.- Vol.51.- P.654-655.

225. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.S. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - P. 964-975.

226. Spiezia L., Simioni P. Upper extremity deep vein thrombosis // Intern. Emerg. Med., 2010, № 5. - P. 103-109.

227. Spiroskii I., Kedev S., Antov S., Arsov T., Krstevska M., Dzhekova-Stojkova S., Bosilkovf G., Kostovska S., Trajkov D., Petlichkovski A., Strezova A., Efinska-Mladenovska O., Spiroskii M. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR-677 and MTHFR-1298) genotypes and haplotypes and plasma homocysteine levels in patients with occlusive artery disease and deep venous thrombosis // Acta, biochimica. polonica. - 2008. -Vol. 55. - № 3. - P. 587-594.

228. Stamler J.S., Osborne J.A., Jaraki O. et al. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen// J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 91. -P. 308-318.

229. Stein J., Mc Bride P. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease // Arch. Inter. Med. - 1998. - Vol. 158. - P. 1301-1306.

230. Suresh C.T. Homocysteine redox receptor and regulation of extracellular matrix components in vascular cells // J. Physiol. Cell. Physiol. - 1998. - Vol. 274. - P. 396-405.

231. Suzuki N., Ogawa K., Yoda B. et al. Chemiluminescent detection of active oxygen species, singlet molecular oxygen and superoxide, using Cypridina luciferin analogues // Bull. Jap. Soc. Sci. Fish. - 1991. - V. 57. - P. 1711 - 1765.

232. Szegedi S.S., Castro C.C., Koutmos M., Garrow T.A. Betaine-homocysteine s-methyltransferase-2 is an s-methylmethionine-homocysteine methyltransferase // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. - 283. - P. 8939-8945.

233. Task force report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolisms. European society of cardiology // Europ. heart j. - 2000. - Vol. 21. - P. 1301-1336.

234. Tawakol A., Omland T., Gerhard M. et al. A hyperhomocysteinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans // Circulation. - 1997. - Vol. 95. -P. 1119-1121.

235. Taxiarchis Felekis, Nikolaos I. Kolaitis, Georgios Kitsos, Georgios Vartholomatos, Konstantinos L. Bourantas, Ioannis Asproudis. Thrombophilic risk factors in the pathogenesis of

non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy patients // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -2010,№248.-P. 877-884.

236. Topaloglu R., Bayrakci U.S. Cil B., Orhon D., Bakkaloglu A. Henoch-Schonlein purpura with high factor VIII levels and deep venous thrombosis: an association or coincidence? // Rheumatol. Int. - 2008. - Vol. 208. - 935-937.

237. Tousoulis D., Bouras G., Antoniades C. The activation of endotelhelin-1 pathway during methionine-induced homocysteinemia mediates endothelial dysfunction in hypertensive individuals // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28. - № 5. - P. 925-930.

238. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio-cerebrovascular risk // J. Appl. Genet. - 2008. - Vol. 49. - P. 267-282.

239. Tucker K.L., Hannan M.T., Qiao N., Jacques P.F., Selhub J., Cupples L.A., Kiel D.P. Low plasma vitamin B12 is associated with lower BMD: the Framingham osteoporosis study // J. bone, miner, res. - 2005. - Vol. 20. - P. 152-158.

240. Tyagi N., Sedoris K.S., Ovechkin A.V. et al. Mechanisms of homocysteine-induced oxidant stress // Am. J. Physiol. Heart Circ. - 2005. - Vol. 289. - P. 2649-2656.

241. Ubbink J.B., van der Merwe A., Delport A. et al. The effect of a subnormal vitamin B6 status on homocysteine metabolism // J. Clin. Invest. - 1996. - № 98. - P. 177-184.

242. Uel P.M. Homocysteine species as components of plasma redox thiol status // Clin. Chem. - 1995. - № 41. - P. 340-342.

243. Ueland P., Refsum H., Brattstrom L. Plasma homocysteine and cardiovascular disease // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1992. Vol. 17. - P. 183-236.

244. Undas A., Williams B., Butenas S. Homocysteine inhibits inactivation of factor Va by activated protein C // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276 (6). - P. 4389-4397.

245. Van der Gaag M.S., Ubdink J.B., Silanaukee P. Effect of consumption of red wine, spirits, and beer on serum homocysteine // Lancet/ - 2000. - № 355. - P. 1522.

246. Van der Meide P. H., De Labie M. C. D. C., Botman C. A. D. et al. Mercuric chloride down-regulated T cell interferon-y production in brown Norway but not in Lewis rats: role of glutathione // Eur. J. Immunol. - 1993. - V. 23. - P. 675 - 681.

247. Van Ede A.E., Laan R.F., Blom H.J. Homocysteine and folat status in methotrexate treated patients with rheumatoid arthritis // Rheumatology. - 2002. - Vol. 41. - P. 658-665.

248. Van Meurs J.B., Dhonukshe-Rutten R.A., Pluijm S.M., van der Klift M., de Jonge R., Lindemans J. Homocysteine levels and the risk of osteoporotic fracture // N. Engl. J. Med. -2004. - Vol. 350. - P. 2033-2041.

249. Vasan R.S., Beiser A., D'Agostino R.B. Plasma homocysteine and risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction // JAMA. - 2003. - Vol. 289 (10).-P. 1251-1257.

250. Verhaar M.C., Wever R.M., Kastelein J.J., van Dam T., Koomans H.A., Rabelink T.J. 5-methyltetrahydrofolate, the active form of folic acid, restores endothelial function in familial hypercholesterolemia // Circulation. - 1998. - № 97. P. 237-241.

251. Verhoef P., Meleady R., Daly L.E. Homocysteine, vitamin status and risk of vascular disease // Eur. Heart. J. - 1999. - № 20. - P. 1234-1244.

252. Verhoef P., Hennekens C.H., Allen R.H. Plasma total homocysteine and risk of angina pectoris with subsequent coronary artery bypass surgery // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 79.-P. 799-801.

253. Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti G. et al. Hyperhomocysteinemia: Is this a novel risk factor in hypertension? // J. Nephrol. - 2002. - № 15. - P. 414-421.

254. Virtanen J.K., Voutilainen S., Alfthan G. Homocysteine as a risk factor for CVD mortality in men with other CVD risk factors: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors (KIHD) Study // J. Intl. Med. - 2005. - Vol. 257. - P. 255-262.

255. Vollset S.E., Refsum H., Ueland P.M. Population determinants of homocysteine // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 73. - P. 499-500.

256. Wakabayashi N., Dinkova-Kostova A.T., Holtzclaw W.D., Kang M.I., Kobayashi A., Yamamoto M., Kensler T.W., Talalay P. Protection against electrophile and oxidant stress by induction of the phase 2 response: fate of cysteines of the Keapl sensor modified by inducers // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. - 2004. - Vol.104. -P. 2040-2045.

257. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis // B. M. J. - 2002. - Vol. 325. - P. 1202.

258. Wang J., Dudman N., Wilcken D. Effects of homocysteine and related compounds on prostacyclin production by cultured human vascular endothelial cells // Thromb. Haemost. -1993. - Vol. 70. - P. 1047-1052.

259. Warren C. Emergem cardiovascular risk factor: Homocysteine // Prog. Cardiovasc. Nurs.- 2002. -Vol. 17.-P. 35-41.

260. Welch G., Upchurch G., Loscalzo J. Hyperhomocyst(e)inemia and atherothrombosis // Ann. N. Y. Acad. Sei. - 1997. - Vol. 811. - P. 48-58.

261. Welch G.N, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis // New Engl. J. Med. - 1998. - № 338. - P. 1042-1050.

262. Whittle S.L., Hughes R.A. Folate supplementation and methotrexate treatment in rheumatoid arthritis // Rheumatology. - 2004. - Vol. 43. - P. 267-71.

263. Woolf K., Manore M.M. Elevated plasma homocysteine and low vitamin B6 ststus in nonsupplementing older women with rheumatoid arthritis // J. Am. Diet. Assoc. - 2008. - Vol. 108 (3). -P. 443-53.

264. Wu O., Robertson L., Twaddle S., Lowe G., Clark P., Walker I., Brenkel I., Greaves M., Langhorne P., Regal L., Greer I. The thrombosis: risk and economic assessment of thrombophilia screening study // Br. J. Haematol. 2005,131(1). - P. 80-90.

265. Yesilova Z., Pay S., Oktenli C., Musabak U., Saglam K., Sanisoglu S.Y., Dagalp K., Erbil M.K., Kosar I.H. Hyperhomocysteinemia is patients with Behcet's disease: is it due to inflammation or therapy? // Rheumatol. Int. - 2005. - Vol. 25. - P. 423-428.

266. Zanma A. Conjugates of superoxide dismutase with the Fc fragment of immunoglobulin G // J. Biochem. - 1991. - V. 110. - P. 868 - 872.

267. http://www.medarticle.moslek.ru/articles/40309.htm

268. http://www.xumuk.ru/biologhim/266.html