Патогенетические особенности воспаления у мышей при птичьем гриппе и его профилактике окисленным декстраном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Шаркова, Татьяна Владимировна

• Шаркова, Татьяна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шаркова, Татьяна Владимировна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. История пандемий гриппа.

1.2. Распространение вирусов гриппа птиц субтипа H5N1.

1.3. Общие сведения о вирусах гриппа типа А.

1.3.1. Классификация вирусов гриппа.

1.3.2. Строение вируса гриппа типа А.

1.3.3. Проникновение вируса в клетку и его репродукция.

1.3.4. Распознавание рецепторов.

1.3.5. Изменчивость.

1.4. Вирулентность вирусов гриппа А субтипа H5N1.

1.5. Внешние проявления инфекции у птиц.

1.6. Особенности проявлений гриппа птиц субтипа H5N1 у млекопитающих.

1.6.1. Внешние проявления гриппа птиц у млеко питаю щих.

1.6.2. Топология вируса в организме животных и человека.

1.6.3. Структурные изменения в органах млекопитающих.

1.6.4. Субклеточные проявления инфекции.

1.6.5. Роль цитокинов в развитии инфекционного процесса.

1.7. Методы борьбы с инфекцией.

1.7.1. Неспецифическая профилактика.

1.7.2. Вакцинация.

1.7.3. Противовирусные препараты.

1.7.4. Применение иммуномодулирующих препаратов.

1.7.5. Декстран и диальдегиддекстран.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выбор животной модели.

2.2. Выбор инфекционного агента.

2.3. Выбор средства для профилактики гриппа птиц субтипа H5N1.

2.4. Схема проведения экспериментов.

2.5. Объект исследования и способы исследования.

2.6. Морфометрический анализ полученных данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Средняя продолжительность жизни и летальность мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, и влияние на них окисленного декстрана.

3.1.1. Средняя продолжительность жизни и летальность мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

3.1.2. Средняя продолжительность жизни и летальность мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, при профилактическом введении окисленного декстрана.

3.2. Исследование цитокинового профиля в сыворотке крови инфицированных мышей

3.3. Особенности развития инфекционного процесса у мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/

3.3.1. Топология вируса гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 в легких и печени мышей.

3.3.2. Структурные изменения в легких и печени мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/

3.3.3. Структурные изменения в печени мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

3.3.4. Ультраструктурные изменения в легких мышей, инфицированных вирусом гриппа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/

3.3.5. Ультраструктурные изменения в печени мышей, инфицированных вирусом гриппа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

3.3.6. Морфогенез повреждения легких и печени мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/

3.3.7. Исследование цитокинового профиля в легких и печени мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

3.4. Особенности развития инфекционного процесса в легких мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 после профилактического введения окисленного декстрана.

3.4.1. Структурные изменения в легких мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 после профилактического введения окисленного декстрана.

3.4.2. Исследование цитокинового профиля в легких мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 после профилактического введения окисленного декстрана.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические особенности воспаления у мышей при птичьем гриппе и его профилактике окисленным декстраном»

Актуальность проблемы

Вирусы гриппа А относят к одним из самых значимых для человечества возбудителей инфекционных болезней. Появление высокопатогенных субтипов вируса в популяции домашних птиц и увеличивающееся количество зарегистрированных случаев прямой передачи возбудителей гриппа птиц человеку, очевидно, сопряжены с угрозой новой пандемии и необходимостью поиска новых средств профилактики и лечения заболевания (Shortridge K.F. et al., 2000).

Основные эпидемии гриппа XX века были вызваны вирусами, произошедшими непосредственно от вирусов птиц путем генетической реассорта-ции между штаммами гриппа птиц и людей (пандемии 1957 и 1968 гг.) или адаптации птичьего штамма к человеку («испанка» 1918-1919 гг.) (Всемирная организация здравоохранения [ВОЗ], 2006; Suzuki, Y., 2005).

В последнее время всё большее значение приобретает прямая передача вирусов гриппа, циркулирующих среди птиц. По данным ВОЗ на 30 июня 2008 общее количество подтвержденных случаев заболевания людей, вызванного вирусами гриппа А субтипа H5N1 составляет 385, из которых 243 (63%) закончились летальным исходом (ВОЗ).

Особый интерес представляет возбудитель гриппа птиц субтипа H5N1, поскольку можно провести некоторые параллели между данным вирусом и вирусом «испанки» (субтип H1N1), явившимся причиной гибели до 40 миллионов людей во время пандемии 1918-1919 годов. Подобно вирусу «испанки» вирус гриппа А субтипа H5N1 может передаваться непосредственно от инфицированных птиц людям, обладает необычайно высокой патогенностыо и способностью вызывать генерализованную инфекцию в отсутствии ранее сформировавшегося специфического иммунитета у человеческой популяции (То K.F. et al., 2001; De Jong M.D. et al., 2005; Pei F. et al., 2005; Suzuki Y., 2005; Uiprasertkul M., et al., 2005).

Исследования циркулирующих штаммов возбудителя демонстрируют продолжающуюся эволюцию вируса и увеличение видового спектра организмов-хозяев. Все эти обстоятельства заставляют рассматривать вирус А субтипа H5N1 в качестве наиболее вероятной причины будущих пандемий гриппа (ВОЗ, 2006).

В 2005 году в с. Суздалка Новосибирской области Российской Федерации был зафиксирован падеж домашней птицы, который был вызван вирусом гриппа птиц субтипа H5N1. В кратчайшее время вирусы распространились по территории Западной Сибири, а в последствии - в центральных регионах и на юго-западе России. Эпизоотии среди домашних и диких птиц имели место в Новосибирской, Омской, Тюменской, Курганской, Челябинской областях и Алтайском крае. К концу августа того же года общее количество вспышек гриппа птиц в России достигло 53. Эпизоотии гриппа птиц привели к большим экономическим потерям, связанным с гибелью и уничтожением птиц. В результате распространения инфекции погибло или было уничтожено более 1 млн. голов домашней птицы (Онищенко Г.Г. и др., 2005).

На территории России до сих пор не было зарегистрировано ни одного случая заражения людей гриппом птиц. Однако, показано, что вирусы субтипа H5N1, выделенные в 2005 году в Новосибирской области, являются высокопатогенными для млекопитающих (Onishchenko G.G. et al., 2006; Evseenko V.A. et al., 2007).

Поскольку это были первые случаи выявления вирусов высокопатогенного гриппа птиц субтипа H5N1 на территории России, актуальным явилось получение данных о фенотипических особенностях выделенных вирусов, их патогенности для птиц и млекопитающих, филогенетическом положении, серологических свойствах.

Кроме того, доказано, что за последние годы вирусы гриппа птиц субтипа H5N1 приобрели устойчивость к действию основных препаратов, применяемых для лечения и профилактики гриппа. Штаммы, выделенные на территории Новосибирской области во время эпизоотии 2005 года, не стали исключением (Iatsyshina S.B., Shestopalov A.M. et al., 2008).

Наряду с вирусологическими исследованиями, позволяющими выявить субтип циркулирующего вируса и его молекулярно-генетические свойства, требуется изучение особенностей патологических процессов, возникающих в организме животных в результате воздействия на них нового вирусного агента. В связи с реальной опасностью распространения вируса гриппа птиц в человеческой популяции есть острая необходимость выявления механизмов патогенеза и морфогенеза инфекционного заболевания. Для этого необходимо исследовать особенности отношения «вирус-клетка» как на светооптическом, так и ультраструктурном уровнях.

Анализ структурных и ультраструктурных изменений органов-мишеней во время инфекции позволяет выявить онтогенетические особенности вируса, связанные со способами его проникновения в клетки, репродукции и циркуляции в организме животного, и, следовательно, причины развития патогенетических событий, приводящих к тяжелым последствиям для пораженного вирусом организма. Использование микроскопических методов, таким образом, является необходимым условием для понимания основных механизмов развития и важнейших проявлений инфекции гриппа птиц и, в частности, субтипа Н5Ш.

Для разработки новых подходов в борьбе с вирусными инфекциями необходимо отработать модели гриппа птиц субтипа Н5Ш на экспериментальных животных (млекопитающих), изучить структуру вирионов и особенности их формирования в клетках млекопитающих с целью поиска новых профилактических средств, направленных на снижение уровня риска заболеваемости гриппом у людей и его тяжелых осложнений.

В связи с вышесказанным, были сформулированы цель и задачи данного исследования.

Цель исследования

Изучить особенности проявления воспалительного процесса в легких и печени у мышей при птичьем гриппе, вызываемом высокопатогенным штаммом гриппа птиц субтипа Н5Ы1 А^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05, и его профилактике окисленным декстраном.

Задачи исследования:

1. Исследовать патогенность вируса гриппа птиц субтипа Н5Ш А^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05 для мышей.

2. Исследовать эффективность окисленного декстрана при профилактике экспериментальной вирусной инфекции, вызываемой вирусом гриппа птиц субтипа Н5Ш А/^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05у мышей.

3. Изучить особенности топологии вируса гриппа птиц субтипа Н5Ш А^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05 и субклеточных изменений в легких и печени инфицированных мышей.

4. Изучить морфологические изменения в легких и печени инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа Н5Ш А/^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05 мышей.

5. Изучить роль провоспалительных цитокинов в патогенезе инфекционного процесса, вызываемого вирусом гриппа птиц субтипа Н5Ш А/^оозе/Кгазпоогегзкоуе/627/05.

6. Изучить патогенетические особенности проявления гриппа птиц в легких экспериментально зараженных мышей при профилактическом введении им окисленного декстрана.

Научная новизна результатов исследования

В ходе эксперимента впервые получены данные о патогенетических особенностях воспаления при гриппе птиц, вызываемом вирусом гриппа птиц, выделенным на территории Российской Федерации, у мышей. Подробно изучены особенности проявления инфекционного процесса и его осложнений в легких и печени мышей на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. Методом трансмиссионной электронной микроскопии выявлены особенности морфотипов вирионов А/goose/ Krasnoozerskoye/627/05, его топологии, а также его тропность к различным клеткам легких и печени.

Получены данные об уровне экспрессии провоспалительных цитокинов и факторов апоптоза в тканях легких и печени мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1.

Предложено средство (окисленный декстран) профилактики гриппа птиц у млекопитающих и испытано в эксперименте на мышах. Показана его высокая эффективность.

Научно-практическая значимость работы

Исследованы патогенетические особенности проявлений у мышей птичьего гриппа, вызываемого новым штаммом вируса гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, потенциально опасным для человека. Предложено средство профилактики основных осложнений птичьего гриппа у мышей, которое может быть перспективным для разработки средств профилактики птичьего гриппа у человека в связи с неспецифичностью его эффектов.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Вирус гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 обладает высокой патогенностью для мышей, обусловленной репликацией вируса в клетках легких и печени, развитием генерализованного инфекционного процесса с высокой летальностью.

2. Вирус гриппа птиц A/goose^rasnoozerskoye/627/05 обладает высокой тропностью к клеткам альвеолярного эпителия, макрофагам легких и печени, гепатоцитам, синусоидальным эндотелиоцитам печени, сопряженной с развитием тромботических осложнений, геморрагий, интерстициального воспаления в легких, отечного синдрома, дистрофических и некротических изменений в печени и легких и раннего фиброза в них.

3. Окисленный декстран оказывает выраженное профилактическое действие при экспериментальном инфицировании беспородных белых мышей вирусом гриппа птиц субтипа Н5Ш А^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05, которое проявляется снижением летальности и увеличением продолжительности жизни животных, зависит от сроков и дозы введения препарата и обусловлено значительным уменьшением тяжести основных патологических проявлений воспаления.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Шаркова, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Вирус гриппа птиц субтипа ГОШ А^оозе/Кга8гюо2егзкоуе/627/05 обладает высокой патогенностыо для млекопитающих, вызывая системный инфекционный процесс с высокой частотой летальных исходов.

2. Различные морфотипы вируса способны персистировать в клетках альвеолярного эпителия, резидентных макрофагах, гепатоцитах, эндоте-лиоцитах и во внеклеточных пространствах.

3. В патогенезе вирусной инфекции гриппа птиц субтипа ГОШ у млекопитающих преобладали: а) гемодинамические нарушения с явлениями гиперкоагуляции и тромбоза микроциркуляторного русла по типу синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания; б) гиперплазия клеток макрофагального ряда с формированием многоядерных клеток; в) распространенные дистрофические и некротические процессы, обусловленные активной репродукцией вируса в эпителиоцитах и макрофагах, гемодинамическими нарушениями и токсическими эффектами, вызванными реакцией клеточного звена иммунитета животных на проникновение вируса.

4. Высокая патогенность вируса гриппа птиц субтипа ГОШ А^оозе/Кга5поогег8коуе/627/05 для млекопитающих (мышей) обусловлена деструктивными процессами в легких и печени, связанными с репродукцией и персистенцией вируса, и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов в ответ на инфицирование.

5. Инфицирование мышей вирусом гриппа птиц субтипа ГОШ сопряжено с ранней активацией фибропластических процессов и развитием фибротических осложнений в легких и печени млекопитающих.

6. Окисленый декстран с молекулярной массой бОкДа оказывает выраженный профилактический дозозависимый эффект при экспериментальном инфицировании беспородных белых мышей вирусом гриппа птиц субтипа Н5Ш А/доо8е/Кга8поо2егзкоуе/627/05, который проявляется значительным увеличением средней продолжительности жизни животных и уменьшением их летальности, что, видимо, обусловлено существенным снижением масштабов осложнений - гемодинамических, воспалительного ответа, фиброза, угнетения репаративных процессов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ полученных результатов позволил выделить ключевые аспекты в развитии экспериментальной вирусной инфекции гриппа птиц субтипа H5N1.

Одной из причин высокой патогенности вируса гриппа птиц для млекопитающих является воздействие белков вируса на иммунную систему. Известно, что неструктурный белок NS2 вируса гриппа птиц опосредованно нейтрализует синтез и эффекты IFN-y, что приводит к угнетению неспецифического противовирусного интерферонового ответа (Кузнецов В.П., 2007; Евсеенко В.А. и др., 2008; Munder M. et al., 1998; Cauthen A.N. et al., 2000). Угнетение вирусом субтипа H5N1 выработки IFN-y эффекторными клетками приводит к продуктивной репликации вируса в клетках хозяина и, учитывая тропность ко многим органам, к генерализации инфекции. Под действием вирусной РНК в эпителиоцитах и макрофагах происходит гиперпродукция провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-a), уровни которых в тканях легкого были повышены уже с 1 суток после инфицирования. Цитокины вызывают острый иммунный ответ с выраженной реакцией сосудистого русла. Они стимулируют мобилизацию нейтрофилов, моноцитов из костного мозга, активацию полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, тромбоцитов (Durum S.K., Schmidt J.A., 1985; Beutler В., Cerami А., 1989), что приводит к истощению лимфоидной ткани центральных и периферических органов иммуногенеза (Pei F. et al., 2005).???

Зарегистрированная в легких блокада каспазо-зависимого апоптоза клеток системы мононуклеарных фагоцитов, так называемый гемофагоци-тарный синдром, возникающий в результате недостатка IFN-y (Cauthen A.N. et al., 2000), свидетельствует о снижении микробицидного потенциала макрофагов за счет угнетения NO-синтазной активности (Squadrito G.L., Pryor W.A., 1998) и приводит к успешной репликации вируса.

Развитие лимфопении (Pei F. et al., 2005) и, как следствие, недостаток IFN-y, синтезируемого лимфоцитами, по-видимому, связано с TNFиндуцированным апоптозом лимфоцитов, который обнаружен при иммуно-гистохимическом исследовании: в цитоплазме лимфоцитов на всех| сроках наблюдения отмечали наличие маркеров апоптоза: caspasa-3, TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand). Это приводит к массовой гибели лимфоцитов и истощению лимфоидной ткани, что объясняет низкий процент лимфоцитов в составе воспалительных инфильтратов в легких.

Важным моментом в генезе нарастающей функциональной недостаточности дыхательной системы экспериментальных животных является быстро-прогрессирующий фиброз тканей, выявленный при гистохимическом окрашивании (по Ван-Гизону), что может свидетельствовать об активации фиб-робластов в условиях ишемии и под влиянием провоспалительных цитоки-нов. Ранний по срокам развития воспаления процесс фиброзирования наблюдали преимущественно перибронхиально и периваскулярно на месте инфильтратов, где было сосредоточено большое количество мононуклеаров. Это может быль связано с тем, что вырабатываемый макрофагами фибронек-тин стимулирует хемотаксис фибробластов в зону воспаления и стимулирует их пролиферацию (Bitterman P.B. et al., 1983; Whal S.M., 1985). Лимфоцитар-ный цитокин IFN-y, наоборот, ингибирует синтез коллагена и снижает стимулирующее влияние на фибробласты других цитокинов (Duncan R., Berman В., 1985), следовательно, его недостаток также способствует образованию фиброзной ткани.

Кроме того, концентрирование основной массы новообразованной соединительной ткани в легких периваскулярно и перибронхиально на местег мононуклеарных инфильтратов, по-видимому, приводит к тому, что в межальвеолярных перегородках, составляющих большую часть легочной ткани, происходит уменьшение объема аргирофильных волокон, подобно тому, как это показано при туберкулезе (Филимонов П.Н. и др., 1999). Это способствует увеличению объема альвеол и повышению воздушности легких, в результате чего развивается острая эмфизема легких.

Стабилизация процесса с незначительным снижением деструктивных изменений в органах выживших животных к 10 суткам после инфицирования, возможно, связана с возрастающей секрецией противовоспалительных цитокинов: IL-10, IL-12 (Зенков Н.К. и др., 2007), и альтернативной активацией макрофагов, что приводит к снижению их цитотоксического действия и усилению эндоцитоза продуктов клеточной деструкции (Durum S.K., Schmidt J.A., 1985), а также с повышением репаративной активности в поврежденных тканях.

Таким образом, в основе патогенеза вирусной инфекции гриппа H5N1 (A/goose/Krasnoozerskoye/627/05) лежит, прежде всего, неполноценный противовирусный интерфероновый ответ, запускающий каскад цитокин-опосредованных реакций, приводящих к необратимым структурно-функциональным изменениям в системах органов экспериментальных животных.

При профилактическом введении ОД наблюдали улучшение состояния легких экспериментальных животных по всем морфометрическим показателям. При этом эффект препарата проявлялся в каждой из групп, подвергавшихся профилактике, но был более выражен в группе, получавшей препарат в дозе 1000мг/кг.

Следует отметить, что профилактическое введение ОД в дозе 500мг/кг оказывало значительное положительное воздействие на состояние легких экспериментальных животных. В связи с этим можно предположить, что отсутствие влияния данной дозы препарата на показатель средней продолжительности жизни и небольшое снижение процента летальности может быть связано с дисфункцией других жизненно важных органов, которая и становится причиной гибели животных при удовлетворительном состоянии легких.

Таким образом, исходя из приведенных выше данных, можно сделать вывод о том, что препарат ОД оказывает профилактическое действие при экспериментальном инфицировании беспородных белых мышей вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 при двукратном внутривенном введении за 3 и 1 сутки до инфицирования в дозе превышающей 500мг/кг. При введении препарата в дозе 1000мг/кг наблюдается выраженный профилактический эффект, который проявляется увеличением показателя СПЖ на 24,2 % и уменьшения процента летальности на 50 % по сравнению с контролем.

Эффективность профилактического введения ОД подтверждается снижением объемной плотности воспалительных инфильтратов, кровоизлияний, доли тромбированных сосудов, объемной плотности фиброзной ткани. При иммуногистохимическом исследовании уровней цитокинов в легочной ткани у мышей, получавших ОД, отмечали значительное снижение количества им-мунокомпетентных клеток (макрофагов), экспрессирующих провоспалитель-ные цитокины IL-6 и TNF-a, по сравнению с группой инфицированных животных без профилактического введения ОД.

Можно предположить, что под действием ОД происходит альтернативная активация макрофагов. Это приводит к снижению их цитотоксического действия, усилению эндоцитоза продуктов клеточной деструкции (Claas Е.С. et al., 1998) и выработке противовоспалительных цитокинов.

Об активации макрофагов под действием ОД свидетельствуют и проведенные ранее эксперименты по изучению влияния ОД на их NO-синтазную и аргиназную активность. Результаты исследований показали, что введение ОД интактным животным за 24 и 48 часов до выделения макрофагов приводило к существенному увеличению LPS-стимулированной продукции ими оксида азота, что можно объяснить активацией в макрофагах супероксид-продуцирующей системы, которая является одним из наиболее важных физиологических регуляторов микробицидной активности (Ткачев В.О. и др., 2008), возможно оказывая и противовирусный эффект.

Введение животным за 48 часов до выделения макрофагов ОД увеличивало активность аргиназы в клетках, Молено предположить, что физиологическая роль наблюдаемой в данном случае стимуляции аргиназной активности состоит в предотвращении избыточной продукции оксида азота, в высоких концентрациях способного оказывать неблагоприятные эффекты на клетки (Ткачев В.О. и др., 2008), что отражено в уменьшении деструктивных процессов в легких мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, при профилактике ОД.

С активацией клеток системы мононуклеарных фагоцитов по альтернативному пути, возможно, связано и снижение интенсивности процесса фиб-розирования легких. При этом макрофаги способны не только стимулировать фиброгенез, но и тормозить его через вырабатывемые лимфокины, относящиеся к классу IFN-y, и монокины - IFN-P (Duncan М., Berman В., 1985). Известно, что лимфоцитарный цитокин IFN-y ингибирует синтез коллагена и снижает стимулирующее влияние на фибробласты других цитокинов (Duncan R., Berman В., 1985). Возможно, ОД способствует стимуляции интеферон-индуцирующей функции клеток мишеней, прежде всего мононуклеаров, что объясняет значительные снижение величины показателя объемной плотности фиброзной ткани в группах мышей, получавших ОД.

Таким образом, вышеописанные эффекты ОД позволяют предположить перспективность использования окисленных крупномолекулярных полисахаридов в качестве иммуномодулирующих средств, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, вызывая повышение их функциональной активности, механизм действия которых требует дальнейших исследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шаркова, Татьяна Владимировна, 2008 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. -1990.-384 с.

2. Архипов С.А. Эпителиоидная клетка: новая концепция происхождения и дифференцировки. Новосибирск: Наука. - 1997. - 88 с.

3. Бакулин В.А., Савостьянов Г.А., Коровин Р.Н. и др. Атлас ультраструктурной патологии вирусных болезней птиц. СПб. - 2001. - 262 с.

4. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), www.who.com

5. ВОЗ. Птичий грипп: 10 фактов о будущей пандемии. // ВОЗ.2005. http://www.regions.rU/news/l 918567/

6. ВОЗ. Птичий грипп: оценка угрозы пандемии // ВОЗ. 2006. http://medi.ru/doc/2230111 .htm

7. Гланц C.B. Медикобиологическая статистика. Москва: Практика. - 1999.-462 с.

8. Евсеенко В.А., Шаршов К.А., Букин Е.К. и др. Патогенез инфекционного заболевания мышей, вызванного вирусом гриппа птиц H5N1-подтипа. // Бюлл. экспер. биологии и медицины. 2008 - Приложение 1,- С. 56-59.

9. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., Шкурупий В.А. Механизмы активации макрофагов. // Успехи совр. биологии. 2007. - Т.127. - 3. - С. 243 -256.

10. Каверин Н.В., Смирнов Ю.А. Межвидовая трансмиссия вирусов гриппа А и проблема пандемий. // Вопросы вирусологии. 2003. - Т. 3. - С. 4-10.

11. Королкж A.M., Сбойчаков В.Б., Медведев M.JI. и др. Медицинская микробиология: Учеб. пособие / Под ред. A.M. Королюка, В.Б. Сбойча-кова. 2-е изд. - СПб.: ЭЛБИ-СПб. - 2002. - 267 с.

12. Кузнецов O.K., Степанова JI.A. Механизмы возможного появления пандемического вируса из возбудителя гриппа птиц. // Вирусология.2006. Т.7 - С.337-348.

13. Лакин Г.Ф. Биометрия. Учебное пособие. 3-е изд. - М.: Высшая школа. - 1980.-352 с.

14. Львов Д.К., Ямникова С.С., Федякина И.Т. и др. Экология и эволюция вирусов гриппа в России (1979-2002 гг.). // Вопросы вирусологии. -2004. -3. С. 17-24.

15. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей / В 2 ч., 12-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина. - 1993. - 685 с.

16. Меныцикова Е.Б. Зенков Н.К., Ланкин В.З. и др. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: APTA. -2008.-284 с.

17. Онищенко Г.Г., Киселев О.И., Соминина A.A. Усиление надзора и контроля за гриппом как важнейший элемент подготовки к сезонным эпидемиям и очередной пандемии. // М СПб.: Роза мира. - 2004. - 124 с.

18. Онищенко, Г.Г., Лазикова, Г.Ф., Ежлова, Е.Б. и др. Грипп птиц в Сибири 2005. Под общ. редакцией акад. Г.Г. Онищенко. - Новосибирск: Цэрис. - 2006. - 192 с.

19. Петров Р.В., Хаитов P.M., НекрасовА.В. и др. Полиоксидоний -иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. // Аллергия, астма, клин, иммунол. 1999. - 3 - С. 3-6 .

20. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная: перевод с англ. / Под. ред. Португалова В.В. М: Издательство иностранной литературы. -1962-С. 67.

21. Платэ H.A., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М.: Химия. 1986. - 293 с.

22. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. М.: Медицина. - 1985. - 656 с.

23. Ткачев В.О. Колесникова О.П., Троицкий A.B. и др. Влияние окисленных декстранов на NO-синтазную и аргиназную активность макрофагов мышей. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2008. - Т. 146. - 7. -С. 91-93.

24. Филимонов П.Н., Шкурупий В.А., Курунов Ю.Н. и др. Исследование процессов фиброзирования в легких при лечении лизосомотропным препаратом изониазида хронического туберкулеза у мышей. // Пробл. туб. -1999. 1. - С.63-65.

25. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. // Клин. мед. 1996. 8. - С.7-12.

26. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодули-рующей терапии. // Аллергия, астма клин, иммунол. 2000. - 1 - С.9-16.

27. Шкурупий В.А., Чернова Т.Г., Курунов Ю.Н. Изменения гранулем при лечении туберкулеза пролонгированной формой изониазида в эксперименте. //Пробл. туб. 1993. - 1. - С. 38-41.

28. Шкурупий В.А., Филимонов П.Н., Курунов Ю.Н. Эволюция гранулем, индуцированных введением вакцины БЦЖ в эксперименте. // Пробл. туб. 1998. - 6. - С.63-65.

29. Шкурупий В.А., Курунов Ю.Н., Яковченко H.H. Лизосомотро-пизм проблемы клеточной физиологии и медицины. / Под ред. В.А. Труфа-кина. - Новосибирск: Издательство СО РАМН. - 1999. - 290 с.

30. Шкурупий В.А. Туберкулезный гранулематоз. Цитофизиология и адресная терапия. М., Издательство РАМН,- 2007. - 536с.

31. Шкурупий В.А.Избирательное накопление реополиглюкина и латекса в клетках печени и характер ответа ее паренхимы на острое отравление СС14 // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1986. - 9. - С. 362-365.

32. Шкурупий В.А.Структурные преобразования в гепатоцитах при введении мышам реополиглюкина и последующем воздействии стресса. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1988. - 5. - С. 613-616.

33. Шкурупий В.А., Курунов Ю.Н., Яковченко H.H. Лизосомотро-пизм проблемы клеточной физиологии и медицины. - Новосибирск, Издательство СО РАМН. - 1999.

34. Шурхало Д. Не птичий грипп. // Интернет-газета «Трибуна» -2008. www.tribuna.com.ua

35. Tong Xu, Jian, Lihong, Guirong Wang, Guimei He, Kai Li, Yong Tian, Mingyu Gao, Jianlin Wang, Huiyu Wang, and Changgui Dong.

36. Avian influenza: the origin of infections biocatastrophes / Ed. by V.I. Pokrovskiy. SPb.: Rotok. - 2005. - 269 p.

37. Battisto J.R., Pappas F. Regulation of immunoglobulin synthesis by dextran//J. Exp. Med. 1973. - 138. -P.176-193.

38. Beutler B., Cerami A. The Biology of Cachectin. / TNF-a Primary Mediator of the Host Response. // Ann. Rev. Immunol. - 1989. - 7. - P. 625-655.

39. Bitterman P.B., Adelberg S., Crystal R. Mechanisms of pulmonary fibrosis / Spontaneous release of the alveolar macrophage-derived growth factor in the interstitial lung disorders // J. Clin. Invest. 1983. - Vol. 72. - P.1801-1814.

40. Brogden K.A., Guthmiller J.M. Polymicrobial Diseases. / Ed. Brogden K.A., Guthmiller J.M. Washington (DC): ASM Press. - 2002. - 446 p.

41. Brownlee G.G., Fodor E. The predicted antigenicity of the haemagglutinin of the 1918 Spanish influenza pandemic suggests an avian origin. // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2001. - 356(1416). - P. 1871-1876.

42. Centers for Disease Control and Prevention. Cases of influenza A (H5N1): Thailand, 2004. // Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2004. - 53. - P.100-103.

43. Chan P.K. Outbreak of avian influenza A (H5N1) virus infection in Hong Kong in 1997. // Clin. Infect. Dis. 2002. - 34(2). - P.58-64.

44. Chen H., Smith G.J., Zhang S.Y. et al. Avian flu: H5N1 virus outbreak in migratory waterfowl. // Nature. 2005. - 436. - P. 191-192.

45. Cheung C.L., Rayner J.M., Smith G.J. et al. Distribution of amantadine-resistant H5N1 avian influenza variants in Asia // J. Infect. Dis. -2006. 193(12). -P.1626-1629.

46. Cheung C.Y., Poon L.M., Lu A.S. et al. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? // Lancet. 2002. - 360. - P. 1831-1837.

47. Claas E.C., Osterhaus A.D., van Beek R. et al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus // Lancet. 1998. - 351. -P.472-477.

48. Crosby A.W. America's Forgotten Plaque: The Influenza of 1918. -New York: Cambridge Univ. Press. 1989. - 296 p.

49. De Jong J.C., Claas E.C., Osterhaus A.D. et al. A pandemic warning? //Nature. 1997. -389. -P.554.

50. De Jong M.D., Bach V.C., Phan T.Q. et al. Fatal avian influenza A (H5N1) in a child presenting with diarrhea followed by coma // N. Engl. J. Med. -2005.-352.-P.686-691.

51. De Jong M.D., Hien T.T. Avian influenza A (H5N1). // J. Clin. Virol. -2006.-35(1).-P. 2-13.

52. De Jong M.D., Simmons C.P., Thanh T.T. et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. //Nat. Med. -2006. 12(10). - P. 1203-1207.

53. De Jong M.D., Thanh T.T., Khanh T.H. et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection // N. Engl. J. Med. 2005. -353.-P. 2667-2672.

54. Desheva J.A., Rudenko L.G., Alexandrava G.I. et al. Reassortment between avian apathogenic and human attenuated cold-adapted viruses as an approach for preparing influenza pandemic vaccines. // International Congress Series. 2004. - 1263. -P.724-727.

55. Dorner M.M., Bassett Emmett W., Beiser, Sam M. et al. Studies on human antibodies: V. amino acid composition of antidextrans of the same and ofdiffering specificities from several individuals. // J. Exp. Med. 1967. - 125. - P. 823-831.

56. Duncan R., Berman B. Gamma-interferon is the lymphokine and betainterferon the monokine responsible for inhibition of fibroblast collagen production // J. Exp. Med. 1985. - Vol. 162. - P.516-527.

57. Durum S.K., Schmidt J.A., Oppenheim J.J. Interleikin 1: An Immunological perspective. // Ann. Rev. Immunol. 1985. - 3. - P. 263-287.

58. Dybing J.K., Schultz-Cherry S., Swayne D.E. et al. Distinct pathogenesis of Hong Kong-origin H5N1 viruses in mice compared to that of other highly pathogenic H5 avian influenza viruses. // J. Virol. 2000. - 74. - P. 14431450.

59. Easterday B.C., Hinshaw V.S. Influenza // Diseases of poultry / Ed Yoder H.W., Jr. 9th ed. - Ames, Iova: Iowa State University Press. - 1991. - P. 532-551.

60. Elbers A.R.W., Koch G., Bouma A. Performance of clinical signs in poultry for the detection of outbreaks during the avian influenza A (H7N7) epidemic in The Netherlands in 2003 // Avian Pathol. 2005. - 34(3). - P. 181187.

61. Ellis T.M., Bousfield R.B., Bissett L.A. et al. Investigation of outbreaks of highly pathogenic H5N1 avian influenza in waterfowl and wild birds in Hong Kong in late 2002. // Avian Pathol. 2004. - 3. - P. 492-505.

62. Englund L., Klingeborn B., Mejerland T. Avian influenza A virus causing an outbreak of contagious interstitial pneumonia in mink. // Acta Vet Scand. 1986. - 27(4). - P. 497-504.

63. Evseenko V.A., Zaykovskaya A.V., Ternovoi V.A. et al. Diversity of Highly Pathogenic Avian Influenza H5N1 Viruses That Caused Epizootic in Western Siberia in 2005 // Dokl. Biol. Scien. 2007. - 414. - P. 226-230.

64. Fouchier R.A., Schneeberger P.M., Rozendaal F.W. et al. Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and fatal case of acute respiratory distress syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. -101(5).-P. 1356-1361.

65. Gambaryan A., Tuzikov A., Pazynina G. et al. Evolution of the receptor binding phenotype of influenza A (H5) viruses. // Virology. 2006. - 344. -P. 432-438.

66. Gambaryan A., Yamnikova S., Lvov D. et al. Receptor specificity of influenza viruses from birds and mammals: new data on involvement of the inner fragments of the carbohydrate chain. // Virology. 2005. - 334. - P. 276-283.

67. Gordon S. Alternative activation of macrophages. // Nat. Rev. Immunol. 2003. - 3(1). - P. 23-35.

68. Govorkova E.A., Rehg J.E., Krauss S. Lethality to Ferrets of H5N1 Influenza Viruses Isolated from Humans and Poultry in 2004 // J. Virol. 2005. -V. 79.-4.-P. 2191-2198.

69. Grose C., Chokephaibulkit K. Avian influenza virus infection of children in Vietnam and Thailand. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. - 23. - P. 793794.

70. Guan Y., Peiris J.S., Poon L.L. et al. Reassortants of H5N1 influenza viruses recently isolated from aquatic poultry in Hong Kong SAR // Avian Dis. -2003.-47.-P. 911-913.

71. Guan Y., Peiris J.S.M., Lipatov A.S. et al. Emergence of multiple genotypes of H5N1 avian influenza viruses in Hong Kong SAR. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - 99. - P. 8950-8955.

72. Guan Y., Poon L.L., Cheung C.Y. et al. H5N1 influenza: a protean pandemic threat. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - 101(21). - P. 8156-8161.

73. Gubareva L.V., Penn C.R., Webster R.G. Inhibition of replication of avian influenza viruses by the neuraminidase inhibitor 4-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid. // Virology. 1995. - 212. - P. 323-330.

74. Hadden J.W. Immunostimulants // Immunol.Today. 1993. - 14. - P. 275-280.

75. Hayden F.G. Amantadine and rimantadine clinical aspects. // Antiviral drug resistance. / Ed Richman D.D. - New York, N.Y.: John Wiley and Sons, Ltd.-1996.-P. 59-77.

76. Hayden F.G., Hay H.J. Emergence and transmission of influenza A viruses resistant to amantadine and rimantadine. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1992.- 176.-P. 119-130.

77. Hayden F.G., Rollins B.S., Hay A.J. Anti-influenza virus activity of the compound LY253963. // Antivir. Res. 1990. - 14. - P. 25-38.

78. Hinshaw V.S., Webster R.G., Turner B. The perpetuation of orthomyxoviruses and paramyxoviruses in Canadian waterfowl // Can. J. Microbiol. 1980. - 26. - P. 622-629.

79. Hoffmann E., Stech J., Guan Y. et al. Universal primer set for the full-length amplification of all influenza A viruses. // Arch. Virol. 2001. - V.146. -12.-P. 2275-2289.

80. Holland J., Spindler K., Horodyski F. et al. Rapid evolution of RNA genomes // Science. 1982. - 215. - P. 1577-1585.

81. Horimoto T., Kawaoka Y. Influenza: Lessons from past pandemics, warnings from current incidents. // Nature Reviews. Microbiol. 2005. - 3(8). - P. 591-600.

82. Hulse-Post D.J., Sturm-Ramirez K.M., Humberd J. Role of domestic ducks in the propagation and biological evolution of highly pathogenic H5N1 influenza viruses in Asia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - 102(30). - P. 10682-10687.

83. Jeanes A., Wilham C.A., Miers J.C. Preparation and characterization of dextran from Leuconostoc mesenteroides. // J. Biol. Chem. 1948. - 176. - P. 603-615.

84. Kim J.A., Ryu S.Y., Seo S.H. Cells in the respiratory and intestinal tracts of chicken have different proportions of both human and avian influenza virus receptors. // J. Microbiol. 2005. - 43. - P. 366-369.

85. Kobasa D., Jones S.M., Shinya K. et al. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus. // Nature. -2007.-445(7125)-P. 319-323.

86. Kobasa D., Takada A., Shinya K. et al. Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus. // Nature. -2004.-431.-P. 703-707.

87. Kobayashi Y., Horimoto T., Kawaoka Y. et al. Neuropathological studies of chickens infected with highly pathogenic avian influenza viruses // J. Comp. Pathol. 1996. - 114(2). - P. 131-147.

88. Kodihalli S., Goto H., Kobasa D.L. et al. DNA vaccine encoding hemagglutinin provides protective immunity against H5N1 influenza virus infection in mice. // J. Virol. 1999. - 73(3). - P. 2094-2098.

89. Kuiken N., Rimmelzwaan G.F., Van Amerongen G.et al. Pathology of Human Influenza A (H5N1) Virus Infection in Cynomolgus Macaques (Macaca fascicularis) // Vet. Pathol. 2003. - 40. - P. 304-310.

90. Kusnetsov O.K., Kiselev O.I. Influenza viruses with pandemic potencial and measures to prevent their emergence facts, hypothesis // Med. Acad. J.-2003 .-2,-P. 112-121.

91. Kwon Y.K., Joh S.J., Kim M.C. et al. Highly pathogenic avian influenza (H5N1) in the commercial domestic ducks of South Korea. // Avian Pathol. 2005. - 34(4). - P. 367-370.

92. Lamb R. Genes and Proteins of the Influenza Viruses // The Influenza Viruses / Ed. R.M. Krug. New York: Plenum Press - 1989. - P. 1-67.

93. Lee C.W., Suarez D.L., Tumpey T.M. et al. Characterization of highly pathogenic H5N1 avian influenza A viruses isolated from South Korea. // J. Virol. -2005.-79.-P. 3692-3702.

94. Leneva I., Goloubeva O., Fenton R.J. Efficacy of zanamivir against avian influenza a viruses that possess genes encoding H5N1 internal proteins and are pathogenic in mammals // Antimicrobial Agents And Chemotherapy. 2001. -V.45.-4.-P. 1216-1224.

95. Leneva I.A., Roberts N., Govorkova E.A. et al. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/HongKong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. // Antivir. Res. 2000. - 48. - P. 101-115.

96. Le Vine A.M., Koeningsknecht V., Stark J.M. Decreased pulmonary clearance of S. pneumoniae following influenza A infection in mice. // J. Virol. Methods. 2001. - 94. - P. 173-186.

97. Lipatov A.S., Andreansky S., Webby R.J. et al. Pathogenesis of Hong Kong H5N1 influenza virus NS gene reassortants in mice: the role of cytokines and B- and T-cell responses. // J. Gen. Virol. 2005. - 86(4). - P. 1121-1130.

98. Lu J.H., Long J.X., Shao W.X. et al. Generation of attenuated H5N1 and H5N2 subtypes of influenza virus recombinants by reverse genetics system. // Wei Sheng Wu Xue Bao. 2005. - 45(1). - P. 53-57.

99. Lu X., Cho D., Hall H. et al. Pathogenicity and antigenicity of a new influenza A (H5N1) virus isolated from duck meat // J. Med. Virol. 2003. -69(4). - P.553-559.

100. Lu X., Tumpey T. M., Morken T. et al. A mouse model for the evaluation of pathogenesis and immunity to influenza A (H5N1) viruses isolated from humans. // J. Virol. 1999. - 73. - P. 5903-5911.

101. Maines T.R., Lu X.H., Erb S.M. et al. Avian Influenza (H5N1) Viruses Isolated from Humans in Asia in 2004 Exhibit Increased Virulence in Mammals. // J. Virol. 2002. - V.76. - 12. - P. 6344-6355.

102. Matrosovich M., Zhou N., Kawaoka Y. et al. The surface glycoproteins of H5 influenza viruses isolated from humans, chickens and wild aquatic birds have distinguishable properties. // J. Virol. 1999. - 73 (2). - P. 1146-1155.

103. Matrosovich M.N., Matrosovich T.Y., Gray T. et al. Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004a. - 101. - P. 4620-4624.

104. Matrosovich M.N., Matrosovich T. Y., Gray T. et al. Neuraminidase is important for the initiation of influenza virus infection in human airway epithelium. // J. Virol. 2004. - 78. - P. 12665-12667.

105. McCauley J.W., Pullen L.A., Forsyth M. et al. 4-Guanidino-Neu5Ac2en fails to protect chickens from infection with highly pathogenic avian influenza virus. // Antivir. Res. 1995. - 27. - P. 179-186.

106. Mok C.K.P., Lee D.C.W., Cheung C.-Y. et al. Differential onset of apoptosis in influenza A virus H5N1- and H1N1-infected human blood macrophages. // J. Gen. Virol. 2007. - 88. - P. 1275-1280

107. Muramoto Y., Ozaki H., Takada A. et al. Highly pathogenic H5N1 influenza virus causes coagulopathy in chickens // Microbiol. Immunol. 2006. -50(1). - P. 73-81.

108. Murphy B.R., Webster R.G. Orthomyxoviruses // Fields virology. / Ed. Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M. et al. 4rd ed. - Philadelphia, Pa.: Lippincott-Raven Publishers. - 2001. - P. 1397-1445.

109. Ng W.F., To K.F., Lam W.W. et al. The comporative pathology of severe acute respiratory syndrome and avian influenza A subtype H5N1 // Hum. Pathol. 2006. - 37(4). - P.381-390.

110. Nishimura H., Itamura S., Iwasaki T. et al. Characterization of human influenza A (H5N1) virus infection in mice: neuro-, pneumo- and adipotropic infection. // J. Gen. Virol. 2000. - 81. - P. 2503-2510.

111. Office International des Epizzoties (OIE), www.oie.com

112. Okazaki K., Takada A., Ito T. et al. Precursor genes of future pandemic influenza viruses are perpetuated in ducks nesting in Siberia. // Arch. Virol. 2000. - 145. -P. 885-893.

113. Olofsson S., Kumlin U., Dimock K. et al. Avian influenza and sialic acid receptors: more than meets the eye? // The Lancet Infections Diseases. 2005. -5.-P. 184-188.

114. Onishchenko G.G., Shestopalov A.M., Ternovoi V.A. et al. Highly pathogenic influenza virus H5N1 found in western Siberia is genetically related to viruses that circulated in Southeast Asia in 2003-2005. // Dokl. Biol. Sei. 2006. -406.-P. 63-65.

115. Pei F., Zheng J., Gao Z.F. et al. Lung pathology and pathogenesis of severe acute respiratory syndrome a report of six full autopsies. // Z. Bing Li Xue Za Zhi. 2005. - 34(10). - P. 656-600.

116. Peiris J.S., de Jong M.D., Guan Y. Avian influenza virus (H5N1): a threat to human health. // Clin. Microbiol. Rev.2007. - 20(2). - P. 243-267.

117. Peiris J.S., Yu W.C., Leung C.W. et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease. // Lancet. 2004. - 363. - P. 617-619.

118. Peiris M. Pathogenesis of avian flu H5N1 and SARS. // Novartis Found Symp. 2006. - 279. - P.56-58.

119. Perez D.R., Webby R.J., Hoffmann E. et al. Land-based birds as potential disseminators of avian mammalian reassortant influenza A viruses // Avian Dis.-2003.-47(3 Suppl.).-P. 1114-1117.

120. Perkins L.E.L., Swayne D.E. Pathobiology of A/Chicken/Hong Kong/220/97 (H5N1) avian influenza virus in seven gallinaceous species. // Vet. Pathol.-2001.-38.-P. 149-164.

121. Perkins, L.E., Swayne, D.E. Pathogenicity of a Hong Kong-origin highly pathogenic avian influenza virus for emus, geese, ducks, and pigeons. // Avian Dis. 2002. - 46(1 ). - P. 53-63.

122. Reid A.H., Taubenberger J.K., Fanning T.G. The 1918 Spanish influenza: integrating history and biology. // Microbes Infect. 2001. - 3(1). - P. 81-87.

123. Riberdy J.M., Flynn K.J., Stech J. et al. Protection against a lethal avian influenza A virus in a mammalian system. // J. Virol. 1999. - 73(2). - P. 1453-1459.

124. Rimmelzwaan G.F., Kuiken T., Van Amerongen G. et al. Pathogenesis of influenza A (H5N1) virus infection in a primate model. // J. Virol. -2001.-75.-P. 6687-6691.

125. Rott R. The pathogenic determinant of influenza virus. // Vet. Microbiol. 1992. - 33(1-4). - P. 303-310.

126. Saito T., Lim W., Tashiro M. Attenuation of a human H9N2 influenza virus in mammalian host by reassortment with an avian influenza virus. // Archives of Virology. 2004. - 149(7). - P. 1397-1407.

127. Shestopalov A.M., Durimanov A.G., Evseenko V.A. et al. H5N1 Influenza Virus, Domestic Birds, Western Siberia, Russia. // Emerg. Infect. Dis. -2006.-12(7).-P. 1167-1169.

128. Shinya K., Hatta M., Yamada S. et al. Genetic diversity and evolution: Characterization of a human h5nl influenza a virus isolated in 2003. // J. Virol. -2005.-79.-P. 9926-9932.

129. Shortridge K.F. Poultry and the influenza H5N1 outbreak in Hong Kong, 1997: abridged chronology and virus isolation. // Vaccine. 1999. -17(Suppl. 1).-P. 26-29.

130. Shortridge K.F., Gao P., Guan Y. et al. Interspecies transmission of influenza viruses: H5N1 virus and a Hong Kong SAR perspective. // Vet. Microbiol. 2000. - 74. - P. 141-147.

131. Shortridge K.F., Zhou N.N., Guan Y. et al. Characterization of avian H5N1 influenza viruses from poultry in Hong Kong // Virology. 1998. - 252 - P. 331-342.

132. Shortridge, K.F., Webster, R.G. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. // Lancet. 1998. - 351. - P. 472-477.

133. Sidwell R.W. The mouse model of influenza virus infection // Handbook of Animal Models of Infection: Experimental Models in Antimicrobial Therapy. / Ed. Zak O. and Sande M.A. Academic Press: San Diego, CA. - 1999. -P. 981-987.

134. Sims L.D., Ellis T.M., Liu K.K. et al. Avian influenza in Hong Kong 1997-2002 // Avian Dis. 2003. - 47. - P. 832-838.

135. Slemons R.D., Condobery P.K., Swayne D.E. Assessing pathogenicity potential of waterfowl-origin type A influenza viruses in chickens // Avian Dis. -1991.-35(1).-P. 210-215.

136. Smith G.J., Naipospos T.S., Nguyen T.D. et al. Evolution and adaptation of H5N1 influenza virus in avian and human hosts in Indonesia and Vietnam. // Virology. 2006. - 350(2). - P. 258-268.

137. Squadrito G.L., Pryor W.A. // Free Radic. Biol. Med. 1998. - V. 25. -4-5.-P. 1001-1015.

138. Sturm-Ramirez K.M., Ellis T., Bousfield B. et al. Reemerging H5N1 influenza viruses in Hong Kong in 2002 are highly pathogenic to ducks. // J. Virol. 2004. - 78. - P. 4892-4901.

139. Sturm-Ramirez K.M., Hulse-Post D.J., Govorkova E.A. et al. Are ducks contributing to the endemicity of highly pathogenic H5N1 influenza virus in Asia? // J. Virol. 2005. - 79(17). - P. 11269-11279.

140. Suarez D.L. Evolution of avian influenza viruses. // Vet. Microbiol. -2000.-74.-P. 15-27.

141. Suarez D.L., Perdue M.L., Cox N. et al. Comparisons of highly virulent H5N1 influenza A viruses isolated from humans and chickens from Hong Kong. // J. Virol. 1998. - 72. - P. 6678-6688.

142. Suarez D.L., Schultz-Cherry S. Immunology of avian influenza virus: a review. // Dev. Comp. Immunol. 2000. - 24. - P. 269-283.

143. Subbarao K., Klimov A., Katz J. et al. Characterization of an avian influenza A (H5N1) virus isolated from a child with a fatal respiratory illness. // Science. 1998. - 279(5349). - P. 393-396.

144. Suzuki Y. Sialobiology of influenza: molecular mechanism of host range variation of influenza viruses. // Biol. Pharm. Bull. 2005. - 28. - P. 399408.

145. Swayne D.E., Beck J.R. Experimental study to determine if low-pathogenicity and high-pathogenicity avian influenza viruses can be present in chicken breast and thigh meat following intranasal virus inoculation // Avian Dis. -2005.-49(1).-P. 81-85.

146. Swayne D.E., Beck J.R., Mickle T.R. Efficacy of recombinant fowl poxvirus vaccine in protecting chickens against a highly pathogenic Mexican-origin H5N2 avian influenza virus. // Avian Dis. 1997. - 41(4). - P. 910-922.

147. Swayne D.E., Perdue M.L., Garcia M. et al. Pathogenicity and diagnosis of H5N2 Mexican avian influenza viruses in chickens. // Avian. Dis. -1997.-41(2).-P. 335-346.

148. Szretter K.J., Gangappa S., Lu X. et al. Role of Host Cytokine Responses in the Pathogenesis of Avian H5N1 Influenza Viruses in Mice. // J. Virol. 2007. - V.81. - 6. - P. 2736-2744.

149. Takada A., Kuboki N., Okazaki K. et al. Avirulent Avian influenza virus as a vaccine strain against a potential human pandemic. // J. Virol. 1999. -73(10). - P. 8303-8307.

150. Taubenberger J.K. The origin and virulence of the 1918 "Spanish" influenza virus. // Proc. Am. Philos. Soc. 2006. - 150(1). - P. 86-112.

151. Taubenberger J.K., Reid A.H., Fanning T.G. The 1918 influenza virus: A killer comes into view. // Virology. 2000. - 274(2). - P. 241-245.

152. Tian G., Zhang S., Li Y. et al. Protective efficacy in chickens, geese and ducks of an H5N1-inactivated vaccine developed by reverse genetics. // Virology. -2005. -341(1). -P 153-162.

153. To K.F., Chan P.K.S., Chan K.F. et al. Pathology of fatal human infection associated with avian influenza A H5N1 virus. // J. Med. Virol. 2001. -63.-P. 242-246.

154. Tran T.H., Nguyen T.L. et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam. // N. Engl. J. Med. 2004. - 350. - P. 1179-1188.

155. Tumpey T.M., Lu X., Morken T. et al. Depletion of lymphocytes and diminished cytokine production in mice infected with a highly virulent influenza A (H5N1) virus isolated from humans. // J. Virol. 2000. - 74(13). - P. 6105-6116.

156. Uiprasertkul M., Puthavathana P., Sangsiriwut K. et al. Influenza A H5N1 replication sites in humans. // Emerg. Infect. Dis. 2005. - 11. - P. 10361041.

157. Van Snick J. Interleikin 6: An Overview. // Ann. Rev. Immunol. -1990.-8.-P. 253.

158. Von Itzstein M., Wu W.-Y., Kok G.K. et al. Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication. // Nature. 1993. - 363. -P. 418-423.

159. Wagner R., Matrosovich M., Klenk H.D. Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in influenza virus infections. // Rev. Med. Virol. 2002. - 12. - P. 159-166.

160. Wan H., Perez D.R. Quail carry sialic acid receptors compatible with binding of avian and human influenza viruses. // Virology. 2006. - 346(2). - P. 278-286.

161. Watowich S.J., Skehel J.J., Wiley D.C. Crystal structures of influenza virus hemagglutinin in complex with high-affinity receptor analogs. // Structure. -1994.-2.-P. 719-731.

162. Webby R.J., Webster R.G. Emergence of influenza A viruses. // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 2001. - 356(1416). - P. 1817-1828.

163. Webster R.G. Influenza: an emerging disease // Emerg. Infect. Dis. -1998.-4.-P. 436-441.

164. Webster R.G. Influenza: an emerging disease. // Emerg. Infect. Dis. -1998.-4.-P. 436-441.

165. Webster R.G., Bean W.J., Gorman O.T. et al. Evolution and ecology of influenza A viruses. //Microbiol. 1992. -Rev.56. - P. 152-179.

166. Webster R.G., Guan Y., Peiris M. et al. Characterization of H5N1 influenza viruses that continue to circulate in geese in southeastern China. // J. Virol.-2002.-76.-P. 118-126.

167. Webster R.G., Laver, W.G. Air G.M. et al. Molecular mechanisms of variation in influenza viruses //Nature. 1982. - 296(5853). - P. 115-121.

168. Webster R.G., Yakhno M., Hinshaw V.S. et al. Intestinal influenza: replication and characterization of influenza viruses in ducks. // Virology. 1978. -84.-P. 268-278.

169. Weibel E.R. Stereological methods. Practical method for biological morphometry. // London: Academic Press. 1979. - 1. - P. 47-50

170. Whal S.M. Host immune factors regulation fibrosis. // Fibrosis. / Ed. Evered D., Whelan J. London. - 1985. - P. 175-195.

171. Wuethrich B. Infectious disease. An avian flu jumps to people // Science. 2003. - 299. - P. 1504-1506.

172. Xu T., Qiao J., Zhao L. et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Induced by Avian Influenza A (H5N1) Virus in Mice // Amer. J. Respir. and Critical Care Medicine. 2006. - V. 174.-P. 1011-1017.

173. Yen H.L., Herlocher L.M., Hoffmann E. et al. Neuraminidase inhibitor-resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility. // Antimicrob. Agents. Chemother. 2005. - 10. - P. 4075-4084.

174. Yen H.L., Hoffmann E., Taylor G. et al. Importance of neuraminidase active-site residues to the neuraminidase inhibitor resistance of influenza viruses. // J. Virol. 2006. - 80(17). - P. 8787-8795.

175. Yuen K.Y., Chan P.K.S., Peiris M. et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. // Lancet. 1998. - 351. - P. 467-471.

176. Zhou J.Y., Shen H.G., Chen H.X. et al. Characterization of a highly pathogenic H5N1 influenza virus derived from bar-headed geese in China. // J. Gen. Virol. 2006. - 87(7). - P. 1823-1833.

177. Zitzow L.A., Rowe T., Morken T. et al. Pathogenesis of avian influenza A (H5N1) viruses in ferrets. // J. Virol. 2002. - 76. - P. 4420-4429.