Роль эндотоксинемии и иммунных нарушений в патогенезе атопического дерматита и методы его коррекции. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Федорова, Юлия Сергеевна

• Федорова, Юлия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федорова, Юлия Сергеевна

Перечень сокращений

ВВЕДЕНИЕ 4

Глава I. Обзор литературы

Общие сведения о распространенности и этиопатогенезе атопического 9дерматита

Роль генетической предрасположенности в развитии АД 10

Значение триггерных факторов 12

Патология желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы в 14патогенезе АД

Роль эндотоксиновой агрессии и антиэндотоксинового иммунитета при АД 15

Иммунологические механизмы патогенеза 20

Роль ^Е и иммуннокомпетентных клеток при АД 23

Клинические особенности течения дерматоза 27

Принципы терапии 29

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава И. Материалы и методы исследования

Объем и методы клинического обследования 34

Клинические, лабораторные и инструментальные исследования 37

Статистическая обработка полученных данных 44

Лекарственные препараты 45

Глава III. Собственные исследования

Клиническая характеристика больных 46

Эндотоксиновая агрессия в патогенезе атопического дерматита 64

Особенности иммунного статуса у больных АД 67

Лечение 82

Динамика клинических и лабораторных признаков после лечения 83

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль эндотоксинемии и иммунных нарушений в патогенезе атопического дерматита и методы его коррекции.»

Актуальность темы:

В современной дерматологии проблема атопического дерматита, представляющего собой хроническое полиэтиологическое заболевание кожи с наследственной предрасположенностью, сопровождающееся зудом и характеризующееся упорным рецидивирующим течением, продолжает быть актуальной (Ю.К. Скрипкин, Ю.С. Бутов 2009; Thomas J, 2008).

По данным разных авторов, заболеваемость варьирует от 6 до 20 человек на 1000 населения; чаще болеют женщины - примерно 65%, реже — мужчины (35%). Частота выявления АД у детей составляет до 10-15%, тогда как взрослые болеют реже — в 0,2-0,5% случаев. У пациентов с атопическим дерматитом семейная атопия встречается в 3—5 раз чаще, чем у здоровых и преимущественно развивается по материнской линии (60—70%), реже — по отцовской (18—22%), особенно часто при заболеваниях у обоих родителей, составляя 80% случаев (Schultz Larsen F, 2001; Simpson E., Hanifin JM, 2005).

Степень тяжести АД определяется распространенностью высыпаний, нейрогуморальными нарушениями в виде зуда, плохого сна, невротическими реакциями, что приводит к потере трудоспособности, а нередко и инвалидизации (Nichols KM, Соок-Bolden FE,'2009; Al Shobaili НА, 2010).

Особенно страдают жители крупных городов, что связано с загрязнением окружающей среды, аллергизирующим действием продуктов питания, стрессами, бесконтрольным употреблением лекарственных средств и пищевых добавок (Кан А.Е, Осин А .Я., 2006; Oh SH., Bae BG, 2010).

Механизмы развития воспаления при АД различные. Существует два типа АД - IgE-зависимый и IgE-независимый, которые отличаются характером манифестации, течением, и требуют индивидуального подбора терапии (Brenninkmeijer ЕЕ, Spuls PI, 2008; Pugliarello S., Cozzi A., 2010).

В последние годы возрос интерес к роли эндотоксина грамотрицательной флоры кишечника в патогенезе различных дерматозов. Высокий уровень эндотоксина в сыворотке крови определялся при АД у детей, при псориазе, себорейном дерматите и гнездной алопеции (Шамов Б.А.,2002; Загртдинова P.M., 2006; Полеско И.В.,2009; Нефедова Е.Д.,2009). Лечение АД остается сложной проблемой, поэтому необходимость расширить лекарственную терапию этого дерматоза с применением средств, воздействующих на изучаемые звенья патогенеза, диктует поиск новых методов лечения (Дикова О.В., 2009; Arellano FM, Arana А., 2009).

Таким образом, недостаточная изученность клинико-патогенетических механизмов развития и течения разных форм АД и необходимость совершенствования терапии этого заболевания являются основанием для более углубленного изучения дифференциально-диагностических и терапевтических аспектов этой часто встречающейся патологии кожи.

Цель исследования.

Цель исследования.

Определить роль системной эндотоксинемии, проанализировать клинические проявления и показатели иммунного статуса, у больных АД и динамику заболевания под влиянием патогенетической терапии.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности клинических вариантов течения, патогенеза и лабораторных признаков АД с учетом ^Е-зависимости.

2. Уточнить роль патологии ЖКТ, гепатобилиарной системы и состояния биоценоза кишечника в патогенезе АД.

3. Исследовать уровень эндотоксина в динамике у пациентов с АД, характер антиэндотоксинового иммунитета и их связь с клинической картиной и патологией ЖКТ.

4. Изучить показатели клеточного иммунитета у больных АД и их клиническую интерпретацию.

5. Разработать и показать эффективность комплексной патогенетически обоснованной терапии с применением сорбентов, пробиотиков и гепатопротекторов у больных АД.

Научная новизна.

Впервые изучена активность эндотоксина и активность антиэндотоксинового иммунитета, их связь с клиникой АД, патологией ЖКТ и показателями иммунного статуса у взрослых.

Впервые научно обоснован метод комплексной терапии атопического дерматита с включением энтеросорбентов, пробиотиков и гепатопротекторов, позволивший снизить уровень концентрации эндотоксина и восстановить активность антиэндотоксинового иммунитета, снизить уровень ЗССЖАБ у ^Е-зависимых пациентов на 65%, а у ^Е-независимых- на 77% и добиться более продолжительной ремиссии в обеих группах пациентов по сравнению с эффектом от, традиционной терапии.

Практическая значимость.

Расширено представление о характере нарушений гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта при разных формах АД, выработаны критерии диагностики, прогноза заболевания и обоснована патогенетическая (антиэндотоксиновая) терапия, направленная на профилактику обострений, удлинение ремиссий, предотвращение развития осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Определены клинические критерии ^Е-зависимого и ^Е-независимого атопического дерматита. К первому типу относятся пациенты с тяжелой и среднетяжелой формой заболевания, с значениями БСОКАБ более 40-50, началом болезни в раннем детском возрасте, упорным, хроническим, течением с частыми обострениями, короткими ремиссиями, сопутствующей атопией и наследственной предрасположенностью. К ^Е-независимому типу относятся пациенты с легкой или среднетяжелой формой АД, значениями по шкале 8С011А1) от 20 до 50, манифестацией болезни в пубертатном или взрослом возрасте, с длительными периодами клинических ремиссий и редко встречающимися сопутствующими признаками атопии и генетической отягощенностью.

2. У пациентов с АД выявлены дисбактериоз кишечника, повышение уровня ЭТ в сыворотке крови и снижение антиэндотоксинового иммунитета, более выраженные у 1§Е-независимых пациентов.

3. Применение АЭТ, включающей прием энтнросорбентов, пробиотиков и гепатопротекторов, приводит к регрессу клинических проявлений на 65% в группе ^Е-зависимых пациентов, и на 77% в группе ^Е-независимых пациентов, снижает концентрацию ЭТ и повышает АЭИ, а также нормализует кишечную микрофлору и детоксикационную функцию печени. Апробация работы.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Юбилейной научно-практической конференции дерматовенерологов, посвященной 35-летию ККВД №23 и 15-летию кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ (Москва,2007); на 2-ом Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2008); на Московском обществе дерматовенерологов (Москва, 2009); на научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ (Москва, 2008; 2009); на конференции « Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» (Москва, 27.05.2010).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 — в сертифицированных ВАК изданиях.

Внедрение результатов в практику здравоохранения.

Разработанные методы диагностики и лечения АД внедрены в практику КВКД №23, КВКД №10 и КВКД №18.

Объем и структура работы.,

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, описания собственных исследований, включающих

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Федорова, Юлия Сергеевна

выводы.

1. По клиническому течению АД можно разделить на две формы, отличающиеся по патогенезу и лабораторным показателям. Повышенный уровень имели 62,8% пациентов. При этом варианте течения АД характеризовался высокими цифрами ЗСОЯАХ) (57,2±19,1), семейной отягощенностью в 90% случаев, в 30% случаев имела место сопутствующая атопическая патология (бронхиальная астма, вазомоторный ринит и т.п.), чаще пациенты отмечали начало заболевания в раннем детском возрасте, а также регистрировались частые тяжелые обострения. При ^Е-зависимом варианте течения АД значимым патогенетическим звеном являлась генетическая предрасположенность к атопии и аллергическая иммунологическая настроенность организма. При независимом АД уровень был ниже в среднем в 20 раз, по-сравнению с группой 1§Е-зависимых, цифры БССЖАЕ) составляли 45,9±19,8, семейная отягощенность и сопутствующие атопические проявления встречались в 2 раза реже, а 62,5 % пациентов отмечали первые проявления заболевания уже в школьном возрасте. Обострения при этой форме АД регистрировались не чаще 4-5 раз в год в четкой связи с пищевым или стрессовым провоцирующим фактором.

2. Показано, что у 60% пациентов с АД выявлялась сопутствующая патология верхних отделов ЖКТ, в виде дискинезии желчевыводящих путей (27,5%), диффузных изменений поджелудочной железы (у 30%), диффузных изменений печени (20%). Также, при эзофагогастроскопии у всех были выявлены патологические изменения. В биохимических анализах крови были выявлены повышенные уровни печеночных ферментов по сравнению с контролем. При анализе биоценоза толстого кишечника пациентов с IgE-зависимым АД были выявлены достоверное повышение гемолизирующей E.coli (в 5 раз), повышение клостридий в 2 раза по сравнению с нормой и резкое снижение бифидо- и лактобактерий (в среднем в 2 раза). При этом в IgE-независимой группе нарушения в составе микрофлоры кишечника были выражены сильнее. Содержание гемолизирующей Е.соИ.было повышено в 15 раз, клостридий - в 3 раза, и такое же (примерно в 2 раза) снижение представителей нормальной микрофлоры.

3. Установлено' повышение уровня эндотоксина в циркулирующем кровотоке у пациентов при IgE-зависимом типе АД в 9 раз, а с IgE-независимым - в 13 раз. При этом показатели АЭИ снижены в среднем на 35% в первом случае, а во втором показатели АЭИ снижены на 55%. Наиболее значительные изменения выявлены при IgE-независимом типе АД, что отражает наибольшую патогенетическую роль эндотоксиновой агрессии при данном виде дерматоза.

4. В активной фазе заболевания у IgE-зависимых пациентов регистрировалось повышение активации фагоцитарномакрофагального звена и увеличения популяции «наивных» Тклеток (за счет перехода в активированные) (у 53%). Эти изменения коррелировали с длительностью и тяжестью заболевания, и возникали вследствие длительной антигенной нагрузки, в том числе связанной с эндотоксиновой агрессией, и с повышенным уровнем IgE. Также было показано снижение популяции NK-клеток и CD8+ Т-клеток памяти, что коррелировало с тяжестью течения АД и характером и распространенностью высыпаний. Данные клетки инфильтрируют воспалительную кожную ткань, выходя при

108 этом из циркулирующего кровотока. При ^Е-независимом варианте течения АД не выявлялось снижения содержания активированных Т-клеток и ЫК клеток.

5. Разработана комплексная антиэндотоксиновая терапия, включающая энтеросорбенты, пробиотики и гепатопротекторы, которая оказалась более эффективной по сравнению с базовой, что проявлялось в положительной клинической динамике. Снижение уровня 8С(ЖАО у ^Е-зависимых пациентов при традиционной терапии было на 50%, и на 65% при АЭТ, а у 1§Е-независимых при традиционной - на 53%, а при АЭТ - на 77%. Уровень ЭТ понижался у ^Е-зависимых пациентов при традиционной терапии на 26%, и на 28% при АЭТ, а у ^Е-независимых при традиционной — повышался на 3%, а при АЭТ — понижался на 49%). Показатели АЭИ для ГЛП увеличивались у ^Е-зависимых пациентов при традиционной терапии на 20%, и на 9% при АЭТ, а у ^Е-независимых при традиционной -повышался на 35%, а при АЭТ — на 48%; для ОАЭ - у ^Е-зависимых пациентов повышался при традиционной терапии на 15%, и на 32% при АЭТ, а у 1§Е-независимых при традиционной - увеличивался на 1%, а при АЭТ - на 50%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Под нашим наблюдением находилось 170 пациентов в возрасте от 14 до 60 лет, из них - 121 мужчина (71,1%) и 49 женщин (28,8%). Наиболее часто АД регистрировался у мужчин в возрасте от 14 до 18 лет — 92 пациента (54,1%), реже в этой возрастной группе - у женщин - 14 (8,2%) больных. Как правило, это были пациенты, страдающие АД с рождения или раннего детства, имеющие генетически отягощенный анамнез (атопия у родственников).

В ряде случаев, после 20 лет заболевание самостоятельно регрессирует, что выражается в удлинении сроков ремиссии и снижении количества обострений в год, а также уменьшении выраженности клинических симптомов, а иногда наступает многолетняя ремиссия. У некоторых пациентов АД трансформируется в другие кожные заболевания (экзема, аллергический дерматит).

В возрасте старше 30 лет АД выявлялся у 29 больных, чаще у женщин - 18 (10,5%) и реже у мужчин - 11 (4,8%). Рецидивы заболевания возникали после стойких длительных ремиссий, и были обусловлены стрессовыми ситуациями, контактами с раздражающими веществами и возникновением или обострением соматических заболеваний. Обращает на себя внимание снижение заболеваемости среди мужчин в возрасте после 19 лет. У женщин не наблюдается сильной разницы по частоте встречаемости дерматоза в разных возрастных группах, но по сравнению с мужчинами после 30 лет женщины болеют чаще - 11 пациентов (6,5%) и 18 (10,5%) соответственно, что не противоречит данным статистики. Данная тенденция может объясняться часто меняющимся гормональным и эмоциональным фоном у женщин (ПМС, беременность, роды, кормление грудью и т.д.)

Таким образом, у мужчин с возрастом наблюдается тенденция к регрессу клинических проявлений АД, а у женщин в разные возрастные периоды частота встречаемости заболевания примерно одинаковая.

У подавляющего большинства пациентов - 146 (86%) длительность заболевания составляет более 6 лет. Причем в группе 14-19-летних длительность заболевания самая большая (более 15 лет у 29,5% пациентов). Это говорит о том, что пациенты заболевают преимущественно в раннем детском возрасте, а в пубертатном периоде болезнь возникает и проявляется реже (в 10,6% случае). В возрасте около 30 лет заболевание возникает впервые крайне редко - у двух больных (в 1,1% случаев). После 30 лет только у 9 (5,3%) пациентов сохраняются клинические проявления заболевания, а у остальных наступает клиническая ремиссия.

Это подтверждает данные литературы, что АД имеет преимущественно хроническое, длительное течение, и чаще всего возникает в раннем детском возрасте. Тяжесть течения заболевания оценивалась нами по шкале 8СОЫАО. В соответствии со значениями, пациенты были разделены на три группы. В первую группу (58 пациентов) вошли пациенты с легким течением заболевания с преимущественно локализованными формами или с ограниченным единичным очагом, с показателями по шкале 8С(ЖАЕ) до 40. Во второй группе (48 пациентов) были больные с заболеванием средней тяжести (8С(ЖАХ) 40-60). В третьей группе (64 пациента) АД имел тяжелое течение (БССЖАО более 60).' Во всех трех группах количество пациентов было примерно одинаковым (34,1%; 28,3% и 37,6%). Это позволяет сделать вывод о том, что разные по тяжести течения формы атопического дерматита примерно одинаковы по частоте встречаемости, но тяжелая форма, нарушающая социальную адаптацию пациента, встречается относительно чаще (37,6%).

Во все возрастные периоды может встречаться разная степень тяжести заболевания. Таким образом, несмотря на то, что количество больных АД с возрастом уменьшается, частота встречаемости тяжелых форм остается примерно, одинаковой.

При оценке клинико-анамнестических данных, у 108 (63,5%) выявлена сезонность проявлений заболевания, что выражается в клиническом улучшении или ремиссии в летние месяцы и обострении в осенне-зимний период. У 36,5% больных АД болезнь протекала без выраженных ремиссий, с постоянным хроническим течением. В основном это пациенты с сопутствующей респираторной атопией, пищевой аллергией и хроническими соматическими заболеваниями. При этом средние значения по шкале 8ССЖАЕ) в обеих группах были примерно одинаковыми, что говорит о независимости тяжести клинических проявлений от характера рецидивирования дерматоза. В 60% (102 пациента) случаев имела место наследственная отягощенность по кожным заболеваниям у родителей и родственников (АД, экзема, другие дерматозы и аллергические заболевания). Из них у 48 пациентов атопия наблюдалась у матери, у 35 - по отцовской линии, у 9 пациентов оба родителя имели атопию в анамнезе, и у 10 пациентов атопический дерматит диагностировался у других родственников.

У 52 пациентов (30,6%) отмечалось наличие сопутствующих атопических синдромов, таких как поллиноз, астма, ринит, конъюнктивит и т.д. У 27,6% больных кожные проявления не сопровождались респираторными аллергическими реакциями, наследственной отягощенности у них не наблюдалось. Провоцирующим АД фактором являлся стресс или контактные раздражители. У 89% пациентов наблюдался белый дермографизм как извращенная сосудистая реакция на механический раздражитель, что является патогномоничным признаком АД.

Это позволяет сделать вывод, что генетическая предрасположенность к атопии играет существенную роль в развитии АД, но немаловажное значение в манифестации и поддержании хронического течения дерматоза имеет действие триггерных факторов. Большинство пациентов - 106 (63%), отмечали поливалентную сенсибилизацию, т.е. аллергическую реакцию сразу на несколько факторов: пищу, пыль, цветение, шерсть животных и т.д. Обострение после нарушения диеты отмечали 94 пациента (55,2%), в результате стресса - 56 (33%), на аэроаллергены (шерсть животных, пыль, пыльца и т.д.) - 12 (7%). Ни с чем не связывали возникновение обострений 8 больных (4,7%).

Согласно представлениям отечественных и зарубежных ученых, атопический дерматит подразделяется на ^Е-зависимый и ^Е-независимый, отличающийся по ряду клинических и лабораторных признаков. Уровень ^Е в сыворотке крови был исследован у 70 пациентов, из них у 44 человек (62,8%) был установлен 1§Е-зависимый тип АД с повышенными показателями (1039±872 МЕ/мл), а 26 человек (37,2%) - 1§Е-независимый с показателями 1§Е в пределах нормы (48±10 МЕ/мл). По характеру клинических проявлений пациентов можно было разделить на две группы. У пациентов первой группы длительность заболевания составляла более 6 лет, заболевание начиналось, как правило, в раннем детском возрасте. БСОЫАО у этих пациентов составил 57,2±19,1, что говорит о преобладании среднетяжелого и тяжелого течения в этой группе. Больные в 90% случаев имели генетическую предрасположенность к атопии и в 30% случаев -сопутствующие атопические синдромы (астма, ринит, конъюктивит, поллиноз). По течению заболевание было упорным, рецидивирующим, с кратковременным улучшением и практически без клинических ремиссий. Также, при этом варианте у пациентов чаще отмечалась поливалентная сенсибилизация.

У второй группы пациентов АД характеризовался более поздней манифестацией, преимущественно в пубертатном периоде или во взрослом возрасте. Клиническое течение было легким или средней тяжести со средним значением 8ССЖАЕ) 45,9± 19,8. Как правило, в этой группе пациентов у 40% наблюдалась наследственная отягощенность по атопии и у 12,5% - сопутствующие атопические синдромы. Заболевание протекало с выраженной сезонностью,' с клинической ремиссией в летние месяцы, и обострения развивались в четкой связи с действием провоцирующего фактора.

Из субъективных жалоб в обеих группах больные обращали внимание на выраженный зуд, чувство стянутости кожи и нарушения сна.

У 68,5% пациентов были выявлены сопутствующие заболевания. Чаще всего регистрировали патологию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — у 60% в виде хронического гастрита, хронического холецистита, дискинезии желчевыводящих путей, дисбактериоза кишечника, у 60% выявлялись очаги хронической инфекции, у 31,5% - патология органов дыхания в виде хронического бронхита, ринита, тонзиллита. У 12,8% обнаружили вегето-сосудистую дистонию, которая проявлялась тошнотой, болями в животе и другими диспепсическими явлениями на фоне эмоционального стресса, а также повышенной потливостью, эритемой лица и верхней части туловища. В 28,5% случаев выявлялись эндокринопатии в виде гипер- и гипотиреоза, заболевания почек, гинекологическая патология.

Таким образом, наиболее часто встречающейся сопутствующей патологией при АД является патология ЖКТ и гепатобилиарной системы и очаги хронической инфекции.

Пациентам были проведены лабораторные и инструментальные исследования. При общеклиническом анализе крови наблюдается достоверное повышение количества эозинофилов, что позволяет судить об аллергической настроенности организма. Повышение уровня печеночных ферментов, холестерина и билирубина преимущественно в группе с ^Е-независимым типом течения дерматоза, говорит о недостаточности функции печени и желчевыводящих путей, что может приводить к накоплению в организме эндотоксина, плохому расщеплению и всасыванию белков и как следствие — развитию и поддержанию хронического течения различных заболеваний, в том числе - АД. У 80% выявлялись различные патологические изменения при УЗИ. Дискинезия желчевыводящих путей наблюдалась у 27,5% пациентов, диффузные изменения поджелудочной железы - у 30%, диффузные изменения печени - у 20%, перегиб тела желчного пузыря - у 35% и косвенные признаки гастрита в виде свободной жидкости в желудке натощак - 12,5% обследованных.

10 пациентам была проведена эзофагогастроскопия, и у всех обследованных обнаружены изменения в виде очагового хронического гастрита, гастродуоденита, дуоденогастрального рефлюкса.

В обеих группах по ^Е патология ЖКТ встречалась примерно в одинаковом проценте случаев (78,6% и 75% соответственно), что говорит о ее участии в развитии и поддержании течения дерматоза независимо от его иммунологической разновидности.

Помимо патологии верхних отделов ЖКТ, в развитии АД большую роль играют нарушения пищеварения в толстом и тонком кишечнике. Исследование состояния микрофлоры толстого кишечника было проведено 60 пациентам. У 54 человек (90%) были обнаружены нарушения в качественном и количественном составе микрофлоры толстого кишечника.

В результате проведенного исследования было установлено, что средняя концентрация гемолизирующей Е.соН превышала средние значения по сравнению с контролем в 5,5 раз у Т^Е-зависимых и в 15 раз у независимых больных АД. Количество клостридий у больных АД почти в 2,5 раза превышало значения по сравнению" с контролем, тогда как средние концентрации бифидумбактерий и лактобактерий были в 2 раза ниже значений по сравнению с контролем. Нарушения микрофлоры толстого кишечника были выражены сильнее у 1§Е-независимых больных.

Таким образом, дисбактериоз кишечника можно считать важным фактором в поддержании хронического течения дерматоза.

Для оценки ферментативной активности органов ЖКТ в патогенезе АД у 44 человек был взят анализ на копрологию. У обследованных были выявлены изменения, свидетельствующие о бродильной диспепсии в толстом кишечнике, недостаточной ферментативной активности поджелудочной железы, недостаточном переваривании в желудке и тонком кишечнике и других признаках функциональной недостаточности ферментных систем организма.

Таким образом, повышение уровня печеночных ферментов (АлАт,, щелочная фосфатаза), патология органов ЖКТ, подтвержденная данными УЗИ и гастроскопии, дисбиоз и недостаток ферментативной активности органов ЖКТ свидетельствуют о создании благоприятных предпосылок для развития сенсибилизации и атопии.

Повышение уровня эндотоксина является универсальным фактором патогенеза заболеваний и провоцирует развитие того заболевания, к которому имеется предрасположенность, например - АД.

Активность ЭТ характеризуется спектром свойств, которые могут иметь как полезную, так и патогенную направленность своего биологического действия, например, поддерживать подострое течение хронического дерматоза.

Нами были изучены показатели уровня эндотоксина в сыворотке крови у больных АД и состояние антиэндотоксинового иммунитета у 35 пациентов.

У ^Е-зависимых пациентов показатели эндотоксина в сыворотке крови были увеличены в 8 раз, а у ^Е-независимых — в 12 раз по сравнению с контролем (0,19±0,08 ЕИ/мл) и составляли 1,69±0,31 Еи/мл и 2,43±0,56 Еи/мл соответственно. Показатели АЭИ были снижены в обеих группах, причем у ^Е-независимых пациентов уменьшение этих показателей было выражено сильнее. Эти лабораторные изменения говорят о трансформации физиологического явления «эндотоксинемия» в патологический процесс -«эндотоксиновая агрессия», при этом более выраженные её признаки наблюдаются в ^Е-независимой группе больных. Можно предположить, что, имея генетическую предрасположенность к АД, повышение уровня ЭТ провоцирует манифестацию заболевания и поддерживает его хроническое течение, причем в ^Е-зависимой группе, учитывая конституциональную предрасположенность, его концентрация может быть не такой высокой для развития заболевания. При повышенной кишечной проницаемости и недостаточности эндотоксинсвязывающих и эндотоксинэлиминирующих систем организма концентрация ЭТ в сыворотке крови увеличивается. Микрофлора желудочно-кишечного тракта и печень неразрывно взаимодействуют в процессах детоксикации организма и нормальное функционирование этих систем является важной составляющей гомеостаза организма.

Снижение барьерной функции печени при различных патологических состояниях, подтвержденных данными УЗИ и лабораторными исследованиями, приводит к повышению концентрации эндотоксина в сыворотке крови.

При стрессовой реакции происходит дополнительный сброс портальной крови по шунтам (минуя печень) в общий кровоток, и накопленный эндотоксин не утилизируется в клетках печени, а поступает в системную гемоциркуляцию.

Недостаточность печеночного барьера, днсбноз кишечника, сниженный антиэндотоксиновый иммунитет, стресс у пациентов можно рассматривать как предпосылку повышения уровня ЭТ и при известной генетической предрасположенности - провоцирование развития заболевания, в частности — атопического дерматита. Таким образом, атопический дерматит протекает на фоне эндотоксиновой агрессии, имеющей преимущественно хроническое течение. Она может быть и непосредственной причиной развития изучаемой патологии.

Таким образом, по клиническим и лабораторным проявлениям можно разделить заболевание на атопический дерматит и нейродермит, поскольку они имеют клинические и патогенетические отличия.

Для проведения терапии 81 пациент был распределен на основную и контрольную группы. Пациенты основной группы (13 - ^Е-зависимых и 10 -^Е-независимых) получали антиэндотоксиновую терапию. В контрольной группе, состоящей из 58 пациентов (16 ^Е-независимых и 42 1§Е-зависимых), применялась традиционная терапия.

Схема комплексной терапии с антиэндотоксиновой составляющей:

1. Антигистаминные препараты по схеме 14 дней.

2. Витамины групп А и Е 2 раза в день 1 месяц.

3. Энтеросорбенты 2 раза в день 14 дней.

4. После окончания принятия сорбентов - бифидосодержащие препараты по 20 мл натощак 1 раз в день 20 дней.

5. На 5-й день приема добавляли средство, содержащее лактобактерии, также по 20 мл натощак 1 раз в день 20 дней

6. Параллельно с приемом пробиотиков назначали препарат адеметионин в качестве гепатопротектора в/в капельно 400,0 №10 каждый день

7. На протяжении всего курса и при клиническом улучшении использовались негормональные смягчающие мази и кремы и средства лечебной косметики.

Контрольная группа.

В контрольной группе (N=58) применялась традиционная терапия, в которую входили:

1. Антигистаминные препараты 1-2 раза в день 1 месяц.

2. Витамины групп А и Е 2 раза в день 1,5 месяца.

3. Седативные препараты по схеме.

4. Средства, улучшающие микроциркуляцию, по 1т. 3 раза в день 1,5 месяца.

5. Ферментные препараты на 1 месяц.

6. Наружные ГКС 2 раза в день на очаги 7-10 дней с переходом на индифферентные смягчающие мази и кремы до 1,5 месяцев.

При тяжелых обострениях применяли гормоны в/м однократно с последующим применением курса традиционной терапии.

Длительность обоих курсов составляла 1,5 месяца.

Оценка клинической эффективности терапии в обеих группах проводилась по шкале SCORAD. В группу 1 вошли 27 пациентов с легкой формой течения, группа 2 включала 26 пациентов со среднетяжелым течением, 3-я - 28 больных с упорным тяжелым течением.

Результаты оценивали через 1,5 месяца проведения традиционной или антиэндотоксиновой терапии.

Антиэндотоксиновая терапия эффективно подавляет клинические признаки воспаления во всех группах исследованных больных. По сравнению с исходным уровнем показатели SCORAD после проведения антиэндотоксиновой терапии достоверно уменьшились в 1, 2 и 3 группах пациентов в 3,1 раза, в 2,3 раза и в 1,3 раза соответственно. Показатели SCORAD также достоверно снижались после проведения традиционной терапии в группе 1 в 2,5 раза, в группе 2 - в 1,7 и в группе 3 - в 1,1 раза. Сравнивая эффективность терапии пациентов 1 и 2 групп можно отметить, что антиэндотоксиновая терапия была достоверно более эффективна по сравнению с традиционной.

Антиэндотоксиновая терапия отвечает главным требованиям безопасности и эффективности, то есть отсутствие побочных эффектов, в том числе сенсибилизрующего действия, и возможность курсового использования, то есть отсутствие эффекта привыкания. По сравнению с исходным уровнем показатели ЗССЖАГ) после проведения антиэндотоксиновой терапии достоверно уменьшились в 2,8 раз у зависимых и в 4,3 раза у ^Е-независимой группы. После лечения улучшились показатели печеночных ферментов и нормализовались показатели кишечной микрофлоры: увеличилось количество бифидо-, лактобактерий и кишечной палочки, а показатели патогенной микрофлоры уменьшились. Более выраженная положительная динамика наблюдалась в группе 1§Е-независимых больных.

Показатели АЭИ достоверно повысились, а концентрация ЭТ в сыворотке крови имела тенденцию к снижению в обеих группах, но в независимой группе динамика показателей и клинического улучшения была лучше.

Таким образом, АЭТ эффективна при различных формах АД, но большая эффективность достигается у ^Е-независимой группы пациентов. Также АЭТ позволяет достигнуть хороших клинических результатов без применения гормональных препаратов, приводит к значительному улучшению клинических проявлений, снижению индекса БССЖАВ, коррекции показателей дисбактериоза и биохимических параметров крови, снижению концентрации эндотоксина и повышению показателей АЭИ. Применение АЭТ при АД обладает выраженной клинической эффективностью, высокой безопасностью и отсутствием побочных эффектов, что делает возможным её курсовое профилактическое и лечебное применение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федорова, Юлия Сергеевна, 2010 год

1. Алиева П.М., Самсонов В.А., Куршакова Т.С.// Метод лечения больных атопическим дерматитом бемитилом //Вестник дерматологии и венерологии 1993 - №5:0042-4609.-с. 77.

2. Аликова Т.Т., Яковлев М.Ю. и соавт.// Показатели системной эндотоксинемии и титров антибактериальных антител у больных с передними увеитами неясной этиологии// Вестник РГМУ. 2003. №3(29). С.43

3. Аниховская И. А., Опарина О.Н.// Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома// Физиология человека.-2006.-№2.С.87-91

4. Анохин В.А., Булатова Г.Р. Системная эндотоксинёмия и бронхообструктивный синдром при острой респираторной вирусной инфекции//Казанский мед.журн. 1992. №2 с.8

5. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н.// Атопический дерматит у детей, М.: Медицина, 1999. -238 с.

6. Богадельникова А.Е. // Фототерапия УФБ-лучами 31 Ihm больных АД с учетом нарушений иммунного статуса»// Автореф.дис.канд.мед.наук//2007

7. Бутов Ю.С., Подолич O.A.// Атопический дерматит: вопросы этиологии, патогенеза, методы диагностики, профилактики и лечения// РМЖ; 2002; №4 с.176-180.

8. Быстрицкая Т.Ф., Подарь И.И., Турбовская С.Н.// Применение препарата Аципол в комплексной терапии детей с атопическим дерматитом.// Материалы научных трудов второго форума медицины и красоты; 2009; 212 с.

9. Баранов А., Намазова Л, Огородова ГГ.// Атопический дерматит у детей// Союз педиаторов России, Обращение; 2007

10. Гомберг М.А., Соловьев A.M., Аковбян В.А. Атопический дерматит. РМЖ, 1998, Том 6, №20, с.9-12

11. Горланов И.А., Леина JI.M.// Ошибки в диагностике атопического дерматита у детей// Аллергология №4, 2004, стр.8-15

12. Горячева Т. А., Самсонов В.А. // Клинические результаты узкополосной (311нм) фототерапии больных атопический дерматитом// Российский журнал кожных и венерических болезней, №3, 2009, стр.22-25

13. Давидова М.Э./Юптимизация терапии АД//Автореф.дис.канд.мед.наук 2008

14. Дюбкова Т.П. Состояние желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с аллергическими заболеваниями кожи: Дис. . канд. мед. наук. Минск, 1992; 166 с.

15. Загртдинова P.M. // Патогенетическая роль нарушений общих и тканевых регуляторных механизмов при псориазе и возможность их терапевтической коррекции // Автореферат дисс. . доктора медицинских наук. Ижевск - 2006

16. Зайцева О.В. // Атопический дерматит: взгляд педиатра// Consilium Medicum// Том 08; N 1/2006

17. Ильина А .Я., Лазарева С.И., Лиходед В.Г.// Патогенетические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры (обзор литературы)// РМЖ, том 11, №3, 2003

18. Калюжная Л.Д. Преодоление бактериального и грибкового осложнения при атопическом дерматите // УкраТнський журнал дерматолоп!', венерологи, косметолоп!'. 2007. - № 3. — С. 11-15

19. Калюжная Л.Д. //Актуальная проблема дерматовенерологии — атопический дерматит // Украшський медичний часопис. — 2003. — № 2. — С. 87-91

20. Кан А.Е, Осин А .Я.// Факторы риска развития атопического дерматита у детей и подростков// Современные наукоемкие технологии", 2006, № 7

21. Клиническая дерматовенерология: руководство в 2-х томах// Под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова// Москва, 200923. "Кожные и венерические болезни" под редакцией Ю. К. Скрипкина, 1999

22. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., А. В. Таганов// Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники и фармакотерапии атопического дерматита// Журнал Аллергология, №8, 2006

23. Короткий Н.Г., Гамаюнов Б.Н. // Современные подходы к повышению клинической эффективности терапии и реабилитации детей, больных атопическим дерматитом// Consilium Medicum, 2005, Т.7, №3

24. Кострыкина Людмила Николаевна// Роль инфекционного фактора при атопическом дерматите у детей// Автореф. Дис. Канд. Мед. наук// С-П, 2007

25. Кунгуров Н.В.// Иммунологические аспекты атопического дерматита//Вестник дерматологии и венерологии, 3-1999, стр.14-17

26. Кильдюшевский А.В., Молочков В.А., Карзанов О.В.// Динамика межклеточных взаимодействий у больных атопическим дерматитом в процессе экстракорпоральной фотохимиотерапии// М., Российский журнал кожных и венерических болезней, №6, 2007, с.20-25

27. Кряжева С.С., Снарская Е.С., Корнева Л.В.// «Balneum» в комплексной терапии атопического дерматита// М., Российский журнал кожных и венерических болезней, №6, 2006, с.41-43

28. Мартынов A.A.// Оценка качества жизни как критерий эффективности медицинского вмешательства у больных атопическим дерматитом: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2003

29. Материалы Научно-практической программы Союза педиатров России и Международного фонда охраны здоровья матери и ребенка «Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004

30. Мешков М.В., Гатауллин Ю.К., Эндотоксиновая агрессия как причина послеоперационных осложнений в детской хирургии (новые перспективы профилактики) Монография.-Московские учебники-СиДиПресс.-Новые лечебно-диагности-ческие технологии.-Книга 2.-2007—144с.

31. Мушара С.А., Шишкина Г.И.// Опыт лечения атопического дерматита Циклофероном в сочетании с Бензафлавином и Пикамилоном// Тезисы 2 Форума НАДК, Ростов-на-Дону, 2009

32. Назаров П.Г., Горланов И. А.// Атопический дерматит. Иммунологические аспекты.// Аллергология, 1998. № 4. С. 13—14

33. Наумов Ю.Н., Котенков В.И., Алексеев Л.П. // Структура генов и антигенов HLA человека 12 классов.// Иммунология 1994,2,48

34. Пампура А.Н., Смирнова М.О.// Атопический дерматит у детей// Медицинский вестник,№20(489), 2009

35. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. Сердце при эндотоксиновом шоке//Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1990. №2 с. 45

36. Петухов В.А.// Дисбиоз, эндотоксиновая агрессия, нарушение функций печени и дисфункция эндотелия в хирургии. Современный взгляд на проблему// Журнал «Трудный пациент» / Архив / №4-2006

37. Полеско И.В. // Клинико-патогенетические аспекты десквамативных поражений кожи // Автореф. Дис. На соискание степени доктора медицинских наук. Москва - 2009

38. Поплавская Н.Б., Попова И.И., Соболева С.Б., Кирдик Е.В.//Некоторые аспекты комплексного лечения атопического дерматита средней тяжести течения// Журнал Врач-аспирант №6, 2008

39. Прохоренко И.Р., Белков Д.А. Роль различных белков крови в высвобождении эндотоксинов из клеточной стенки бактерий. — Мед. иммунология - 2003 - Т№ 3-4 -С. 213-214

40. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и ИППП // Под ред. A.A. Кубановой// М., 2007

41. Ревякина В.А. Перспективы развития детской аллергологической службы в Российской Федерации / В.А. Ревякина// Аллергология и иммунология в педиатрии. 2003.-№11. - С. 7-9

42. Рокасуева JI.A. Атопический дерматит у детей, комплексная терапия с использованием ацидофильного лактобактерина: Дис. . канд мед. наук. М., 1996; 112 с

43. Романенко И.М., Кулага В.В., Афонин С. JI. // Лечение кожных и венерических болезней//2006//Медицинское информационное агентство//с. 1792

44. Салахутдинова Е.А., Монахов К.Н., Петрова Н.Г.// Факторы, влияющие на течение атопического дерматита// Журнал дерматовенерологии и косметологии 2003// №1 с.7-10

45. Сергеев Ю. В., Новиков Д. К., Караулов А. В. // Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмовпатогенеза// Иммунопатология, аллергология, инфектология N3-2001, с.61-73

46. Сергеев Ю.В. // Атопический дерматит. Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике// Медицина для всех. №2, 2001

47. Сергеев Ю.В. (ред.) Атопический дерматит (руководство для врачей). -М.: Медицина для всех, 2002. с. 183

48. Сидорович О.И. // Клинико-аллергологическая характеристика и особенности синтеза цитокинов Т1 и Т2 клетками при истинной и ложной пищевой аллергии, Автореф.дисс. Канд. Мед. наук, 2009

49. Синицын М.В. Атопический дерматит и геликобактерная инфекция у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. Екатеринбург, 1998; 30 с.

50. Скупова О.В.// Особенности течения хронических гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом// Автореф. дис. канд. мед. наук. Саратов, 1998; 24 с

51. Смирнова Г. И. // Энтеросорбция в лечении атопического дерматита у детей// Лечащий врач, №1, 2009

52. Согласительный документ «Современная стратегия терапии атопического дерматита: Программа действий педиатра», Москва, 2005

53. Созинов А.В. Системная эндотоксинемия и показатели гуморального антиэндотоксинового иммунитета при хронических вирусных гепатитах// Актуальные вопросы патологии человека. М., 2001. С.113

54. Соколовский Е.В., Монахов К.Н. и ссавт.// Интермиттирующая терапия бетаметазоном атопического дерматита и экземы кистей// Российский журнал кожных и венерических болезней, №3, 2009, стр. 16-21

55. Счастливцева Н.А. Особенности гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, в семьях (подростки, родители). Варианты течения: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2001; 16с

56. Текучева JI.B.// Терапия детей, больных атопическим дерматитом, с учетом степени бактериальной обсемененности кожи и тяжести течения заболевания //автореф.дисс.канд.мед.наук//М.,2009; с.27

57. Торопова Н.П., Софронова И.А., Гордеева JI.M. //Паразитарная фауна у детей, страдающих атопическим дерматитом. Аспекты диагностики и патогенеза. //Рос. журн. кож. вен. бол. 1998; 2: 27—9

58. Торопова Н.П., Синявская O.A.// "Экзема и нейродермит у детей"/Екатеринбург, 1993

59. Торопова Н.П. Тяжелые (инвалидизирующие) формы атопического дерматита у детей. Методы медико-социальной реабилитации. //Рус.мед.журн. 1997. - Том 5, №11. - С.713-720

60. Феденко Е.С.// Системный подход в лечении атопического дерматита// Лечащий врач, 2006

61. Феденко Е.С. Атопический дерматит: Обоснованием поэтапного подхода к терапии. Consilium medicum 2001г. т.З №4 с.176-183

62. Халдин A.A., Иванов О.Л. и соавт.// Бальнеотерапия в реабилитации больных псориазом и атопическим дерматитом// М., Российский журнал кожных и венеических болезней, №4, 2007, с. 21-25

63. Цветкова Л.Н., Алиева Э.И., Кукушкина М.А.// Атопический дерматит и состояние кишечника у детей// Лечащий врач,2005

64. Чижиков Н.В., Аниховская И.А. и др. Системная эндотоксинемия в патогенезе атеросклероза//Успехи современной биологии. 2001. Т. 121. №3. с.266

65. Чижиков Н.В., Лихо дед В.Г.// Эндотоксин кишечной микрофлоры в клинике и патогенезе хронической ишемии нижних конечностей.// Пенза: ПГПУ, 2002.169с.

66. Шамов Б.А., Газиев А.Р., Шамова А.Г.// Совершенствование терапии атопического дерматита у детей с эндотоксинемией// М., Российский журнал кожных и венерических болезней, №6, 2006, с. 16-20

67. Шамов Б.А. //Роль эндотоксинемии и антибактериального иммунитета при атопическом дерматите у детей //Автореферат дисе. на соискание степени доктора медицинских наук. Казань — 2002

68. Энукидзе Г.Г., Аниховская И.А. Антиэндотоксиновое направление в лечении хронического воспаления и женского бесплодия //Монография.-Московские учебники-СиДиПресс.-Новые лечебно-диагностические технологии.Книга 3.-2007.-80с ,

69. Энциклопедия клинических лабораторных тестов (под редакцией Н.У. Тица), «Лабинформ», Москва, 1997

70. Юдина М.М., Торопина ТТЛ Нейроанатомические и нейрофизиологические аспекты зуда// Российский журнал кожных и венерических болезней №3,2009, стр. 28-33

71. Яковлев М.Ю.// Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека. // Автореф.дисс. д-ра мед.наук. -М., 1993. 55с

72. Яковлев М.Ю.,- Казан. Мед.жур., 1988. №5. с. 353

73. Яковлев М.Ю.// Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. 2003. том 29. №4. С.98 — 109

74. Ярилина Л.Г.,Феденко Е.С., Латышева Т.В.// Этиология и патогенез атопического дерматита. //Materia-Medica-2000; 1 (25): 3-18

75. Alexander Ch., Rietschel E. Bacterial lipopolysaccharides and innate immunity// J. Endotoxin Research. 2001. V.7.№3 P. 167

76. Antunez C, Torres MJ, Corzo J// Different lymphocyte markers and cytokine expression in peripheral blood mononuclear cells in children with acute atopic dermatitis.// Allergol Immunopathol (Madr). 2004;32(5):252-8

77. Agerberth B, Buentkle E, Bergman P,et al.// Malassezia sympodialis differently affects the expression of LL-37 in dendritic cells from atopic exema patients and healthy individuals. // Allergy. 2006; 61:422-30

78. American Academy of Dermatology, 2003

79. Abramovits W.// Atopic dermatitis //J Am Acad Dermatol. 2005; 53(1 Suppl l):S86-93

80. Arellano FM, Arana A, Wentworth CE, et al.// Lymphoma among patients with atopic dermatitis and/or treated with topical immunosuppressants in the United Kingdom.// J Allergy Clin Immunol. 2009; 123(5): 1111-6

81. Ames S. A., Gleeson C. D., Kirkpatrick P.// Omalizumab// Nature Reviews Drug Discovery 3, 2004

82. Altrichter S., Kriehuber E., et al.// Serum IgE autoantibodies target keratinocytes in patients with atopic dermatitis// Journal of Investigative Dermatology, Vol. 128, №9, 2008, c. 2232-2239

83. Ben-Shoshan M.// Omalizumab: not only for asthma.// Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2008;2(3):191-201. Review

84. Barco D, Giménez-Arnau A // Xerosis: a dysfunction of the epidermal barrier// Actas Dermosifiliogr. 2008;99(9):671-82. Review

85. Braham SJ, Pugashetti R, Koo J// Occlusive therapy in atopic dermatitis: Overview.// J Dermatolog Treat. 2009; 1:1-1

86. Brenninkmeijer EE, Spuls PI, Legierse CM, et al. // Clinical differences between atopic and atopiform dermatitis // J Am Acad Dermatol. 2008;58(3):407-14.

87. Bieber T, Novak N.// Pathogenesis of atopic dermatitis: new developments// Curr Allergy Asthma Rep. 2009;9(4):291-4

88. Bowcock AM, Cookson WO. The genetics of psoriasis, psoriatic arthritis and atopic dermatitis. Hum Mol Genet. 2004

89. Ben-Gashir MA, Seed PT, Hay RJ. Predictors of atopic dermatitis over time. J Am Acad Dermatol. 2004; 50:349-56

90. Carlsen BC et al. // Characterization of the poly sensitized patient: a matched case-control study.// Contact Dermatitis. 2009;61(l):22-30

91. Casale T.B., Bowman S.// Induction of human cutaneous mast cell degranulation by opiates peptides//Immunol.// 1984// Vol. 73

92. Cookson W.O., Moffati M.F. 2002, Vabres P., Larregue M. 2002. Paris

93. Cork MJ, Danby SG, Vasilopoulos Y, et al // Epidermal Barrier Dysfunction in Atopic Dermatitis// J Invest Dermatol. 2009

94. Coureau B, Bussiéres JF, Tremblay S // Cushing's syndrome induced by misuse of moderate- to high-potency topical corticosteroids.// Ann Pharmacother. 2008;42(12): 1903-7

95. Dhar S, Malakar R, Chattopadhyay S.// Correlation of the severity of atopic dermatitis with absolute eosinophil counts in peripheral blood and serum IgE levels.// Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2005 Jul-Aug;71(4):246-9

96. De Benedetto A, Agnihothri R, McGirt LY // Atopic dermatitis: a disease caused by innate immune defects?// J Invest Dermatol. 2009 Jan;129(l): 14-30. Review

97. Dieris-Hirche J., Gieler U. // Suicidal ideation, anxiety and depression in adult patients with atopic dermatitis// Hautarzt; 60(8):641-6; 2009

98. Egerer K., Rohr U. //The circulating adhesion molecules sICAM-1 and sP-selectin in patients with sepsis.// Anaesthesist. 1997. V.46. P.592-598

99. Forte WC, Sumita JM, Rodrigues AG et al.// Rebound phenomenon to systemic corticosteroid in atopic dermatitis.// Allergol Immunopathol (Madr). 2005;33(6):307-ll

100. Greisenegger E, Novak N, Maintz L. et al. // Analysis of four prevalent filaggrin mutations (R501X, 2282del4, R2447X and S3247X) in Austrian and German patients with atopic dermatitis // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009

101. Hanifin J.M., Rajka G.,1980

102. Hashizume H, Horibe T// Anxiety accelerates T-helper 2-tilted immune responses in patients with atopic dermatitis //Br J Dermatol. 2005; 152(6): 1161-4

103. Ikezawa Z, Kondo M, Okajima M// Clinical usefulness of oral itraconazole, an antimycotic drug, for refractory atopic dermatitis.// Eur J Dermatol. 2004;14(6):400-6

104. Jones S.M.// Triggers of atopic dermatitis.// Immunol. And Allergol.//Clinics of North America. 2002; l(22):55-72

105. Jensen JM, Pfeiffer S, Witt M// Different effects of pimecrolimus and betamethasone on the skin barrier in patients with atopic dermatitis// J Allergy Clin Immunol. 2009 May; 123(5): 1124-33

106. Kawakami T, Ando T, Kimura M, Wilson BS, Kawakami Y// Mast cells in atopic dermatitis// Curr Opin Immunol. 2009

107. Langner MD, Maibach HI.// Pruritus measurement and treatment.//Clin Exp Dermatol. 2009;34(3):285-8. Review

108. Lomax AR, Calder PC // Probiotics, immune function, infection and inflammation: a review of the evidence from studies conducted in humans.// Curr PharmDes. 2009;15(13):1428-518

109. Louten J, Boniface K, de Waal Malefyt R.//Development and function of TH17 cells in health and disease.// J Allergy Clin Immunol. 2009 123(5):1004-11

110. Lynde C.// Moisturizers for the treatment of inflammatory skin conditions.// J Drugs Dermatol. 2008;7(11): 1038-43. Review

111. Misery L, Boussetta S, Shooneman P, Taieb C.ll Dermatological future of european patients with atopic dermatitis.// Department of Dermatology, University Hospital, University of Western Brittany, Brest, France, 2009

112. Morar N, Cookson WO, Harper JI, Moffatt MF. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2007

113. Minegishi Yll Hyper IgE-syndrome// Curr. Opin. Immunol., 21(5):487-92, 2009

114. Moreno Villares JM.//Prebiotics in infant formulae. Could we modify the immune response? // An Pediatr (Bare). 2008 Mar;68(3):286-294

115. Ogg G // Role of T cells in the pathogenesis of atopic dermatitis.//Clin Exp Allergy. 2009 Mar;39(3):310-6127.0ng PY // Emerging drugs for atopic dermatitis// Expert Opin Emerg Drugs. 2009; 14(1): 165-79

116. Perry AD, Trafeli JP // Hand dermatitis: review of etiology, diagnosis, and treatment.// J Am Board Fam Med. 2009;22(3):325-30

117. Pastar Z, Lipozencic J, Ljubojevic S.// Etiopathogenesis of atopic dermatitis— an overview.// Acta Dermatovenerol Croat. 2005;13(l):54-62

118. Pariser D.// Topical corticosteroids and topical calcineurin inhibitors in the treatment of atopic dermatitis: focus on percutaneous absorption.// Am J Ther. 2009; 16(3):264-73. Review

119. Proksch E/Fölster-Holst R, Bräutigam M// Role of the epidermal barrier in atopic dermatitis// J Dtsch Dermatol Ges. 2009

120. Patrizi A, Savoia F, Giacomini F, Tabanelli M, Gurioli C.// The effect of summer holidays and sun exposure on atopic dermatitis// G Ital Dermatol Venereol. 2009;144(4):463-6

121. Ricci G, Dondi A, Patrizi All Useful tools for the management of atopic dermatitis// Am J Clin Dermatol. 2009;10(5):287-300

122. Rokaite R, Labanauskas L// Gastrointestinal disorders in children with atopic dermatitis.// Medicina (Kaunas).2005;41(10):837-45

123. Scheinfeld N // Omalizumab: a recombinant humanized monoclonal IgE-blocking antibody// Dermatol Online J. 2005 Mar 1;11(1):2. Review

124. Schultz Larsen F., Svensson A., Diepgen TL, et al. //The occurrence of Atopic dermatitis in Greenland. //Acta Derm Venerol. 2005; 85:1

125. Shultz Larsen F., Atopic dermatitis: a genetic epidemiologic study in a population - based twin study// J. Am. Acad. Dermatol. - 1993. - V. 28. - P. 719 -723.

126. Shimizu M, Matsuda A, Yanagisawa K //Functional SNPs in the distal promoter of the ST2 gene are associated with atopic dermatitis.// Hum Mol Genet.; 2005;14(19):2919-27

127. Silny P, Czarnecka-Operacz M, Silny W //Clinical assessment and evaluation of total immunoglobulin E concentrations in blood of atopic dermatitis patients with allergy to airborne allergens // Pol Merkur Lekarski. 2004;17(102):608-14

128. Simpson E., Hanifin JM. Atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2005,-40-3

129. Stary, G.; Bangert, C.; Stingl, G.; Kopp, T.// Dendritic Cells in Atopic Dermatitis: Expression of FcsRI on Two Distinct Inflammation-Associated Subsets// Int Arch Allergy Immunol; 2005;138:278-290

130. Thomas J // Atopic dermatitis: current management strategies for adult patients// Dermatol Nurs. 2008 Dec;20(6):449-53, 492. Review

131. Terui T. // Analysis of the mechanism for the development of allergic skin inflammation and the application for its treatment: overview of the pathophysiology of atopic dermatitis.// J Pharmacol Sci. 2009 Jul; 110(3):232-6. Review

132. Tsai HJ, Wang X// Genetics of food allergy // Curr Opin Pediatr. 2009

133. Topical pimecrolimus: a review of its use in the management of pediatric atopic dermatitis// Paediatr Drugs. 2009; 11(6):407-26

134. Urashima R, Mihara M. //Cutaneous nerves in atopic dermatitis. A histological, immunohistochemical and electron microscopic study.// Virchos Arch 1998;432:363-70

135. Vael C, Desager K// The importance of the development of the intestinal microbiota in infancy//Curr Opin Pediatr. 2009

136. Viñas Domingo M, Cardona Dahl V, Marin Molina AM et al.// Atopic dermatitis. Allergological characteristics and association with respiratory disease// Allergol Immunopathol (Madr). 2004;32(l):28-35

137. Werfel T // The role of leukocytes, keratinocytes, and allergen-specific IgE in the development of atopic dermatitis.// J Invest Dermatol. 2009; 129(8): 1878-91

138. Wiren K, Nohlgard C, Nyberg F, et 2X.H Treatment with a barrier-strengthening moisturizing cream delays relapse of atopic dermatitis: a prospective and randomized controlled clinical trial// J Eur Acad Dermatol Venereol., 2009

139. Yule S., Dawe R.S. et al.// Does narrow band ultraviolet B phototherapy work in atopic dermatitisthrough a local or a systemic effect ?// Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2005. - Vol.21. - N6. - P.333-335