РОЛЬ Clostridium difficile В ФОРМИРОВАНИИ АНТИБИОТИК-АССОЦИИРОВАННОЙ ДИАРЕИ У ДЕТЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Юнес, Басел -

• Юнес, Басел -
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Юнес, Басел -

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Особенности распространения и развития ААД и Clostridium difficile-инфекции у детей

1.2.Факторы риска развития Clostridium а7$?с//е-инфекции у детей с антибиотикоассоциированной диареей

1.3. Клиническая картина и лечение Clostridium difficile-инфекции у детей с ААД

1.4. Диагностика Clostridium difficile-инфекции у детей с ААД

1.5. Кальпротектин - специфический маркер воспаления кишечника

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

Глава 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ С. DIFFICILE-ШЛФ^КиуМ ПРИ ААД

3.1. Частота встречаемости С.difficile-инфекции при различной патологии на догоспитальном и госпитальном этапах терапии антибиотиками

3.2. Факторы риска развития C.difficile-инфекции у детей с ААД

Глава 4. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА C.DIFFICILE-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

4.1 Сравнительная характеристика C.difficile-инфекции и ААД неклостридиозной этиологии

4.2. Клиническая характеристика С. difficile-инфекции, развившейся на

догоспитальном этапе и в условиях стационара

4.3. Варианты клинического течения Clostridium difficile-инфекции в возрастном аспекте

4.4. Лабораторная характеристика С.й?/$?с/7е-инфекции

Глава 5. Кальпротектин как специфический маркер воспаления толстой кишки при ААД, ассоциированной с С.difficile

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААД - антибиотикоассоциированная диарея

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ДГКБ - детская городская клиническая больница

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИФА - иммуно-ферментный анализ

ИХА - иммуно-хроматографический анализ

ОКИ - острая кишечная инфекция

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПМК - псевдомембранозный колит

ФК - фекальный кальпротектин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ Clostridium difficile В ФОРМИРОВАНИИ АНТИБИОТИК-АССОЦИИРОВАННОЙ ДИАРЕИ У ДЕТЕЙ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Актуальность изучения проблемы диарей у детей обусловлена их

широким распространением (1-1,2 млрд. случаев в год во всем мире по данным ВОЗ), полиэтиологичностыо, трудностью дифференциальной диагностики и склонностью к затяжному и хроническому течению. Среди диарей в последнее время по данным ВОЗ все большее значение придается так называемым антибиотикоассоциированным диареям (ААД), составляющим 6-29-40% [1,4,5,6,9,12,23,25,26,37,40,53,65].

Среди причин антибиотик-ассоциированных диарей (ААД) наиболее часто отмечаются токсическое и токсико-аллергическое поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) как побочпое явление применения антибиотиков, нарушение состава микрофлору кишечника на фоне антибактериальной терапии, вторичные синдромы нарушенного кишечного всасывания [5].

В последние годы большинство исследователей считают одним из важнейших ипфекциоиных факторов развития ААД - Clostridium difficile. Установлено, что Clostridium difficile - грамположительные спорообразующие бактерии, относящиеся к группе анаэробов, так как условиями размножения Clostridium difficile являются анаэробная среда и угнетение нормальной микрофлоры кишечника [9].

В зарубежной литературе активно обсуждается роль Clostridium difficile в развитии ААД, псевдомембрапозпого колита, эрозивного проктоколита, сепсиса у детей раннего возраста. В России лишь немногочисленные работы посвящены изучению Clostridium difficile-инфекции у взрослых, в детской практике проблема до настоящего времени не решена [4,6,9,42,44,85].

Особый интерес на сегодняшний день представляет клиническая картина ААД, ассоциированная с Clostridium difficile. Отличия клинической картины ААД неинфекционного генеза, от Clostridium ¿//^7б-//е-инфекции, возникшей па фоне применения антибиотиков, до настоящего времени достаточно не изучены и подробно не описаны ни в отечественной, ни в зарубежной литературе. Уточнение этих вопросов необходимо для выработки критериев ранней диагностики и терапии Clostridium difficile-инфекции у детей с ААД.

В то же время вызывает практический интерес определение факторов риска возникновения Clostridium diff! с ilе- и н ф е к ц и и на фоне ААД для разработки принципов профилактики осложнений антибиотикотерапии. Роль Clostridium difficile у детей изучена недостаточно.

Практический интерес вызывает возможность использования маркеров диагностики Clostridium ¿Л$?с//е-инфекции при ААД и определения топики поражения ЖКТ. Одним из таких маркеров на сегодняшний день является калпротектин. Калпротектин высвобождается из нейтрофилов и макрофагов при их активации или гибели, а следовательно отражает активность воспаления и распространенность поражения. В работах зарубежных авторов указывается на значительную роль калпротекгина, как маркера нейтрофильного воспаления при заболеваниях ЖКТ и показателя интенсивности воспалительного процесса в кишечнике. В России до настоящего времени не было проведено исследований, подтверждающих роль кальпротектина в диагностике и оценке активности воспалительного процесса при Clostridium 0?($?с//е-инфекции у детей.

Цель исследования

Установить роль Clostridium difficile в генезе антибиотик-ассоциированных диарей (ААД), выявить факторы риска и варианты клинического течения Clostridium difficile-инфекции у детей.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости Clostridium difficile-инфекцией у детей с антибиотик-ассоциированной диареей.

2. Выявить факторы риска развития Clostridium difficile-инфекции у детей с антибиотик-ассоциированной диареей.

3. Определить клинико-лабораторные особенности течения Clostridium с^с/7е-инфекции у детей с антибиотик-ассоциированной диареей в возрастном аспекте.

4. Установить информативность показателя уровня кальпротектина в кале как биомаркера воспаления толстой кишки при обследовании детей с антибиотик-ассоциированной диареей.

Научная новизна работы

Впервые установлено, что Clostridium difficile встречается у 14,29% детей с антибиотикоассоциированной диареей.

Впервые выделены основные факторы риска развития Clostridium difficile-инфекции на фоне А АД у детей: назначение цефалоспоринов II-III поколения,аминопенициллинов, комбинированных антибиотиков в госпитальных условиях, преимущественно при лечении ОКИ.

Впервые дано описание клинической картины Clostridium difficile-инфекции у детей и определены варианты течения Clostridium difficile: о. гастроэнтерит -15,07%, энтероколит - 46,58%, гемоколит - 38,36%.

Впервые установлена диагностическая значимость определения воспаления в толстой кишке по уровню кальпротектина в кале при Clostridium difficile-инфекции, показана зависимость уровня кальпротектина от топики и тяжести поражения ЖКТ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С.difficile -инфекция продолжает оставаться одной из наиболее важных причин развития ААД у детей разных возрастных групп. Факторами риска развития С.difficile -инфекции являются: комбинированная антибактериальная терапия, прием цефалоспоринов III поколения, аминопенициллинов.

2. С.difficile -инфекция у детей независимо от возраста протекает с преимущественным поражением толстого кишечника в виде энтероколита и гемоколита, развитием абдоминального болевого синдрома и преобладанием среднетяжелых и тяжелых форм заболевания.

3. Информативным методом определения топики поражения и течения C.difficile -инфекции является исследование уровня кальпротектина в кале. Метод может использоваться для определения остроты, формы и исхода заболевания у детей.

Практическая значимость

Проведенные исследования по выявлению факторов риска развития Clostridium 0?г$?сг7е-ипфекции позволяют обосновать необходимость внедрения комплексного обследования детей с ААД и определения токсинов А и В Clostridium difficile в кале.

Изученные особенности клинико-лабораторных проявлений Clostridium difficile-инфекции позволили расширить алгоритм дифференциальной диагностики, обследования и профилактики Clostridium б%/?с//г-инфекции у детей получавших антибиотики в стационаре и в амбулаторных условиях.

Использование метода определения калпротектина в кале для оценки топики и характера воспаления в кишечнике является информативным и

может использоваться в диагностике разных вариантов развития Clostridium difficile- инфекции.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, содержащих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 15 таблицами. Библиография включает 12 отечественных и 95 иностранных источников литературы.

Формы внедрения: Рекомендации по диагностике и алгоритму обследования на токсины А и В Clostridium difficile внедрены в практику работы инфекционных отделений ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского (гл.врач Корсунский А.А.) и Тушинской ДГБ (гл.врач Османов И.М.) Департамента здравоохранения города Москвы. Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре детских инфекционных болезней ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, в докладах и лекциях для врачей лечебных учреждений.

Уровень: всероссийский.

Эффективность: снижение заболеваемости ААД, вызванной С.difficile у детей.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи в изданиях рекомендованных ВАК для кандидатских диссертаций.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Юнес, Басел -

выводы.

1. В этиологической структуре ААД у детей удельный вес С.difficile-инфекции составляет 14,29%, из которых 64,38%) приходится на госпитальную форму заболевания.

2. Достоверных отличий по частоте встречаемости C.difficile-инфекции у детей разных возрастных групп не выявлено, в 19,4%> случаев заболевание развивается на (¡зоне антибактериальной терапии у детей до 1 года.

3. К эпидемиологическим особенностям С.^/#?с/7е-инфекции у детей относятся отсутствие сезонности, более частое развитие заболевания в амбулаторных условиях (41,26%>), преимущественно при назначении антибактериальных препаратов для лечения ОКИ (41,93%).

4. К факторам риска развития С.<7/^с//е-инфекции относятся применение: 1) комбинированной антибактериальной терапии (58,9%), 2) цефалоспоринов поколения (19,2%), 3) амипопеницилипов (5,7%) у детей разных возрастных групп.

5. При C.difficile-mi^eKixun, возникающей у детей на фоне приема антибактериальных препаратов, преобладают тяжелые (20,55%) и средпетяжелые (79,45%) формы болезни, характеризующиеся симптомами эксикоза, токсикоза, фебрильной лихорадкой, явлениями гастроэнтерита (15,07%), энтероколита (46,58%), гемоколита (38,36%о), абдоминальным синдромом (95,89%о), патогномоничными для бактериальных кишечных инфекций другой этиологии, что требует включения С.сй#7с//е-инфекции в алгоритм дифференциальной диагностики ОКИ инвазивного типа.

6. Антибиотикоассоциированные диареи без С.difficile протекают в средпетяжелой форме (91,8%) с преобладанием симптомов гастроэнтерита (62,3%), энтероколита (29,5%) на фоне нормальной (39,5%) или субфебрильной (14,75%) температуры тела.

7. Для C.diffïcile-mi^cKixvm, протекающей с явлениями энтероколита и гемоколита характерно 4-кратное (по сравнению с нормой) и более повышение уровня кальпротектина, что свидетельствует о развитии выраженного воспалительного процесса в кишечнике и позволяет определить топику поражения ЖКТ для дифференциальной диагностики вариантов течения заболевания.

8. Уровень кальпротектина в кале при ААД, обусловленной С. difficile, в 2-4 раза превышает его показатели при ААД без С.difficile, что объективно подтверждает роль этого анаэробного микроорганизма в развитии воспалительного процесса в толстой кишке, необходимость лабораторного обследования и проведения этиотропной противоклостридиозной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью дифференциальной диагностики острых энтероколитов и гемоколитов, развивающихся на фоне антибактериальной терапии включать в алгоритм обследования детей с ипвазивным типом ОКИ методы ИФА или ИХА с определением токсинов А и В C.difficile в динамике.

2. Для объективной оценки наличия воспалительного процесса и топики поражения ЖКТ с определением вариантов течения C.diffîcile-инфекции рекомендуется исследование уровня фекального кальпротектина.

3. Для профилактики А АД и С.б/^/с/'/е-инфекции следует ограничить широкое назначение цефалоспоринов III поколения и амипопенициллинов при ОКИ и ОРВИ, предпочтительнее назначать макролиды с антибиотикорезистентными пробиотиками, содержащими LGG и Saccharomyces boulardii.

4. При развитии диареи на фоне использования антибактериальных препаратов необходимо включение в стандарт терапии пробиотиков, метронидазола (15 мг/кг/сут), ванкомицина (40 мг/кг/сут) сроком на 14 дней с контрольным исследованием кала на токсины А и В C.difficile и анализ кала на микробиоценоз с последующей коррекцией выявленных нарушений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Юнес, Басел -, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабаян М. Л. Современные методы профилактики антибиотикоассоциированных диарей у детей // Детская гастроэнтерология и нутрициология - 2005,- Т. 13, №18,- С. 1206-1207.

2. Бургасов П.Н., Румянцев С.Н. Эволюция клостридозов издательство. -Москва: Медицина, 1974. - 248 с.

3. Воротынцева Н.В., Мазанкова Л.Н. Острые кишечные инфекции у детей. - Москва: Медицина, 2001 г. - 480 с.

4. Евстигнеев И.В., Иммунологические методы исследования в диагностике заболеваний толстого кишечника, 2012, с. 22-32

5. Захаренко С.М., Пономарев С.В. Заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile // Лечение и профилактика. - 2012. - №3. - С.82-89.

6. Захарова И.Н., Мазанкова Л.Н. Антибиотик-ассоциированные диареи у детей: проблема и решение (учебное пособие для врачей).- М., 2011.46 с.

7. Малов В.А. Антибиотикоассоцированные диареи // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия- 2002.- № 1.- С. 24-27.

8. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А. Аптибиотико-ассоциировапная диарея // Фарматека.- 2007,- № 13,- С. 89-90.

9. Применение фекального кальпротектина для диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей / А.С. Потапов, О.Ф. Татьянина, Е.Г. Цымбалова и др. // Педиатрия и детская хирургия. -2008. - №4.-С. 17-22.

10.Цимбалова Е.Г. Клинико-лабораторные проявления и критерии активности воспалительных заболеваний кишечника у детей: Автореф. Дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2005 - 24 с.

11 .Шифрин О.С., Андросова Л.Н. Антибиотикоассоциированная диарея: новые возможности лечения и профилактики // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003.- № 5.- С. 82-86.

12.Шульпекова 10.0. Антибиотикоассоциированная диарея // РМЖ. -2007.-Том 15, №6.- С. 1-6.

13.A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium d$?c//e-associated diarrhea, stratified by disease severity / Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, et al. // Clin Infect Dis. - 2007. - №45. _ P.302-307.

14.A large outbreak of Clostridium difficile-associated disease with an unexpected proportion of deaths and colectomies at a teaching hospital following increased fluoroquinolone use. / C.A. Muto, M. Pokrywka, K. Shutt et al. // Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26:273-280.

15.A one-year intensified study of outbreaks of gastroenteritis in The Netherlands / Van Duynhoven YTHP, Jager CM, Kortbeek LM, et al. // Epidemiol Infect. -2005. -P.l33:9-21.

16. A portrait of the geographic dissemination of the Clostridium difficile North American pulsed-field type 1 strain and the epidemiology of С difficile associated disease in QuebeC / B. Hubert, V.G. Loo, A.M. Bourgault, et al. // Clin Infect Dis 2007;44:238-244.

17. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile -associated diarrhea with high morbidity and mortality / Loo V.G. et al. // N. Engl. J. Med.- 2005.- № 353.- P. 2442-2449.

18.A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality / V.G. Loo, L. Poirier, M.A. Miller et al. //N Engl J Med 2005; 353:2442-9.

19.A randomized, double-blind study comparing Clostridium difficile immune whey and metronidazole for recurrent Clostridium difficile -associated diarrhoea: efficacy and safety data of a prematurely interrupted trial. / E.

Mattila, A. Veli-Jukka, M. Broas et al. // Scand J Infect Dis 2008; 40: 702708.

20Alam S., Mushtaq M. Antibiotic Associated Diarrhea in Children // Indian Pediatric. - 2009. - Vol. 46. - P. 491-496.

21. An epidemic hospital strain as a cause of community-associated Clostridium difficile-associated disease: FoodNet pilot study, 2006 / Angulo F, Sharapov U, Long C, et al. // Presented at the second international Clostridium difficile Symposium. - Maribor, Slovenia, 2007.

22.An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. / L.C. McDonald, G.E. Killgore, A. Thompson, et al. // N Engl J Med 2005; 353:2433-2441.

23.Belmares J. Measuring the severity of Clostridium difficile infection: implications for management and drug development / J. Belmares, D.N. Gerding, G. Tillotson //. Expert Rev Anti Infect Ther. - 2008. - №6. P.897-908.

24.Benson L, et al. Changing epidemiology of Clostridium difficile-associated disease // Infect Cont Hosp Epidemiol. - 2007. -№28. - P. 1233-1235.

25.Binary toxin-producing, large clostridial toxin-negative Clostridium difficile strains are enterotoxic but do not cause disease in hamsters / B. Geric, R.J. Can-nan, M. Rupnik et al. // J Infect Dis 2006; 193:1143-1150.

26.Bouza E. Clinical manifestations, treatment and control of infections caused by Clostridium difficile. / E. Bouza, P. Munoz, R. Alonso // Clin. Microbiol. Infect. - 2005. -№11.- P.57-64.

27.Bryant K. Clostridium difficile infections in children / K. Bryant, L.C. McDonald //Pediatr. Infect. Dis J. -2009. - №28(2). - P. 145-146.

28.Calprotectin is a stronger predictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn's disease / Costa F , Mumolo MG.at nil. // Gut. 2005 Mar; 54(3):364-8.

29.Calprotectin levels in meconium / N. Laforgia at all. // Acta Paediatr. 2003 Apr;92(4):463-6.

30. Calprolectin: a fecal marker for diagnosis and follow-up in patients with chronic inflammatory bowel disease / Van den Bergh FA at all. // Ned Tijdschr Geneeskd. -2003,- №147. - P.2360-5.

31.CDC National Healthcare Safety Network Manual. Patient Safety Component.2008.Availableat:http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/nhsn/M DRO_CDAD_Protocol_v4REV.pdf.

32.Centers for Disease Control and Prevention. Data and statistics about Clostridium difficile infections Web page, http://www.cdc.gov/ncidod/ dhqp/id_Cdiff_data.html. Accessed February 22, 2010.

33.Centers for Disease Control and Prevention. Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk ■— four states, 2005 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep.- 2005.-№ 54.- P. 1201-1205.

34.Changing epidemiology of Clostridium difficile associated disease in children / L. Benson., X/ Song, J. Campos et al. II Infect. Control. Hosp. Epidemiol.-2007. -№28(11). P.1233-1235.

35.Characterization of Clostridium difficile strains isolated from patients in Ontario, Canada, from 2004 to 2006. / H. Mailin, B. Willey, D.E. Low et al. // J Clin Microbiol 2008;46:2999-3004.

36.Clostridium difficile colitis that fails conventional metronidazole therapy: response to nitazoxanide. / D.M. Musher, N. Logan, V. Mehendiratta et al. // J Antimicrob Chemot her 2007; 59: 705-710.

37.Clostridium difficile in retail ground meat, Canada. / A. Rodriguez-Palacios, H.R. Staempfli, T. Duffield et al. II Ernerg Infect Dis 2007; 13:485-487.

38.Clostridium difficile infections in a Canadian tertiary care hospital before and during a regional epidemic associated with the BI/NAP1/027 strain / A.C. Labbe, L. Poirier, D. MacCannell et al. // Antimicrob Agents Chemother 2008;52:3180-3187.

39.Clostridium difficile toxoid vaccine in recurrent C difficile-associated diarrhea. / S. Sougioultzis, L. Kyne, D. Drudy et al. // Gastroenterology 2005;128:764-770.

40.Clostridium difficile-associaXQdi diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. / J. Pepin, L. Valiquette, M.E. Alary, et al. // CMAJ 2004;171:466-472.

41.Clostridium difficile-associated disease. / K.N. Suh et al. // Program of the 18th Annual Scientific Meeting of the Society of Healthcare Epidemiology of America, 2008, Orlando, FL

42.Comparative analysis of BI/NAP1/027 hypervirulent strains reveals novel toxin B-encoding gene (tcdB) sequences. / R.A. Stabler, L.F. Dawson, L.T. Phua et al. // J Med Microbiol 2008;57:771-775.

43.Comparative phylogenomics of Clostridium difficile reveals clade specificity and microevolution of hypervirulent strains. / R.A. Stabler, D.N. Gerding, J.G. Songer, et al. // J Bacteriol 2006; 188: 7297-7305.

44.Comparison of seven techniques for typing international epidemic strains of Clostridium difficile: restriction endonuclease analysis, pulsed-field gel electrophoresis, PCR-ribotyping, multilocus sequence typing, multilocus variable-number tandem-repeat analysis, amplified fragment length polymorphism, and surface layer protein A gene sequence typing / G. Killgore, A. Thompson, S. Johnson, et al. // J Clin Microbiol 2008;46:431-437.

45.Damrongmanee A. Incidence of antibiotic-associated diarrhea in a pediatric ambulatory care setting / Damrongmanee A., Ukarapol N. // J. Med. Assoc. Thai.- 2007.-№90,-P. 513-517.

46.Decreased diversity of the fecal microbiome in recurrent Clostridium difficile associated diarrhea / J.Y. Chang, D.A. Antonopoulos, A. Kalra et al. //J. Infect. Dis. - 2008. -№197(3). P.435- 438.

47.Diagnosis of Clostridium difficile infection by toxin detection kits: a systematic review. / T. Planche, A. Aghaizu, R. Holliman, et al. // Lancet Infect Dis 2008;8:777-784.

48.Diagnostic accuracy of faecal calprotectin estimation in prediction of abnormal small bowel radiology / Dolwani S_at all. // Aliment Pharmacol Ther. 2004 Sep 15;20(6):615-21.

49.Diagnostic value of faecal calprotectin in paediatric gastroenterology clinical practice/ R. Berni Canani et all.// Department of Pediatrics, University Federico II of Naples, Via S. Pansini, 5, 80131 Naples, Italy/ 2004; P. 263271

50.Diarrhea etiology in a children's hospital emergency department: a prospective cohort study / E.J. Klein, D.R. Boster, J.R. Stapp et al. // Clin Infect Dis 2006; 43:807-13

51.Division of Healthcare Quality Promotion (DHQP). States with BI/NAP1/027 strain of C difficile. Volume 2009. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, 2008.

52.Effective detection of toxigenic Clostridium difficile by a two-step algorithm including tests for antigen and cytotoxin / Ticehurst JR, Aird DZ, Dam LM, et al. // J Clin Microbiol. - 2006. - №44. - P.l 145-1149.

53.Elevated concentrations of fecal calprotectin in patients with liver cirrhosis / Yagmur E at all. // Dtsch. Med Wochenschr. - 2006. - №8. -131(36): 1930-4.

54.Elixhauser A. Clostridium difficile-associated disease in US Hospitals / Elixhauser A, Jhung M. // HCUP Statistical Brief №50. - 1993-2005.

55.Emergence of Clostridium difficile infection due to a new hypervirulent strain, polymerase chain reaction ribotype 078 / A. Goorhuis, D. Bakker, J. Corver, et al. // Clin Infect Dis 2008;47:1162-1170.

56.Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium d#/?cz7e-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec / J. Pepin, N. Saheb, M.A. Coulombe, et al. // Clin Infect Dis

2005; 41:1254-1260.

57.Expression of calprotectin in colon mucosa and fecal of patients with ulcerative colitis / W.B. Liu, Y.M. Lu, Z. Jin et.all. // Beijing Da Xue Xue Bao. 2005 Apr 18; 37(2): 179-82.

58.Faecal calprotectin concentrations and diagnosis of necrotising enterocolitis / Carroll D at a!!. // Lancet. - 2003. - №25. P.310-1.

59.Faecal calprotectin in children with chronic gastrointestinal symptoms / Bremner A.atall.//Acta Paediatr.-2005. -№94(12). P. 1855-8.

60.Fecal Bacteriotherapy for Relapsing Clostridium difficile Infection in a Child: A Proposed Treatment Protocol / G.Russell, J. Kaplan, M.J. Ferraro et. al. // PEDIATRICS Volume 126, Number 1, July 2012; P. 238-242

61.Fecal calprotectin and elastase 1 determinations in patients with pancreatic diseases: a possible link between pancreatic insufficiency and intestinal inflammation / R. Pezzilli at all. // J Gastroenterol. 2007 Sep; 42(9):754-60.

62.Fecal calprotectin as a predictor of abnormal colonic histology. / A.B. Shitrit et all. // Dis Colon Rectum. 2007 Dec;50(12):2188-93.

63.Fecal calprotectin: a quantitative marker of colonic inflammation in children with inflammatory bowel disease / U.L._Fagerberg at all. //J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007 Oct; 45(4):414-20.

64.1-Iigh faecal calprotectin concentrations in newborn infants / F. Campeotto at all. //Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. -2004. - №89(4). - P. 353-5.

65.Human monoclonal antibodies directed against toxins A and B prevent Clostridium difficile-induced mortality in hamsters / Babcock G.J., Broering T.J, Hernandez H.J., et al. // Infect. Immun. - 2006. -№ 74. - P. 6339-6347.

66.Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in outpatient pediatric population / Turke D. et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.-2003.- №37.- P. 22-26.

67.Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec, Canada. / J. Pepin, M.E. Alary, L. Valiquette, et al. // Clin Infect Dis 2005;40:1591-1597.

68.Interruption of recurrent Clostridium ¿//^cz'/e-associated diarrhea episodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin / S. Johnson, C. Schriever, M. Galang et al. // Clin Infect Dis 2007;44: 846-848.

69.Investigation into outbreaks of Clostridium difficile at Stoke Mandeville Hospital, Buckinghamshire Hospitals NHS Trust: Commission for Healthcare Audit and Inspection, 2006.

70.Is Clostridium difficile in the food chain? [abstract XIV-F1]. / J. Songer, H. Trinh, G. Killgore, et al. // Presented at the ninth biennial congress of the Anaerobe Society of Americas, Long Beach, CA, June 26, 2008.

71.Josefsson S. Fecal calprotectin in very low birth weight infants. J Pedi / S. Josefsson, S.K. Bunn, M. Domellöf. // Gastroenterol Nutr. 2007 Apr;44(4):407-13.

72.Kuijper E.J. Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Europe / E.J. Kuijper, B. Coignard, P. Tull // Clin Microbiol Infect2006; 12(Suppl 6):2-18.

73.Lashner BA. How useful is fecal calprotectin for the diagnosis of IBD and colorectal cancer? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2008 Jan; 5(1): 16-7.

74.Lateral Flow Immunoassay / C. Raphael, I.Wong, Y. Harley et.al. // Springer, USA, 2009.

75.Lawrence S.J. Probiotics for recurrent Clostridium difficile disease / S.J. Lawrence, J.R. Korzenik, L.M. Mundy // J Med Microbiol 2005; 54: 905906.

76.Miller M. Canadian experience with Clostridium difficile; tracking a pathogen. / M. Miller // Presentation at the APIC Conference on Clostridium difficile: A Call to Action. Orlando, FL, November 10, 2008.

77.Nelson R. Antibiotic treatment for Clostridium difficile -associated diarrhea in adults. / R. Nelson // Cochrane Database Syst Rev 2007; CD004610. DOI: 10.1002/14651858.CD004610.pub3.1.

78.Nitazoxanide for the treatment of Clostridium difficile colitis. / D.M. Musher, N. Logan, R.J. I-Iamill et al. // Clin Infect Dis 2006;43:421-427.

79.Outbreak of Clostridium difficile infection in a long-term care facility: association with gatifloxacin use / Gaynes R, Rimland D, Killum E, et al. //

Clin Infect Dis 2004;38:640-645.

80.Performance of the TechLab C. DIFFCHEK-60 enzyme immunoassay (EIA) in combination with the C. difficile Tox A/B II EIA kit, the Triage C. difficile panel immunoassay, and a cytotoxin assay for diagnosis of Clostridium difficile-associated diarrhea. / H. Snell, M. Ramos, S. Longo et al. // J Clin Microbiol 2004;42:4863-4865.

81.Prospective evaluation of fecal calprotectin as a screening biomarker for colorectal neoplasia / P.J. Limburg at all. // Am J Gastroenterol. 2003 Oct; 98(10):2299-305.

82.Prospective, randomized inpatient study of oral metronidazole versus oral metronidazole and rifampin for treatment of primary episode of Clostridium difficile -associated diarrhea / D. Lagrotteria, S. Holmes, M. Smieja et al. // Clin Infect Dis 2006; 43: 547-552.

83.Recurrent infection of Clostridium difficile. / M.T. Hecker et al. // Clinlnfect Dis. 2008; 46:956-957.

84.Redelings M.D. Increase in Clostridium difficile-related mortality rates, United States, 1999-2004. / M.D. Redelings, F. Sorvillo, L. Mascola // Emerg Infect Dis 2007; 13:1417-1419.

85.Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with metronidazole / D.M. Musher, S. Aslam, N. Logan et al. // Clin Infect Dis 2005; 40: 1586-1590.

86.Results of a phase III trial comparing tolevamer, vancomycin and metronidazole in patients with Clostridium difficile-associated diarrhea (CDAD) [abstract K-425-a]. / T. Louie, M. Gerson, D. Grimard et al. // Presented at the 47th annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, September 17, 2007.

87.Rifampin and rifaximin resistance in clinical isolates of Clostridium difficile. / J.R. O'Connor, M.A. Galang, S.P. Sambol, et al. // Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2813-2817

88.Rifampin non-susceptibility associated with epidemic BI/NAP1 C difficile isolates in Pittsburgh, PA 2001-6 [abstract C2-2059a] / Curry SR, Marsh JW, Muto CA, et al. // Presented at the 47lh Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, September 17, 2007.

89.Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case-control studies / Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, et al. // CMAJ 2004; 171:33-38.

90.Rivera E.V. Prevalence of asymptomatic Clostridium difficile colonization in a nursing home population: a cross-sectional study. / E.V. Rivera, S. Woods 11J Gend Specif Med 2003;6:27-30.

91.Rockville M.D. Agency for Healthcare Research and Quality, 2008. HCUP Statistical Brief №50.

92.Role of Clostridium difficile / M. Cerquetti et al. // Pediatr. Infect. Dis J. 14:598-603.

93.Rotavirus vaccines: current prospects and future challenges / Glass R.I. et al. // Lancet.- 2006.- № 368.- P. 323-332.

94.Rotavirus vaccines: current prospects and future challenges / R.I. Glass, U.D. Parashar, J.S. Bresee et al. // Lancet 2006; 368:323-32.

95.Strain diversity among Clostridium difficile isolates from healthcare- and communityassociated / A. Thompson, A. Nicholson, L. Wiggs, et al. // Presented at the ninth biennial congress of the Anaerobe Society of Americas. Long Beach, CA, June 26, 2008.

96.Strategies to prevent / Dubberke ER, et al. // Infect Control Hosp Epidemiol. 2008;29:S81-S92.

97.Surveillance for nosocomial Clostridium difficile associated diarrhea (N-CDAD) within acute-care hospitals in Canada: results of the 2005

nosocomial infections surveil-lance program (CNISP) study shows escalating mortality. / M.A. Miller, D. Gravel, M. Mulvey, et al. // In: Proceedings of the 16th Annual Scientific Meeting of the Society for Healthcare Epidemiology of America; March 18-21, 2006; Chicago, IL.

98.Testing for faecal calprotectin (PhiCal) in the Norwegian Colorectal Cancer Prevention trial on flexible sigmoidoscopy screening: comparison with an immunochemical test for occult blood (FlexSure OBT). / G. Hoff at all. // Gut. 2004 Sep; 53(9): 1329-33.

99.The distribution of Clostridium difficile / M.K. Keel, et al. // Vet Pathol. 2007; 44:814-822.

100. The emerging infectious challenge of Clostridium difficile-associated disease in Massachusetts hospitals: clinical and economic consequences / J.A. O'Brien, B.J. Lahue, J.J. Caro, et al. // Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28:1219-1227.

101. Tigecycline for severe refractory Clostridium difficile infection / B.L. I-Ierpers, B. Vlaminckx, O. Burkhardt et al. // Clin Infect Dis 2009; 48: 1732-1735.

102. Tolevamer, a novel nonantibiotic polymer, compared with vancomycin in the treatment of mild to mod-erately severe Clostridium difficile-associated diarrhea / T.J. Louie, J. Peppe, C.K. Watt et al.. // Clin Infect Dis 2006;43:411-420.

103. Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe / Warmy M. et al. // Lancet.- 2005.- № 366,- P. 1079-1084.

104. Toxinotype V Clostridium difficile in humans and food animals / M.A. Jhung, A.D. Thompson, G.E. Killgore et al. // Emerg Infect Dis 2008; 14:1039-1045.

105. Update of Clostridium difficile - infection due to PCR ribotype 027 in Europe, 2008 / E.J. Kuijper, F. Barbut, J.S. Brazier, et al. // Euro Surveill 2008; 13(3 l):pii: 18942.

106. Voth D.E. Clostridium difficile toxins: mechanism of action and role in disease / D.E. Voth, J.D.Ballard // Clin Microbiol Rev. - 2005. - №18. P.247-263.

107. Yield of stool culture with isolate toxin testing versus a two-step algorithm including stool toxin testing for detection of toxigenic Clostridium difficile. / M.E. Reller, C.A. Lema, T.M. Perl et al. // J Clin Microbiol 2007;45:3601-3605.