"Клинико-эпидемиологические аспекты Clostridium difficile-ассоциированных заболеваний" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, Лемешевская, Марина Витальевна

• Лемешевская, Марина Витальевна
• 2005

Оглавление диссертации Лемешевская, Марина Витальевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, КЛИНИКИ И ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ CLOSTRIDIUM DIFFICILE-АССОЩШРОВ АННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

1.1 Современные аспекты эпидемиологии инфекции, обусловленной Clostridium difficile.

1.2 Клиническая картина Clostridium <#$?с//е-ассоциированных заболеваний.

1.3 Особенности лабораторной диагностики заболеваний, вызванных Clostridium difficile.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Эпидемиологический анализ.

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.3 Иммуноферментный анализ (ИФА).

2.4 Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

2.5 Бактериологический метод исследования.5Q

2.6 Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ИНФЕКЦИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ CLOSTRIDIUM DIFFICILE.

3.1 Распространенность Clostridium difficile — ассоциированных заболеваний в стационарах различного профиля.

3.2 Факторы и группы риска инфицирования Clostridium difficile.

3.3 Частота выявления Clostridium difficile у больных с острыми кишечными инфекциями.g g

ГЛАВА 4. КОНСТРУИРОВАНИЕ ТЕСТ-СИСТЕМЫ ДЛЯ ДЕТЕКЦИИ CLOSTRIDIUM DIFFICILE МЕТОДОМ ПОЛИМЕРАЗНОЙ ЦЕПНОЙ РЕАКЦИИ.

4.1 Подбор оптимальных олигонуклеотидных праймерных последовательностей и условий проведения ПЦР.

4.2 Определение специфичности и чувствительности ПЦР-тестсистемы для детекции Clostridium difficile.

4.3 Использование ПЦР-диагностики для обнаружения Clostridium difficile в клиническом материале.

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ CLOSTRIDIUM DIFFICILE - АССОЦИИРОВАННЫМИ ДИАРЕЯМИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Клинико-эпидемиологические аспекты Clostridium difficile-ассоциированных заболеваний"»

Открытие и внедрение в медицинскую практику антибиотиков было значительным достижением медицины двадцатого века, открывшим новую эру в лечении заболеваний, обусловленных инфекционным агентом. Появилась надежда на избавление человечества от инфекционных болезней. Однако, по мере накопления опыта применения антибактериальных препаратов, врачи столкнулись с целым рядом осложнений и новых проблем. Наиболее значимыми из них стали появление антибиотико-резистентных штаммов и развитие дисбиоза кишечника [4, 9, 21 и др.].

С нарушением микробной экологии, в частности, связано широкое распространение Clostridium <Л$?с//е-ассоциированных заболеваний, клинический спектр которых варьирует от носительства и кратковременной диареи, проходящей после отмены препарата, вызвавшего ее, до псевдомембранозного колита с токсическим мегаколоном и перфорацией кишечника [4, 21, 23 и др.). Согласно данным различных исследователей, Clostridium difficile является причиной 15-25 % антибиотико-ассоциированных диарей и 90-100 % случаев псевдомембранозного колита [3, 7, 8, 13, 25, 139 ].

За рубежом в последние три-четыре десятилетия проблема Clostridium difficile -ассоциированных заболеваний активно изучается [36, 39, 43, 44, 52, 91]. Тем не менее, регистрация инфекций, обусловленных Clostridium difficile, в настоящее время не ведется, об их частоте можно судить, основываясь только на данных отдельных исследований. Остаются невыясненными многие моменты патогенеза и клинико-эпидемиологических проявлений, отсутствует клиническая классификация, нет общепринятой оценки в определении наиболее чувствительных и специфических методов лабораторной диагностики, нет единых диагностических критериев.

В России инфекция, обусловленная Clostridium difficile, практически не изучалась в связи с тем, что не разработаны методы эффективной лабораторной диагностики. Бактериологическое исследование путем выделения чистой культуры сопряжено с рядом трудностей, так как возбудитель является строгим анаэробом и очень требователен к питательным средам. Строгие анаэробы не обнаруживаются обычными бактериологическими методами. Для их культивирования необходимо специальное оборудование, которым не располагает большинство отечественных практических лабораторий [16]. Следует также учитывать трудоемкость бактериологического исследования и длительность получения результатов (5-7 дней), что не соответствует требованиям клиницистов. Перспективным для детекции возбудителя является применение иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции, позволяющих выявлять наличие Clostridium difficile непосредственно в исследуемом материале без этапа предварительного подращивания культуры. В нашей стране предпринимались отдельные попытки по разработке методов выделения, индикации и идентификации возбудителя. При анализе доступной отечественной литературы нами было обнаружено только две диссертационных работы (В.А. Третьякова 1988г. и В.М. Королевой 1992г.), посвященных разработке методов лабораторной диагностики инфекции, вызванной Clostridium difficile [1, 17, 26]. Российских исследований, посвященных изучению эпидемиологических, клинических и других аспектов заболевания обнаружено не было.

Поскольку отечественные специалисты не имеют в своем арсенале доступных методов лабораторной диагностики, они мало знакомы с этим заболеванием. Пациенты, страдающие Clostridium (^/^//^-ассоциированными заболеваниями, выпадают из поля зрения инфекционистов. С проблемами осложнений, в том числе возникновением диареи на фоне применения антибактериальных средств, сталкиваются врачи самых различных специальностей, особенно те, которым приходится назначать длительные схемы антибиотикотерапии с повышенными дозировками, с комбинацией нескольких антибактериальных препаратов. Например, при лечении туберкулеза, заболеваний, передающихся половым путем, в гнойной хирургии и т.д. Наиболее тяжелые случаи Clostridium difficile - инфекции (псевдомембранозный колит с токсическим мегаколоном и перфорацией кишечника), требующие хирургической помощи, более известны хирургам, нежели инфекционистам. Диагностика заболевания в подавляющем большинстве случаев основывается на данных ректороманоскопии, позволяющей регистрировать только типичные тяжелые формы инфекции [8]. При легком течении болезни обнаруживаются лишь признаки катарального колита в виде полнокровия и отека слизистой оболочки кишечника. Клиническая картина при легких и большинстве среднетяжелых форм очень сходна с другими кишечными инфекциями, что затрудняет дифференциальную диагностику. Следовательно, без использования достоверных методов лабораторных исследований большая доля Clostridium difficile-ассоциированных диарей не диагностируется.

С другой стороны, антибиотикотерапия — лишь один из факторов риска развития Clostridium difficile инфекции. Псевдомембранозный колит регистрировался и до «эры антибиотиков». С начала 90-х годов возросло общее число острых кишечных инфекций, в том числе бактериологически и серологически нерасшифрованных. По данным Департамента государственного санитарно-эпидемиологического надзора МЗ РФ, доля острых кишечных инфекций неустановленной этиологии в структуре острых кишечных инфекций в стране находится в пределах 50 %. По Иркутской области этот показатель составляет 51,5 %. Неизвестно, какая часть острых диарей приходится на Clostridium difficile инфекцию. Необходимо отметить, что своевременная диагностика и этиологическая расшифровка острых кишечных инфекций определяют врачебную тактику и эффективность лечения, позволяют избежать неоправданных затрат, а так же чрезвычайно важны в проведении мероприятий по профилактике заноса и распространения инфекции в стационарах.

Все вышеприведенные доводы и предопределили наш интерес к данной проблеме. Возникла необходимость проведения целенаправленных исследований по выяснению основных эпидемиологических и клинических проявлений Clostridium б/$?с//е-инфекции и уточнению роли возбудителя в инфекционной кишечной патологии; усовершенствования существующих диагностических подходов к индикации, идентификации и дифференциации Clostridium difficile, разработки и внедрения новых доступных методов диагностики.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании комплексного использования современных бактериологических, иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования выявить основные эпидемиологические закономерности и клинические проявления Clostridium J/j^/сг/е-ассоциированных заболеваний.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить эпидемиологическое значение и распространенность инфекции, вызванной Clostridium difficile, среди больных разнопрофильных стационаров г. Иркутска.

2. Выявить факторы и группы риска инфицирования Clostridium difficile.

3. Сконструировать ПЦР-тест-систему для детекции Clostridium difficile, определить ее чувствительность и специфичность, провести апробацию при исследовании клинического материала (копрофильтратов).

4. Установить основные клинические проявления Clostridium difficile ассоциированных заболеваний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые установлено широкое распространение инфекции Clostridium difficile среди больных стационаров различного профиля в г.Иркутске.

2. Выявлены факторы и группы риска инфицирования, определена частота обнаружения Clostridium difficile у больных с острыми кишечными инфекциями.

3. Установлены основные клинические проявления Clostridium я?/$?а7е-ассоциированных диарей.

4. Разработан оригинальный вариант ПЦР-тест-системы для детекции Clostridium difficile в копрофильтратах больных; оптимизированы условия проведения ПЦР.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Анализ эпидемиологических данных позволяет определить основные группы риска инфицирования Clostridium difficile и своевременно организовать обоснованные профилактические мероприятия, направленные на предотвращение распространения данного возбудителя в стационарах.

Выявлены особенности клинического течения Clostridium difficile инфекции по сравнению с другими острыми кишечными инфекциями.

Материалы исследований использованы при разработке областной государственной социальной программы «Профилактика внутрибольничных инфекций» на 2001-2002 гг., утвержденной постановлением Законодательного собрания Иркутской области № 6/11-ЗС от 29.03.2001, а так же при составлении методических рекомендаций MP 3.1.6.-00.2001 г. «Профилактика внутрибольничных инфекций», утвержденных и введенных в действие главным санитарным врачом по Иркутской области.

Разработана ПЦР-тест-система, позволяющая с высокой чувствительностью и специфичностью проводить идентификацию Clostridium difficile в клиническом материале.

Применение метода ПЦР-диагностики инфекции, вызванной Clostridium difficile, позволяет сократить время получения результатов лабораторных исследований и повысить результативность позитивного подтверждения диагноза. Своевременная диагностика позволяет практическим врачам правильно определять тактику лечения.

Оформлены «Методические рекомендации по детекции гена токсина В Clostridium difficile с помощью полимеразной цепной реакции», предназначенные для работников научно-исследовательских и практических учреждений здравоохранения, занимающихся вопросами лабораторной диагностики, утвержденные ЦКМС ИГМУ в 2001г.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Clostridium difficile является нозокомиальной инфекцией и развивается преимущественно в стационарах хирургического профиля и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Факторами риска являются предшествующая антибактериальная терапия и иммунодефицитные состояния.

2. Использование ПЦР-генодиагностики значительно повышает эффективность лабораторного анализа и идентификации токсигенных изолятов Clostridium difficile, является перспективным тестом эпидемиологического мониторинга и профилактики Clostridium difficile — ассоциированных заболеваний.

3. Инфекция Clostridium difficile характеризуется широким разнообразием клинических проявлений от бессимптомного носительства до выраженного колита.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, КЛИНИКИ И ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ CLOSTRIDIUM DIFFICILE-АССОЦИИРОВ АННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Наиболее характерная манифестация инфекции Clostridium difficile — псевдомембранозный колит (ПМК) — известен более 100 лет. Тем не менее, этиология заболевания долго оставалась неизвестной. ПМК впервые описал американский хирург J.M. Finney в 1893 г. как послеоперационное осложнение. При вскрытии умершего больного, оперированного по поводу язвы желудка, автор обнаружил язвенный колит с дифтеритическими мембранами [82]. Термин "дифтеритический колит (энтерит)" применялся врачами на протяжении многих лет и впоследствии был заменен термином "псевдомембранозный колит".

Микроорганизм Clostridium difficile впервые выделен в 1935 г. исследователями I. Holl и Е. O'Tolle из кишечника здоровых новорожденных и первоначально был назван Bacillus difficilis (от лат. difficult —трудный), что отразило. сложность его бактериологического выделения из патологического материала и культивирования на питательных средах. Изолированные микроорганизмы были отнесены к новому патогенному виду бактерий на основании летального действия на морских свинок фильтрата бульонной культуры [98]. Роль возбудителя в развитии ПМК выявлена N.Larson и соавт. в 1977 г. после обнаружения в испражнениях больных ПМК токсического фактора, нейтрализующегося противогангренозной сывороткой и одним из ее компонентов — антитоксином Clostridium sordelii, и выделения от большинства больных токсигенных штаммов Clostridium difficile [116, 117, 118]. В настоящее время общепризнанным является мнение, что Clostridium difficile является причиной 90-100 % случаев ПМК и 15-25 % антибиотико-ассоциированных диарей [8, 13, 25,27,35, 143, 152, 156].

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Лемешевская, Марина Витальевна

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости Clostridium difficile у госпитализированных пациентов варьирует от 3,5 до 15,8 % и зависит от профиля стационара и характера оказываемой больным помощи. Наиболее часто Clostridium difficile инфекция обнаруживается у пациентов специализированного отделения для ВИЧ-инфицированных больных (15,8 %) и у пациентов хирургических отделений (12,2 %).

2. Факторами риска развития Clostridium difficile — ассоциированных заболеваний являются предшествующая антибактериальная терапия и иммунодефицитные состояния.

3. Разработана ПЦР-тест-система, основанная на амплификации фрагмента гена цитотоксина В Clostridium difficile, позволяющая с высокой специфичностью и чувствительностью не менее 103 м.к./мл. проводить идентификацию данного микроорганизма в клиническом материале.

4. Продемонстрирована возможность применения разработанной ПЦР-тест-системы для идентификации и определения токсигенности Clostridium difficile.

5. Clostridium difficile — ассоциированные заболевания характеризуются широким разнообразием клинических симптомов: от асимптомного носительства (60 %) до выраженного колита (40 % менифестированных форм). Основными клиническими симптомами, манифестирующими инфекцию Clostridium difficile, являются повышение температуры тела, появление болей в животе постоянного характера, преимущественная локализация абдоминальных болей в околопупочной и левой подвздошной области, появление скудного жидкого стула с примесью крови у 25 % больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В клинико-лабораторное обследование больных, для лечения которых применяются антибактериальные препараты, при возникновении у них явлений острого колита на фоне основного заболевания во время проведения антибиотикотерапии или в течение двух недель после ее отмены рекомендуется включать исследование фекалий на Clostridium difficile.

Кроме того, рекомендуется обследовать на Clostridium difficile больных в стационарах хирургического профиля при спорадических и групповых случаях острых кишечных заболеваний, протекающих с симптомокомплексом колита.

Следует также исключать Clostridium с##?с//е-инфекцию у ВИЧ-инфицированных больных с диареями неуточненной этиологии.

Лабораторное подтверждение диагноза должно осуществляться при комплексном использовании различных методов детекции возбудителя (бактериологическое выделение его из патологического материала и обнаружение специфических токсинов). При этом анализ в ПЦР может быть рекомендован как скрининговый метод.

При анаэробном культивировании Clostridium difficile токсигенность выделенных штаммов следует определять методом ПЦР для оценки их эпидемиологической значимости.

Рекомендуется применять метод ПЦР как скрининговый для своевременного выявления в стационарах больных Clostridium difficile-ассоциированными заболеваниями с целью предотвращения внутрибольничного распространения возбудителя.

Дальнейшее лечение больного должно проводиться с учетом того, что возбудитель устойчив к большинству антибактериальных препаратов. Кроме того, последующее применение антибиотикотерапии может вновь привести к развитию Clostridium <##?с//е-ассоциированного заболевания.

Список литературы диссертационного исследования Лемешевская, Марина Витальевна, 2005 год

1. Алчинбаева В.М., Бакулин И.Н., Миронова М.Л., Сергеева Т.И. Получение диагностической антитоксической сыворотки к Clostridium difficile II Журн. микробиол. 1989. - №4. - С. 22-24.

2. Арунин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., "Триада-Х", 1998. — 496 с.

3. Бакулин И.Н., Сергеева Т.И., Земляницкая Е.П. и др. Острые кишечные инфекции. Л., 1985. - Вып. 9. - С. 135-144.

4. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 3: пер. с англ. / Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа и др. М.: Медицина. -1993.-С. 251-257.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика / пер. с англ. — М.; Практика, 1999.-459 с.

6. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология / М.: Медицинское информационное агентство. 1998. — С. 459-460.

7. Гуйда О.Г. Clostridium difficile возбудитель острых кишечных заболеваний // Респ. сб. науч. труд: Острые кишечные инфекции. - Л., 1986. -Вып. 10.-С. 115-119.

8. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» вследствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками // Вестн. хир. им. Грекова. 1997. - Т.156. №2. - С. 108-111.

9. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Синдром диареи. М.: ГЭО ТАР Медицина, 2000. - 135 с.

10. Казанцев А.П., Зубик Т.Н., Иванов К.С., Казанцев В.А. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 1999. - 482 с.

11. Калиниченко Н.Ф., Бирюкова С.В., Старобинец З.Г., Исаева С.Я. О заболеваниях, обусловленных Clostridium difficile II Врачеб. дело. 1989. - №5. -С. 114-118.

12. Калиниченко Н.Ф., Бирюкова С.В., Исаева СЛ., Старобинец З.Г. Лабораторные методы диагностики псевдомембранозного колита и диарей, обусловленных Clostridium difficile II Лаб. дело. 1989. - №3. - С. 4-8.

13. Калиниченко Н.Ф., Старобинец З.Г., Исаева С.Я. Антибиотико-ассоциированные диареи и колиты, обусловленные Clostridium difficile II Антибиотики и химиотер. 1989. - Т.34, №2. - С. 153-157.

14. Калиниченко Н.Ф., Старобинец З.Г., Исаева С.Я. Эпидемиология колитов, обусловленных Clostridium difficile II Журнал микробиол. — 1989. №5. -С. 85-90.

15. Калиниченко Н.Ф.,. Старобинец З.Г, Дзюбан Н.Ф. и др. Лабораторная диагностика заболевании, обусловленных Clostridium difficile. II Микробиол., эпидемиол. и клиника инф. болезней. Сб. научн. тр. Харьковский мед. институт. 1988. - С. 18-21.

16. Колесов А.П., Столбовой А.В., Кочеровец В.И. Анаэробные инфекции в хирургии. Л.: Медицина, 1989. - 160 с.

17. Королева В.М. Энтеротропные токсины Clostridium difficile (токсины А и В) как основа диагностических тестов: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М.,1992. - 22 с.

18. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. — Санкт-Петербург. Специальная литература. -1998.-С. 421-426.

19. Левенсон В.И., Волгарев М.Н., Райхман Т.Н. Псевдомембранозный колит при лечении биомицином // Клин, медицина. 1958. - №2. - С. 61.

20. Малов В.А., Бондаренко В.М., Пак С.Г. Роль Clostridium difficile в патологии человека // Журн. микробиол. 1996. - №1. - С. 91-96.

21. Малов В.А., Пак С.Г. Нозокомиальная инфекция, вызванная Clostridium difficile II Доктор. №1. - С. 41-45.

22. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В. Лобзина, А.П. Казанцева. С.Петербург «Комета», 1996. - С. 208-211.

23. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В. Лобзина.- СПб.: «Издательство Фолиант», 2000. С. 268-271.

24. Семина Н.А., Прямухина Н.С., Езепчук Ю.В. Госпитальные клостридиозы // Журн. микробиол. 1991. - №12. - С. 56-62.

25. Сергеева Т.И., Алчинбаева В.М., Бакулин И.Н. Нозокомиальный характер антибиотикоиндуцированных кишечных кандидозов, обусловленных Clostridium difficile II Гигиена и санитария. 1989. - №9. - С. 56-60.

26. Третьяков В. A. Clostridium difficile: выделение и методы идентификации: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.,1988. - 16 с.

27. Третьяков В.А., Черновская Г.П., Андреева З.М. и др. Определение биологической активности токсинов Clostridium difficile в экспериментах in vitro // Журнал микробиол. 1987. - №6. - С. 11-15.

28. Черкасская Р.С., Н. Джамали Н., Марина М. и др. Клостридии Difficile и диарея у детей первого полугодия жизни // Педиатрия. 1992. -№718/9. - С. 15-20.

29. Alfa M.J., Swan В., VanDekerkhove В. et al. The diagnosis of Clostridium difficile-assocmtQd diarrhea: comparison of Triage C. difficile panel, EIA for Tox A/B and cytotoxin assays // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2002. - vol.43. — P. 257-263.

30. Allen S.P., Baron E.J. Clostridium. In: Balows A., Hauster W.J.Ir. Herrmann K.L., Isenberg H.D., Shadomy H.J., eds. Manual of clinical microbiology. 5th ed. Washington, DC.: American Society for Microbiology. 1991. - P. 505-521.

31. Altaie S.S., Meyer P., Dryja D. Comparison of two commercially available enzyme immunoassays for detection of Clostridium difficile in stool specimens // J. Clin. Microbiol. 1994. - vol.32. - P. 51-53.

32. Altschul S.F., Madden T.L., Schaffer A.A. et al Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs // Nucleic Acids Res. 1997. - V.25. - P. 3389-3402.

33. Anand A., Bashey В., Mir Т., Glatt A.E. Epidemiology, clinical manifestations and outcome of Clostridium difficile-associated diarrhea // Am. J. Gastroenterol. 1994. - vol.89. -P.519-523.

34. Barbut F., Beaugerie L., Delas N. et al Comparative Value of Colonic Biopsy and Intraluminal Fluid Culture for Diagnosis of Bacterial Acute Colitis in Immunocompetent Patients // Clin. Infect. Dis. 1999. - vol.29 - P.356-360.

35. Barbut F., Corthier G., Charpak Y. et al. Prevalence and Pathogenicity of Clostridium difficile in Hospitalized Patients // Arch. Intern. Med. — 1996. -Vol.156.-P.1449-1455.

36. Barbut F., Lalande V., Burghoffer B. et al. Prevalence and genetic characterization of toxin A variant strains of Clostridium difficile among adults and children with diarrhea in France // J. Clin. Microbiol. 2002. - vol.40. - P.2079-2083.

37. Barbut F., Mace M., Lalande V. et al. Rapid Detection of Clostridium difficile toxin A in Stool Specimens // Clin. Microbiol. Infect. 1997. - Vol.3, №.4i — P. 480-483.

38. Bartlett J., Belitsos P.C., Sears C.L. AIDS enteropathy // Clin. Infect. Dis. 1992. - vol.15. - P.726-735.

39. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea // Clin. Infect .Dis. 1992. -vol.15.-P.573-581.

40. Bartlett J.G. Antimicrobial agents implicated in Clostridium difficile toxin associated diarrhea or colitis // Johns Hopkins Med. J. 1981. - vol.149. — P.6-9.

41. Bartlett J.G. Clostrdium difficile: history of its role as an enteric pathogen and the current state of knowledge about the organism // Clin. Infect. Dis. — 1994. vol.l8(suppl4). - S.265-272.

42. Bartlett J.G. Clostridium difficile: Clinical considerations // Rev. Inf. Dis. 1990. - vol.l2(suppl. 2). - S.243-251.

43. Bartlett J.G. Management of Clostridium difficile infection and other antibiotic-associated diarrheas // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - vol.8. -P.1054-1061.

44. Bartlett J.G., Onderdonk A.B., Cisneros R.L., Kasper D.L. Clindamycin-associated colitis due to a toxin-producing species of Clostridium in hamsters//J. Infec. Dis. 1997. - vol.136. - P.701-705.

45. Bartlett J.R., Chang T.V., Gurwith M. et al. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing Clostridia // N. Engl. J. Med. — 1978. vol.289. - P.531 -534.

46. Bartley S.L., Dowell V.RJr. Comparison of media for the isolation of Clostridium difficile from fecal specimens // Laboratory Medicine. 1991. - vol.22. -P.335-338.

47. Beier R., Amtsberg G., Peters M. Bacteriological investigation of the occurrence and significance of Clostridium difficile in horses // Pferdeheilkunde.1994.- vol.10. -P.3-7.

48. Biller J.A., Katz A.J., Flores A.F. et al. Treatment of recurrent Clostridium difficile colitis with Lactobacillus GG // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. —1995.-vol.21.-P.224-226.

49. Blawat F., Chylinski G. Pathogenic Clostridia in soil and faeces of domestic animals in the Gdansk region // Bull. Inst. Marine Med. (Gdansk). 1958. -vol.9.-P.l 17-126.

50. Bowen K.E., McFarland L.V., Greenberg R.N. et al. Isolation of Clostridium difficile at a university hospital: a two-year study // Clin. Infect. Dis. — 1995. vol.20(suppl 2). - P.261-262.

51. Brazier J.S. Role of the Laboratory in Investigations of Clostridium difficile Diarrhea// Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol.16, (Suppl 4). - P. 228-233.

52. Brunetto A.L., Pearson A.D.J., Craft A.W., Pedler S.J .Clostridium difficile in an oncology unit // Arch. Dis. Child. 1988. - vol.63. - P.979-981.

53. Buchner A.M., Sonnenberg A. Epidemiology of Clostridium difficile infection in a large population of hospitalized US military veterans // Digestive Diseases and Sciences. 2002. - vol.47 (1). - P.201-207.

54. Cerquetti M., Luzzi I., Caprioli A. et al. Role of Clostridium difficile in Childhood Diarrhea // Pediatr. Infect. Dis. J. 1995. - Vol. 14, №.7. - P. 598-602.

55. Clabots C.R., Johnson S., Bettin K.M. et al. Development of a rapid and efficient restriction endonuclease analysis typing system for Clostridium difficile and correlation with other typing systems // J. Clin. Microbiol. 1993. - vol.31. — P. 1870-1876.

56. Clabots C.R., Johnson S., Olson M.M. et al. Acquisition of Clostridium difficile by hospitalized patients: Evidence for colonized new admissions as a source of infection // J. Inf. Dis. 1992. - vol.166. - P.561-567.

57. Clabots C.R., Peterson L.R. Gerding D.N. Characterization of a nosocomial Clostridium difficile outbreak by using plasmid profile typing and clindamycin testing // J. Inf. Dis. 1988. - vol. 158. - P.731-736.

58. Collier M.C., Stock F., DeGirolami et al. Comparison of PCR-based: approaches to molecular epidemiologic analysis of Clostridium difficile И J. Clin .Microbiol. 1996. - vol.34., №5. - P. 1153-1157.

59. Cozart J.C., Kalangi S.S., Clench M.H. et al. Clostridium difficile diarrhea in patients with AIDS versus non-AIDS controls: methods of treatment and clinical response to treatment // J. Clin. Gastroenterol. 1993. - vol.3. -P. 192-194.

60. Cron R.Q., Gordon P.V. Reactive arthritis to Clostridium difficile in a child // West.J.Med. 1997. - vol.l6(16). - P.419-421.

61. Cruschel D.H. Clostridium difficile infection // Clin. Rev. Clin. Lab. Sci. 1996. - vol.33., №3. - P.203-245.

62. Dallal R.M.; Harbrecht B.G., Boujoukas A.J. et al. Fulminant Clostridium difficile', an underappreciated and increasing cause of death and complications // Ann. Surg. 2002. - vol.235. - P.363-372.

63. Dansinger M.L., Johnson S., Jansen P.C. et al. Protein-losing enteropathy is associated with Clostridium difficile diarrhea, but not with asymptomatic colonization: Prospective, case-controlled study // Clin. Inf. Dis. — 1996.-vol.22.-P.932-937.

64. Delmee M., Vandercam В., Avesani V., Michaux J.L. Epidemiology and prevention of Closiridium difficile infections in a leukemia unit // Eur. J. Clin. Microbiol. 1987. - vol.6. - P.623-627.

65. DiPersio J.R., Varga F.J., Conwell D.L. et al. Development of a rapid enzyme immunoassay for Clostridium difficile toxin A and its use in the diagnostic of Clostridium difficile-associated disease // J. Clin. Microbiol. 1991. - vol.29. — P.2724-2730.

66. Do A.N., Fridkin S.K., Yechouron A. et al. Risk Factors for Early Recurrent Clostridium difficile-Associated Diarrhea // Clin. Infect. Dis. — 1998. -Vol.26.-P. 954-959.

67. Dodson А.Р., Borriello S.P. Clostridium difficile Infection of the Gut // J. Clin. Pathol. 1996. - Vol.49. - P.529-532.

68. Fekety R, Shah AB. Diagnosis and treatment of Clostridium difficile colitis 11 JAMA. -1993. vol.269. - P.71-75.

69. Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile- associated diarrhea and colitis // Am. J. Gastroenterol. 1997. - P.739-750.

70. Fekety R., McFarland L.V., Surawicz C.M. et al. Recurrent Closlridium difficile diarrhea: characteristics of and risk factors for patients enrolled in a prospective, randomized, double-blinded trial // Clin. Infect. Dis. 1997. - vol.24. -P.324-333.

71. Fekety R., Shah A.B. Diagnosis and treatment of Clostridium difficile colitis // JAMA. 1993. - vol.269. - P.71-75.

72. Feldman R.J., Kallien M., Weinstein M.P. Bacteremia due to Clostridium difficile', case report and review of extraintestinal Clostridium difficile infections // Clin. Infect. Dis. 1995. - vol.20., №6. - P.1560-1562.

73. Finney J.M. Gastroenterostomy, for cicatrizing ulcer of the pylorus // Bull Johns Hopkins Hosp. 1983. - vol.4. - P.53-54.

74. George W.L., Sutter V.L., Citron D., Finegold S.V. Selective and differential medium for isolation of Clostridium difficile II J. Clin. Microbiol. 1979. - vol.9. -P.214-219.

75. Gerding D.N., Johnson S., Peterson L.R. et al Society for Healthcare Epidemiology of America position paper on Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis II Infect. Control Hosp. Epidemiol. 1995. - vol.16. - P.459-477.

76. Gerding D.N., Johnson S., Peterson L.R. et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 1995. vol.16. — P.459-477.

77. Gerding D.N., Olson M.M., Peterson L.R. et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis in adults: A prospective case-controlled epidemiologic study // Arch. Intern. Med. 1986. - vol.146. - P.95-100.

78. Goldhill J.M., Rose K., Percy W.H. Effects of antibiotics on epithelial ion transport in the rabbit distal colon in-vitro // J. Pharm. Pharmacol. 1996. -vol.48.-P.651-656.

79. Goulston S.J.M., McGovern V.J. Pseudomembranous colitis // Gut. -1965.-vol.6.-P.207-212.

80. Guilbault C., Labbe A-C., Poirier L. et al. Development and evaluation of a PCR method for detection of the Clostridium difficile toxin В gene in stool specimens // J. Clin. Microbiol. 2002. - vol.40. - P.2288-2290.

81. Gumerlock P.H., Tang Y.J., Meyers F.J., Silva J. Use of the polymerase chain reaction for the specific and direct detection of Clostridium difficile in human feces //Rev. Infect. Dis. 1991. - vol.13.-P.1053-1060.

82. Gumerlock P.H., Tang Y.J., Weiss J.B., Silva J. Specific detection of toxigenic strains of Clostridium difficile in stool specimens // J. Clin. Microbiol. -1993.- vol.31.-P.507-511.

83. Hafiz S., Oakley C.L. Clostridium difficile: isolation and characteristics // J. Med. Microbiol. 1976. - vol.9. - P. 129-136.

84. Hanff P.A., Zalaznik D.F., K.Craig Kent et al. Use of heat shock for culturing Clostridium difficile from rectal swabs // Clin. Inf. Dis. 1993. - vol.16., (suppl. 4). - S.245-247.

85. Hirschhorn L.R., Trnka Y., Onderdonk A. et al. Epidemiology of community-acquired Clostridium a%/?cz/e-associated diarrhea // J. Inf. Dis. — 1994. — vol.169.-P. 127-133.

86. Ho M., Yang D., Wyle F.A., Mulligan M.E. Increased Incidence of Clostridium difficile-Associated Diarrhea Following Decreased Restriction of Antibiotic Use // Clin. Infect. Dis. 1996. - Vol.23, (Suppl 1). - P. 102-106.

87. Hogenauer С, Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and Management of Antibiotic-Associated Diarrhea // Clinical Infectious Diseases. — 1998.-vol.27.-P.702-10.

88. Holl I.C., O'Toole E. Intestinal flora in newborn infants with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis И Am. J. Dis. Child. — 1935.-vol.49.-P.390-402.

89. Hutin Y., Casin I., Lesprit Ph. et al. Prevalence of and Risk Factors for Clostridium difficile Colonization at Admission to an Infectious Diseases Ward // Clin. Infect. Dis. 1995. - vol.24 - P.920-924.

90. Iwen P.C., Booth S.J., Woods G.L. Comparison of media for screening of diarrhea stools for the recovery of Clostridium difficile II J. Clin. Microbiol. -1989. vol.27. - P.2105-2106.

91. Jassen J.H., Watson R.E., Dean H.A., Wilson M.E. Case report:: Transverse Colon Volvulus in a patient with Clostridium difficile pseudomembranous colitis // Am J. of Med. Sciences. 1994. - vol.308., №.4. - P.247-250.

92. Johnson S., Clabots C.R., Linn F.V. et al. Nosocomial Clostridium difficile colonization and disease // Lancet. 1990. - vol.336 - P.97-100.

93. Johnson S., Gerding D.N. Clostridium difficile-Associated Diarrhea // Clin. Infect. Dis. 1998. - Vol.26. - P. 1027-1034.

94. Johnson S., Gerding D.N., Olson MX. et al. Prospective, controlled study of vinyl glove use to interrupt Clostridium difficile nosocomial transmission I I Am. J. Med. 1990. - vol.88. - P. 137-140.

95. Johnson S., Homann S.R., Bettin K.M. et al. Treatment of asymptomatic Clostridium difficile carriers (fecal excretors) with vancomycin or metronidazole: A randomized, placebo-controlled trial I I Ann. Intern. Med. — 1992. — vol.117. -P.297-302.

96. Johnson S., Samore M.H., Killgore G.E. et al. First report of wide geographic distribution of an epidemic Clostridium difficile (CD) strain characterized by genetic typing // Programs and Abstracts of the Infectious Diseases Society of

97. America 33rd Annual Meeting, San Francisco, CA, Infectious Diseases Society of America. 1995. - 40. - Abst. 93.

98. Kamthan A.G., Bruckner H.W., Hirschman S.Z., Agus S.G. Clostridium difficile diarrhea induced by cancer chemotherapy // Arch. Intern. Med. 1992. -vol.152. -P.1715-1717.

99. Kato N, Ou C-Y., Kato H. et al. Detection of toxigenic Clostridium difficile in stool specimens by polymerase chain reaction // J. Infect. Dis. — 1993. -vol.167.-P.455-458.

100. Katz D.A., Lynch M.E., Littenberg B. Clinical prediction rules to optimize cytotoxin testing for Clostridium difficile in hospitalized patients with diarrhea // Am. J. Med. 1996. - vol.100. - P.487-495.

101. Kelly C.P., Pothoulakis C., LaMont J.T. Current concepts: Clostridium difficile colitis // N. Engl. J. Med. 1994. - vol.330. - P.257-262.

102. Killigore G.E., Kato H. Use of arbitrary primer PCR to type Clostridium difficile and comparison of results with those by immunoblot typing // J. Clin. Microbiol. 1994. - vol.32. - P.l591-1593.

103. Kim K.H., Fekety R., Batts D.H. et al. Isolation of Clostridium difficile from the environment and contacts of patients with antibiotic-associated colitis // J. Inf. Dis. 1981. - vol.143. - P. 42-50.

104. Kuhl S.J., Tang Y.J., Navarro L. et al. Diagnosis and monitoring of Clostridium difficile infections with the polymerase chain reaction // Clin. Infec. Dis. 1993. - vol.16 (Suppl 4). - S 234-238.

105. Lai K.K., Melvin Z.S., Menard M.J. et al. Clostridium difficile-associated diarrhea: epidemiology, risk factors, and infection control // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. -1997. vol.18. - P.628-632.

106. Larson H.E., Barclay F.E., Honour P., Hill I.D. Epidemiology of Clostridium difficile in infants // J. Inf. Dis. 1982. - vol.146. - P.727-733.

107. Larson H.E., Parry J.V., Price A.B. et al Undescribed toxin in pseudomembranous colitis // Br. Med. J. 1977. - vol.1. - P. 1246-1248.

108. Larson H.E., Price A.B. Pseudomembranous colitis: Presence of clostridial toxin//Lancet. 1977. - ii. - P.1312-1314.

109. Larson H.E., Price A.B., Honour P., Borriello S.P. Clostridium difficile and the aetiology of pseudomembranous colitis // Lancet. 1978. - vol.1. - P.1063-1066.

110. Leung A.C.T., Orange G., McLay A., Henderson I.S. Clostridium difficile -associated colitis in uremic patients // Clin. Nephrol. 1985. - Vol. 24, №5. — P.242-248.

111. Levett P.N. Clostridium difficile in habitats other than the human gastrointestinal tract // J. Infect. 1986. - vol.12. - P.253-263.

112. Levett P.N. Detection of Clostridium difficile in feces by direct gas liquid chromatography // J. Clin. Pathol. 1983. - vol.37. - P. 117-119.

113. Levett P.N. Effect of antibiotic concentration in a selective medium on the isolation of Clostridium difficile from faecal specimens // J. Clin. Pathol. 1985. -vol.38.-P.233-234.

114. Liacouras C.A., Piccoli D.A. Whole-bowel irrigation as an adjunct to the treatment of chronic, relapsing Clostridium difficile colitis // Clin. Gastroenterol. -1996.-vol.22.-P.186-189.

115. Lindberg R.B., Wetzler T.F., Marshall J.D. et al. The bacterial flora of battle wounds at the time of debridement. A study of the Korean battle casualty // Ann. Surg. 1955. - vol.141. - P.369-374.

116. Lofgen R.P., Tadlock L.M., Soltis R.D. Acute oligoarthritis associated with Clostridium difficile pseudomembranous colitis // Arch. Intern. Med. 1984. -vol.144.-P.617-619.

117. Lou Q., Chong S.K., Fitzgerald J.F. et al. Rapid and effective method for preparation of fecal specimens for PCR assays // J. Clin. Microbiol. 1997. -vol.35., №l.-P.281-283.

118. Lowenkron S.E., Waxner J., Khullar P. et al. Clostridium difficile infection as a cause of severe sepsis // Intensive. Care Med. 1996. - vol.22. - P.990-994.

119. Lyerly D.M., Barroso L.A., Wilkins T.D. Identification of the latex test-reactive protein of Clostridium difficile as glutamate dehydrogenase // J. Clin. Microbiol. 1991. - vol.29. - P.26391-2642.

120. Lyerly D.M., Sullivan N.M., Wilkins T.D. Enzyme-linked immuno sorbent assay for Clostridium difficile toxin A // J. Clin. Microbiol. 1983. - vol.17. -P.72-78.

121. Manabe Y.C., Vinetz J,M., Moore R.D. et al .Clostridium difficile colitis: An efficient clinical approach to diagnosis // Ann. Inter. Med. 1995. — vol. 123. — P.835-840.

122. Marx C.E., Morris A., Wilson M.L., Reller L.B. Fecal leucocytes in stool specimens submitted for Clostridium difficile toxin assay // Diagn. Microbiol. Inf. Dis. 1993. - vol.16. -P.313-315.

123. McCarter M.D., Abularrage C., Velasco F.T. et al. Diarrhea and Clostridium difficile-Associated Diarrhea on a Surgical Service // Arch. Surg. — 1996. Vol.131.-P.1333-1337.

124. McFarland L.V., Mulligan M.E., Kwok R.Y.Y., Stamm W.E. Nosocomial acquisition of Clostridium difficife infection // N. Engl. J. Med. -1989. -vol.320. P.204-210.

125. McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N. et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease II JAMA. 1994. - vol.271. — P. 19131918.

126. McFarland L.V., Surawicz C.M., Rubin M. et al. Recurrent Clostridium difficile Disease: Epidemiology and Clinical Characteristics I I Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1999. - Vol.20, № 1. - P. 43-50.

127. McFarland L.V., Surawicz C.M., Stamm WE. Risk factors for Clostridium difficile carriage and С difficile-associated diarrhea in a cohort of hospitalized patients // J. Infect. Dis. 1990. - vol.162. - P.678-684.

128. Medewell B.R., Tang Y.J., Jang S. et al Apparent outbreaks of Clostridium <#$?cz7e-associated diarrhea on horses in a veterinary medical teaching hospital // J. Vet. Diagn. Invest. 1995. - Jul. - vol.7., №3. - P.343-346.

129. Merz C.S., Kramer C., Forman M. et al Comparison of four commercially available rapid enzyme immuno-assay with cytotoxin assay for detection of Clostridium difficile toxin(s) from stool specimens // J. Clin. Microbiol. -1994.-vol.32.-P.l 142-1147.

130. Meyers S. Treatment of Clostridium difficile Infection // Mount. Sinai J. Med. 1995. - Vol.62, №.3. - P. 183-187.

131. Mitchell D.K., Van R., Mason E.H. et al. Prospective study of toxigenic Clostridium difficile in children given amoxicillin/clavulanate for otitis media // Pediatr. Infect. Dis. J. 1996. - vol.15., №6. - P.514-519.

132. Moyenuddin M., Williamson J.C., Ohl C.A. Clostridium difficile-associated diarrhea: current strategies for diagnosis and therapy // Current Gastroenterol. Reports. 2002. - vol.4. - P.279-286.

133. Muller F., Stiegler C., Hadding U. Monoclonal antibodies specific for Clostridium difficile toxin В and their use in immunoassays // J. Clin. Microbiol. -1992. vol.30.-P.1544-1550.

134. Mulligan M.E., Miller S.D., McFarland L.V. et al. Elevated Levels of Serum Immunoglobulins in Asymptomatic Carriers of Clostridium difficile II Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol.16, (Suppl 4). - P. 239-244.

135. Nath S.K, Thornley J.H., Kelly M. et al. A sustained outbreak of Clostridium difficile in a general hospital: persistence of a toxigenic clone in four units II Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1994. - vol.15. - P.382-389.

136. O'Neill G., Adams J.E., Bowman R.A., Riley T.V. A molecular characterization of Clostridium difficile isolates from humans, animals and their environments // Epidemiol. Infect. 1993. - vol.111. - P.257-264.

137. OTSTeil G.L, Beaman M.H., Riley T.V. Relapse versus reinfection with Clostridium difficile. II Epidemiol. Infect. 1991. - vol.107. - P.627-635.

138. Pavia A.T., Shipman L.D., Wells J.G. et al. Epidemiologic evidence that prior antimicrobial exposure decreases resistance to infection by antimicrobial-sensitive Salmonella НУ. Inf. Dis. 1990. - vol.161. - P.255-260.

139. Pear S., Williamson Т., Bettin К. et al. Decrease in nosocomial Clostridium difficile-associated diarrhea by restricting clindamycin use. // Ann. Int. Med. 1994. - vol.120. - P.272-277.

140. Pepersack F., Labbe M., Nonhoff C., Schoutens E. Use of gas liquid chromatography as a screening test for toxigenic Clostridium difficile in diarrhoeal stools // J. Clin. Pathol. 1983. - vol.36. - P. 1233-1236.

141. Perring J., Buogo C., Gallusser A. et al. Intestinal carriage of Clostridium difficile in neonate dogs // J. Vet. Med. Ser.B. 1993. - vol.40. - P.222-226.

142. Peter Y.B. Use and т1ефге1айоп of test in infectious disease // Santa Monica, USA. 1996. - P. 60-61.

143. Peterson L.R., Kelly P.J. The role of the clinical microbiology laboratory in the management of Clostridium difficile-associated diarrhea II Infect. Dis. Clin. North Am. 1993. - vol.7. - P.277-293.

144. Peterson L.R., Kelly P.J., Nordbrock H.A. Role of culture and toxin detection in laboratory testing for diagnosis of Clostridium difficile-associated diarrhea // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1996. - vol.15., №4. - P.330-336.

145. Phillips K.D., Rogers P.A. Rapid detection and presumptive identification of toxigenic Clostridium difficile by p-cresol production on a selective medium II JJ Clin. Pathol. 1981. - vol.34. - P.642-644.

146. Possamai C., Corbanese U., Possamai G. et al. Multiple Organ Failure Due to Clostridium difficile Sepsis // Minerva Anestesiol. — 1997. Vol.63. — P. 205207.

147. Pothoulakis C. Pathogenesis of Clostridium d#/?c//e-associated diarrhea // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - vol.8. - P. 1041-1047.

148. Price A.B., Davies D.R.D. Pseudomembranous colitis // J. Clin. Pathol. 1977.-vol.30.-P.l-12.

149. Pron В., Merckx J., Touzet P. et al. Chronic septic arthritis and osteomyelitis in a prosthetic knee joint due to Clostridium difficile II Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995. - vol.14. - P.599-601.

150. Qualman S.J., Petric M., Karmali М.А. et al. Clostridium difficile invasion and toxin circulation in fatal pediatric pseudomembra-nous colitis // Am. J. Clin. Pathol. 1990. - vol.94. - P.410-416.

151. Riley T.V. The epidemiology of Clostridium difficile-associated diarrhea // Rev. Med. Microbiol. 1994. - vol.5. - P.l 17-122.

152. Riley T.V., Adams J.E., O'Neill G., Bowman R.A. Gastrointestinal carriage of Clostridium difficile cats and dogs attending veterinary clinics // Epidemiol. Infect. 1991. - vol.107. - P.659-665.

153. Rolfs A., Schuller I., Finckh U., Weber-Rolfs I. PCR: clinical! diagnostics and research. — Springer-Verlag, Berlin Heidelberg. 1993. - 268 p.

154. Saif N.A1, Brazier J.S. The Distribution of Clostridium difficile in the environment of South Wales // J. Med. Microbiol. 1996. - Vol.45. - P. 133-137.

155. Samore M.H., Bettin K.M., DeGirolami P.C et al. Wide diversity of Clostridium difficile types at a tertiary referral hospital // J. Infect. Dis. — 1994. — vol.170.-P.615-621.

156. Samore M.H., DeGirolami P.C., Tlucko A., et al. Clostridium difficile colonization and diarrhea at a tertiary care hospital // Clin. Infect. Dis. 1994. - vol.8 — P.181-187.

157. Samore M.H., Venkataraman L., DeGirolami P.C. et al. Clinical and Molecular Epidemiology of Sporadic and Clustered Cases of Nosocomial Clostridium difficile Diarrhea // Am. J. Med. 1996. - Vol.100. - P. 32-40.

158. Saulnier P., Chachaty E., Hilali F., Andremont A. Single-step polymerase chain reaction for combined gene detection and epidemiological typing in three bacterial models.

159. Savage A.M., Alford R.H. Nosocomial spread of Clostridium difficile II Infect. Control. 1983. - vol.4. - P.31-33.

160. Schue V., Green G.A., Monteil H. Comparison of the Tox A test with cytotoxicity assay and culture for the detection of Clostridium difficile-associated diarrhoeal disease // J. Med. Microbiol. 1994. - vol.41. - P.316-318.

161. Schuller I., Saha V., Lin L. et al. Investigation and management of Clostridium difficile colonisation in a paediatric oncology unit // Arch. Dis. Child. — 1995.-vol.72.-P.219-222.

162. Silva J.Jr., Tang Y.J., Gumerlock P.H. Genotyping of Clostridium difficile isolates // J. Infect. Dis. 1994. - vol.169. - P.661-664.

163. Simor A.E, Yake S.L., Tsimidis K. Infection due to Clostridium difficile among elderly residents of a long-term-care facility // Clin. Infect. Dis. — 1993. — vol.17.-P.672-678.

164. Simpson A.J., Das S.S., Tabaqchali S. Nosocomial empyema caused by Clostridium difficile II J. Clin. Pathol. 1996. - vol.49., №2. - P.172-173.

165. Skoutelis А.Т., Westenfelder G.O., Beckerdite M., Phair J.P. Hospital carpeting and epidemiology of Clostridium difficile //Am. J. Infect. Control. 1994. - vol.22.-P.212-217.

166. Starr J.M., Rogers T.R., Impallomeni M. Hospital-acquired Clostridium difficile diarrhoea and herd immunity // Lancet. 1997. - vol.349. - P.426-428.

167. Stieglbauer K.T., Gruber S.A., Johnson S. Elevated serum antibody response to toxin A following splenic abscess due to Clostridium difficile II Clin. Infect. Dis.-1995. vol.20. - P.160-162.

168. Stolk-Engelaar V., Verwiel J., Bongaerts G. et al. Pleural empyema due to Clostridium difficile and Clostridium cadaveris // Clin. Infect. Dis. 1997. -vol.25., №1.-P. 160.

169. Struelens M.J., Maas A., Nonhoff C. et al. Control of nosocomial' transmission of Clostridium difficile based on sporadic case surveillance // Amer. J. Med. 1991. - vol.9l(Suppl.3B). -P.1385-1445.

170. Tang Y.J., Houston S.T., Gumerlock P.H. et al. Comparison of arbitrarily primed PCR with restriction endonuclease and immunoblot analyses for typing Clostridium difficile isolates // J. Clin. Microbiol. 1995. - vol.33. — P.3169-3173.

171. Tedesco F.J., Barton R.W., Alpers D.H. Clindamycin-associated colitis // Arm. Intern. Med. 1974. - vol.81. - p.429-433.

172. Testore G.P., Pantosti A., Cerquetti M. et al. Evidence for cross-infection in an outbreak of Clostridium c##?cj/e-associated diarrhoea in a surgical unit; // J. Med. Microbiol. 1988. - vol.26. - P.125-128.

173. Tucker K.D., Carrig P.E., Wilkins T.D. Toxin A of Clostridium difficile is a potent cytotoxin // J. Clin. Microbiol. 1990. - vol.28. - P.869-871.

174. Walley Т., Milson D. Loperamide related toxic megacolon in Clostridium difficile colitis // Postgrad.Med. J. — 1990. vol.66. - P.582.

175. Wei S.C., Wong J.M., Hsueh P.R. et al. Diagnostic role of endoscopy, stool culture and toxin A in Clostridium difficile-associated disease // J. Formos. Med. Assoc. 1997. - vol.96., №11. - P.879-883.

176. Wenisch C., Parschalk В., Hasenhundl M. et al. Comparison of vancomycin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea II Clin. Infect. Dis. 1996. - Vol.22, № 5. - P. 813-818.

177. Whittier S., Shapiro D.S., Kelly W.F et al. Evaluation of four commercially available enzyme immunoassays for laboratory diagnosis of Clostridium difficile-associated diseases // J. Clin. Microbiol. 1993. - vol.31. — P.2861-2865.

178. Willey S.H., Burtlett J.G. Cultures for Clostridium difficile in stools containing a cytotoxin neutralized by Clostridium sordellii antitoxin // J. Clin. Microbiol. 1979. - vol.10. - P.880-884.

179. Willingham F.F., Chavez E.T., Taylor D.N. et al. Diarrhea and Clostridium difficile Infection in Latin American Patients with AIDS // Clin. Infect. Dis. 1998. Vol.27. - P. 487-493.

180. Willis D.H., Kraft J.A., Lyerly D.M et al. Confirmation that the latex reactive protein of Clostridium difficile is a glutamate dehydrogenase letter and reply. // J. Clin. Microbiol. 1992. - vol.30. - P. 1363-1364.

181. Wilson K.H. The Microecology of Clostridium difficile II Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol.16, (Suppl 4). - P. 214-218.

182. Wolfhagen M.J.H.M., Meijer K., Fluit A.C. et al. Clinical significance of Clostridium difficile and its toxins in faeces of immunocompromised children. // Gut. 1994. - vol.35. - P.1608-1612.

183. Wren B.W., Clayton C.L., Castledine N.B., Tabaqchaly S. Identification of toxigenic of Clostridium difficile strains by using a toxin A gene specific probe// J. Clin. Microbiol. 1990. - vol.28. - P.1808-1812.

184. Wren B.W., Clayton C.L., Tabaqchaly S. Rapid identification of toxigenic Clostridium difficile by polymerase chain reaction letter. // Lancet. — 1990. vol.335-P.423.

185. Yablon S.A., Krotenberg R., Fruhmann K. Clostridium difficile-related disease: evaluation and prevalence among inpatients with diarrhea in two freestanding rehabilitation hospitals // Arch. Phys. Med. Rehabil. 1993. - vol.74. -P.9-13.

186. Yamamoto-Osaki Т., Kamiya S., Kai M., Ozawa a. Growth inhibition of Clostridium difficile by intestinal flora of infant faeces in continuous flow culture // J. Med. Microbiol. 1994. - vol.40. - P. 179-187.

187. Yucesoy M., McCoubrey J., Brown R. et al. Detection of toxin production in Clostridium difficile strains by three different methods // Clin. Microbiol. Infect. 2002. - vol.8 (7) 413-418.