Молекулярно-клеточные и морфологические особенности раннего фиброзирования легких мышей линии C57Bl/6 при гриппе A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат медицинских наук Аникина, Аурика Георгиевна

• Аникина, Аурика Георгиевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Аникина, Аурика Георгиевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие сведения о вирусах гриппа.

1.1.1. Классификация вирусов гриппа.

1.1.2. Эпидемиология вируса гриппа А/Н5>41.

1.1.3. Строение вируса гриппа А.

1.1.4. Факторы патогенности и изменчивость вируса гриппа.

1.2. Патогенез.

1.2.1. Общие сведения о патогенезе гриппозной инфекции.

1.2.2. Особенности иммунопатогенеза при гриппе А/Н5>П.

1.3. Морфологические изменения в органах млекопитающих и человека при гриппе А/Н5Ш.

1.3.1. Морфология птичьего гриппа А/Н51Ч1 на моделях млекопитающих.

1.3.2. Морфологические изменения в органах и тканях человека при гриппе А/Н5№.

1.4. Фиброгенез и механизмы его регуляции.

1.4.1. Общие сведения о фиброзе.

1.4.2. Клетки-участники фиброгенеза и варианты их происхождения.

1.4.3. Фиброгенез при вирусных инфекциях.

1.4.3.1. Роль ростовых факторов в реализации пневмофиброза.

1.4.3.1.1. Роль трансформирующего фактора роста [3 (ТОР-(3) в фиброгенезе.

1.4.3.1.2. Роль фактора роста фибробластов (БОР) в фиброгенезе.

1.4.3.1.3. Роль эпидермального фактора роста (ЕСР) в фиброгенезе.

1.4.3.1.4. Роль фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР) в фиброгенезе.

1.4.3.1.5. Роль тромбоцитарного фактора роста (РБСР) в фиброгенезе.

1.4.3.1.6. Роль фактора роста соединительной ткани (СТСР) в фиброгенезе.

1.4.3.2. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в фиброгенезе.

1.4.3.2.1. Роль фактора некроза опухоли а (ТЫБ-а) в фиброгенезе.

1.4.3.2.2. Роль интерлейкина 6 (1Ь-6) в фиброгенезе.

1.4.3.2.3. Роль интерлейкина 13 (1Ь-13) в фиброгенезе.

1.4.3.3. Роль хемокинов в фиброгенезе.

1.4.3.4. Роль вазоактивных цитокинов в фиброгенезе.

1.4.3.5. Морфофункциональные изменения внеклеточного матрикса в процессе фиброгенеза при участии матриксных металлопротеиназ (ММРб) и их ингибиторов (Т1МР).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования и экспериментальные животные.

2.2. Материал исследования.

2.3. Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Летальность и средняя продолжительность жизни мышей линии С57В1/6, инфицированных штаммом вируса гриппа А/Н5Ы

А/goose/Krasnoozerskoy е/627/05.

3.2. Топология вируса гриппа А/Н5Ы1 А^оо8е/кга8поогегзкоуе/627/05 и морфологические изменения в легких мышей линии С57В1/6, инфицированных штаммом вируса гриппа А/Н5№ А^оо8е/кга8поо2ег8коуе/627/05.

3.2.1. Исследование компонентов внеклеточного матрикса (коллагеновых, эластических и ретикулярных волокон) легких мышей линии С57В1/6, инфицированных вирусом гриппа А/Н5Ы1.

3.2.2. Изучение различных типов коллагена легких мышей линии С57В1/6, инфицированных вирусом гриппа А/Н5Ы1.

3.3. Изучение функциональной активности фибробластов легких мышей линии С57В1/6 в динамике инфицированного процесса.

3.4. Исследование регуляторов фиброгенеза в легких инфицированных вирусом гриппа A/H5N1 мышей линии С57В1/6.

3.4.1. Роль матриксных металлопротеиназ (ММР) и их ингибиторов (TIMP) в процессе фиброгенеза.

3.4.2. Изучение клеточного состава и численной плотности клеток экспрессирующих профибротические факторы роста и их рецепторы (FGF, FGFR, EGF, EGFR).

3.4.3. Исследование клеточного состава и численной плотности клеток экспрессирующих провоспалительные цитокины (TNF-a и IL-6).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-клеточные и морфологические особенности раннего фиброзирования легких мышей линии C57Bl/6 при гриппе A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05»

Актуальность исследования

Грипп относят к группе острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), которые занимают одно из первых мест в структуре инфекционных заболеваний. По данным ВОЗ, ежегодно в мире болеет гриппом от 3 до 5 млн. человек, эпидемии гриппа ежегодно уносят жизни 250-500 тыс. человек (ВОЗ; Слепушкин А.Н., 2003). Заболеваемость гриппом высока во всех возрастных группах, но наиболее тяжело им болеют дети в возрасте от 1 года до 14 лет и лица пожилого возраста. Смертность от гриппа отчетливо приходится на лиц пожилого возраста, наиболее часто связанная с обострением имевшихся у пациента заболеваний (сердечно-сосудистых, респираторных, болезней обмена) (Семенов Б.Ф., Покровский В.И., 2004; Малый В.П. и др., 2007; Салтыкова Т.С., 2008; BhatN. et al., 2005).

Основные эпидемии гриппа XX века были вызваны вирусами гриппа птиц модифицированных путем генетической реассортации между штаммами гриппа птиц и людей (пандемии 1957 и 1968 гг.) или адаптации птичьего штамма вируса гриппа к человеку («испанка» 1918-1919 гг.) (Claas Е.С., 2000).

Грипп птиц в XXI веке приобретает значение мировой проблемы, поскольку вирус гриппа преодолел межвидовые барьеры и обрел способность вызывать заболевание у человека, как это случилось в 1997 г. в Гонконге (Claas Е.С. et al., 1998; Osterhaus A.D. et al., 2002), в декабре 2003 г. в Юго-Восточной Азии, вызвав вспышки заболевания в разных странах (Бектимиров Т.А., 2005; Львов Д.К. и др., 2006; Соминина А.А. и др., 2006; Tarantola A. et al., 2010). В дальнейшем оказалось, что вирусы A/H5N1, выделенные от заболевших в 2004 г., подверглись дополнительной мутации. Большая часть мутировавших вирусов оказались резистентными к римантадину (Тимченко В.Н., Чернова Т.М., 2008). В 2005 г. и первом квартале 2006 г. зарегистрированы заболевания гриппом A/H5N1 среди перелетных и домашних птиц на территории РФ (Ющук Н.Д. и др., 2007). 6

По данным ВОЗ на 29 декабря 2010 года заболеваемость человека гриппом птиц зарегистрирована в 58 странах мира, а общее количество вирусологически подтверждённых случаев заболевания людей, вызванного штаммами субтипа A/H5N1, составило 512, из которых 304 (60%) закончились летальным исходом, при этом среди детей до 15 лет летальность при гриппе A/H5N1 достигает 89% (ВОЗ).

В ходе исследований было отмечено, что у инфицированных вирусом гриппа A/H5N1 людей и лабораторных животных развивается острый респираторный дистресс-синдром и ранний интерстициальный фиброз легких (Шестопалова JI.B. и др., 2008; То K.F. et al., 2001; Kortweg С., Gu J. et al., 2008; Qiao J. et al., 2009). Фиброз легких, развивающийся в столь короткие сроки и не характерный для острых инфекций, является одним из осложнений, приводящих к инвалидизации и ведущим к смерти больных. Феномен раннего (в остром периоде инфекционного заболевания) фиброза представляет большой интерес с позиций общей патологии, особенно при вирусной инфекции, поскольку патогенез его не изучен. Имеются лишь отдельные сообщения феноменологического характера о раннем фиброзе при инфицировании вирусом гриппа A/H5N1. Его высокая потенциальная опасность для человека, резистентность к немногочисленным противовирусным препаратам и плохо изученный патогенез предполагает актуальность дальнейшего детального изучения патогенеза данного заболевания. В частности, большой интерес представляет ранний фиброз легких - одно из важнейших патогенетических факторов, обусловливающих высокую летальность в связи с развитием острой легочной, а затем сердечной недостаточности у инфицированных людей и животных.

Цель исследования

Исследовать молекулярно-клеточные и патоморфологические особенности раннего фиброзирования легких после инфицирования вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 мышей линии С57В1/6. 7

Задачи исследования:

1. Методом иммуннофлуоресцентной микроскопии и с помощью ИГХ анализа изучить топологию вируса.

2. Изучить общие патоморфологические изменения в легких мышей линии С57В1/6, инфицированных штаммом вируса гриппа А/Н51Ч1 А/§оо8е/Кга8поо2егзкоуе/627/05 в процессе развития заболевания.

3. Исследовать масштабы фиброза в легких мышей линии С57В1/6, инфицированных штаммом вируса гриппа А/Н5Ы1 А/§оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 в разные периоды инфекционного процесса.

4. Изучить наличие и содержание различных типов коллагена в легких мышей линии С57В1/6, инфицированных штаммом вируса гриппа А/Н51\11 А^оозе/КгаБпоо2ег8коуе/627/05 в разные периоды инфекционного процесса.

5. Изучить изменения количества фибробластов, оценить их пролиферативную, «фибропластическую активности» в легких мышей линии С57В1/6, инфицированных штаммом вируса гриппа А/Н5Ы1 А/§оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 в разные периоды инфекционного процесса.

6. Изучить особенности экспрессии факторов роста и их рецепторов, провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в патогенезе раннего фиброза легких у мышей линии С57В1/6, инфицированных штаммом вируса гриппа А/Н5М1 А^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 в разные периоды инфекционного процесса.

Научная новизна результатов исследования

Впервые в эксперименте исследованы изменения и вероятные механизмы нарушения и восстановления структурно-функционального гомеостаза в легких в целом и системе соединительной ткани внеклеточного матрикса) легких мышей линии С57В1/6 после их инфицирования высокопатогенным штаммом вируса гриппа А/Н51Ч1

А/§оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05. Показано, что характер деструктивных 8 процессов помимо цитопатических эффектов вируса детерминирован вторично развивающимися патологическими структурно-функциональными изменениями, детерминирующими и усиливающими состояние гипоксии клеток и структур легких и в целом в организме.

Впервые показано, что инфицирование животных этим вирусом сопряжено с инфицированием их фибробластов и макрофагов. При этом получены свидетельства того, что инфицирование этих клеток вирусом А/Н5№ А^00Бе/Кга8П002ег8к0уе/627/()5 является триггерным механизмом для «запуска» процессов пролиферации фибробластов, увеличения их численности, экспрессии ММРб и их ингибиторов (ММР-2, ММР-9, ММР-10, Т1МР-2) фибробластами и макрофагами легких, регулирующих процессы обмена структур внеклеточного матрикса, поскольку изменения величин, характеризующих эти процессы, не имели очевидной корреляционной зависимости от уменьшения количества инфицированных вирусом гриппа А/Н5М1 А/^оо8е/Кга8поо2егзкоуе/627/05 фибробластов.

Впервые показано, что в рассматриваемой экспериментальной модели раннее фиброзирование легких детерминировано дисрегуляцией, вероятно, неспецифических механизмов репаративной (БиЬзййюю) регенерации и механизмов гомеостазирования в системе соединительной ткани, возможно в связи с продолжающейся персистенцией вируса в исследованных и иных клетках организма. Впервые показано, что усиление фибробластами легких мышей линии С57В1/6, инфицированных вирусом гриппа А/Н51М1 А^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 экспрессии провоспалительных цитокинов (Т№-а и 1Ь-6) сопряжено с усилением процесса воспаления и в итоге усилением фиброзирования легких.

Научно-практическое значение работы

Полученные данные свидетельствуют о том, что основным фактором, индуцирующим и поддерживающим раннее фиброзирование в легких мышей линии С57В1/6, инфицированных вирусом гриппа А/Н5Ы1 9

А^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 является инфицирование фибробластов и продолжающееся персистирование в них и макрофагах вируса, приводящее к дискоординации процессов гомеостазирования в системе соединительной ткани легких. Эти данные указывают на необходимость разработки средств профилактики проникновения вируса гриппа А/Н5М1 А^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 в клетки, в частности фибробласты и макрофаги или разработку средств эффективного уничтожения вирусов. Полученные результаты уточняют ряд патогенетических механизмов повреждения легких и развития одного из основных осложнений, в частности раннего фиброза легких, дополняют традиционные представления об этапах развития воспаления, в частности его репаративной фазы при инфицировании млекопитающих вирусом гриппа А/Н51\Г1 А^оо8е/Кга8поогег5коуе/627/05.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Инфицирование мышей линии С57В1/6 вирусом гриппа А/Н5Ы1 А/§оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05 сопряжено с персистированием его в фибробластах и макрофагах, развитием деструктивных процессов в легких, сопряженных с развитием вторичной острой гипоксии, обусловленной как дыхательной недостаточностью, так и формирующимся капиллярно-паренхиматозным блоком, препятствующим газообмену. Это является триггерным фактором для формирования патогенетической цепи дисрегуляторных и метаболических изменений в системе соединительной ткани легких, а продолжающаяся дискоординация процессов гомеостазирования в ней поддерживается персистенцией вируса в этих клетках.

2. Процессы раннего фиброзирования индуцированы вирусом гриппа А/Н5Ы1 А^оозе/Кга8Поогег8коуе/627/05 и поддерживаются развившейся гипоксией, ранней и активной пролиферацией фибробластов легких, их дифференцированием и последующим увеличенным синтезом ю структур внеклеточного матрикса: коллагеновых, ретикулярных и эластических волокон, коллагенов I, III, IV и VI типов.

3. Процесс фиброзирования легких мышей линии С57В1/6, инфицированных вирусом гриппа А/Н5№ А^оо8е/Кгазпоо2ег$коуе/627/05, регулируется ростовыми факторами РвР и ЕОР и их рецепторами, экспрессируемыми как самими фибробластами, так и макрофагами. Фиброз как процесс неполноценной репарации легких (БиЬзйШсю) развивается после повреждения, а также в ответ на острую гипоксию и обусловлен дискоординацией процессов гомеостазирования в системе соединительной ткани в связи с недостаточной активностью ММРб (ММР-2, ММР-9, ММР-10), ограничиваемых высокой экспрессией Т1МР-2. Экспрессия фибробластами провоспалительных цитокинов ТЫР-а и 1Ь-6 усугубляет фиброзирование легких через механизм стимуляции пролиферации фибробластов и продуцирование ими структур внеклеточного матрикса.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 65 отечественных и 212 зарубежных источников. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 33 рисунка. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Аникина, Аурика Георгиевна

выводы

1. Инфицирование мышей линии С57В1/6 вирусом гриппа А/Н51ч[1 А^оо8е/Кга8поо2егзкоуе/627/05, наряду с другими клетками приводит к инфицированию фибробластов и последующему нарастанию масштаба деструктивных изменений в легких не только вследствие прямого цитопатического воздействия вирусов, но и его косвенно опосредованных эффектов, детерминирующих процессы локальной гипоксии и ишемии вследствие тромбоэмболических, геморрагических осложнений, нарушения проницаемости стенки гемических сосудов, интерстициального и внутриальвеолярного отеков

2. Инфицирование фибробластов вирусом гриппа А/Н51ЧГ1 А/§оо8е/Кга8поо2егзкоуе/627/05 является триггерным фактором, «запускающим» процессы пролиферации фибробластов на ранних этапах после инфицирования животного и увеличивающим долю дедифференцированных фибробластов в легких, у которых по мере увеличения периода после инфицирования усиливается «фибропластическая активность» как структурно-функциональное проявление их дифференцированности. а) Инфицирование фибробластов легких вирусом гриппа А/Н5М1 А/^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05 является триггерным фактором процессов синтеза фибробластами структур внеклеточного матрикса и их последующей трансформации, приводящей к раннему фиброзированию легких, поскольку масштабы его и пролиферации фибробластов увеличивались вопреки существенному уменьшению численности инфицированных вирусом гриппа фибробластов. б) Сохраняющаяся персистенция вируса во многих типах клеток, в частности фибробластах и макрофагах, препятствует восстановлению структурно-функционального гомеостаза.

3. Инфицирование мышей линии С57В1/6 вирусом гриппа А/Н5Ш

А/^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05 сопряжено с активацией синтеза и

104 избыточным отложением в легких коллагенов I, III, IV, VI типов, свидетельствующих о том, что процесс их фиброзирования носит не только заместительный (репаративно-постнекротический), но и индуцированный состоянием гипоксии характер, как следствие нарушения процессов газообмена в интерстиции, через стенки и базальные мембраны гемических сосудов.

4. В условиях острой вирусной инфекции, индуцированной вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 у мышей линии С57В1/6 процессы синтеза и протеолиза структур внеклеточного матрикса в легких детерминированы численностью и «фибропластической активностью» фибробластов, а также численностью фибробластов и макрофагов, экспрессирующих матриксные металлопротеиназы (MMPs): ММР-2, ММР-9, ММР-10. а) Дисгармоничные отношения между процессами синтеза и деградации структур внеклеточного матрикса, могут быть, в частности, обусловлены избыточной экспрессией TIMP-2, ингибирующего избыточную активность MMPs как механизм гомеостазирования внеклеточного матрикса, и уменьшения риска повреждения конституитивных структур внеклеточного матрикса в рассматриваемой экспериментальной модели может быть одним из вероятных факторов, детерминирующих фиброзирование легких. б) Высокое содержание коллагена III типа, в том числе в составе ретикулярных и эластических волокон, в легких мышей после их инфицирования вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 и резкое снижение его содержания на 10 и 14 сутки после инфицирования на фоне постепенного существенно менее масштабного увеличения содержания в легких коллагена I типа, дает основание для предположения о том, что в рассматриваемой экспериментальной модели «молодая» соединительная ткань более предпочтительно и интенсивно деградируется MMPs, чем «зрелая», а часть ее «расходуется» на формирование «зрелых» волокон соединительной ткани.

5. Инфицирование фибробластов вирусами гриппа А/Н5Ш А/§оо8е/Кгазпоо2ег8коуе/627/05 сопряжено с активацией ими экспрессии ростовых факторов и их рецепторов (РОЕ, РОРЯ, ЕОР, ЕОРЯ), стимулирующих пролиферацию фибробластов, что в итоге приводит к увеличению общего объема коллагена и иных структур внеклеточного матрикса легких. а) Увеличение количества макрофагов в легких, экспрессирующих те же факторы роста и их рецепторы, что и фибробласты, может стимулировать хемоаттракцию фибробластов в локусы деструкции в тех зонах органа, где недостаточно содержание конституитивных фибробластов на момент повреждения для их эффективной репарации по типу БиЬзйШсю, возможно, является фактором риска развития фиброза легких.

6. В условиях инфицирования мышей вирусом гриппа А/Н5Ы1 А^ооБе/Кга8поо2ег5коуе/627/05 фибробласты легких способны поддерживать процесс воспаления, экспрессируя провоспалительные цитокины ТЫР-а и 1Ь-6, стимулируя, таким образом, свою пролиферацию, вследствие чего, по мере их дифференцирования, возрастает риск усиления фиброзирования органов.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной экспериментальной работе у инфицированных мышей линии

С57В1/6 вирусом гриппа А/Н5№ Ат^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05 методом конфокальной микроскопии обнаружили экспрессию антигена вируса

А/Н5Ы1 (1пГ А), меченного флюорохромом Б1ТС, в различных клетках легких, в том числе в макрофагах и фибробластах во все периоды инфекционного процесса. Наибольшее количество инфицированных вирусом гриппа фибробластов обнаруживали в 1 и 3 сутки после инфицирования, в более поздние периоды (6-14 сутки), количество инфицированных фибробластов значительно сокращалось, возможно, за счет апоптоза (Оа1с1о]1

Т. еХ а1., 2008; Ни У. е1 а1., 2012). При этом наличие фибробластов, экспрессирующих антиген вируса гриппа А на 10 и 14 сутки в интерстиции легких свидетельствовало о продолжающейся персистенции вируса. Развитие масштабных деструктивных изменений в пораженном органе было обусловлено как прямым цитопатическим действием вируса гриппа А/Н5Ы1

А/^оозе/Кга8поо2ег8коуе/627/05, так и опосредованным, то есть свзанным с его персистенцией в легких. Деструктивные изменения развиваются вследствие системной гипоксии и ишемии посредством тромботических и геморрагических осложнений, нарушения проницаемости стенки кровеносных сосудов, интерстициального и внутриальвеолярного отеков. В ответ на повреждение запускаются процессы репарации. Но в данной экспериментальной модели инфицирование фибробластов вирусом гриппа

А/Н5М1 А/§оо8е/Кгазпоогег8коуе/627/05, возможно, является триггерным фактором, «запускающим» процессы пролиферации фибробластов на ранних этапах после инфицирования и увеличивающим долю дедифференцированных фибробластов в легких, у которых по мере увеличения периода после инфицирования увеличивается фибропластическая активность» как структурно-функциональное проявление их дифференцированности. В этой связи происходит постгипоксический избыточный синтез фибробластами структур ВКМ в

99 легких, его интерстиции у инфицированных мышей, приводящий, в итоге, к их раннему фиброзированию. Уже в 1 сутки заболевания объемная плотность соединительной ткани составляла более 20% от общего объема легких с последующим постепенным увеличением вплоть до 14 суток эксперимента.

При этом в составе соединительной ткани соотношение коллагеновых, эластических и ретикулярных волокон изменялось в разные периоды заболевания. Так, во все периоды инфекционного процесса преобладали волокна «молодой» соединительной ткани, количество которых сначала увеличивалось вплоть до 10 суток и к 14 суткам уменьшалось. При этом количество волокон «зрелой» соединительной ткани неуклонно нарастало во все периоды инфекционного процесса, но было существенно меньшим относительно «молодой» соединительной ткани во все периоды эксперимента. При исследовании соединительной ткани легких мышей

С57В1/6, инфицированных вирусом гриппа A/H5N1

A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, обнаружили, что в ее составе в избытке присутствуют фибриллярные структуры, представленные коллагенами I, III,

IV и VI типов. В ходе исследования было обнаружено, что помимо увеличения объемной плотности соединительной ткани, нарастала численная плотность фибробластов, а также увеличивалась их «фибропластическая активность» особенно в финальной части эксперимента. При этом в динамике инфекционного процесса регистрировали увеличение и пролиферативной активности фибробластов вплоть до 10 суток эксперимента. Увеличение масштаба фиброза, пролиферативной и фибропластической активности» фибробластов происходили вопреки существенному уменьшению количества инфицированных вирусом гриппа фибробластов в легких мышей линии С57В1/6 в пределах 2 недель динамических наблюдений в эксперименте. Эти данные не исключает того, что сохраняющаяся персистенция вируса во многих типах клетках, в частности фибробластах и макрофагах, хотя и в значительно меньших количествах, чем в 1 сутки после инфицирования, препятствует развитию

100 компенсаторно-приспособительных процессов восстановления гомеостаза. Исходя из полученных данных, можно предположить, что избыточный синтез компонентов ВКМ свидетельствует о том, что процесс фиброзирования легких носит не только заместительный (репаративно-постнекротический) характер, но и индуцированный состоянием гипоксии, как следствие нарушения процессов газообмена в интерстиции легких, а также обусловленный прямым цитопатическим действием вируса гриппа в связи с его персистированием в клетках легких.

В условиях острой вирусной инфекции, индуцированной вирусом гриппа А/Н5№ А^ооБе/КгаБпоо2ег8коуе/627/05, у мышей линии С57В1/6 процессы поддержания «структурного» гомеостаза во ВКМ легких реализовывались путем синтеза структур внеклеточного матрикса за счет увеличения численности и «фибропластической активности» фибробластов, а процессы протеолиза, увеличением численности фибробластов и макрофагов, экспрессирующих матриксные металлопротеиназы (ММРб): ММР-2, ММР-9, ММР-10. Но в ходе исследования обнаружено, что процессы деградации избыточного количества компонентов внеклеточного матрикса были не достаточно эффективными, поскольку в ответ на усиленную экспрессию матриксных металлопротеиназ в цитоплазме макрофагов и фибробластов происходит избыточная экспрессия, компенсированная выработкой этими же клетками Т1МР-2, ингибирующего активность ММРб, возможно, в связи с его не специфичностью, как процесс, ограничивающий риск повреждения структур легких. Дисбаланс между процессами синтеза и деградации структур ВКМ, которые видимо, обусловлены избыточной экспрессией Т1МР-2, также может быть одной из причин раннего фиброзирования легких.

Продукты распада коллагеновых и эластических волокон являются хематтрактантами для лейкоцитов, моноцитов крови, которые, мигрируя к поврежденному волокну, вырабатывают более десятка различных факторов роста фибробластов, синтезирующих «новый» внеклеточный матрикс

Маянский Д.Н., Урсов И.Г., 1997). Исходя из полученных данных,

101 увеличение как общего количества фибробластов в легких инфицированных мышей, так и их «фибропластической активности», по всей видимости, обусловлено активацией ростовых факторов и их рецепторов (FGF, FGFR, EGF, EGFR), экспрессируемых самими фибробластами и макрофагами. Данные факторы роста, являясь хемоаттрактантами для фибробластов, стимулируют их пролиферацию, влияя на продукцию ими простагландинов, протеогликанов, коллагена, ростовых факторов и ряда цитокинов, включая колониестимулирующие факторы, интерлейкины и интерферон, тем самым играя важную роль в патогенезе фиброза, в частности легочного (Hetzel M. et al., 2005; Ishii Y. et al., 2006; Hardie W.D. et al., 2008). Связывание профибротических факторов роста с их рецепторами, и последующая активация последних также приводит к развитию фиброза (Antoniu S.A., Kolb M.R., 2010), путем стимулирования пролиферации фибробластов, что в итоге приводит к увеличению общего объема коллагена и других компонентов ВКМ легких. Кроме того, помимо продуктов распада соединительной ткани, образующихся при воздействии на избыточные компоненты ВКМ путем экспрессии матриксных металлопротеиназ макрофагами и фибробластами, сам вирус гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, реплицирующийся как в фибробластах, так и в макрофагах может запускать активацию рецепторов профибротических факторов роста (Hardie W.D. et al., 2010).

Наряду с этим, можно предположить, что увеличение количества макрофагов и фибробластов в легких, одномоментно экспрессирующих одни и те же факторы роста и их рецепторы, может быть сопряжено со стимуляцией хемоаттракции фибробластов в локусы деструкции в тех зонах органа, где недостаточно содержание конституитивных фибробластов на момент повреждения для их эффективной репарации по типу substitucio.

Возможно, что это является неспецифическим механизмом поддержания структурного» гомеостаза и в рассматриваемой ситуации является фактором риска усиления фиброзирования легких. Кроме того, в условиях

102 инфицирования мышей вирусом гриппа А/Н5Ы1

А^оо8е/Кга8поо2егзкоуе/627/05 фибробласты легких способны поддерживать процесс воспаления, экспрессируя провоспалительные цитокины, такие как Т№-а и 1Ь-6, стимулируя, таким образом, свою пролиферацию, а также синтез коллагена (Фрейдлин И.С., 1998). Вследствие экспрессии ими провоспалительных цитокинов, по мере дифференцирования фибробластов, возрастает риск усиления фиброзирования органов.

Таким образом, в патогенезе раннего фиброза легких мышей линии С57В1/6, инфицированных вирусом гриппа А/Н5Ш

А/§оо8е/Кга8поогегБкоуе/627/05 принимают участие несколько механизмов. Это увеличение количества фибробластов за счет их пролиферации и «фибропластической активности». Дисбаланс уровня ММРб и их ингибиторов. Гиперэкспрессия профибротических факторов роста, таких как РОР и ЕОР, а также их рецепторов, а также увеличение экспрессии провоспалительных факторов роста - ТЫР-а и 1Ь-6. В основе формирования и поддержания дисбаланса в системе ВКМ лежит персистенция вируса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Аникина, Аурика Георгиевна, 2012 год

1. Аверьянов A.B. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких // Цитокины и воспаление. -2007. 6(4). - С. 3-8.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.: Медицина, 1990.-384 с.

3. Бектимиров Т. А. Птичий грипп и возможная пандемия // Биопрепараты. -2005. -3. С. 14-16.

4. Бозо И.Я., Деев Р.В., Пинаев Т.П. «Фибробласт» специализированная клетка или функциональное состояние клеток мезенхимного происхождения? // Цитология. - 2010. - 52(2). - С. 99-109.

5. Букринская А.Г. Вирусология. М.: Медицина, 1986. - 336 с.

6. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология. 2000. - 5. - С. 11-17.

7. Вельков В.В. Прокальцитонин и С-реактивный белок в современной лабораторной диагностике // Лабораторная диагностика. 2010. - 2(52). - С. 39-76.

8. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.В. и др. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001. - 4(11). - С. 2228.

9. Гамбарян A.C. Три рецептора вирусов гриппа // Медицинская вирусология. 2007. - 24. - С. 245-255.

10. Гололобов В.Г. Регенерация костной ткани при заживлении огнестрельных переломов. СПб.: Петербург-XXI век, 1997. - 160 с.

11. Данилов Р.К. Руководство по гистологии. В 2Т. Т.П. СПб.: СпецЛит, 2001.-733 с.

12. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей / Э.Г. Деева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 208 с.107

13. Детлеф Ш. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2001.-4.-С. 72-74.

14. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 356 с.

15. Ешану B.C. Цитокины и их биологичекие эффекты при некоторых болезнях печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. - 5. - С. 11-17.

16. Зайцев A.A., Синопальников А.И. Грипп: диагностика и лечение // РМЖ,-2008.- 16(22).-С. 1492-1502.

17. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов E.JI. и др. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи // Бюллетень СО РАМН. 2005. - 2(116). - С. 82-91.

18. Колобухина JI.B. Клиника и лечение гриппа // РМЖ. 2001. - 9(16-17). -С. 135-136.

19. Коротчаева Ю.В., Самоходская JIM., Сперанский А.И. и др. Прогностическое значение определения Ил-6 в сыворотке крови и цитохрома 3450 в ткани печени у больных хроническим гепатитом С // РЖГГК. 2008. -18(2).-С. 42-47.

20. Кузнецов O.K., Степанова JI.A. Механизмы возможного появления пандемического вируса из возбудителя гриппа птиц // Вирусология. 2006. -7.-С. 337-348.

21. Литвинова О.М., Смородинцева Е.А., Деева Э.Г и др. Этиология современного гриппа. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2001. - 1. - С. 5-9.

22. Лысикова М., Вальд М., Масиновски 3. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов // Журнал Цитокины и воспаление. 2004. - 3. - С. 48-53.

23. Львов Д.К., Забережный А.Д., Алипер Т.И. Вирусы гриппа: события ипрогнозы // Природа. 2006. - 6. - С. 3-13.108

24. Майборода A.A., Кирдей Е.Г., Семинский И.Ж. и др. Учебное пособие по общей патологии: иммунный ответ, воспаление. М.: МЕДпресс-информ, 2006.- 112 с.

25. Макаров В.В., Воробьев A.A., Боев Б.В. и др. Высокопатогенный грипп птиц и грипп человека // Ветеринарная патология. 2004. - 2(3). - С. 4-9.

26. Малежик Л.П., Альфонсов В.В., Будажапова Д.Ц. Влияние тромбина на функциональную активность макрофагов и лимфоцитов // Гематология и трансфузиология. 1993. - 9. - С. 22-27.

27. Малкова Е.М. Таранов О.С., Агафонов А.П. и др. Патологические изменения воздухопроводящего компартмента легких мышей при экспериментальном гриппе птиц A/H5N1 // Вирусология. 2009. - 10. С. 508-523.

28. Малый В.П., Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Грипп: Пособие для врачей.- СПб. Харьков, 2007. - 108 с.

29. Маянский Д.Н., Урсов И.Г. Лекции по клинической патологии: Руководство для врачей. Новосибирск, 1997. - 299 с.

30. Нестеренко З.В. Феномен дисплазии соединительной ткани сердца. Миксоматоз сердечных клапанов // Укра'шський медичний альманах. 2010.- 13(4).-С. 139-144.

31. Онищенко Г.Г. Ситуация по заболеваемости гриппом птиц в мире и Российской Федерации. Совершенствование надзора и контроля за гриппом при подготовке к возможной пандемии // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. - 5. - С. 4-17.

32. Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 2003. - 288 с.

33. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И. и др. Инфекционные болезни и эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 816 с.

34. Потапова О.В., Шкурупий В.А., Шаркова Т.В. и др. Исследованиепрофилактической эффективности окисленного декстрана ипатоморфологических процессов в легких мышей при гриппе птиц A/H5N1 //109

35. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. - 150(12). - С. 650-653.

36. Потапова О.В., Шкурупий В.А., Шаркова Т.В. и др. Структурные изменения в головном мозге мышей, инфицированных вирусом гриппа A/H5N1 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. -148(12).-С. 653-656.

37. Результаты лабораторной диагностики гриппа и других ОРВИ в базовых лабораториях ФЦГ и ЦЭЭГ за неделю 14.04.2008 20.04.2008 Available at: http://www.influenza.spb.ru/index.php?newsid= 1206986693

38. Родионова Н.В. Функциональная морфология клеток в остеогенезе. -Киев: Наук. Думка, 1989. 192 с.

39. Салтыкова Т.С. Отсроченная смертность при гриппе и тактика вакцинопрофилактики этой инфекции среди лиц пожилого возраста // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. - 2. - С. 55-57.

40. Семенов Б.Ф., Покровский В.И. Концепция отсроченной смерти при гриппе и тактика вакцинопрофилактики инфарктов, инсультов и летальных исходов при этой инфекции // Врач. 2004. - 2. - С. 10-12.

41. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Влияние цитокинов на клетки очага воспаления // Проблемы и перспективы современной науки. 2009. -2(1).-С. 20-22.

42. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М.: Медицина, 1981. - 312 с.

43. Слепушкин А.Н. Грипп и другие ОРВИ. В кн.: Эволюцияинфекционных болезней в России в XX веке. Под ред. Покровского В.И.,

44. Онищенко Г.Г., Черкасского Б.Л. М.: Медицина, 2003. - С. 184-214.но

45. Смородинцев A.A. Грипп и его профилактика (руководство для врачей). Л.: Медицина, 1984. - 383 с.

46. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы: регуляция активности и роль в процессе онкогенеза // Вопр. мед. химии. 2000. - 5. - С. 30-31.

47. Сологуб Т.В., Ледванов М.Ю, Малый В.П и др. Патогенез вирусных инфекций // Журнал фундаментальные исследования. 2009. - 10. - С. 55-60.

48. Сологуб Т.В., Ледванов М.Ю., Малый В.П. и др. Иммунный ответ при вирусных инфекциях // Успехи современного естествознания. 2009. - 12. -С. 29-33.

49. Соминина A.A., Сорокин Е.В., Царева Т.Р. и др. Вирус гриппа А (H5N1) как один из вероятных возбудителей предстоящей пандемии // Цитокины и воспаление. 2006. - 5(1). - С. 3-10.

50. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. М.: Медицина, 1996.-696 с.

51. Суханова Л.А. Влияние дисплазии соединительной ткани на образование коллагена у больных туберкулезом легких // Проблеми сучасноТ медично'1 науки та освгги. 2010. - 4. - С. 58-60.

52. Тимченко В.Н., Чернова Т.М. Вирус гриппа птиц: слухи или реальность? // Terra Medica nova. 2008. - 1(51). - С. 29-31.

53. Тотолян A.A. Современный подход к диагностике иммунопатологических состояний // Медицинская иммунология. 1999. -1(1-2).-С. 75-109.

54. Фрейделин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб.: НТФФ Полисан, 1998. - 114 с.

55. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. - 5. - С. 4-7.

56. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций // Иммунология. 2000. - 1. - С. 61-64.

57. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен // Цитокины и воспаление. 2002. -1(2).-С. 17.

58. Черняев A.JL, Самсонова М.В. Воспаление при хронической обструктивной болезни легких: молекулярные основы патогенеза // Consilium Medicum. 2008. - 10(10). - С. 9-14.

59. Чучалин А.Г. Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) // Российский Медицинский Журнал. 2003. - 22(11). - С. 1197-1205.

60. Шварсалон Н.К., Хайтович А.Б., Кирьякова Л.С. Сравнительная молекулярно-генетическая характеристика пандемических вирусов гриппа A(H1N1) 1918 и 2009 гг // Профшактична медицина. 2009. - 4(8). - С. 7480.

61. Шестопалова Л.В., Шкурупий В.А., Шаркова Т.В. Структурные изменения легких у мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц H5N1 субтипа. // Вестник НГУ: Биология, клиническая медицина. 2008. - 6(3-2). -С. 3-10.

62. Шкурупий В.А. Туберкулезный гранулематоз. Цитофизиология и адресная терапия. М.: Издательство РАМН, 2007. - 536 с.

63. Шкурупий В.А., Ткачев В.О., Потапова О.В. и др.

64. Морфофункциональные особенности иммунной системы у мышей линий112

65. СВА и C57Bl/6g // Бюллетень экспериментальной биологии и медедицины -2010.- 12.-С. 70-73.

66. Ющук Н.Д., Ахмедов Д.Р., Мартынов Ю.В. и др. Грипп птиц у человека: угроза пандемии (этиология, эпидемиология, клиника, дифференциальная диагностика, лечение и профилактика): Учебное пособие.- М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2007. 72 с.

67. Abboud R.T., Vimalanathan S. Pathogenesis of COPD. Part I. The role of protease-antiprotease imbalance in emphysema // International Journal of Tuberculosis Lung Disease. 2008. - 4 (12). - P. 361-367.

68. Abreu J.G., Ketpura N.I., Reversade B. et al. Connective-tissue growth factor (CTGF) modulates cell signalling by BMP and TGF(3 // Nature Cell Biology- 2002. 4. - P. 599-604.

69. Achdout H., Meningher Т., Hirsh S. et al. Killing of avian and swine influenza virus by natural killer cells // Journal of Virology. 2010. - 84(8). - P. 3993^1001.

70. Ando Т., Okuda S., Yanagida T. et al. Localization of TGFP and its receptors in the kidney // Miner Electrolyte Metab. 1998. - 24(2-3). - P. 149153.

71. Andree C., Swain W.F., Page C.P. et al. In vivo transfer and expression of a human epidermal growth factor gene accelerates wound repair // Proceedings of the National Academy of the Sciences of the USA. 1994. - 91(25). - P. 1218812192.

72. Andreeva E.R., Pugach I.M., Gordon D. et al. Continuous subendothelial network formed by pericyte-like cells in human vascular bed // Tissue Cell. 1998. -30.-P. 127-135.

73. Antoniou K.M., Nicholson A.G., Dimadi M. et al. Long-term clinical effects of interferon y-lb and colchicine in idiopathic pulmonary fibrosis //European Respiratory Journal. 2006. - 28. - P.496-504.

74. Antoniu S.A., Kolb M.R. Intedanib, a triple kinase inhibitor of VEGFR, FGFR and PDGFR for the treatment of cancer and idiopathic pulmonary fibrosis // IDrugs. 2010. - 13(5). - P. 332-345.

75. Baricos W.H., Cortez S.L., Deboisblanc M. et al. Transforming growth factor-beta is a potent inhibitor of extracellular matrix degrada tion by cultured human mesangial cells // Journal of the American Society of Nephrology. 1999. - 10.-P. 790-795.

76. Barleon B., Sozzani S., Zhou D. et al. Migration of human monocytes in response to vascular endothelial growth factor (VEGF) is mediated via the VEGF receptor fit-1 // Blood. 1996. - 87(8). - P. 3336-3343.

77. Barnard D.L. Animal models for the study of influenza pathogenesis and therapy // Antiviral Research. 2009. - 82(2). - P. 110-122.

78. Bartalesi B., Cavarra E., Fineschi S. et al. Different lung responses to cigarette smoke in two strains of mice sensitive to oxidants // European Respiratory Journal 2005. - 25. - P. 15-22.

79. Beigel J.H., Farrar J., Han A.M. et al. Avian influenza A (H5N1) infection in humans; Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5 // New England Journal of Medicine. -2005. 353(13). - P. 1374-1385.

80. Belser J.A., Maines T.R., Tumpey T.M. et al. Influenza A virus transmission: contributing factors and clinical implications // Expert.Reviews in Molecular Medicine. 2010. - 12. - P. 30-39.

81. Bennett N.T., Schultz G.S. Growth factors and wound healing: biochemical properties of growth factors and their receptors // The American Journal of Surgery. 1993. - 165(6). - P. 728-737.

82. Bertani T., Cutillo F., Zoja C., et al. Tubulointerstitial lesions mediate renal damage in adriamycin glomerulopathy // Kidney International. 1986. - 30. - P. 488-496.

83. Bhat N., Wright J.G., Broder K.R. et al. Influenza-associated deaths among children in the United States, 2003-2004 // New England Journal of Medicine. -2005. 353(24). - P. 2559-2567.

84. Bister V., Skoog T., Virolainen S. et al. Increased expression of matrix metalloproteinases-21 and -26 and TIMP-4 in pancreatic adenocarcinoma // Modem Pathology. 2007. - 20(11). - P. 1128-1140.

85. Bodewes R., Kreijtz J.H., van Amerongen G. et al. Pathogenesis of influenza A/H5N1 virus infection in ferrets differs between intranasal and intratracheal routes of inoculation // The American Journal of Pathology. 2011. - 179(1). - P. 30-36.

86. Boffa J.J., Lu Y., Placier S. et al. Regression of renal vascular and glomerular fibrosis: role of angiotensin II receptor antagonism and matrix metalloproteinases // Journal of the American Society of Nephrology. 2003. -14(5).-P. 1132-1144.

87. Bonner J.C. Mesenchymal cell survival in airway and interstitial pulmonary fibrosis // Fibrogenesis Tissue Repair. 2010. - 25. - P. 3-15.

88. Bonner J.C. Regulation of PDGF and its receptors in fibrotic diseases // Cytokine and Growth Factor Reviews. 2004. - 15(4). - P. 255-273.

89. Border W.A., Noble N.A. Interactions of transforming growth factor-3 and angiotensin II in renal fibrosis // Hypertension. 1998. - 31(1 Pt 2). - P. 181-188.

90. Border W.A., Noble N.A. Transforming growth factor-|3 in tissue fibrosis // New England Journal of Medicine. 1994. - 331(19). - P. 12861292.

91. Bouscambert-Duchamp M., Lina B., Morfin F. Avian influenza in children // Archives de Pediatric. 2009. - 16(2). - P. 101-107.

92. Bren A.F., Pavlovcic S.K., Koselj M. et al. Acute renal failure due to hemorrhagic fever with renal syndrome // Renal Failure. 1996. - 18(4). - P. 635638.

93. Brittan M., Hunt T., Jeffery R. et al. Bone marrow derivation of pericryptal myofibroblasts in the mouse and human small intestine and colon // Gut. 2002. -50(6).-P. 752-757.

94. Bucala R., Spiegel L.A., Chesney J. et al. Circulating fibrocytes define a new leukocyte subpopulation that mediates tissue repair // Molecular Medicine.1994,- 1(1).-P. 71-81.

95. Chan M.C., Cheung C.Y., Chui W.H. et al. Proinflammatory cytokine responses induced by influenza A (H5N1) viruses in primary human alveolar and bronchial epithelial cells // Respiratory Research. 2005. - 6. - P. 135— 142.

96. Cho J.J., Hocher B., Herbst H. et al. An oral endothelin-A receptor antagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis // Gastroenterology. 2000. - 118(6). - P. 1169-1178.

97. Claas E.C. Pandemic infuenza is a zoonosis, as it requires introduction of avian-like gene segments in the human population // Veterinary Microbiology. -2000. 74(1-2). - P. 133-139.

98. Claas E.C., de Jong J.C., van Beek R. et al. Human influenza virus A/HongKong/156/97 (H5N1) infection // Vaccine. 1998. - 16(9-10). - P. 977978.

99. Clark R.T., Nance J.P., Noor S. T-cell production of matrix metalloproteinases and inhibition of parasite clearance by TIMP-1 during chronic Toxoplasma infection in the brain // ASN Neuro. 2011. - 3(1). - P. 1-12.

100. Coker R.K., Laurent G.J. Pulmonary fibrosis: cytokines in the balance // Europen Respiratory Journal. 1998. - 11(6). - P. 1218-1221.

101. Curnow S.J., Falciani F., Durrani O.M. et al. Multiplex bead immunoassayanalysis of aqueous humor reveals distinct cytokine profiles in uveitis //1161.vestigative Ophthalmology and Visual Science. 2005. - 46(11). - P. 42514259.

102. Daidoji T., Koma T., Du A. H5N1 avian influenza virus induces apoptotic cell death in mammalian airway epithelial cells // Journal of Virology. 2008. -82(22).-P. 11294-11307.

103. Deuel T.F. Polypeptide growth factors: roles in normal and abnormal cell growth // Annual Review of Cell Bioogyl. 1987. - 3. - P. 443-492.

104. Direkze N.C., Forbes S.J., Brittan M. et al. Multiple organ engraftment by bone-marrow-derived myofibroblasts and fibroblasts in bone-marrow-transplanted mice // Stem Cells. 2003. - 21(5). - P. 514-520.

105. DiSavio J., Bayne M.L., Conn G. et al. Purification and characterization of a natyrally occurring vascular endothelial growth factor // Journal of Biological Chemistry. 1999. - 270(13). - P. 7717-7723.

106. Douthwaite J.A., Johnson T.S., Haylor J.L. et al. Effects of transforming growth factor-p on renal extracellular matrix components and their regulating proteins // Journal of the American Society of Nephrology. 1999. - 10. - P. 2109-2119.

107. Dow J.K., deVere White R.W. Fibroblast growth factor 2: its structure and property, paracrine function, tumor angiogenesis, and prostate-related mitogenic and oncogenic functions // Urology. 2000. - 55(6). - P. 800-806.

108. Duncan M.R., Frazier K.S., Abramson S. et al. Connective tissue growth factor mediates transforming growth factor beta-induced collagen synthesis: down-regulation by cAMP // FASEB Journal. 1999. - 13(13). - P. 1774-1786.

109. Dybing J.K., Schultz-Cherry S., Swayne D.E. et al. Distinct pathogenesis of hong kong-origin H5N1 viruses in mice compared to that of other highly pathogenic H5 avian influenza viruses // Journal of Virology. 2000. - 74(3). - P. 1443-1450.

110. Ebihara Y., Masuya M., Larue A.C. et al. Hematopoietic origins of fibroblasts: II. In vitro studies of fibroblasts, CFU-F, and fibrocytes // Experimental Hematology. 2006. - 34(2). - P. 219-229.

111. Egido J. Vasoactive hormones and renal sclerosis // Kidney Int. 1996. -49(2). - P. 578-597.

112. Forbes S.J., Russo F.P., Rey V. et al. A significant proportion of myofibroblasts are of bone marrow origin in human liver fibrosis // Gastroenterology. 2004. - 126(4). - P. 955-963.

113. Frazier K., Williams S., Kothapalli D. et al. Stimulation of fibroblast cell growth, matrix production, and granulation tissue formation by connective tissue growth factor // Journal of Investigative Dermatology. 1996. - 107(3). - P. 404411.

114. Freedman S.B, Isner J.M. Therapeutic Angiogenesis for Coronary Artery Disease // Annals of Internal Medicine. 2002. - 136(1). - P. 54-71.

115. Frid M.G., Kale V.A., Stenmark K.R. Mature vascular endothelium can give rise to smooth muscle cells via endothelial-mesenchymal transdifferentiation: in vitro analysis // Circulation Research. 2002. - 90(11). - P. 1189-1196.

116. Fukushi M., Ito T., Oka T. et al. Serial histopathological examination of the lungs of mice infected with influenza A virus PR8 strain // PLoS One. 2011. -6(6).-P. 207-217.

117. Furuse Y., Suzuki A., Kamigaki T. Evolution of the M gene of the influenza A virus in different host species: large-scale sequence analysis // Virology Journal. -2009.-6.-P. 67-81.

118. Gabbiani G., Majno G. Dupuytren's contracture: fibroblast contraction? An ultrastructural study // The American Journal of Pathology. 1972. - 66(1). - P. 131-146.

119. Gamblin S.J., Skehel J.J. Influenza hemagglutinin and neuraminidase membrane glycoproteins // The Journal of Biological Chemistry. 2010. -285(37).-P. 28403-28419.

120. Goodlad R.A., Wright N.A. Peptides and epithelial growth regulation // Experientia. 1987. - 43(7). - P. 780-784.

121. Gressner A.M., Weiskirchen R., Breitkopf K. et al. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis // Frontiers in Bioscience. 2002. - 7. - P. 793-807.

122. Grunert S., Jechlinger M., Beug H. Diverse cellular and molecular mechanisms contribute to epithelial plasticity and metastasis // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2003. - 4. - P. 657- 665.

123. Gu J., Xie Z., Gao Z. et al. H5N1 infection of the respiratory tract and beyond: a molecular pathology study // Lancet. 2007. - 370(9593). - P. 11371145.

124. Guarino M., Tosoni A., Nebuloni M. Direct contribution of epithelium to organ fibrosis: epithelial-mesenchymal transition // Humun Pathology. 2009. -40(10).-P. 1365-1376.

125. Guo Y., Dong J., Wang M. Studies on the basis of molecular biology of the phase change of influenza A(H1N1) viruses // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2000. - 14(1). - P. 9-13.

126. Hardie W.D., Hagood J.S., Dave V. et al. Signaling pathways in the epithelial origins of pulmonary fibrosis // Cell Cycle. 2010. - 9(14). - P. 27692776.

127. Hegab A.E., Sakamoto T., Uchida Y. et al. Association analysis of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 gene polymorphisms with COPD in Egyptians // Respiratory Medicine. 2005. - 99. - P. 107-110.

128. Hetzel M., Bachem ML, Anders D. et al. Different effects of growth factors on proliferation and matrix production of normal and fibrotic human lung fibroblasts // Lung. 2005. - 183(4). - P. 225-237.

129. Hirschi K.K., DAmore P.A. Pericytes in the microvasculature // Cardiovascular Research. 1996. - 32. - P. 687-698.

130. Horimoto T., Kawaoka Y. Influenza: Lessons from past pandemics, warnings from current incidents // Nature Reviews Microbiology. 2005. - 3(8). -P. 591-600.

131. Horowitz J.C., Rogers D.S., Simon R.H. et al. Plasminogen activation induced pericellular fibronectin proteolysis promotes fibroblast apoptosis // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2008. - 38(1). - P. 78-87.

132. Hou X.Q., Sun P.L., Gao Y.W. et al. Pathogenesis of H5N1 avian influenza virus in C57BL/6 mice // Bing. Du. Xue. Bao. 2008. - 24(6). - P. 472-477.

133. Houlihan C., Akdeniz A., Tsalamandris C. et al. Urinary transforming growth factor (3 excretion in patients with hypertension, type 2 diabetes and elevated albumin excretion rate // Diabetes Care. 2002. - 25(6). - P. 10721077.

134. Hu Y., Jin Y., Han D. Mast cell-induced lung injury in mice infected with H5N1 influenza virus // Journal of Virology. 2012. - 86(6). - P. 33473356.

135. Huang L.W., Garrett A.P., Bell D.A. Differential expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 protein and mRNA in epithelial ovarian tumors // Gynecologic Oncology. 2000. - 77(3). - P. 369376.

136. Isaka Y., Brees D.K., Ikegaya K. et al. Gene therapy by skeletal muscle expression of decorin prevents fibrotic disease in rat kidney // Nature Medicine. -1996.-2(4).-P. 418-423.

137. Ishii Y., Fujimoto S., Fukuda T. Gefitinib prevents bleomycin-induced lung fibrosis in mice // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2006.- 174(5).-P. 550-556.

138. Isoda N., Sakoda Y., Kishida N. et al. Pathogenicity of a highly pathogenic avian influenza virus, A/chicken/Yamaguchi/7/04 (H5N1) in different species of birds and//Archives of Virology. 2006. - 151(7). - P. 1267-1279.

139. Jakubzick C., Choi E.S., Joshi B.H. et al. Therapeutic attenuation of pulmonary fibrosis via targeting of IL-4- and IL-13-responsive cells // Journal of Immunology. 2003. - 171. - P. 2684-2693.

140. James A.L., Wenzel S. Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases // Europen Respiratory Journal. 2007. -30(1). - P. 134-155.

141. Janeway C.A., Travers P. Immunobiology: The Immune System In Health and Disease. London. - 1999.

142. Jefferis B.J., Whincup P., Welsh P. et al. Prospective study of matrix metalloproteinase-9 and risk of myocardial infarction and stroke in older men and women // Atherosclerosis. 2010. - 208(2). - P. 557-563.

143. Joos L., He J.Q., Shepherdson M.B. et al. The role of matrix metalloproteinases polymorphisms in the rate of decline in lung function // Human Molecular Genetetics. 2002. - 11(5). P. - 569-576.

144. Juge-Aubry C.E., Henrichot E., Meier C.A. Adipose tissue: a regulator of inflammation // Best Practice and Researh. Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005. - 19(4). - P. 547-566.

145. Jutel M. Adhesion molecules in allergic inflammation // Allegology Clinical Immunology International. 1999. - 5(3). - P. 153-158.

146. Kamada, Y., Tamura S., Kiso S. et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin // Gastroenterology. 2003. -125(6).-P. 1796-1807.

147. Kanno K., Tazuma S., Chayama K. ATlA-deficient mice show less severe progression of liver fibrosis induced by CC1(4) // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003. - 308(1). - P. 177-183.

148. Karpala A.J., Bingham J., Schat K.A. et al. Highly pathogenic (H5N1) avian influenza induces an inflammatory T helper type 1 cytokine response in the chicken // Journal of Interferon and Cytokine Research. 2011. - 31(4). - P. 393400.

149. Karupiah G. Type 1 and type 2 cytokines in antiviral defense // Veterinary Immunology and Immunopathology. 1998. - 63(1-2). - P. 105-109.

150. Kehrl J.H., Wakefield L.M., Roberts A.B. et al. Production of transforming growth factor beta by human T lymphocytes and its potential role in the regulation of T cell growth // Journal of Experimental Medicine. 1986. - 163. - P. 10371050.

151. Kim S.E., Thanh Thuy T.T., Lee J.H. et al. Simvastatin inhibits induction of matrix metalloproteinase-9 in rat alveolar macrophages exposed to cigarette smoke extract // Experimental Molecular Medicine. 2009. - 41(4). - P. 277287.

152. Kodera M., Hasegawa M., Komura K. et al. Serum pulmonary and activation-regulated chemokine/CCL18 levels in patients with systemic sclerosis: a sensitive indicator of active pulmonary fibrosis // Arthritis and Rheumatism. -2005. 52(9). - P. 2889-2896.

153. Korteweg C., Gu J. Pathology, Molecular Biology, and Pathogenesis of Avian Influenza A (H5N1) Infection in Humans // American Journal of Pathology. 2008. - 172(5). - P. 1155-1170.

154. Kuiken T., van den Brand J., van Riel D. et al. Comparative pathology of select agent influenza a virus infections // Veterinary Pathology. 2010. - 47(5). -P. 893-914.

155. Kumar V., Abbas A.K., Fausto N. Pathologic Basis of Disease. Elsevier Saunders; Philadelphia, PA: 2005. P. 87-118.

156. Lakatos G., Hritz I., Varga M.Z. et al. The impact of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in inflammatory bowel diseases // Digestive Diseases. 2012. - 30(3). - P. 289-295.

157. Lam S., Van Der Geest R.N., Verhagen N.A. et al. Connective tissue growth factor and igf-I are produced by human renal fibroblasts and cooperate in the induction of collagen production by high glucose // Diabetes. 2003. - 52(12). -P. 2975-2983.

158. Lam W.Y., Yeung A.C., Chu I.M. et al. Profiles of cytokine and chemokine gene expression in human pulmonary epithelial cells induced by human and avian influenza viruses // Virology Journal. 2010. - 26(7). - P. 344-351.

159. Lama V.N., Phan S.H. The extrapulmonary origin of fibroblasts: stem/progenitor cells and beyond // Proceedings of the American Thoracic Society. -2006.-3(4).-P. 373-376.

160. Lawerence W.T., Diegelman R.F. Growth factors in wound healing // Clinical Dermatology. 1994,- 12(1)-P. 157-169.

161. Leask A., Abraham D.J. The role of connective tissue growth factor, a multifunctional matricellular protein, in fibroblast biology // Biochemistry and Cell Biology. 2003. - 81(6). - P. 355-363.

162. Ledbetter S., Kurtzberg L., Doyle S. et al. Renal fibrosis in mice treated with human recombinant transforming growth factor- beta 2 // Kidney Int. 2000. - 58. -P. 2367-2376.

163. Lee S.M., Gardy J.L., Cheung C.Y., et al. Systems-level comparison of host-responses elicited by avian H5N1 and seasonal H1N1 influenza viruses in primary human macrophages // PloS one. 2009. - 4(12). - P. 8072-8083.

164. Lehrke M., Greif M., Broedl U.C. et al. MMP-1 serum levels predict coronary atherosclerosis in humans // Cardiovascular Diabetology. 2009. - 8. -P. 50-56.

165. Li H., Du S., Yang L. et al. Rapid pulmonary fibrosis induced by acute lung injury via a lipopolysaccharide three-hit regimen // Innate Immunity. 2009. -15(3).-P. 143-154.

166. Lu M., Xie Z.G., Gao Z.C. et al. Histopathologic study of avian influenza H5N1 infection in humans // Zhonghua. Bing. Li. Xue. Za. Zhi. 2008. - 37(3). -P. 145-149.

167. Maines T.R., Lu X.H., Erb S.M. et al. Avian influenza (H5N1) viruses isolated from humans in Asia in 2004 exhibit increased virulence in mammals // Journal of Virology. 2005. - 79(18). P. 11788-11800.125

168. Marra F. Hepatic stellate cells and the regulation of liver inflammation 11 Journal of Hepatology. 1999. - 31(6). P. 1120-1130.

169. Marschall J., Hartmann K. Avian influenza A H5N1 infections in cats // Journal of Feline Medicine and Surgery. 2008. - 10(4). - P. 359-365.

170. Mezzano S., Ruiz-Ortega M., Egido J. Angiotensin II and Renal Fibrosis // Hypertension. 2001. - 38(3 Pt 2). - P. 635-640.

171. Moussad E.E., Brigstock D.R. Connective tissue growth factor: what's in a name? // Molecular Genetics and Metabolism. 2000. - 71(1 -2). - P. 276292.

172. Munger J.S., Harpel J., Gleizes P.E. et al. Latent transforming growth factor-p: structural features and mechanism of activation // Kidney Int. 1997. - 51. - P. 1376-1382.

173. Murphy B.R., Webster R.G. Orthomyxoviruses // B. N. Fields, D. M. Knipe, P. M. Howley et al. (ed.) Fields virology. 3rd ed. - Philadelphia, Pa.: LippincottRaven Publishers, 1996. - P. 1397-1445.

174. Nagaoka I., Trapnell B.C., Crystal R.G. Upregulation of platelet-derived growth factor-A and -B gene expression in alveolar macrophages of individuals with idiopathic pulmonary fibrosis //Journal of Clinical Investigation. 1990. -85.-P. 2023-2027.

175. Nagase H., Woessner J.F. Matrix Metalloproteinases // Journal of Biological Chemistry. 1999.-274(31).-P. 21491-21494.

176. Nakamura R., Maeda N., Shibata K. et al. Interleukin-15 Is Critical in the Pathogenesis of Influenza A Virus-Induced Acute Lung Injury // Journal of Virology. 2010. - 84(11). - P. 5574-5582.

177. Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S. et al. Vascular endothelial growthfactor (VEGF) and its receptors // FASEB Journal. 1999. - 13. -P. 9-22.126

178. Ng V.L., Sabla G.E., Melin-Aldana H. et al. Plasminogen deficiency results in poor clearance of non-fibrin matrix and persistent activation of hepatic stellate cells after an acute injury // Journal of Hepatology. 2001. - 35. - P. 781-789.

179. Nugent M.A., Iozzo R.V. Fibroblast growth factor-2 // International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2000. - 32(2). - P. 115-120.

180. Oben J.A., Roskams T., Yang S. et al. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters // Gut. 2004. - 53(3). - P. 438-445.

181. Ogura Y., Takakura N., Yoshida H. et al. Essential role of platelet derived growth factor receptor Alpha in the deveiopment of the intraplacental yolk // Biology of Reproduction. - 1998. - 58(1). - P. 65-72.

182. Oikonomidi S., Kostikas K., Tsilioni I. et al. Matrix metalloproteinases in respiratory diseases: from pathogenesis to potential clinical implications // Current Medical Chemistry. 2009. - 16(10). - P. 1214-1228.

183. Okada H., Danoff T.M., Kalluri R. et al. The early role of FSP1 in epithelialmesenchymal transformation // American Journal of Physiology. 1997. - 273. -P. 563-574.

184. Osterhaus A.D., de Jong J.C., Rimmelzwaan G.F. H5N1 influenza in Hong Kong: virus characterizations // Vaccine. 2002. - 20(2). - P. 82-83.

185. Peacock A.J., Dawes K.E., Shock A. et al. Endothelin 1 and endothelin 3 induce Chemotaxis and replication of pulmonary artery fibroblasts // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 1992. - 7. -P. 492-499.

186. Peiris J.S., de Jong M.D., Guan Y. Avian Influenza Virus (H5N1): a Threat to Human Health // Clinical Microbiology Reviews. 2007. - 20(2). - P. 243-267.

187. Peiris J.S., Yu W.C., Leung C.W. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease // Lancet. 2004. - 363(9409). - P. 617-619.

188. Perng D.W., Chang K.T., Su K.C. et al. Matrix metalloprotease-9 induces transforming growth factor-(3(l) production in airway epithelium via activation of epidermal growth factor receptors // Life Science. 2011. 89(5-6). - P. 204-212.

189. Phan S.H. The myofibroblast in pulmonary fibrosis // Chest. 2002. -122(6).-P. 286-289.

190. Piguet P.F., Collart M.A., Grau G.E. et al. TNF/cachectin plays a key role in bleomycin-induced pneumopathy and fibrosis // Journal of Experimrntal Medicine. 1989,- 170.-P. 655-663.

191. Pinzani M., Gesualdo L., Sabbah G.M. et al. Effects of platelet-derived growth factor and other polypeptide mitogens on DNA synthesis and growth of cultured rat liver fatstoring cells // Journal of Clinical Investigation. 1989. - 84. -P. 1786-1793.

192. Powers C.J., McLeskey S.W., Wellstein A. Fibroblast growth factors, their receptors and signaling // Endocrinology Related Cancer. 2000. - 7(3). - P. 165197.

193. Prasse A., Pechkovsky D.V., Toews G.B. et al. A vicious circle of alveolar macrophages and fibroblasts perpetuates pulmonary fibrosis via CCL18 // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2006. - 173(7). -P. 781-792.

194. Qiao J., Zhang M., Bi J. et al. Pulmonary fibrosis induced by H5N1 viral infection in mice // Respiratory Research. 2009. - 10. - P. 107-112.

195. Quan T.E., Cowper S.E., Bucala R. The role of circulating fibrocytes in fibrosis // Current Rheumatology Reports. 2006. - 8(2). - P. 145-150.

196. Raghu G., Brown K.K., Bradford W.Z. et al. A placebo-controlled trial ofinterferon y-lb in patients with idiopathic pulmonary fibrosis //New England

197. Journal of Medicine. 2004. - 350. - P. 125-133.128

198. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 20082009 influenza season. Available at: http://www.who.int/csr/disease/influenza/recommendedcompositionFeb08FullRe port.pdf

199. Ross R., Everett N.B., Tyler R. Wound healing and collagen formation. VI. The origin of the wound fibroblast studied in parabiosis // Journal Cell Biology. -1970.-44(3).-P. 645-654.

200. Russo F.P., Alison M.R., Bigger B.W. et al. The bone marrow functionally contributes to liver fibrosis // Gastroenterology. 2006. - 130(6). - P. 1807-1821.

201. Savage C.R. Jr., Inagami T., Cohen S. The primary structure of epidermal growth factor // The Journal of Biological Chemistry. 1972. - 247(23). - P. 7612-7621.

202. Schlessinger J. The epidermal growth factor receptor as a multifunctional allosteric protein // Biochemistry. 1988. - 27(9). - P. 3119-3123.

203. Schuppan D., Ruehl M., Somasundaram R. et al. Matrix as a modulator of hepatic fibrogenesis // Seminars in Liver Disease. 2001. - 21(3). - P. 351372.

204. Schwabe R.F., Bataller R., Brenner D.A. Human hepatic stellate cells express CCR5 and RANTES to induce proliferation and migration // American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology. 2003. - 285(5). -P. 949-958.

205. Schwabe R.F., Benyon R.C. How can transforming growth factor beta be targeted usefully to combat liver fibrosis? // Europen Journal of Gastroenterology. Hepatol. 2004. - 16(2). - P. 123-126.

206. Scotton C.J., Chambers R.C. Molecular targets in pulmonary fibrosis: themyofibroblast in focus // Chest. 2007. - 132(4). - P. 1311-1321.129

207. Servold S.A. Growth factors in wound healing // Clinics in Podiatric Medicine and Surgery. 1991. - 8(4). - P. 937-953.

208. Shakunaga T., Ozaki T., Ohara N., et al. Expression of connective tissue growth factor in cartilaginous tumors // Cancer. 2000. - 89(7). - P. 1466-1473.

209. Shi Z., Wakil A.E., Rockey, D.C. Strainspecific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T helper cytokine responses // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1997. - 94(20). -P. 10663-10668.

210. Shinya K., Makino A., Hatta M. et al. Subclinical brain injury caused by H5N1 influenza virus infection // Journal of Virology. 2011. - 85(10). - P. 5202-5207.

211. Shinya K., Makino A., Tanaka H. et al. Systemic dissemination of H5N1 influenza A viruses in ferrets and hamsters after direct intragastric inoculation // Journal of Virology. 2011. - 85(10). - P. 4673^1678.

212. Shirato K., Osava H., Kaizuka M. et al. Trombin stimulates production of fibronectin by human proximal tubular epithelial cell via a transforming growth factor P-dependent mechanism // Nephrology Dialysis Transplantation. 2003. -18.-P. 2248-2254.

213. Siamopoulos K.C., Elisaf M., Antoniadis A. et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome in an endemic area of Greece // American Journal of Nephrology. 1992. - 12(3).-P. 170-173.

214. Sirinonthanawech N., Uiprasertkul M., Suptawiwat O. et al. Viral load of the highly pathogenic avian influenza H5N1 virus in infected human tissues // Journal of Medical Virology. 2011. - 83(8). - P. 1418-1423.

215. Smith R.E. Strichter R.M., Zhang R. et al. A role for C-C chemokines in fibrotic lung disease // Journal of Leukocyte. Biology. 1995. - 57. - P. 782787.

216. Spurzem J.R., Rennard S.I. Phathogenesis of COPD // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2005. -26. - P. 142-153.

217. Stoker M., Gherardi E. Regulation of cell movement: the motogenic cytokines // Biochimica et Biophysica Acta. 1991. - 1072(1). - P. 81-102.

218. Suki B., Bates J.H. Extracellular matrix mechanics in lung parenchymal diseases // Respiratory Physiology and Neurobiology. 2008. - 163(1-3). - P. 3343.

219. Suzuki A., Kusakai G.I., Shimojo Y. et al. Involvement of transforming growth factor-pi signaling in hypoxia-induced tolerance glucose starvation // Journal of Biological Chemistry. 2005. -280(36). - P. 31557-31563.

220. Suzuki Y. Sialobiology of influenza molecular mechanism of host range variation of influenza viruses // Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2005. -28 (3).-P. 399-408.

221. Swayne D.E, Beck J.R., Mickle T.R. Efficacy of recombinant fowl poxvirus vaccine in protecting chickens against a highly pathogenic Mexican-origin H5N2 avian influenza virus // Avian diseases. 1997. - 41. - P. 910-922.

222. Tang Z., Ru Q., Zhang Z. Clinical study on relationship between Kver-blood stasis and liver fibrosis // Chung. Kuo. Chung. His. I. Chieh. Ho. Tsa. Chih. -1997.- 17(2).-P. 81-83.

223. Tarantola A., Barboza P., Gauthier V. et al. The influenza A(H5N1) epidemic at six and a half years: 500 notified human cases and more to come // Eurosurveillance. 2010. - 15(29). - P. 1-5.

224. Tekkesin N., Taga Y., Sav A. et al. Induction of HGF and VEGF in hepatic regeneration after hepatotoxin-induced cirrhosis in mice // Hepatogastroenterology. -2011.-58(107).-P. 971-979.

225. Tennstedt C., Wiinschmann S., Schmitz H. et al. Pathological-anatomical findings after serologic and molecular biologic evidence of Hantaan virus infection // Zentralblatt fur Pathologie. 1994. - 140(2). - P. 173-180.

226. To K.F., Chan P.K., Chan K.F. et al. Pathology of fatal human infection associated with avian influenza A H5N1 virus // Journal of Medicine Virology. -2001.-63(3).-P. 242-246.

227. Tolnay A.E., Baskin C.R., Tumpey T.M. et al. Extrapulmonary tissue responses in cynomolgus macaques (Macaca fascicularis) infected with highly pathogenic avian influenza A (H5N1) virus // Archives of Virology. -2010. -155(6).-P. 905-914.

228. Tuder R.M., Yoshida T., Arap W. et al. Cellular and molecular mechanisms of alveolar destruction in emphysema: an evolutionary perspective // Proceedings of the American Thoracic Society. 2006. - 3. - P. 503-511.

229. Ueberham, E., Low R., Ueberham U. et al. Conditional tetracycline-regulated expression of TGF-betal in liver of transgenic mice leads to reversible intermediary fibrosis // Hepatology. 2003. - 37(5). - P. 1067-1078.

230. Uiprasertkul M., Kitphati R., Puthavathana P. et al. Apoptosis and pathogenesis of avian influenza A (H5N1) virus in human // Emerging Infectious Diseases.-2007,- 13(5).-P. 708-712.

231. Ungchusak K., Auewarakul P., Dowell S.F. et al. Probable Person-to-Person Transmission of Avian Influenza A (H5N1) // New England Journal of Medicine. -2005. 352(4). - P. 333-340.

232. Us D. Cytokine storm in avian influenza // Mikrobiyology Bullet. 2008. -42(2).-P. 365-380.

233. Veidal S.S., Karsdal M.A., Vassiliadis E. MMP mediated degradation of type VI collagen is highly associated with liver fibrosis identification andvalidation of a novel biochemical marker assay // PLoS One. 2011. - 6(9). - P. e24753.

234. Wang J., Ma C., Lamb R.A. et al. Exploring organosilane amines as potent inhibitors and structural probes of influenza a virus M2 proton channel // Journal of American Chemical Society. 2011. - 133(35). - P. 13844-7.

235. Wang S., Quang Le Т., Chida J. et al. Mechanisms of matrix metalloproteinase-9 upregulation and tissue destruction in various organs in influenza A virus infection // The Journal of Medical Investigation. 2010. -57(2). - P. 26-34.

236. Wang X., Zhao J., Tang S. et al. Viremia associated with fatal outcomes in ferrets infected with avian H5N1 influenza virus // PLoS One. 2010. - 5. - P. 12099

237. Ward P., Small I., Smith J. et al. Oseltamivir (Tamifluw) and its potential for use in the event of an influenza pandemic // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2005. - 55(1). - P. 5-21.

238. Webby R.J., Webster R.G. Emergence of influenza A viruses // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences.-2001.-356(1416).-P. 1817-1828.

239. Webster R.G., Bean W.J., Gorman O.T. et al. Evolution and ecology of influenza A viruses // Microbiology and Molular Biology Reviews. 1992. -56(1).-P. 152-179.

240. Wells A. EGF receptor // International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 1999. - 31(6). - P. 637-643.

241. Williams E.J., Benyon R.C., Trim N. et al. Relaxin inhibits effective collagen deposition by cultured hepatic stellate cells and decreases rat liver fibrosis in vivo // Gut. 2001. - 49(4). - P. 577-583.

242. Willis B.C., duBois R.M., Borok Z. Epithelial origin of myofibroblasts during fibrosis in the lung // Proceedings of the American Thoracic Society 2006. -3(4).-P. 377-382.

243. Woessner J.F. Jr. MMPs and TIMPs an historical perspective // Molecular Biotechnology. - 2002. - 22(1). - P. 33-49.

244. Wynn T.A. IL-13 effector functions // Annual Review of Immunology. -2003.-21.-P. 425-456.

245. Yoshiji H., Kuriyama S., Yoshii J. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 attenuates spontaneous liver fibrosis resolution in the transgenic mouse // Hepatology. 2002. - 36(4). - P. 850-860.

246. Yu C., Wang F., Jin C. et al. Role of fibroblast growth factor type 1 and 2 in carbon tetrachloride-induced hepatic injury and fibrogenesis // American Journal of Pathology. -2003. 163(4). - P. 1653-1662.

247. Zeisberg E.M., Tarnavski O., Zeisberg M. et al. Endothelial-to-mesenchymal transition contributes to cardiac fibrosis //Nature Medicine. 2007. - 13(8). - P. 952-961.

248. Zhang K., Rekhter M.D., Gordon D. et al. Myofibroblasts and their role in lung collagen gene expression during pulmonary fibrosis: a combined immunohistochemical and in situ hybridization study // American Journal of Pathology. 1994,- 145.-P. 114-125.

249. Zhao Y., Wang Y., Wang Q. et al. Hepatic stellate cells produce vascular endothelial growth factor via phospho-p44/42 mitogen-activated protein kinase/cyclooxygenase-2 pathway // Molecular and Cellular Biochemistry. 2012. -359(1-2).-P. 217-223.

250. Zhou J.J., Fang D.Y., Fu J. et al. Infection and replication of avian influenza H5N1 virus in an infected human // Virus Genes. 2009. - 39(1). - P. 76-80.

251. Zhou M., Huang S.G., Wan H.Y. et al. Genetic polymorphism in matrix metalloproteinase-9 and the susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease in Han population of south China // Chinese Medical Journal. 2004. - 117. - P. 1481-1484.

252. Ziesche R., Hofbauer E., Wittmann K. et al. A preliminary study of long-term treatment with interferon y-lb and low-dose prednisolone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis //New Englang Journal of Medicine. 1999. - 341. -P. 1264-1269.