ИНТЕНСИВНОСТЬ ВНУТРИСОСУДИСТОГО\nМИКРОСВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ\nОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ, АТЕРОТРОМБОЗОМ И ТРОМБОФИЛИЯМИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Шелест Екатерина Алексеевна

• Шелест Екатерина Алексеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Шелест Екатерина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и атеротромбоз

1.2. Свертывающая система крови

1.3. Фибринолитическая система

1.3.1. Ингибитор активатора плазминогена

1.3.1.1. РА1-1 полиморфизм

1.4. Интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови

1.4.1. Маркеры интенсивности внутрисосудистого свертывания крови

1.4.1.1. Уровень маркеров интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови и фибринолитическая активность у больных ХОБЛ

1.4.1.2. Уровень маркеров интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови и фибринолитическая активность у больных атеротромбозом

1.5.Тромбо филии

1.5.1. Роль тромбофилий при атеротромбозе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Определение показателей интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови

2.3. Определение фибринолитической активности

2.4. Генетическое исследование тромбофилий

2.5. Инструментальные методы обследования

2.6. Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови

3.1.1 Уровень PF4 у больных ХОБЛ и атеротромбозом в зависимости от наличия тромбофилии

3.1.2 Уровень Д-димера у больных ХОБЛ и атеротромбозом в зависимости от наличия тромбофилии

3.1.3 Фибринолитическая активность у больных ХОБЛ и атеротромбозом в зависимости от наличия тромбофилии

3.2 Влияние пола на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови

3.3 Влияние возраста на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови

3.4 Влияние длительности ХОБЛ на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови

3.5 Влияние степени тяжести ХОБЛ на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови

3.6 Влияние курения на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови

3.7 Влияние индекса массы тела и объема талии на показатели интенсивности

внутрисосудистого микросвертывания крови

3.8. Влияние количества тромбофилии на показатели интенсивности

внутрисосудистого микросвертывания крови

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ИНТЕНСИВНОСТЬ ВНУТРИСОСУДИСТОГО\nМИКРОСВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ\nОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ, АТЕРОТРОМБОЗОМ И ТРОМБОФИЛИЯМИ»

Актуальность темы

Высокая распространенность тромбофилических состояний, открытие новых форм тромбофилий, роль повышенной интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови в течение и прогрессирование многих заболеваний определяют важность изучения данной проблемы. У 50% пациентов с тромбозами обнаруживается тромбофилия при отсутствии других факторов риска [Paul Alexander Kyrle, 2010]. Сегодня уже не достаточно рутинных коагулологических анализов для уточнения характера нарушений системы гемокоагуляции. Сложные лабораторные исследования, в том числе иммуноферментные методы и ДНК-диагностика, позволяют обнаружить тромбофилии, маркеры повышения интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови, что помогает врачу определить подходы к лечению.

Тромбофилия- это такая особенность организма, которая определяет его повышенную склонность к формированию внутрисосудистых тромбов в обычных ситуациях, даже при отсутствии иных факторов риска, и чаще всего передается по наследству.

Тромбозы вносят существенный вклад в общую заболеваемость и смертность населения планеты во всех возрастных группах, в связи с чем интерес к изучению тромбофилий неуклонно возрастает. Ежегодно 1 из 250 человек, живущих на Земле, погибает от тромбоза. Трое из тысячи живущих умирают от артериальных тромбозов, являющихся причиной острой ишемии жизненно важных органов. Почти у 25% населения мира в тот или иной период жизни возникают венозные тромбозы или легочная эмболия [И.Н.Бокарев, 2013]. Следует подчеркнуть, что тромбофилия не является болезнью в общепринятом понимании и может не иметь клинических проявлений, что затрудняет ее своевременную диагностику, т.е. до развития первого эпизода тромбообразования. В результате различного "провоцирующего" воздействия риск развития тромбоза у пациента с

наследственной тромбофилией существенно возрастает [J.A.Heit, 2007]. Таким провоцирующим фактором может служить и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

ХОБЛ по показателям заболеваемости и смертности занимает одно из ведущих мест в мире. Эти показатели в разных странах отличаются и повсеместно отмечается их рост. Инфаркт миокарда является частой причиной смерти больных ХОБЛ, не зависимо от курения и других сердечно-сосудистых факторов риска. При обострении ХОБЛ увеличивается и риск развития венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), который составляет около 15%, при этом большинство эпизодов обнаружено случайно, а клинически они протекали бессимптомно [Prescott et al, 1981; Erelel et al, 2002; Ambrosetti et al, 2003; Bertoletti et al, 2013]. Несмотря на активное изучение ХОБЛ в нашей стране и за рубежом, многие патогенетические особенности заболевания остаются недостаточно ясными.

Анализ литературы, посвященный вопросам патогенеза ХОБЛ и участия в нем внутрисосудистого свертывания крови, показал, что этому вопросу уделялось довольно много внимания [И.Н. Бокарев, 1980; Ким Ир Хан, 1984; Eur J Respir Dis., 1985; Cordova C, Musca A, Violi F, et al.,1985; Wedzicha JA, Syndercombe-Court, Tan KC., 1991; Schulman LL, Grossman BA, Owen J., 1993; Alessandri C, Basili S, Violi F, et al., 1994; Xie M, Wang Z., 1998; Ashitani J, Mukae H, Arimura Y, et al., 2002; О.С. Полунина, 2007; Flippo Luca Fimograni, Simone Scarlata, Maria Elisabetta Conte, Raffaele antonelli Ilcalzi, 2008]. Однако изучение роли тромбофилий при ХОБЛ не проводилось.

Уже известно, что бронхиальное воспаление, гипоксия и оксидативный стресс у таких больных играют существенную роль в изменении интенсивности внутрисосудистого свертывания крови [Filippo Luca Fimognari, et al., 2008]. В связи с этим можно предполагать, что ХОБЛ может увеличивать риск развития тромбозов, а при наличии тромбофилии этот риск еще больше возрастает.

Понятие атеротромбоза было принято в 1998 году на всемирном форуме в Фениксе (Аризона, США). Было предложено заменить термин "атеросклероз"

термином "атеротромбоз", поскольку атеросклероз представляет собой системное заболевание, поражающее артериальные сосуды во всем организме, фактически является доброкачественным заболеванием до тех пор, пока не осложняется тромбозом [Pedro R. Moreno, 1998г]. Ежегодно в мире регистрируют более 18 млн. случаев атеротромботических осложнений [И.Н.Бокарев, 2013]. Клинические проявления атеротромбоза зависят от размеров и локализации тромба. Нарушение мозгового кровообращения отмечается при поражении брахиоцефальных артерий, различные проявления ишемической болезни сердца (стабильная стенокардия, острый коронарный синдром) - при локализации атеротромбоза в коронарных артериях, а симптомами перемежающейся хромоты характеризуется локализация процесса в артериях, кровоснабжающих нижние конечности. Показатели интенсивности внутрисосудистого свертывания крови повышаются при атеротромбозе, что подтверждается многими исследованиями [Levine, 1981; Buyukasyk, 2004; Alehagen, 2004; Ajay K. Singh et al., 2011 и др.]. Тромбофилии являются бесспорным фактором риска развития венозных тромбозов и ТЭЛА, однако их роль при атеротромбозе продолжает изучаться [De Stefano, 1998; V Kim RJ, 2003; D.Gree, 2009 и др.].

Исследование интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови и роли тромбофилий при ХОБЛ и атеротромбозе будет способствовать более детальному пониманию механизмов тромбообразования у таких больных, оптимизации лечения и профилактики.

Цель исследования

Оценить влияние тромбофилии на интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови у больных ХОБЛ и атеротромбозом (АТ).

Задачи исследования

1. Изучить интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови при наличии тромбофилии у больных ХОБЛ и атеротромбозом в зависимости от степени тяжести и длительности ХОБЛ.

2. Выявить возможную роль тромбофилии в течение ХОБЛ, атеротромбоза.

3. Изучить влияние количества полиморфизмов на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови у больных ХОБЛ, атеротромбозом.

Научная новизна

Впервые проведена целенаправленная оценка состояния интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови у больных ХОБЛ, атеротромбозом в зависимости от наличия тромбофилии, а также изучена роль тромбофилии в течение данных заболеваний.

Впервые показана значимая разница в интенсивности внутрисосудистого свертывания при сравнении пациентов с тромбофилией и без нее у больных ХОБЛ и атеротромбозом.

Впервые показано, что интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови у пациентов с ХОБЛ, атеротромбозом и тромбофилиями особенно повышена при наличии нескольких типов полиморфизмов.

Практическая значимость

Получены результаты о повышении интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови (4 фактор тромбоцитов, Д-димер) у пациентов с ХОБЛ, атеротромбозом и тромбофилиями, что в основном происходит за счет активации тромбоцитарного звена гемокоагуляции и снижения фибринолитической

активности. В связи с этим таким пациентам целесообразно рекомендовать прием профилактической противотромботической терапии.

Установленные в работе сведения могут быть использованы в лекционных курсах, а также в соответствующих пособиях и руководствах, в практическом здравоохранении.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ХОБЛ, атеротромбозом и тромбофилиями (полиморфизм С677Т MTHFR и 40/50 РА1-1) показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови значимо выше (особенно за счет тромбоцитарного звена гемокоагуляции), а фибринолитическая активность ниже, чем у пациентов с ХОБЛ, атеротромбозом без тромбофилий.

2. Интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови значимо выше у пациентов с ХОБЛ, атеротромбозом по сравнению с контрольной группой и возрастает следующим образом "ХОБЛ^-АТ^-ХОБЛ+АТ", а фибринолитическая активность ниже и убывает соответственно.

3. У пациентов при сочетании тромбофилий (С677Т МТ№^ и 4G/5G РА1-1) интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови значимо выше, а фибринолитическая активность ниже, чем у пациентов с одним полиморфизмом.

4. Степень тяжести и длительность ХОБЛ не оказывают существенного влияния на интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови и фибринолитическую активность.

5. С увеличением возраста, индекса массы тела и объема талии значимо увеличиваются показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови и снижается фибринолитическая активность.

Апробация работы

Диссертационная работа была апробирована на совместном заседании кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета и кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико- профилактического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России 5 июня 2014 года.

Основные положения диссертации доложены на XVIII Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению (Москва, 2012 г.), 22-ом Международном конгрессе по изучению тромбозов (Ницца, 2012 г.), 17-ой Международной конференции Дунайской Лиги по борьбе с тромбозами и геморрагиями (Градец Кралове, 2013г.), на XXIV конгрессе международного общества по изучению тромбозов и геморрагий (Амстердам, 2013г.), 23-ем Международном конгрессе по изучению тромбозов (Валенсия, 2014 г.) и 60-ом Международном собрании комитетов международного общества тромбоза и гемостаза (Милуоке, 2014)

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии № 1 лечебного факультета, кафедре внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико- профилактического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и при чтении лекций Всероссийской Ассоциации тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А.Шмидта- Б.А.Кудряшова. Также результаты исследования внедрены в клиническую практику ГБУЗ Городской поликлиники №218 г. Москвы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, результатов собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературных источников, включающего 19 отечественных и 111 зарубежных источников. Диссертация содержит 32 таблицы, 17 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и атеротромбоз

По данным ВОЗ от 2011 года ведущими причинами смерти во всем мире являются ишемическая болезнь сердца, инсульт и другие цереброваскулярные болезни, хроническая обструктивная болезнь легких [10]. Поэтому интерес к изучению механизмов развития данных заболеваний неуклонно возрастает.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [33]. В большинстве стран ХОБЛ служит одной из наиболее частых причин смерти. По прогнозам «Исследования глобального ущерба от заболеваний», ХОБЛ, занимавшая -6- е место по числу смертей в 1990 г., к 2020 г. выйдет на 3- е место, а к 2030 г. - на 4- е место среди причин смерти [116]. Количество DALY (DALYs) обозначает сумму лет жизни, потерянных в связи с преждевременной смертностью и жизнью в состоянии нетрудоспособности с учетом тяжести инвалидизации. В 1990 г. ХОБЛ была 12-й причиной потерь DALYs в мире, составляя 2,1% от общего количества. Согласно прогнозам, ХОБЛ будет 7- й причиной потерь DALYs в 2030 г. повсеместно [86]. При этом инфаркт миокарда является частой причиной смерти больных ХОБЛ, не зависимо от курения и других сердечно-сосудистых факторов риска. При обострении ХОБЛ увеличивается и риск развития венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), при этом большинство эпизодов обнаружено случайно, а клинически они протекали бессимптомно.

Термин "атеротромбоз", отражающий новою концепцию в клинической медицине, официально был провозглашен лишь в начале 1998 года. Атеротромбоз является причиной более 28% случаев смерти в мире [88]. Частота его постоянно

увеличивается, в пользу чего свидетельствует резкий рост заболеваемости инфарктом и инсультом. Ежегодно в мире регистрируют более 18 млн. случаев атеротромботических осложнений (таких как инфаркт или инсульт) [6]. Атеротромбоз вызывает значительное уменьшение ожидаемой продолжительности жизни - примерно на 8-12 лет у людей старше 60 лет [92]. Атеротромбоз представляет собой разрушение атеросклеротической бляшки с наслоением тромбов. Атеросклероз является распространённым процессом, который начинается в молодом возрасте. Клинически манифестировать он может в качестве заболеваний артерий сердца, инсульта, преходящих ишемических атак и заболеваний периферических артерий. Как правило, это происходит после 40 лет. Клинически следует рассматривать это заболевание в качестве единого патологического процесса, который поражает артерии всего организма. Обнаружение атеротромбоза в одном органе может служить предиктором поражения и других органов.

Знание механизмов тромбообразования дает возможность медицинскому сообществу разработать эффективные меры борьбы с данным заболеванием.

1.2. Свертывающая система крови

В 1965г. Я^гсИоу сформулировал основные причины тромбообразования в венозном или артериальном русле: замедление кровотока, повреждение сосудистой стенки и нарушения процесса свертывания крови. Перечисленные факторы получили впоследствии название "триады Вирхова" [4, 122].

Тромбоз- патологическое состояние, характеризующееся внутрисосудистым или внутрисердечным формированием кровяных сгустков- тромбов, образующихся за счет фибрина, тромбоцитов и оседающих в их структурах того или иного количества эритроцитов и лейкоцитов. Тромбы обычно связаны со стенкой сосудов и в той или иной степени обтурируют их просвет [4].

Одной из причин тромбообразования является нарушение интенсивности внутрисосудистого свертывания крови. Данный процесс происходит постоянно в течение всей жизни человека. Однако его интенсивность бывает различной.

Гемокоагуляция внутри сосудистого русла осуществляется при взаимодействии системы прокоагулянтов, формирующих фибрин, тромбоцитов, часто начинающих процессы свертывания крови, и системы фибринолиза, которая регулирует величину формирующегося кровяного сгустка [3]. Активированные тромбоциты и мембраны поврежденных клеток участвуют в формировании специфических комплексов, состоящих главным образом из белков- прокоагулянтов, которые и обеспечивают сам феномен свертывания крови.

Современные представления о механизме функционирования тромбоцитарного компонента гемокоагуляции могут быть сформулированы следующим образом. Нормальные тромбоциты имеют дисковидную форму и в циркулирующей крови перемещаются изолированно друг от друга, не вступая во взаимодействие с эндотелием сосудов. При повреждении сосудистой стенки тромбоциты с помощью фактора Виллебранда прилипают к субэндотелиальным струкурам- коллагеновым волокнам, миофибриллам, миоцитам. При этом они приобретают сферическую форму. Эта стадия обозначается термином "адгезия тромбоцитов". Через 30- 60секунд адгезированные тромбоциты выделяют в окружающую среду АДФ, серотонин, адреналин, фибриноген, фактор 4 тромбоцитов и ряд других биологически активных веществ. Происходит стимулирование агрегации тромбоцитов, под которой подразумевается их слипание друг с другом. При этом освобождение биологически активных веществ из тромбоцитов усиливается. Этот феномен обозначается как "реакция освобождения". В результате происходит быстрое образование рыхлой тромбоцитарной пробки, которая обеспечивает первичный гемостаз, но является нестойкой и может быть разрушена. В связи с этим данную фазу принято называть обратимой агрегацией тромбоцитов. Благодаря лавинообразному нарастанию концентрации агрегатов обратимая фаза агрегации тромбоцитов переходит в необратимую. В этом существенную роль играет тромбин, образующийся в результате активации плазменных факторов свертывания крови. Сами тромбоциты способствуют активации фактора XII, образованию активного фактора X и появлению тканевого фактора (ТБ). При разрушении мембран тромбоцитов

создаются условия для объединения тромбоцитарных агрегатов и уплотнения полученного сгустка.

Одновременно с тромбоцитами в процессе гемокоагуляции участвуют прокоагулянты- группа белков и ионы кальция, которые в процессе своего взаимодействия приводят к образованию фибрина. Именно фибрин является основой как гемостатического, так и тромбоцитарного феноменов.

Общепринятым в настоящее время является использование цифрового обозначения факторов (таблица 1), кроме ТБ и ионов кальция, иногда фибриногена и протромбина. Кроме этих факторов, в процессе фибринообразования принимают участие прекалликреин (фактор Флетчера) и кининоген с высокой молекулярной массой (фактор Фицджеральда). Предполагается, что процесс формирования фибрина заключается в последовательном взаимодействии всех факторов друг с другом. При этом некоторые из них- проэнзимы- превращаются в активные ферменты, а некоторые служат лишь для обеспечения взаимодействия энзима с субстратом [3].

Таблица 1 - Прокоагулянты

I фибриноген

II протромбин

III тканевой фактор (ТБ)

IV ионы кальция

V- VI проакцелерин- акцелерин

VII проконвертин

VIII антигемофильный глобулин А

IX антигемофильный глобулин В (фактор Кристмаса)

X фактор Стюарта- Прауэра

XI антигемофильный глобулин С (плазменный предшественник тромбопластина)

XII фактор Хагемана

XIII фибринстабилизирующий фактор

Долгое время главенствовала теория наличия двух путей активации плазменного гемостаза и фибринообразования (Рисунок 1). Внутренний путь образования фибрина предполагал первоначальную активацию фактора XII, который при участии прекалликриина и высокомолекулярного кининогена активирует фактор XI, далее активируются факторы IX и VIII и включают в процесс активный фактор X. Внешний путь начинался с формирования комплекса фактора VIIa и тканевого фактора (ТБ), который активировал фактор X. Далее следовало формирование протромбиназы (фактор Xa и фактор Va), переход протромбина в тромбин и образование фибринового сгустка [2].

Рисунок 1 - Схема свертывания крови [Бокарев И.Н.]

Дальнейшие исследования показали, что ведущая роль в инициации свертывания крови принадлежит тканевому фактору и внешнему пути формирования фибрина. Детально собственно процесс фибринообразования может быть представлен следующим образом: первоначально происходит образование активаторов фактора XI и фактора VII. Это осуществляется через цепь взаимодействий фактора Хагемана (XII), прекалликреина и высокомолекулярного кининогена. На следующем этапе происходит активация факторов XI и VII. Новым в современной гипотезе фибринообразования представляется факт объединения внутреннего и внешнего путей активации фактора X, что обосновывается способностью калликреина одновременно влиять на формирование активного фактора VII [3, 13].

Активация фактора IX фактором XIа приводит к возможности образования комплекса: Са2+, фосфолипиды, фактор Ка, фактор VIII. Комплекс с фосфолипидом и ионами кальция образует также фактор VIIа. Эти комплексы активируют фактор X, который является ключевым в формировании тромбина. Комплекс фактора Xa с фосфолипидами, кальцием и фактором V взаимодействует с протромбином и приводит к образованию тромбина. Сам тромбин воздействует на молекулу фибриногена, в результате чего образуется фибриновая сеть. При этом первоначально от молекулы фибриногена отщепляются низкомолекулярные пептиды- фибринопептид А, отщепляемый от а-цепи фибриногена, и фибринопептид В, отщепляемый от в- цепи. Образующиеся мономеры фибрина соединяются друг с другом и формируют фибриновую сеть (полимеризация). После действия фактора XIIIa она укрепляется, стабилизируется и приобретает законченный вид.

Генерация тромбина является ключевой реакцией гемокоагуляции. Она осуществляется в два этапа. На первом этапе, в фазе инициации, происходит образование небольшого количества тромбина, который катализирует активацию факторов свертывания. На втором этапе, в фазе распространения, происходит так

называемый "тромбиновый взрыв", который приводит к формированию большого количества фибрина, определяющего размеры тромба [22].

Интенсивность внутрисосудистого свертывания крови контролируется противосвертывающими белками, к которым относится антитромбин, кофактор гепарина II, а2-макроглобулин, ингибиторы а1- протеазы и С1-комплемента, а также протеин С, протеин Б, тромбомодулин и ингибитор пути тканевого фактора (ТЕР!). При этом протеин С, активированный комплексом тромбин-тромбомодулин, вместе с протеином Б ингибируют активированные кофакторы ^а и VIIIa), а все остальные подавляют действие самих активированных факторов. TFPI ограничивает активность фактора Xa и комплекса тканевого фактора с фактором VIIa.

1.3. Фибринолитическая система

В крови имеется также фибринолитическая система, регулирующая интенсивность внутрисосудистого образования фибрина путем растворения его избыточного количества [4]. Данная регуляция происходит за счет действия протеолитического фермента плазмина (фибринолизина). Он образуется из постоянно присутствующего в плазме белка плазминогена (профибринолизина) под действием активаторов плазминогена- тканевого и мочевого (1-РА и и-РА). Последний получил свое название только потому, что впервые был обнаружен в моче, хотя он постоянно присутствует в плазме. Кроме описанных белков, в крови имеются компоненты, ограничивающие действие активного плазмина. К ним относятся антиплазмин и а2-микроглобулин. Основная роль в ингибиции плазмина принадлежит антиплазмину, нейтрализующему до 80% активного плазмина.

В крови также имеются субстанции, ограничивающие действие активаторов плазминогена. Они получили название ингибиторов активаторов плазминогена (РА^. Различают два их типа - ингибитор активатора плазминогена 1 (РАЫ) и ингибитор активатора плазминогена 2 (РА1-2). Физиологические функции второго до сих пор точно не определены.

1.3.1. Ингибитор активатора плазминогена-1

Ингибитор активатора плазминогена- 1 (РАЬ1)- специфический ингибитор тканевого активатора плазминогена ^-РА) и урокиназы (и-РА). Помимо этого, он подавляет активацию фибринолиза стрептокиназой. РАЫ обнаружен в плазме (060 нг/мл) и тромбоцитах (200-300 нг/мл). В плазме он связан с витронектином и считается более активным, а в тромбоцитах лишь 10% находится в активной форме [30,75]. Тем не менее, шведская группа ученых полагает, что большая часть тромбоцитарного РАЫ активна и способствует стабилизации сгустка [31,32]. РАЬ 1 синтезируется в эндотелиальных клетках. Синтез усиливается при их стимуляции липополисахаридами плазматических мембран бактерий (эндотоксином), провоспалительными цитокинами, такими, как интерлейкин-1 или фактор некроза опухоли-а, а также тромбином. Наиболее значительная стимуляция происходит при обширных тромботических поражениях и в условиях сепсиса. РАЬ1 ингибируется протеином С. Таким образом, протеин С инактивирует не только активированные факторы Va и VШa, но и РА1-1, проявляя, следовательно, профибринолитическую активность. Обсуждается вопрос о роли полиморфизма генов, в частности гена РАЫ при различных патологических состояниях [36-38].

Ген РАЫ-1 находится на хромосоме 7, содержит 9 экзонов и 8 интронов и состоит из 12,2 тысяч пар оснований [83]. Впервые повышенный уровень РАЬ1 обнаружили у членов одной семьи со склонностью к венозному тромбозу, который, как оказалось, был не связан с пониженной концентрацией активаторов плазминогена [90]. Позднее была показана связь между высоким уровнем РАЫ и коронарной болезнью сердца [52], в то время как низкий уровень РАЫ был обнаружен у пожилого человека, страдающего частыми кровотечениями на протяжении всей жизни и гиперфибринолизом [113]. Увеличение уровня РАЫ в плазме является одной из наиболее часто встречающихся причин снижения фибринолитической активности. Увеличение уровня РАЫ отмечается при гипертонии, курении, сахарном диабете и ожирении (повышенном индексе массы

тела). Высокое содержание PAI-1 также отмечается и у пациентов, выживших после инфаркта миокарда [60], у детей, родители которых перенесли инфаркт миокарда в возрасте до 55 лет, и является фактором риска повторного эпизода инфаркта миокарда [59]. В исследовании случай- контроль была выявлена сильная связь между инфарктом миокарда и повышенным уровнем PAI-1 без каких-либо характерных факторов риска [117]. При этом чаще приступы возникали в ранние утренние часы [101]. На основании этого было сделано предположение о предрасположенности к болезням коронарных артерий членов семей, имевших дефект компонентов системы фибринолиза [97].

Помимо этого, была найдена роль PAI-1 при тромбозе глубоких вен [68,87], формировании неоинтимы и рестенозе [54,73], и ангиогенезе [29]. Повышенный уровень PAI-1 отмечается и при атеросклеротическом поражении [49,85,114]. Однако данные противоречивы, и некоторые исследования не подтверждают связи между уровнем PAI-1, тромбозом глубоких вен [94] и сердечно-сосудистыми заболеваниями при корректировке показателей инсулинорезистентности (индекс массы тела, уровень триглицеридов и холестерина липопротеина высокой плотности) [51,67]. В конце концов, эти наблюдения легли в основу гипотезы, что уровень PAI-1 связан с ожирением, резистентностью к инсулину и риском сердечно-сосудистых осложнений [24,91,112].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шелест Екатерина Алексеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балуда, В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков- М.: Медицина, 1995.- 238 с.

2. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С.Баркаган, А.П.Момот Издание 3-е. М.: "Ньюдиамед", 2008. -292 с.

3. Бокарев, И.Н. Лабораторные методы исследования системы свертывания крови / И.Н.Бокарев, А.П. Медведев- М. Межрегиональная общественная организация специалистов по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А Шмидта- Б.А.Кудряшова (МООСПИТГИПС) Методические рекомендации, 2012. -С. 3-8.

4. Бокарев, И.Н. Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии / И.Н.Бокарев, Л.В.Попова - М.: Медицинское информационное агенство, 2013. - 512с.

5. Бокарев, И.Н. Проблемы постоянного и диссеминированного внутрисосудистого микросвертывания крови. Как их понимать? / И.Н.Бокарев, Л.В.Попова // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов.- 2011.- №11.- С. 49.

6. Бокарев, И.Н. Современные представления о тромбофилиях. / И.Н.Бокарев, Л.В.Попова // Клинический опыт "двадцатки". -2013.- Т. 18, № 2.- С. 7- 15.

7. Воробьев, А.И. Гиперкоагуляционный синдром в клинике внутренних болезней. /А.И. Воробьев// Доклад на заседании МГНОТ 12 ноября 2008 г. Московский доктор. Вестник Московского городского научного общества терапевтов.- 2009.- 3(92): 1.- С4-5.

8. Воробьева, Н.М. Повышение Д-димера у больных сердечнососудистыми заболеваниями без тромбоэмболических осложнений: с чем это связано и что делать? / Н.М Воробьева., Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский, Е.В. Титаева // Ангиология и сосудистая хирургия.- 2010.- Т. 16, № 4.- С. 3441.

9. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза /В.В Долгов., П.В. Свирин. - М.: Триада. 2005.- 227с.

10. Информационный бюллетень N°310. 10 ведущих причин смерти в мире. [Электронный ресурс]. Июль 2013г. Режим доступа: http: //www.who. int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/

11. Камаева, Э.Р. Перекисное окисление липидов в тромбоцитах, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз при хронической обструктивной болезни легких : дис. ... кандидата медицинских наук: 14.00.05 / Камаева Эльвира Ревовна.- Уфа, 2008.- 126 с.

12. Козловская, Н.Л. Генетическая тромбофилия и почки / Н.Л Козловская, Л.А. Боброва// Клиническая нефрология.-2009.-№ 3.- С.23-34.

13. Ляпина, Л.А. Теоретические и практические вопросы изучения функционального состояния противосвертывающей системы крови. / Л.А.Ляпина, М.Е.Григорьева, Т.Ю.Оберган, Т.А. Шубина.- М.: ООО "Адвансед солюшнз", 2012.- C43-51.

14. Морозов, Ю.А. Взаимосвязь Д-димера плазмы и объема послеоперационной кровопотери у больных после протезирования клапанов сердца / Ю.А.Морозов, М.А.Чарная, В.Г.Гладышев // Клиническая физиология кровообращения.- 2007. — № 1. — С. 61-63.

15. Полунина, О.С. Особенности диагностики и течения неспецифических заболеваний легких и плевры у пожилых: автореф. дис. ...

доктора медицинских наук: 14.00.05 / Полунина Ольга Сергеевна- Волгоград, 2007.- 40 с.

16. Решетняк, Т.М. Мутация в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме/ Т.М.Решетняк, Л. И.Патрушев, Т.Л. Тихонова и др// Терапевтический архив. - 2002. - Т. 74. - С. 28-32.

17. Страмбовкая, Н.Н. Особенности течения острого периода ишемического инсульта у больных с первичными тромбофилиями / Н.Н. Страмбовская, Ю.А. Витковский// Актуальные вопросы регионарного здравоохранения - информационно-аналитический сборник статей.- Улан-Удэ, - 2007.- С. 254 - 259.

18. Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н.В.Трухачева-М.: ГЭОТАР- Медиа, 2012.- 384с.

19. Якушева, Э.В. Гемокоагуляционные сдвиги при хронической обструктивной болезни легких / Э.В.Якушева, О.С.Полунина, Л.П.Воронина, Т.В. Прокофьева // Успехи современного естествознания. - 2008. - № 5. - С. 160.

20. Aibar, М.А.Hypercoagulability state and endotelial injury in stable chronic obstructive pulmonary disease patients. / маа^г, K.Laborda, F.Conget, R.Cornudella // An. Sist. Sanit. Navar.-2010.-Vol. 33 (1).- P. 43-50.

21. Ajay, K. Singh. Role of Immunoturbidimetric plasma fibrin D- dimer test in patients with coronary artery disease as well as ischemic heart disease in emergency medicine / K. Singh Ajay [et al.].// Int J Cur Biomed Phar Res.- 2011.-Vol. 1(2).- P. 31 - 33.

22. Al, Dieri R. Thrombin generation what have we learned/ Dieri R Al, B de Laat, HC Hemker // Blood Rev.- 2012 Sep.-Vol. 26(5).P. 197-203.

23. Alehagen, U. Elevated D-dimer level is an independent risk factor for cardiovascular death in out-patients with symptoms compatible with heart failure/ U Alehagen, U Dahlström, TL.Lindahl //Thromb Haemost.- 2004 Dec.-Vol. 92(6).-P. 1250-8.

24. Alessi, MC. Production of plasminogen activator inhibitor 1 by human adipose tissue - Possible link between visceral fat accumulation and vascular disease. / MC Alessi, F Peiretti, P Morange [et al.] //Diabetes.- 1997.- Vol. 46(5).-P 860-7.

25. Bertina, R.M. Genetic approach to thrombophilia. / R.M. Bertina// Thromb Haemost.- 2001.-Vol.86.- P. 92-99.

26. Bertina, RM. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C / RM Bertina, BP Koeleman, T Koster [et al.] // Nature.- 1994 May 5.-369(6475).-P. 64-7.

27. Bertoletti, L. RIETE Investigators Pulmonary embolism and 3-month outcomes in 4036 patients with venous thromboembolism and chronic obstructive pulmonary disease: data from the RIETE registry. / L Bertoletti, S Quenet, S Laporte, [et al.] // Respir Res.- 2013 Jul 18;Vol. 14.- P. 75.

28. Bezemer, ID. No association between the common MTHFR 677C->T polymorphism and venous thrombosis: results from the MEGA study. / ID Bezemer, CJ Doggen, HL Vos, FR Rosendaal.// Arch Intern Med. - 2007 Mar 12. Vol. 167(5). -P 497-501.

29. Binder, BR. The plasminogen activator inhibitor "paradox" in cancer. / BR Binder, J. Mihaly // Immunol Lett.- 2008.-Vol.-118(2).- P. 116-24.

30. Booth, NA. Plasminogen activator inhibitor (PAI-1) in plasma and platelets. / NA Booth, AJ Simpson, A Croll, [et al.] // Br J Haematol.- 1988.- Vok. 70(3).- P. 327-33.

31. Brogren, H. Platelets synthesize large amounts of active plasminogen activator inhibitor 1. / H Brogren, L Karlsson, M Andersson, [et al.]// Blood. - 2004.-Vol. 104(13).- P. 3943-8.

32. Brogren, H. Platelets retain high levels of active plasminogen activator inhibitor 1. / H. Brogren, K. Wallmark, J Deinum [et al.]// PLoS One.- 2011.-Vol.6(11). -P. e26762.

33. Buist, A. S.International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study/ A.S. Buist, M.A.McBurnie, W.M.Vollmer [et al.]// Lancet.- 2007.- Vol. 370.-P. 741-750.

34. Buyukasyk, NS. Increased blood coagulation and platelet activation in patients with infective endocarditis and embolic events. /NS Buyukasyk, M Ileri, A Alper, [et al.]// Clin Cardiol.- 2004.-Vol 27.- P.154-158.

35. Capitanio, R.E., [et al.]//J. Biol. Chem.- 1982.- Vol 257.-P. 400.

36. Carmeliet, P. Plasminogen activator inhibitor-1 gene deficient mice. II. Effects on hemostasis, thrombosis and thrombolysis. / P Carmeliet, JM Stassen, L Schoonjans [et al.]// Clinical Investigation.- 1993.-Vol. 92(6).-P. 2756-60.

37. Carmeliet, P. Physiological consequences of loss of plasminogen activator gene function in mice./ P Carmeliet [et al.]// Nature.- 1994.-Vol. 368.- P. 419-424.

38. Carmeliet, P. Plasminogen activator inhibitor-1 gene-deficient mice I: Generation by homologous recombination and characterization. / P Carmeliet [et al.]// Clinical Investigation.- 1993.- Vol. 92.- P. 2746-2755.

39. Castello R., Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism in breast cancer patients and its association with tissue PAI-1 levels and tumor severity. / R.Castello, F.Espana, C.Vazquez, [et al.]// Thromb. Res.- 2006.-Vol 117.-P. 487-492.

40. Cornelia, Barbu. REVIEW Inflammation in COPD: pathogenesis, local and systemic effects. / Barbu Cornelia, Mihaela Iordance, M. G. Man // Rom J Morphol Embryol.- 2011.-Vol. 52(1). P. 21-27.

41. Cushman, M. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. / M Cushman, AW Tsai, RH White [et al.]// Am J Med.- 2004.-Vol. 117(1).- P.19-25.

42. Dart, A. Protein S, von Willebrand factor, and euglobulin lysis time as markers of coronary heart disease./ A Dart, B Sherrard, [et al.]// Ann. Intern. Med.-1997.-Vol. 126 (1).-P. 89.

43. De Stefano, V. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients. /V De Stefano, P Chiusolo, K Paciaroni [et al.]// Blood.- 1998.-Vol. 91.- P. 3562-3565.

44. Dempfle, C.E. The fibrin assay comparison trial (FACT): Correlation of soluble fibrin assays with D-dimer. C.E.Dempfle, S.Zips, H. Ergul [et al.]// Ibid.-2001.-Vol. 86.-P. 1204—1209.

45. Den Heijer, M. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. /M.Den Heijer, S.Lewington, R.Clarke // J Thromb Haemost.- 2005.- Vol. 3.- P. 292-299.

46. Eddy, A.A. Plasminogen activator inhibitor-1 in chronic kidney disease: evidence and mechanisms of action./ A.A.Eddy, A.B.Fogo// J. Am. Soc. Nephrol.- 2006. Vol. 17. P. 2999-3012.

47. Egeberg, O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia./ O. Egeberg// Thromb Diath Haemorrh.-1965.- Vol.13.- P. 516-520.

48. Eriksson, P. Allele-specffic increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction. / P.Eriksson, B.Kallin, F.M.van Hooft [et al.]// Proc. Nat. Acad. Sci.- 1995.-Vol. 92.-P. 1851-1855.

49. Fay, WP. Vascular functions of the plasminogen activation system./ WP.Fay, N.Garg, M.Sunkar// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2007.-Vol. 27(6).-P. 1231-7.

50. Filippo, Luca Fimognari. Mechanisms of atherothrombosis in chronic obstructive pulmonary disease. / Filippo Luca Fimognari, Simone Scarlata, Maria Elisabetta Conte, Raffaele Antonelli Incalzi.// Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.-2008.-Vol. 3(1).-P. 89-96.

51. Folsom, AR. Prospective study of fibrinolytic factors and incident coronary heart disease - The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study./ AR Folsom, N Aleksik, E Park, V Salomaa [et al.]// Arterioscler Thromb Vasc Biol.-2001.- Vol. 21(4).- P. 611-7.

52. Francis, R.B. Jr., Impaired fibrinolysis in coronary artery disease./ R.B. Jr. Francis, D.Kawanishi, T. Baruch [et al.]// Am. Heart J.- 1988.-Vol. 115.- P. 776-780.

53. Frosst, P. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. / P.Frosst, H.J.Blom, R.Milos [et al.]// Nat Genet 10.- 1995.-Vol 10.- P. 111-113.

54. Garg, N. Plasminogen activator inhibitor-1 and Restenosis. /N Garg, WP Fay// Curr Drug Targets.- 2007.-Vol. 8(9).-P. 003-6.

55. Girolami, A. The pathogenesis of venous thromboembolism. /

A.Girolami, P.Prandoni, P.Simioni [et al.]// Haematologica.- 1995.-Vol. 80(2 Suppl).-P.25-35.

56. Girolami A. Severe arterial cerebral thrombosis in a patient with protein S deficiency (moderately reduced total and markedly reduced free protein S): a family study. / A. Girolami, P. Simioni, AR. Lazzaro, I.Cordiano // Thromb Haemost.- 1989.- Vol. 61(1).- P. 144-7.

57. Green, David. Risk of future arterial cardiovascular events in patients with idiopathic venous thromboembolism. / David Green// ASH Education Book January 1.- 2009.- vol. 2009 no. 1.-P. 259-266.

58. Gunen, H. Venous thromboemboli and exacerbations of COPD. /H. Gunen, G. Gulbas, In E [et al.]// Eur Respir J.- 2010.-Vol. 35.- P.1243-1248.

59. Hamsten, A. Plasminogen activator inhibitor in plasma - risk factor for recurrent myocardial infarction. /A. Hamsten, U. Defaire, G. Walldius [et al.]// Lancet.- 1987.-Vol 2(8549).- P.3-8.

60. Hamsten, A. Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of myocardial infraction. / A.Hamsten,

B.Wiman, U.Defaire, M. Blomback //N Engl J Med.- 1985.- Vol. 313(25).- P.1557-63.

61. Heit, JA . Thrombophilia: common questions on laboratory assessment and management". /JA.Heit //Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program.- 2007.-Vol (1).-P. 127-35.

62. Hoffstedt, J. The common -6754G/5G polymorphism in the plasminogen activator inhibitor-1 gene is strongly associated with obesity./ J.Hoffstedt, I.L.Andersson, L.Persson [et al.]// Diabetologia.- 2002.-Vol. 45.-P. 584-587.

63. J Am Coll Cardiol. Prognostic value of plasma fibrinolysis activation markers in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol.- 2010.- Vol. 55(24). P. 27019.

64. Janzon, L. Smoking and fibrinolysis./ L. Janzon, IM. Nilsson// Circulation.- 1975.- Vol. 51. P. 1120-3.

65. Jarnell, J. Association of European population levels of thrombotic and inflammatory factors with risk of coronary heart disease: the MONICA Optional Haemostasis Study / J.Jarnell, E.McCrum, A.Rumley [et al.]// Eur. Heart. J. - 2005. — Vol. 26, N 4. — P. 332-342.

66. Jorgenson, E. Plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) polymorphism 4G/5G is associated with prostate cancer among men with a positive family history. / E.Jorgenson, S.R.Deitcher, M.Cicek [et al.]// Prostate.- 2007.-Vol. 67.-P. 172-177.

67. Juhan-Vague, I. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. / I Juhan-Vague, SDM Pyke, MC Alessi [et al.]// Circulation.- 1996.-Vol. 94(9).- P. 2057-63.

68. Juhan-Vague, I. Deficient t-PA release and elevated PA inhibitor levels in patientswith spontaneous or recurrent deep venous thrombosis. / I Juhan-Vague, J Valadier, MC Alessi [et al.]// Thromb Haemost.- 1987.- Vol. 57(1).-P. 6772.

69. Kahn, SR. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines./ SR Kahn, W Lim, AS Dunn [et al.]// Chest.- 2012.-Vol. 141(2 Suppl).- P. e195S-226S.

70. Kaplan, K.L., et al., Blood. 53, 604 (1979).

71. Kearon, C. An Evaluation of D-dimer in the Diagnosis of Pulmonary Embolism. / C.Kearon, J.S.Ginsberg, J.Douketis [et al.]// Annals of Intrnal Medicine.- 2006.- Vol. 144: 11.-P. 812-821.

72. Kim, RJ. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies./ RJ Kim, RC Becker/ Am Heart J.- 2003.-Vol. 146.-P. 948-957.

73. Konstantinides, S. Do PAI-1 and vitronectin promote or inhibit neointima formation? The exact role of the fibrinolytic system in vascular remodeling remains uncertain. / S Konstantinides, K Schafer, DJ Loskutoff// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2002.-Vol 22(12).-P. 1943-5.

74. Koster, T.Protein C deficiency in a controlled series of unselected outpatients: an infrequent but clear risk factor for venous thrombosis (Leiden Thrombophilia Study) / T Koster, FR Rosendaal, E Briet [et al.]// Blood.- 1995.-Vol. 85(10).-P. 2756-61.

75. Kruithof, EKO. Plasminogen activator inhibitor-1 - development of a radioimmunoassay and observations on its plasma concentration during venous occlusion and after platelet aggregation. / EKO Kruithof, G. Nicolosa, F. Bachmann // Blood.- 1987.- Vol 70(5).- P. 1645-53.

76. Laghrissi-Thode, F. Elevated platelet factor 4 and ß-thromboglobulin plasma levels in depressed patients with ischemic heart disease. / F Laghrissi-Thode, WR Wagner, PC Pollock, MS Finkel// Biol Psychiatry.- 1997.-Vol 42.- P. 290-295.

77. Lane, D.A. Inherited thrombophilia. Part I / D.A.Lane, P.M.Mannucci, K.A. Bauer [et al.]// Thromb Haemost.- 1996.- Vol. 76. P. 651-662.

78. Lee, V.L. The relationship of soluble fibrin and cross-linked fibrin degradation products to the clinical cours of myocardial infarction. / V.L.Lee,

G.A.Ewald, C.R.McKenzie [et al.]// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 1997.-Vol. 17.-P. 628-633.

79. Lekka, A. Correlation of coagulation markers, platelet parameters and respiratory indexes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. / A.Lekka, M.Dalamaga, M. Triantafilli [et al.]// Haematologica.- 2008.- Vol. 93(s1).- P. 409.- Abs.103.1

80. Lijun, Miao. Blood Gas Analysis and Plasma D-dimer levels relationship in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients. / Miao Lijun, Zhang Ruixia, Sun Zhentao [et al.]// Life Sci J.- 2013.-Vol. 10(2).-P. 1668-1670.

81. Liu, R.M. Oxidative stress, plasminogen activator inhibitor 1, and lung fibrosis. / R.M.Liu // Antioxid. Redox. Signal.- 2008.-Vol. 10.- P. 303-319.

82. Llach, F. Hypercoagulability, renal vein thrombosis and other thrombotic complications of nephrotic syndrome. / F. Llach// Kidney Int.- 1985.-Vol. 28.- P. 429-435.

83. Loskutoff, D.J. Structure of the human plasminogen activator inhibitor-1 gene: non-random distribution of introns. / D.J. Loskutoff [et al.]// Biochemistry.- 1987.- Vol. 26.- P. 3763-3768.

84. Lundgren, C.H. Elaboration of type-1 plasminogen activator inhibitor from adipocytes. A potential pathogenetic link between obesity and cardiovascular disease. / C.H.Lundgren, S.L.Brown, T.K. Nordt [et al.]// Circulation.- 1996.- Vol. 93.- P. 106-110.

85. Lupu, F. Localization and production of plasminogen activator inhibitor-1 in human healthy and atherosclerotic arteries. / F Lupu, GE Bergonzelli, DA Heim [et al.] // Arterioscler Thromb.- 1993.- Vol. 13(7).-P. 1090-100.

86. Mathers, CD. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. / CD Mathers, D. Loncar// PLoS Med.- 2006.- Vol. 3.- P.442.

87. Meltzer, ME. Venous thrombosis risk associated with plasma hypofibrinolysis is explained by elevated plasma levels of TAFI and PAI-1. / ME Meltzer, T Lisman, PG de Groot [et al.]// Blood.- 2010.- Vol. 116(4).- P. 113-21.

88. Moreno, P.R. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. Pathophysiology of atherothrombosis./ P.R. Moreno// Highlights monograph from an International expert meeting on atherombosis. - Milan, 1998. -P. 25.

89. Nachman, R.L. Hypercoagulable states./ R.L.Nachman, R.Silverstein //Ann.Intern. Med.- 1993.- Vol. 119.- P. 819-827.

90. Nilsson, I.M. Impaired fibrinolysis: new evidence in relation to thrombosis. In: Jespersen J., Kluft C. and Korsgaard O. (edit). Clinical Aspects of Fibrinolysis and Thrombolysis. / I.M.Nilsson, L Tengborn. // Esbjerg: South Jutland Univ. Press.- 1983.- P. 273-291.

91. Nordt, TK. Augmentation of arterial endothelial cell expression of the plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) gene by proinsulin and insulin in vivo. / TK Nordt, H Sawa, S Fujii [et al.]// J Mol Cell Cardiol.- 1998.- Vol 30(8).-P. 1535-43.

92. Peeters, A. A Cardiovascular Life History - A life course analysis of the original Framingham Heart Study cohort. / A Peeters, AA Mamun, F Willekins, L. Bonneux// Eur Heart J.- 2002.- Vol. 23.- P. 458-66.

93. Poort, SR. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. / SR Poort, FR Rosendaal, PH Reitsma, RM Bertina.// Blood.- 1996.- Vol. 88.- P. 3698-3703.

94. Prins, MH. A critical review of the evidence supporting a relationship between impaired fibrinolytic activity and venous thromboembolism. / MH Prins, J. Hirsh// Arch Intern Med.- 1991. Vol. 151(9).- P. 1721-31.

95. Qaseem, A. Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized patients: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. / A Qaseem, R Chou, LL Humphrey [et al.]// Ann Intern Med.- 2011.- Vol. 155(9).- P. 625-32.

96. Rabelink, T.J. Thrombosis and hemostasis in renal desease. / T.J.Rabelink, J.J.Zwaginga, H.A.Koomans [et al.]// Kidney Int.- 1994.-Vol. 46.- P. 287-298.

97. Rallidis, L.S.Plasminogen activator inhibitor 1 is elevated in the children of men with premature myocardial infarction. / L.S. Rallidis, A.A. Megalou, N.H. Papageorgakis [et al.]// Thromb. Haemost.- 1996.- Vol. 76.- P. 417421.

98. Ramsey, Sabi. The Effects of Hypoxia on Markers of Coagulation and Systemic Infl ammation in Patients With COPD. / Sabi Ramsey, Thomas Paul, J. Shal Dennis [et al.]// Chest.- 2010. Vol. 138.- P. 47-51.

99. Rani, M M. Fibrinolytic activity in coronary heart disease. / M M Rani, K K Nath, T N Mehrotra, S D Mishra.// J Postgrad Med.- 1981. Vol. 27.- P. 105.

100. Reich, LM. Prospective study of subclinical atherosclerosis as a risk factor for venous thromboembolism./ LM Reich, AR Folsom, NS Key [et al.] J Thromb Haemost.- 2006.- Vol. Sep;4(9). -P. 1909-13.

101. Ridker, PM. Circadian variation of acute myocardial infarction and the effect of low-dose aspirin in a randomized trial of physicians. / PM Ridker, JE Manson, JE Buring [et al.]// Circulation.- 1990.- Vol. 82(3).- P. 897-902.

102. Ringelstein, M. Promotor polymorphisms of plasminogen activator inhibitor-1 and other thrombophilic genotypes in cerebral venous thrombosis: a case-control study in adults. / M Ringelstein, A Jung, K Berger [el al.]// J Neurol in press.- http://dx.doi.org/10.1007/s00415-012-6477-7.

103. Rizkallah, Jacques. Prevalence of Pulmonary Embolism in Acute Exacerbations of COPD. A Systematic Review and Metaanalysis./ Jacques Rizkallah, S. F. Paul Man, Don D. Sin.// CHEST.- 2009.-Vol. 135.-P. 786-793.

104. Rodeghiero, F. Activated protein C resistance and factor V Leiden mutation are independent risk factors for venous thromboembolism. / F Rodeghiero, A.Tosetto // Ann Intern Med.- 1999.- Vol. 130(8).- P. 643-50.

105. Roest, M. Plasminogen Activator Inhibitor 4G polymorphism is associated with decreased risk of cerebrovascular Mortality in Older Women. / M.Roest, Y.T. van der Schouw, J.D. Banga [et al.]// Circulation.- 2000. -Vol. 101.-P. 67-72.

106. Rosendaal, F.R. Risk factors for venous thrombotic disease. /F.R. Rosendaal// Haemost.- 1999.- Vol. 82. P. 610-619.

107. Rosendaal, FR. Venous thrombosis: the role of genes, environment, and behavior". /F.R. Rosendaal// Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program.-2005.- Vol. (1).- P. 1-12.

108. Rucinski, B., [et al.], Blood, 53, 47 (1979).

109. S P, Levine. Increased Plasma Concentrations of Platelet Factor 4 in Coronary Artery Disease. /S P Levine, J Lindenfeld, J B Ellis [et al.]// Circulation.-1981.- Vol. 64.- P. 626-632.

110. Salomon, O. Single and combined prothrombotic factors in patients with idiopathic venous thromboembolism: prevalence and risk assessment./

O.Salomon, D.M.Steinberg, A.Zivelin [et al.]// Arterioscler Thromb Vasc Biol.-1999.- Vol. 19.- P. 511-518.

111. Schafer, A. Hypercoagulable states: molecular genetics to clinical practice. / A. Schafer// Lancet.- 1994.- Vol. 344.- P. 1739-1742.

112. Schafer, K. Disruption of the plasminogen activator inhibitor-1 gene reduces the adiposity and improves the metabolic profile of genetically obese and diabetic ob/ob mice. / K Schafer, K Fujisawa, S Konstantinides, DJ Loskutoff. // FASEB J.- 2001.- Vol. 15(8).-P. 1840-2.

113. Schleef, R.R. Bleeding diathesis due to decreased functional activity of type 1 plasminogen activator inhibitor. / R.R.Schleef, D.L.Higgins, E.Pillemer, L.J. Levitt// Clin. Invest.- 1989.-Vol. 83.- P. 1747-1752.

114. Schneiderman, J. Increased type-1 plasminogen activator inhibitor gene expression in atherosclerotic human arteries. / J Schneiderman, MS Sawdey, MR Keeton [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1992.- Vol. 89(15). - P. 69987002.

115. Silva, DR. D-dimer levels in stable COPD patients: a case-control study. / DR Silva, AC Coelho, MB Gazzana [et al.] // COPD.- 2012.- Vol. 9(4).- P. 426-31.

116. The Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease 2014 [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.goldcopd.org/

117. Thogersen, AM. High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women - Evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor. / AM Thogersen, JH Jansson, K Boman [et al.]// Circulation.-1998.- Vol. 98(21).- P. 2241-7.

118. To, M. Sputum plasminogen activator inhibitor-1 elevation by oxidative stress-dependent nuclear factor-KB activation in COPD. / M To, D Takagi, K Akashi [et al.]// Chest.- 2013.- Vol. 144(2).- P. 515-21.

119. Van der Hagen, PB. Subclinical atherosclerosis and the risk of future venous thrombosis in the Cardiovascular Health Study. / PB Van der Hagen, AR Folsom, NS Jenny [et al.]// J Thromb Haemost.- 2006.- Vol. 4(9).- P. 1903-8.

120. Van Goor, M.L. The plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphism and PAI-1 levels in ischemic stroke. A case-control study.

/ M.L. Van Goor, E.G.Garcia, F.Leebeek [et al.]// Thromb. Haemost.- 2005.-Vol.93- P.92-96.

121. Vaughan, D.E. PAI-1 antagonists: predictable indications and unconventional applications. / D.E Vaughan., B.M.De Taeye, M.Eren// Curr. Drug Targets.- 2007.- Vol. 8.- P. 962-970.

122. Virchow, R. Phlogose und Thrombose im Gefäßsystem. Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin. Frankfurt, Germany: Staatsdruckerei.- 1856.

123. Vossen, CY. Risk of arterial thrombosis in carriers of familial thrombophilia. / CY Vossen, FR Rosendaal [et al.]// J Thromb Haemost.- 2006.-Vol. 4. - P. 916-8.

124. Whitemann, T. Hypercoagulable states. /T.Whitemann, H.I. Hassouna // Hemat. Oncol. Clin. N. Am.- 2000-Vol.14.- P. 1431-1448.

125. Wiklund, P. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts. / P.Wiklund, L.Nilsson, S.Nilsson [et al.]// Stroke.- 2005.-Vol. 36.- P. 1661-1665.

126. Woodvard, M. A comparison of the association betveen seven hemostatic or inflammatory variables and coronary heart disease. / M.Woodvard, A.Rumley, P.Welsh [et al.] // J Thromb Haemost.- 2007.- Vol. 5.- P. 1795-1800.

127. Wu, JF. Platelet factor 4 and p-thromboglobulin in blood plasma of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / JF Wu, YH Yang, BS Pang// Zhonghua Yi Xue Za Zhi.- 2013.- Vol. 93(18).- P. 1378-82.

128. Xu, X. Plasminogen activator inhibitor-1 promotes inflammatory process induced by cigarette smoke extraction or lipopolysaccharides in alveolar epithelial cells. / X Xu, H Wang, Z Wang, W Xiao// Exp Lung Res. -2009.- Vol. 35(9).- P.-795-805.

129. Yamada, N. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia. / N.Yamada, T.Arinami, K.Yamakawa-Kobayashi// J. Hum. Genet.- 2000.- Vol. 45. -P.138-14