РИСК - АДАПТИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ РЕТИНОБЛАСТОМЫ У ДЕТЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор медицинских наук Ушакова, Татьяна Леонидовна

• Ушакова, Татьяна Леонидовна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Ушакова, Татьяна Леонидовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ РЕТИНОБЛАСТОМЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ,

ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ

2.2. ПРОГРАММА ОБСЛЕДОВАНИЯ ПЕРВИЧНЫХ БОЛЬНЫХ РБ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФОРМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ИНТРАОКУЛЯРНАЯ, ЭКСТРАОКУЛЯРНАЯ РБ)

2.3. СТАДИРОВАНИЕ

2.4. ПРОГРАММА ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ РБ В

ХОДЕ ИНДУКТИВНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

2.5. ПРОГРАММА ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ РБ

ПЕРЕД ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ

2.6. ПРОГРАММА ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

2.7. ПРОГРАММА ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

2.8. КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

2.9. ПРОГРАММА ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОРБ И

ПОКАЗАНИЯМИ К ЭНУКЛЕАЦИИ

2.10. ПРОГРАММА ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С МАКРОСКОПИЧЕСКИМИ

ПРИЗНАКАМИ ЭКСТРАОКУЛЯРНОГО

РАСПРОСТРАНЕНИЯ РБ

2.11. ПРОГРАММА ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ

ДЕТЕЙ С РБ

2. 12. ХИМИОТЕРАПИЯ

2.12.1. ИНТЕНСИВНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ (ИХТ)

2.12.2. ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ (ВХТ )

2.13. ПРОЦЕДУРА МОБИЛИЗАЦИИ И СЕПАРАЦИИ

ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

2.14. СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГРАММНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ----------------------—

2.15. СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

2.16. ДИСТАНЦИОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ (ДЛТ)

2.17. БРАХИТЕРАПИЯ

2.18. КРИТЕРИИ ТОКСИЧНОСТИ, ПРЕДЛОЖЕННЫЕ МЕЖДУНАРОДНЫМ ОБЩЕСТВОМ ДЕТСКИХ ОНКОЛОГОВ

8ЮР)

ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РБ

У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ПЕРВИЧНОЙ ЭНУКЛЕАЦИИ

3.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ОРБ,

ПОДВЕРГНУТЫХ ПЕРВИЧНОЙ ЭНУКЛЕАЦИИ

3.2. МЕТОДИКА ВЫЯВЛЕНИЯ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ

ДЛЯ ФОРМИРОВАНИЯ ГРУПП РИСКА

3.3. АТЛАС ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ РЕТИНОБЛАСТОМЫ С ДЕМОНСТРАЦИЕЙ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ ГРУППУ РИСКА

3.4. РЕЗУЛЬТАТЫ ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ УДАЛЕННЫХ ГЛАЗ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С РБ С ПЕРВИЧНОЙ

ЭНУКЛЕАЦИЕЙ

4.1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РБ ПОСЛЕ ПЕРВИЧНОЙ ЭНУКЛЕАЦИИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ РБ

С ЭКСТРАОКУЛЯРНЫМ РАСПРОСТРАНЕНИЕМ

5.1. ОБЩАЯ ХАРАЕТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С ЭКСТРАОКУЛЯРНОЙ

РБ-------------------------------------------------------------------------------------------—

5.2. ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ЗАПУЩЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

У БОЛЬНЫХ ЭКСТРАОКУЛЯРНОЙ РБ—

5.3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

БОЛЬНЫХ С ЭКСТРАОКУЛЯРНОЙ РБ

ГЛАВА 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ

ДЕТЕЙ С ИНТРАОКУЛЯРНОЙ РБ

6.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С

ИНТРАОКУЛЯРНОЙ РБ

6.2. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ИНТРАОКУЛЯРНОЙ ОРБ

6.3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ИНТРАОКУЛЯРНОЙ ДРБ

6.4. РЕЗЮМЕ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ЛЕЧЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РИСК - АДАПТИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ РЕТИНОБЛАСТОМЫ У ДЕТЕЙ»

Актуальность проблемы

Ретинобластома (РБ) - интраокулярная злокачественная опухоль, которая может наблюдаться в любом возрасте [31], но чаще выявляется у детей в возрасте до 2 лет. В результате злокачественной трансформации эмбриональной ретины опухоль возникает у 1: 15000 - 30000 новорожденных [29, 73, 121]. Среди всех злокачественных опухолей у детей на РБ приходится около 3 % случаев. Является истинно детской опухолью. Двусторонняя РБ (ДРБ) выявляется в 20-30% случаев. Различают 3 гистологических вида РБ: дифференцированную, недифференцированную и смешанную РБ [145]. Используя метод косвенной стандартизации [113], рассчитано ожидаемое количество случаев РБ в России в год. Ожидаемое количество случаев РБ среди детей в возрасте от 0до14 лет составляет 93 случая, при этом преобладающее количество случаев РБ среди детей наблюдается в возрасте от 0 до 4 лет. РБ относится к высоко курабельным заболеваниям. По данным зарубежных исследований 5-летняя выживаемость среди больных РБ достигла более 90% [50, 58, 122, 138]. Отдаленные результаты, публикуемые отечественными учеными, соответствуют мировым только в группах с благоприятным прогнозом [2, 3, 4, 5, 10, 15, 16, 17, 18, 19]. Заболевание настолько редкое, что врачи первичного звена за всю свою практическую деятельность могут встретить не более 1 случая РБ. Характерные специфические признаки РБ зависят от размера и локализации опухоли и часто бессимптомны. Это делает диагностику затруднительной, что зависит от квалификации и опыта детского офтальмолога и местной диспансерной программы обследования детей. Как известно, что чем меньше опухоли и менее распространенная стадия заболевания, тем больше шансов на излечение. Отсутствие единой программы ранней диагностики РБ и онкологической настороженности среди детских офтальмологов являются основными причинами запущенности заболевания, что не позволяет большинству пациентов, направленных в нашу клинику сохранить функционирующий орган зрения, в связи с выраженной местной распространенностью интраокулярной РБ, когда методом выбора лечения становится энуклеация глаза.

Начатые в XX веке исследования, посвященные морфологическому исследованию пораженных РБ глаз и влиянию гистологических факторов на прогноз заболевания, продолжают изучаться и в настоящее время[10, 40, 44, 45, 62]. В последние 15 лет крупными научно-исследовательскими центрами США, стран Южной Америки и Европы созданы программы адъювантной терапии больных РБ с неблагоприятным прогнозом. Факторами риска, с которыми может ассоциироваться развитие метастазов, являются опухолевая инвазия зрительного нерва с постламинарным распространением, а также инвазия хориоидеи, склеры, структур передней камеры глазного яблока. Хорошо известно о повышении уровня смертности от 50 до 81% при наличии опухолевых клеток в крае резекции зрительного нерва [40, 54, 80, 92, 97, 110, 115, 144]. Среди опубликованных данных о смертности, ее уровень возрастает от 13 до 69% при ретроламинарной инвазии опухолью зрительного нерва [40, 42, 62, 80, 91, 93, 97, 110, 144]. Мнение, что ретроламинарное распространение опухолевых клеток по зрительному нерву ухудшает прогноз не однозначно и часть исследований это опровергают [79,120, 127, 141]. Обоснованных данных по ухудшению прогноза у больных с преламинарным вовлечением зрительного нерва не было выявлено. Вопрос влияния инвазии опухолью хориоидеи на выживаемость остается открытым. В части работ указано на отсутствие ухудшения прогноза при опухолевой инфильтрации хориоидеи [66, 74, 79, 80, 92, 97, 103, 126, 141], в то время как в других акцентируется внимание на достоверном увеличении смертности от 11 до 81% [40, 42, 63, 75, 110, 115, 144]. Данные факты определяют актуальность проблемы изучения гистологических критериев с целью формирования групп риска и определения необходимости и вида адъювантной терапии каждой из групп для повышения безрецидивной выживаемости больных РБ после первичной энуклеации.

До настоящего времени в отечественных офтальмологических клиниках, где проводится лечение РБ, основное внимание уделяется больным с начальными стадиями заболевания. Больные с распространенными стадиями заболевания, в том числе диссеминированной РБ не получали адекватного лечения. Крайне неблагоприятный прогноз в группе пациентов с экстраокулярным распространением РБ диктует необходимость создания адекватной терапии, до сего времени отсутствующей в российских клиниках онкологического профиля. Стандартные подходы к лечению данной категории больных имели неудовлетворительные результаты. 2- летняя безрецидивная выживаемость составляла 23% [18]. Благодаря использованию интенсивной химиотерапии (ИХТ), дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) с и без высокодозной химиотерапией (ВХТ) с аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток (ПСК) становится возможным улучшить результаты безрецидивной выживаемости. Немногочисленность групп по 5- 16 детей, не позволяет сделать однозначных выводов об эффективности лечения [33,49, 53,95].

Наличие минимальных зрительных функций, что особенно важно при двустороннем процессе, заставляет искать новые подходы в попытке совершенствования органосохраняющего лечения детей с местно распространенной интраокулярной РБ с целью повышения эффективности лечения. Использование неоадъювантной химиотерапии (НХТ) позволяет добиться уменьшения опухоли в размерах для успешного применения локальных методов лечения [4,15, 32, 37]. Наиболее распространенным химиотерапевтическим режимом является карбоплатин + этопозид + винкристин (СЕУ) [37, 70, 139]. [132] НХТ в сочетании с локальными методами терапии РБ позволяет сохранить до 47% глаз группы ЯЕ-У против 85% случаев успешного лечения с менее распространенным опухолевым процессом: группы ЯЕ- 1-1У. Представленные данные свидетельствуют об ограниченных возможностях существующей системной химиотерапии в лечении интраокулярных форм РБ и необходимости ее совершенствования.

Открытым и неоднозначным остается вопрос о применении ДЛТ у больных РБ. Принимая во внимание ранний детский возраст, наследственную форму заболевания не менее чем у 40% больных, наиболее грозным осложнением является вторая злокачественная опухоль [26, 50, 56, 109]. Кроме того возникающая с возрастом асимметрия лица, за счет облучения орбиты в раннем детском возрасте, снижает качество жизни больных. В настоящее время активно изучается возможность снижения токсичности ДЛТ (отказ от ее использования у детей с благоприятными прогностическими факторами) или более частое использование на ранних стадиях РБ других методов локального воздействия, таких как брахитерапия, лазерная фотокоагуляция, криотерапия [5, 96, 118, 122, 139]. В связи с этим возникает объективная необходимость определить место ДЛТ в лечении детей с РБ.

Согласно современным требованиям к лечению детей с РБ, необходимо осуществлять индивидуальный подбор объема и методов лечения в зависимости от группы риска, к которой принадлежит пациент с учетом всех прогностических факторов.

Цель данного исследования - разработать стратегию лечения детей с местнораспространенной интраокулярной РБ и РБ с экстраокулярым распространением.

Задачи исследования:

1. Учитывая гистологические критерии и их характеристики разработать риск -адаптированную программу лечения детей с интраокулярной РБ после первичной энуклеации глаза.

2. Оценить эффективность предлагаемой риск - адаптированной терапии у детей, подвергшихся первичной энуклеации.

3. Разработать программу лечения больных РБ с экстраокулярным распространением при использовании ВХТ с аутологичной трансплантацией ПСК.

4. Оценить эффективность лечения больных РБ с экстраокулярным распространением.

5. Оценить возможности органосохраняющего лечения больных местнораспространенной интраокулярной РБ с использованием интенсификации системной ХТ.

6. Определить место ДЛТ в лечении больных РБ. Научная новизна результатов исследования

Изучены гистологические критерии и их характеристики, прогнозирующие возможность метастазирования РБ. Выявлено, что наличие опухолевой ретроламинарной инвазии зрительного нерва с наличием и без опухолевых клеток на линии резекции зрительного нерва и экстраокулярное распространение опухоли на ретробульбарную клетчатку и по ходу экстраокулярных мышц, повышает риск метастазирования в ЦНС.

Впервые в России создана риск - адаптированная программа лечения детей с интраокулярной ОРБ после первичной энуклеации, учитывающая гистологические критерии риска, определяющих необходимость и вид аъдювантного лечения.

Впервые в России предложена программа лечения больных РБ с экстраокулярным распространением (группа «высокого риска»). Новизной данной программы стало применение ВХТ с аутологичной трансплантацией ПСК.

Впервые в отечественной медицине, с целью усовершенствования органосохраняющего лечения детей с местнораспространенной интраокулярной РБ, применён новый режим системной интенсивной ХТ циклофосфан карбоплатин, этопозид с ограничением длительности лечения и использования ДЛТ, как метода дополнительной терапии.

Впервые проведенный анализ безрецидивной и общей выживаемости, непосредственных и отдаленных осложнений риск - адаптированной программы лечения в зависимости от группы риска у больных РБ с первичной энуклеацией, с признаками экстраокулярного распространения и группы органосохраняющего лечения, показал свою эффективность и безопасность.

Впервые доказано, что исключение ДЛТ не увеличивает риск метастазирования в группах РБ стандартного и среднего риска, кроме случаев с ретроламинарным распространением опухоли по зрительному нерву и в группе высокого риска. ДЛТ является важным этапом органосохраняющего лечения при противопоказаниях к брахитерапии РБ.

Практическая значимость

Выявленные гистологические критерии и их характеристики, в удаленных глазах у детей с односторонней РБ, стали основой для формирования групп риска больных и определения методов адъювантного лечения для каждой из групп.

Выявленными гистологическими критериями риска для возможного метастазирования являются опухолевая ретроламинарная инвазия зрительного нерва, опухолевая инвазия зрительного нерва до линии резекции и экстраокулярное распространение опухоли на ретробульбарную клетчатку и по ходу экстраокулярных мышц.

Согласно риск - адаптированному подходу к лечению больных односторонней РБ, выделилась группа детей, не требующих дополнительного лечения в послеоперационном периоде, в связи с низким риском рецидива заболевания.

Предложенная ИХТ в группе пациентов среднего риска с ретроламинарной инвазией зрительного нерва не во всех случаях является достаточной, и, в связи с риском поражения ЦНС, требуется дополнительная ДЛТ в раннем послеоперационном периоде.

Разработанные подходы к лечению интраокулярной РБ с первичной энуклеацией позволили снизить риск метастазирования и добиться 5- летней безрецидивной выживаемости более чем в 90% случаев.

Применение ВХТ с аутологичной трансплантацией ПСК при экстраокулярной РБ позволило увеличить 4- летнюю безрецидивную выживаемость в 2,7 раза.

Предложенная программа органосохраняющего лечения выгодно выигрывает в сокращении ее продолжительности до 4-5 мес., в ограничении применения ДЛТ у 2/3 детей с односторонней РБ и у 1/3 пациентов с двусторонней РБ. 4-летная безрецидивная выживаемость детей с ОРБ и ДРБ (п=18) составила 68,87%, а 5-летняя общая -92,3 %.

Применяя ИХТ и дополнительные виды лечения (ДЛТ или брахитерапия) с инициальной энуклеацией в 33,3% случаев у пациентов с двусторонней РБ, удалось сохранить 62,5% глаз. Не было выполнено ни одной энуклеации при органосохраняющем лечении детей с односторонней РБ.

Разработанные программы риск - адаптированной терапии детей с РБ после первичной энуклеации, экстраокулярной РБ и интраокулярной РБ группы органосохраняющего лечения эффективны, безопасны. Лечение должно выполняться в детских онкологических учреждениях, располагающих всеми необходимыми средствами для диагностики и лечения РБ в содружестве с офтальмоонкологическими отделениями, располагающими возможностями и опытом проведения локальной терапии внутриглазных опухолей.

Основные положения исследования, выносимые на защиту

1. Гистологическое исследование удаленного глаза с выявлением факторов, прогнозирующих возможное метастазирование РБ, является основой для определения группы риска и методов лечения, согласно критериям включения для риск - адаптированной терапии.

2. Первичная энуклеация у детей с односторонней РБ позволяет получить максимально высокие результаты безрецидивной выживаемости при отсутствии гистологических критериев среднего и высокого риска.

3. ИХТ, применяемая у пациентов с односторонней РБ из группы среднего риска с ретраламинарной инвазией зрительного нерва, не гарантирует отсутствие возможности метастазирования в ЦНС, что требует добавления ДЛТ сразу после получения результатов гистологического исследования удаленного глаза.

4. Риск - адаптированная терапия детей с односторонней РБ после первичной энуклеации является эффективной как при гистологических критериях среднего, так и высокого риска.

5. Применение ВХТ с аутологичной трансплантацией ПСК существенно увеличивает безрецидивную выживаемость больных РБ с экстраокулярным распространением при отсутствии первичного поражения ЦНС.

6. Интенсификация системной ХТ при органосохраняющем лечении детей с местнораспространенной интраокулярной РБ, в том числе со стадиями Т2-ТЗ, позволяет ограничить применение ДЛТ и заменить его брахитерапией, не ухудшая результаты 5-летней общей выживаемости по сравнению с группой больных ОРБ с первичной энуклеацией.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Ушакова, Татьяна Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. В результате исследования удаленных глаз у детей с односторонней РБ выявлены гистологические критерии, характеризующие 3 группы риска. Группа среднего и высокого риска характеризовались гистологическими критериями, прогнозирующими возможность метастазирования, что определило показания для обязательной адъювантной терапии. При гистологических критериях группы стандартного риска адъювантное лечение не назначалось.

2. Возможность прогрессирования заболевания в ЦНС у пациентов с ретроламинарной инвазией зрительного нерва дала право рекомендовать ДЛТ, которая изначально не планировалась в данной группе пациентов. Причинами прогрессирования заболевания в ЦНС также стали опухолевая инвазия зрительного нерва до линии резекции и экстраокулярное распространение опухоли на ретробульбарную клетчатку и по ходу экстраокулярных мышц.

3. Опирающаяся на гистологические критерии риск-адаптированная программа лечения детей с интраокулярной ОРБ с первичной энуклеацией, позволила добиться 5-летней безрецидивной выживаемости в 90% случаев и общей - в 88,1%.

При этом в группе стандартного риска безрецидивная и общая выживаемость со средним сроком наблюдения 45 мес. составила 100%, в группе среднего риска 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 88,9%, а общая -80,8%; в группе высокого риска 5-летняя безрецидивная и общая выживаемость была 71,4%.

4. Среди осложнений риск-адаптированной терапии детям с ОРБ после первичной энуклеации глаза следует отметить гематологическую токсичность Ш-ГУстепени, выявленную в 88,5% случаев, что требует назначения адекватного сопроводительного лечения.

5. Использование ВХТ с аутологичной трансплантацией ИСК у детей, больных РБ с экстраокулярным распространением, имело явное преимущество перед стандартной ХТ, т.к. увеличило 4-летнюю безрецидивную выживаемость больных в 2,7 раза.

6. Интенсификация ХТ, ограничение применения ДЛТ и сроков лечения с 1,5 лет до 4 - 5 мес. стало преимуществом органосохраняющего лечения детей с интраокулярной РБ. В результате этого, у 2/3 детей с односторонней РБ и у 1/3 пациентов с двусторонней РБ, удалось избежать применения ДЛТ. Безрецидивная 4-летняя выживаемость больных в группах ОРБ и ДРБ (п= 18) составила 68,7%, а 5 - летняя общая - 92,3%.

7. В глазах, подвергшихся органосохраняющему лечению, интраокулярные рецидивы возникли у детей с ДРБ вне зависимости от клинической стадии и метода дополнительной терапии, предусмотренного программой. Благодаря повторной локальной терапии (брахитерапия, криотерапия) в глазах с локальными рецидивами, удалось избежать ДЛТ и энуклеации.

8. Определена роль ДЛТ в лечении больных с гистологическими критериями среднего (ретроламинарная инвазия зрительного нерва) и высокого риска. Доказано, что исключение ДЛТ не увеличивает риск метастазирования в группах РБ стандартного и среднего риска, кроме случаев с ретроламинарным распространением опухоли по зрительному нерву и в группе высокого риска. ДЛТ является важным этапом органосохраняющего лечения при противопоказаниях к брахитерапии РБ.

9. Торможение роста костей, образующих орбиту, привело в последующем к косметическим нарушениям у всех больных, что наиболее заметно у детей в возрасте до 1 года, получивших ДЛТ. Лучевая катаракта зарегистрирована в 8 из 10 глаз. Вторые злокачественные опухоли в зоне облучения выявлены не были.

10. В итоге, применяя разработанную стратегию лечения детей с местнораспространенной интраокулярной и экстраокулярной РБ, уровень 5 летней безрецидивной выживаемости больных с односторонней РБ и с двусторонней РБ составил 88% и 61,5% (р=0,0507) и общей - 82,6% и 90,9%) (р=0,437) соответственно, что выше показателей, полученных при стандартной ХТ.

Практические рекомендации

1. При подозрении на РБ с диффузным интраокулярным распространением при отсутствии зрения, необходимо выполнение энуклеации глаза в специализированном учреждении онкологического профиля.

2. В случае внутриглазной операции при нераспознанной РБ и при подозрении на наличие опухоли в ходе вмешательства, показано гистологическое исследование субстрата, а при подтверждении РБ — энуклеация в кротчайшие сроки.

3. При первичной энуклеации глаза по поводу РБ необходимо тщательное гистологическое исследование для выявления критериев, определяющих группу риска.

4. Тактика лечения больных РБ с первичной энуклеацией должна определяться группой риска (группа стандартного, среднего и высокого риска).

5. Больные РБ стандартного риска в дальнейшем лечении не нуждаются.

6. Больным РБ среднего риска необходимо назначение 4 курсов ИХТ, с ДЛТ в послеоперационном периоде, в случае ретроламинарной инвазии зрительного нерва опухолью.

7. Выявление ретроламинарного и экстраокулярного роста РБ свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания, что в первом случае, кроме 4 курсов ИХТ, требует добавления ДЛТ на орбиту в СС)Д=50Гр, а во втором, на этапе консолидации, еще и ВХТ с аутологичной трансплантацией ПСК.

8.Учитывая сложность выполнения разработанной риск-адаптированной терапии с применением ИХТ, ДЛТ, ВХТ, больные РБ среднего и высокого риска должны лечиться в учреждениях онкологического профиля, располагающими указанными видами терапии.

9.0рганосохраняющее лечение не показано при экстраокулярных РБ и интраокулярных РБ со стадиями Т2с или Е.

10. Вид дополнительной терапии после 4 курсов ИХТ у детей из группы органосохраняющего лечения РБ, определяется локализацией, размером опухоли и ее отсевов.

11. Показаниями к лучевой терапии являются: а) ретроламинарная инвазия зрительного нерва (группа среднего риска) и критерии группы высокого риска; б) интраокулярная РБ после 4 курсов ИХТ с мультифокальным ростом опухоли, диффузным опухолевым обсеменением стекловидного тела и распространением на ДЗН, максимальная высота опухоли более 6 мм.

12. Программа органосохраняющего лечения детей с интраокулярной РБ должна выполняться в детских онкологических учреждениях в содружестве с офтальмоонкологическими отделениями, располагающими возможностями и опытом проведения локальной терапии внутриглазных опухолей.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Ушакова, Татьяна Леонидовна, 2012 год

1. Бабенко, О.В. Точковые мутации в гене РБ у больных с РБ. / О.В. Бабенко, А.Ф. Бровкина, Д.В. Залетаев и др. II Материалы Всероссийской конференции «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения». 20 22 октября 1998. Москва.-С. 12-4.

2. Белкина Б. М. Клиника, диагностика и лечение ретинобластомы у детей.// Дисс. док. мед. наук. Москва -1993.

3. Бровкина, А.Ф. Результаты лечения ретинобластомы. /А.Ф. Бровкина, О.Г.Пантелеева// «Вестник офтальмологии», -1995. №3. С. 12- 4.

4. Бровкина, А.Ф. Первый опыт лечения ретинобластомы новой схемой полихимиотерапии./ А.Ф. Бровкина, С.В.Саакян // Материалы Всероссийской конференции «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения». 20 -22 октября 1998. Москва.

5. Бровкина А.Ф. Руководство по офтальмоонкологии. // М., Медицина, -2002,-С. 421.

6. Голдобенко, Г.В. Ретинобластома. / Г.В. Голдобенко, Л.А. Дурное, Б.М. Белкина и др. //Учебник «Детская онкология». М. Медицина,- 2002. Глава 18. -С. 413-38.

7. Козлова, В.М. Медико-генетические подходы к формированию «групп риска» ретинобластомы./ В.М. Козлова, Р.В. Шишков, Т.Л. Ушакова и др.// «Детская онкология», Материалы 2 съезда онкологов и гематологов России. Ростов на Дону, 4-6 июня 2001. С. 89.

8. Козлова В.М. Генетика и рак.// «Вместе против рака», -2004, N1, С. 32-3.

9. Козлова, В.М. Дифференциальный диагноз ретинобластомы и наследственной псевдоглиомы сетчатки глаз (Клинический случай). / В.М.

10. Козлова, T.JI. Ушакова, В.Г. Поляков и др.// «Детская онкология»,- 2004, N3-4, -С. 52-3.

11. Пантелеева О.Г. Ретинобластома: прогностическая значимость клинических симптомов, эффективность комбинированного лечения.// Дисс. канд. мед. наук. Москва-1997.

12. Поляков В.Г. Ретинобластома у детей.// Энциклопедия клинической онкологии. М., Издательская группа РОНЦ, -2004. - Глава 5.27.13. - С. 767-71.

13. Поляков, В.Г. Ретинобластома. / В.Г. Поляков, Т.Л.Ушакова //Онкология Национальное Руководство, Глава «Злокачественные опухоли у детей» (под редакцией Алиева М. Д. и Полякова В.Г.), -М.Издательская группа «ГЕОТАР-Медиа», -2008. С. 984 - 9.

14. Саакян С. В. Ошибки в диагностике ретинобластомы. // Сборник трудов «Достижения и перспективы офтальмоонкологии» Москва. 2001.-С. 80-82.

15. Саакян С. В. Ранняя диагностика и лечение ретинобластомы. //Дисс. док. мед. наук. Москва 2002.

16. Саакян C.B. Ретинобластома (Клиника, диагностика и лечение).// Издательство «Медицина» 2005.

17. Ушакова Т.Л. Возможности органосохраняющего лечения местнораспространенной одно- и двусторонней ретинобластомы. // Дисс. канд. мед. наук. Москва-2002.

18. Ушакова, T.JI. Ретинобластома высокого риска. / Т.Л.Ушакова, Б.М. Белкина, Л.А. Дурное и др.// Материалы IX Международного симпозиума «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» Минск.- 2002. С. 132-3.

19. Ушакова Т.Л. Этиология, патогенез, клиника. диагностика ретинобластомы.// Проблемы органосохраняющего лечения. «Детская онкология».- 2003, №1, - С. 40-6.

20. Ушакова, Т.Л. Органосохраняющее лечение ретинобластомы у детей. / Т. Л. Ушакова, В.Г. Поляков и др. II Тезисы докладов X Российского конгресса «Человек и лекарство», Москва. Апрель-2003. С. 386.

21. Ушакова, Т.Л. Риск адаптированная терапия ретинобластомы./ Т.Л.Ушакова, О.В. Максимова, И.С. Долгополое и др. II «Детская онкология».- 2006, №4, 81-5.

22. Ушакова Т.Л., Долгополое И.С., Горовцова О.В. и др. Анализ результатов лечения ретинобластомы высокого риска. «Детская онкология», -2009, № 3-4,-С.61-7.

23. Ajaiyeoba, I.A. Retinoblastomas in Idadan: treatment and prognosis.//.^. Ajaiyeoba, E.E. Akang, O.B.Campbela, et al. II West Afr J Med.;- 1993, 12: P. 2237.

24. Abouzeid, H. (106)Ruthenium brachytherapy for retinoblastoma. / H. Abouzeid, R. Moeckli, M.C. Gaillard et al. //Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2008 Jul 1;71(3), -P. 821-8

25. Abramson D. H. Second nonocular tumors in the retinoblastoma survivors: are they radiationinduced? / D. H. Abramson, R. M. Ellsworth, F. D.Kitchin et al./f Tung G. Ophthalmology, - 1984; 91. - P. 1351- 55.

26. Abramson, D.H. Changing trends in the management of retinoblastoma: 19511965 vs 1966-1980. / D.H. Abramson, K. Niksarli, R.M. Ellsworth et al. II J Pediatr Ophthalmol Strabismus.- 1994, 31. P. 32-7.

27. Abramson, D.H. A phase I/II study of subconjunctival carboplatin for intraocular retinoblastoma. / D.H. Abramson, C.M. Frank, I. J. Dunkel //- Ophthalmology, -1999, 106.-P. 1947- 50.

28. Abramson, D.H. Update on retinoblastoma. / D.H.Abramson, A.C. Schefler// Retina.-2004, 24. P. 828 - 48.

29. Beck, M.N. First-line chemotherapy with local treatment can prevent external-beam irradiation and enucleation in low-stage intraocular retinoblastoma./ M.N.Beck, A. Balmer, C. Dessing et al. IIJ Clin Oncol.; -2000, 18. P. 2881-7.

30. Bellaton, E. Neoadjuvant chemotherapy for extensive unilateral retinoblastoma./ E. Bellaton, A. I. Bertozzi, C. Behar, et al. II British Journal of Ophthalmology. -2003. 87. -P. 327-9.

31. Belkina, B.M. reatment modalities and results of comprehensive therapy for extended retinoblastoma in children. I B.M. Belkina, L.A. Durnov, V.G. Poliakov et al.// Vopr Onkol; 1997, 43(4). -P. 435-9.

32. Bechrakis, N.E. Clinicopathologic features of retinoblastoma after primary chemoreduction. / N.E. Bechrakis, N. Bornfeld, A. Schueler et alJ/ Arch Ophthalmol. -1998, 116.-P. 887-93.

33. Blach, L.E. External beam radiation therapy and retinoblastoma: long-term results in the comparison of two techniques. / L.E. Blach, B. McCormick, D.H. Abramson //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1996, 35. -P. 45-51.

34. Bornfeld, N. Preliminary results of primary chemotherapy in retinoblastoma. / N. Bornfeld, A. Schueler, N. Bechrakis et al. //Klin Pediatr. 1997, 209. - P. 216-21.

35. Bornfeld, N. Retinoblastom. / N. Bornfeld, Lommatzsch P.K., Havers W. et al. II In: Lommatzsch PK (ed) Ophthalmologische Onkologie. Enke, Stuttgart.-1999, P. 329-61.

36. Brada M. Proton therapy in clinical practice: current clinical evidence. // J Clin Oncol. -2007, 25(8). -P. 965-70.

37. Brown D.H. The clinicopathology of retinoblastoma.// Am J Ophthalmol. -1966, 61. P. 508-14.

38. Buckley, E. G. Visual acuity after successful treatment of large macular retinoblastoma. IE. G.Buckley, H. Heath//J. Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1992, 29.-P. 103-6.

39. Carbajal U.M. Observations on retinoblastoma. // Am J Ophthalmol, 1958, 45.-P. 391-402.

40. Chan, H.S. Chemotherapy for retinoblastoma. / H.S. Chan, B.L. Gallie, F.L. Munier, et al //Ophthalmol Clin North Am. 2005, 18 (1). - P. 55-63.

41. Chantada G.L. Retinoblastoma with low risk for extraocular relapse./G.L. Chantada, M.T.G de Silva, A. Fandino, et al.// Ophthalmic Genet.; -1999, 20. -P.133-140.

42. Chantada, G.L. Retinoblastoma patients with high risk ocular pathological features: who needs adjuvant therapy? /G.L. Chantada, I.J. Dunkel, M.T.de Davila, et al. //Br J Ophthalmol, 2004, 88 (8). - P. 1069-73.

43. Chantada,G.L Results of a Prospective Study for the Treatment of Retinoblastoma./ G.L. Chantada, A. Fandin, et al. // CANCER. 2004. Volume 100, Number 4.-P. 834-42.

44. CHILDREN'S ONCOLOGY GROUP ARET0231 протокол лечения РБ для групп С и D

45. Соре , J.U. Ewing sarcoma and sinonasal neuroectodermal tumors as second malignant tumors after retinoblastoma and other neoplasms. I J.U. Cope, M. Tsokos, R. W. Miller//Med Pediatr Oncol. 2001 Feb, 36(2). - P.290-4.

46. Doz, F. The role of chemotherapy in orbital involvement of retinoblastoma. / F. Doz, F. Khelfaoui, V. Mosseri, et al. // Cancer. 1994, 74. -P. 722-32.

47. Draper, G. J. Second primary neoplasms in patients with retinoblastoma. / G. J. Draper, В. M. Sanders, J. E. Kingston //Br. J. Cancer. 1986, 53. - P. 661-7.

48. Druja, T. P. Homozygosity of chromosome 13 in retinoblastoma. / T. P. Druja, W. Cavanee, R.White et al. // N Engl J Med. 1984, 310. - P. 550-3.

49. Duke-Elder S., ed. The anatomy of the visual system. // System of ophthalmology, vols II and X. London: Henry Kimpton, 1961, (vol X). -P. 672-8.

50. Dunkel, I.J. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell rescue for stage 4B retinoblastoma. / Dunkel I.J., Chan H.S., Jubran R. et al // -Pediatr. Blood Cancer.-2010, 55(1). -P. 149-52.

51. Ellsworth R.M. Orbital retinoblastoma. // Trans Am Ophthalmol Soc.-1974, 72. -P.79-88.

52. Ellsworth RM. Retinoblastoma: an overview. // In: Blodi FC, ed Contemporary1.sues in Ophthalmology: Retinoblastoma. New York, NY: Churchill Livingstone; -1985, P. 1-10.

53. Eng, C. Mortality from second tumors among long-term survivors of retinoblastoma. / C. Eng, F. P. Li, D. H. Abramson et al. II J Natl Cancer Inst. -1993, 85. P.l 121-28.

54. Foote, R. L.External beam irradiation for retinoblastoma: patterns of failure and dose-response analysis. / R. L. Foote, B. R. Garretson, P. J. Schamberg et al. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1989, 116. -P. 823-30.

55. Friedman, D.L. Chemoreduction and local ophthalmic therapy for intraocular retinoblastoma. / D.L. Friedman, B. Himelstein, C.L. Shields et al.// J Clin Oncol.-2000, 18.-P. 12-7.

56. Gombos, D.S. Retinoblastoma treated with primary chemotherapy alone: the significance of tumour size, location, and age. / D.S. Gombos, A. Kelly, P.G. Coen et al //Br J Ophthalmol. 2002, 86. P.80-3.

57. Halperin, E.C. Pediatric radiation опсо^у(перевод с англ. док. мед. наук О. И. Щербенко). / E.C. Halperin, L. S. Constine, N. J. Tarbell et al. // Москва. -1999.-С. 178-214.

58. Halperin, E.C. Proton therapy and treatment of cancer. // Lancet Oncol.-2006,7(8).-P. 676-85.

59. Haye, C. Prognosis and treatment of retinoblastoma. 105 cases treated at Institut Curie. / C. Haye, L. Desjardins, C. Elmaleh, et al. II Ophthalmic Paediatr Genet, -1989, 10.-P.151-55.

60. Herm, R.J. A study of retinoblastoma. / R.J. Herm, P. Heath //Am J Ophthalmol, -1956, 41.-P. 22-30.

61. Hernandez, J. C. External beam radiation for retinoblastoma: results, patterns of failure, and a proposal for treatment guidelines. / J. C. Hernandez, L. W. Brady, J. A. Shields //Int. J Radiat Oncol Biol Phys, 1996, 35. -P.125-132.

62. Honavar, S.G. Postenucleation adjuvant therapy in high-risk retinoblastoma. / S.G. Honavar, A.D. Singh, C.L. Shields et al. //-Arch Ophthalmol, -2002, 120 (7). -P. 923-31.

63. Howarth, C. Stage-related combined modality treatment of retinoblastoma. Results of a prospective study. / C. Howarth, D.Meyer, O. Hustu et al. II Cancer, -1980, 45. P.851- 8.

64. Hungerford, J.L. External beam radiation for retinoblastoma: 1. Whole eye technique. / J.L. Hungerford, N.M.G. Toma, P.N. Plowman et al. Br J Ophthalmol, -1995, 79. -P.109-11.

65. Imhof, S.M. Quantification of lacrimal function after D-shaped field irradiation for retinoblastoma. / S.M. Imhof, P. Hofman, K.E. Tan //Br J Ophthalmol, 1993, 77. -P. 482-4.

66. Imhof S.M. Second primary tumours in hereditary- and nonhereditary retinoblastoma patients treated with megavoltage external beam irradiation. S.M. Imhof, A.C. Moll, P. Hofman et al. // Doc Ophthalmol, 1997, 93(4). -P. 337-44.

67. Kaneko, A. Eye-preservation treatment of retinoblastoma with vitreous seeding. / A.Kaneko, S. Suzuki//Jpn J Clin Oncol, 2003, 33(12). -P. 601-7.

68. Kaneko, A. Our recent modifications of local chemotherapies for preservation of eyes with retinoblastoma. I A. Kaneko, T. Kaneko, M. Moori et al. // ISOO Meeting 2009, Cambridge, UK, Abstracts book, September 8-12, P. 281.

69. Kanski J. Clinical Ophthalmology: A Systematic Approach. // (5th Ed) Butterworth Heinemann. 2003.

70. Kesty, /^.Retinoblastoma: choroidal invasion and patient survival. / K.R. Kesty, R.J. Campbell, H. Buettner// Invest Ophthalmol Vis Sci.- 1983, 25 (suppl). -P.83.

71. Khelfaoui, F. Histopathologic risk factors in retinoblastoma. A retrospective study of 172 patients treated in a single institution. / F. Khelfaoui., P. Validire, et al. II Cancer, 1996, 77. - P. 1206-13.

72. Kingston, J.E. Chemotherapy in metastatic retinoblastoma. I J. E. Kingston, J.L. Hungerford, P.N. Plowman //Ophthalmic Paediatr Genet. 1987, 8. - P. 69-72.

73. Kingston, J.E. Results of combined chemotherapy and radiotherapy for advanced intraocular retinoblastoma. / J.E. Kingston, J.L. Hungerford, S.A. Madreperla et al.// Arch Ophthalmol.-1996, 114.-P. 1339-43.

74. Kivela T. Trilateral retinoblastoma: a meta-analysis of hereditary retinoblastoma associated with primary ectopic intracranial retinoblastoma. // J Clin Oncol., -1999, 17. P.1829-37.

75. Kobrin, J.L. Prognosis in retinoblastoma: influence of histopathologic characteristics. I J.L. Kobrin, F.C. Blod //J Pediatr Ophthalmol Strabismus, 1978, 15. -P. 278-81.

76. Kopelman, J.E. Multivariate analysis of risk factors for metastasis in retinoblastoma treated by enucleation. / J.E.Kopelman, I. W. McLean, S.H. Rosenberg //Ophthalmology, 1987, 94. - P. 371-7.

77. Krasin, M.J. Intensity-modulated radiation therapy for children with intraocular retinoblastoma: potential sparing of the bony orbit. / M.J. Krasin, B.T. Crawford, Y. Zhu et al. //Clin Oncol (R Coll Radiol), 2004, 16 (3). -P. 215-22.

78. Kremens, B. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue in children with retinoblastoma. / B. Kremens, R. Wieland, H. Reinhard, et al. II Bone Marrow Transplant,-2003, 31. P. 281^1.

79. Lee, T.C. New Retinoblastoma Tumor Formation in Children Initially Treated with Systemic Carboplatin. / C. T. Lee, N.I. Hayashi, I.J. Dunkel et al. // Quintessence Int. -2008 May; 39(5). P. 439-45.

80. Levy, C. Role of chemotherapy alone or in combination with hyperthermia in the primary treatment of intraocular retinoblastoma: preliminary results. / C. Levy, F. Doz, E. Quintana et al. //Br J Ophthalmol, -1998, 82. -P. 1154-8.

81. Lipson, M. Treatment of intraocular retinoblastoma with vincristine and carboplatin. / M. Lipson, L.E. Kun, C.B. Pratt//J Clin Oncol., 2003, 21. -P.2019-25.

82. Lumbroso, L. Chemothermotherapy in the management of retinoblastoma. / L. Lumbroso, F. Doz, M. Urbieta et al. //Ophthalmology, 2002, 109. - P. 1130-36.

83. McCormick, B. Radiation therapy for retinoblastoma: comparison of results with lens-sparing versus lateral beam techniques. / B. McCormic, R. Ellsworth, D. Abramson, et al//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1988, 15. - P. 567-74.

84. McCormick, B. Results of external beam radiation for children with retinoblastoma: a comparison of two techniques. / B. McCormic, R. Ellsworth, D. Abramson, et al. //J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus, 1989, 26. - P.239-43.

85. McDaid, C. Systematic review of effectiveness of different treatments for childhood Retinoblastoma. / C. McDaid, S. Hartley, A-M. Bagnall et al. // Health Technology Assessment, 2005, Vol. 9: No. 48.

86. MacKey, C.J. Metastatic patterns of retinoblastoma. / C.J. Mac Key, D.H. Abramson, R.M. Ellsworth //Arch Ophthalmol, 1984, 102. -P. 391-6.

87. Magramm, I. Optic nerve involvement in retinoblastoma. / I. Magramm, D.H. Abramson, R.M. Ellsworth // Ophthalmology, 1989, 96. - P. 217- 22.

88. Marr, B. Success or failure of intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: impact of orbital vascular anatomy. / B. Marr, Y.P. Gobin, D.H. Abramson IIISOO Meeting 2009, Cambridge, UK, Abstracts book, September 8-12, P. 282.

89. Marees, T. Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. / T. Marees, A.C. Moll, S.M. Imhof et al. //J Natl Cancer Inst. 2008 Dec 17; 100(24).-P.1743-5.

90. Matsubara, H. A multidisciplinary treatment strategy that includes high-dose chemotherapy for metastatic retinoblastoma without CNS involvement. / H. Matsubara, A. Makimoto, T. Higa et al. //Bone Marrow Transplantation, -2005, 35. -P. 763-6.

91. Merchant, T.E. Episcleral plaque brachytherapy for retinoblastoma. / T.E. Merchant, C.J. Gould, M. W. Wilson et al. // Pediatr Blood Cancer, 2004, 43 (2). -P. 134-9.

92. Messmer, E.P. Risk factors for metastases in patients with retinoblastoma. / E.P. Messmer, T. Heinrich, W. Happing et al. //Ophthalmology, 1991, 98. - P.136-141.

93. Moll, A.C. Second primary tumors in patients with retinoblastoma. A review of literature. / A.C. Moll, S. M. Imhof, K.M. Bouter et al. II Ophthalmie Genet. 1997, -Vol.18, N1.-P. 27-34.

94. Mohney, B. G. Second nonocular tumors in survivors of heritable retinoblastoma and prior radiation therapy. / B.G. Mohney, D.M. Robertson, P.J. Schömberg et al // Am J Ophthalmol, 1998, 126(2). -P. 269-77.

95. Murphree, A.L. Chemotherapy plus local treatment in the management of intraocular retinoblastoma. / A.L. Murphree, J.G. Villabianca, W.F. Deegan et al. // Arch Ophthalmol, 1996, 114. -P. 1348-56.

96. Poliakov, V. Risk adapted therapy of unilateral retinoblastoma (RBI). / V. Poliakov, G. Mentkevich, T. Ushakova et al. // Pediatric Blood & Cancer, Oslo, Norway, September 16-19, 2004, P. 441-2.

97. Redler, L.D. Prognostic importance of choroidal invasion in retinoblastoma. / L.D. Redler, R.M. Ellsworth // Arch Ophthalmol, -1973, 90. P. 294-6.

98. Ries, L.A.G. Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995. / L.A.G. Ries, M.A. Smith, J.G. Gurney, et al. //Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program; -1999, P. 73-8.

99. Reisner, M.L. Retinoblastoma—comparative analysis of external radiotherapy techniques, including an IMRT technique. / M.L. Reisner, C.M. Vigas, R.Z. Grazziotin, et al. //Int J Radiat Oncol Biol Phys, -2007, 67 (3). -P. 933-41.

100. Rodriguez-Galindo, C. Treatment of intraocular retinoblastoma with vincristine and carboplatin. / C. Rodriguez-Galindo, M.W. Wilson, B.G. Haik, et al. //J Clin Oncol, -2003, 21 (10). -P. 2019-25.

101. Rodriguez-Galindo, C. Treatment of metastatic retinoblastoma. / C. Rodriguez-Galindo, M. W. Wilson, B.G. Haik, et al. II Ophthalmology, 2003, 110. P. 1237^0.

102. Rodriguez-Galindo, C. Treatment of Retinoblastoma: Current Status and Future Perspectives. / C. Rodriguez-Galindo, G.L. Chantada, B.G. Haik, et al. // Curr Treat Options Neurol, 2007, 9 (4).-P.294-307.

103. Roarty, J. D. Incidence of second neoplasms in patients with bilateral retinoblastoma. I J. D. Roarty, I. V. McLean, L. E. Zimmerman // Ophthalmology, 1988, 95. -P.1583-7.

104. Rootman, J. Invasion of the optic nerve by retinoblastoma: a clinicopathological study. / J. Rootman, J. Hofbauer, R.M. Ellsworth, et al. II Can J Ophthalmol, 1976, 11.-P. 106-14.

105. Rootman, J. Orbital extension of retinoblastoma: a clinicopathological study. / J. Rootman, R. M. Ellsworth, J. Hofbauer, et al. // Can J Ophthalmol, 1978, 13. -P. 72-80.

106. Rubin, C.M. Intraocular retinoblastoma group V: an analysis of prognostic factors. / C.M. Rubin, L.L. Robinson, J.D. Cameron, et al. //J Clin Oncol, -1985, 3. -P. 680-5.

107. Sacques, E. Descriptive Epidemiology. / E. Sacques, B. Ellem, R. Luc II Stactistical methods in cancer research volume IV. IARC scientific publications.-Lyon, - 2004, № 128,- P. 62-6

108. Scott, M.H. Retinoblastoma in the state of Oklahoma: a clinicopathologic review. / M.H Scott, J.M. Richard //J Okla State Med Assoc, 1993, 86. -P.l 11-18.

109. Scott, I. U. External Bean Radiotherapy. Tumor control and comparison of 2 techniques. //. U. Scott et al. //Arch. Ophthal.-1999, 117. -P. 766-70.

110. Schefler, A.C. Transpupillary Thermotherapy as Initial Treatment for Small Intraocular Retinoblastoma: Technique and Predictors of Success. / A.C. Schefler, D.H. Abramson //Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003; 44: E-Abstract 1575.

111. Schueler, A.O. 106-Ruthenium / 106 Rhodium Brachytherapy of Retinoblastoma. / A. O. Schueler, D. Fluehs, W. Sauerwein et al. //Invest Ophthalmol Vis Sci, 2004;45: E- Abstract 5191.

112. Schouten-van Meeteren, A.Y.N. Chemotherapy for retinoblastoma: an Expanding area of clinical research. / A.Y.N. Schouten-van Meeteren, A.C.Moll, S.M. Imhofet al. //Med Pediatr Oncol, 2002, 38. -P. 428-38.

113. Schvartzman, E. Results of a stage-base protocol for the treatment of retinoblastoma. / E. Schvartzman, G. Chantada, A. Fandino, et al. II J Clin Oncol, -1996, 14. -P.1532-6.

114. Seregard, S. Incidence of retinoblastoma from 1958 to 1998 in Northern Europe: advantages of birth cohort analysis. / S. Seregard, G. Lundell, H. Svedberg, et al. //Ophthalmology.- 2004. -P. 111:1228.

115. Suzuki, S. Management of intraocular retinoblastoma and ocular prognosis. S. Suzuki, A.Kaneko //Int. J. Clin. Oncol.- 2004, 9.- P. 1-6.

116. Suzuki, S. Ocular and systemic prognosis of selective ophthalmic arterial injection for intraocular retinoblastoma. / S. Suzuki, A. Kaneko // ISOO Meeting Cambridge, UK, 8-12 September 2009, - P. 283.

117. Shields, J. A. Introacular Tumors: A Text and Atlas. / J.A. Shields, C.L.Shields //Philadelphia, Pa: WB Saunders Co: 1992, -P. 377-91.

118. Shields, J.A. Cryotherapy for retinoblastoma. / J.A. Shields, Shields C.L., De Potter P. Int Ophthalmol Clin, - 1993, 33. -P. 101-5.

119. Shields C.L. Choroidal invasion of retinoblastoma: metastatic potential and clinical risk factors. / C.L.Shields, J.A. Shields, K.A. Baew, et al. //- Br J Ophthalmol, 1993, 77. -P. 544-8.

120. Shields, C.L. Optic nerve invasion of retinoblastoma. / C.L. Shields, J.A. Shields, K. Baew, et al. II Cancer, 1994, 73. -P. 692-8.

121. Shields, C.L. Chemoreduction in the initial management of intraocular retinoblastoma. / C.L. Shields, P. DePotter, B.P. Himelstein, et al. // Arch Ophthalmol., 1996, 114.P.1330-8.

122. Shields, C.L. Thermotherapy for retinoblastoma. / C.L. Shields, M.C. Santos, W. Diniz, et al. II Arch Ophthalmol, 1999, 117 (7). -P. 885-93.

123. Shields, C.L. Recent developments in the management of retinoblastoma. / C.L. Shields, J.A. Shields //J Pediatr Ophthalmol Strabismus, 1999, 36. - P. 8-18.

124. Shields, C.L. Plaque radiotherapy for retinoblastoma: long-term tumor control and treatment complications in 208 tumors. / C.L. Shields, Shields J.A., Cater J., et al. //Ophthalmology, 2001, 108 (11). -P. 2116-21.

125. Shields, C.L. Chemoreduction for unilateral retinoblastoma. / C.L. Shields, S.G. Honavar, A.T. Meadows, et al. //Arch Ophthalmol, 2002, 120. -p. 1652-8.

126. Shields, C.L. Factors predictive of recurrence of retinal tumors, vitreous seeds, and subretinal seeds following chemoreduction for retinoblastoma. / C.L. Shields, S.G. Honavar, J.A. Shields, et al. II Arch Ophthalmol, 2002, 120 (4). -P.460-4.

127. Shields, C.L. Development of new retinoblastomas after 6 cycles of chemoreduction for retinoblastoma in 162 eyes of 106 consecutive patients. / C.L. Shields, A.Shelil, J. Cater, et al. //Arch Ophthalmol, -2003, 121. -P. 1571-6.

128. Shields, C.L. Chemoreduction for retinoblastoma. Analysis of tumor control and risks for recurrence in 457 tumors. / C.L. Shields, A. Mashayekhi, J. Cater, et al. //Am J Ophthalmol, 2004, 138 (3). -P. 329-37.

129. Shields, C.L. Practical approach to management of retinoblastoma. /C.L. Shields, A. Mashayekhi, H. Demirci, et al. II Arch Ophthalmol, 2004, 122 (5). -P. 729-35.

130. Shields, C.L. Continuing challenges in the management of retinoblastoma with chemotherapy. /C.L. Shields, A.T. Meadows, A.M. Leahey, et al. //Retina, 2004, 24 (6). -P. 849-62.

131. Shields, C.L. Diagnosis and management of retinoblastoma. / C.L. Shields, J.A. Shields //Cancer Control, 2004, 11. -P. 317-27.

132. Singh , A.D. Prognostic factors in retinoblastoma. / A.D. Singh, C.L. Shields, J.A. Shields //J Pediatr Ophthalmol Strabismus.; 2000, 37. - P. 134-41.

133. Stannard, C. Retinoblastoma: correlation of invasion of the optic nerve and choroid with prognosis and metastases. / C. Stannard, S. Lipper, R. Sealy, et al. // Br J. Ophthalmol, 1979, 63. - P. 560-70.

134. Steenbakkers R.J. Optimized lens-sparing treatment of retinoblastoma with electron beams. / R.J. Steenbakkers, M.D. Altschuler, G.J. D' Angio, et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997 Oct 1; 39(3). - P. 589-94.

135. Sovinz, P. Retinoblastoma: a proposal for a multimodal treatment concept for intraocular retinoblastoma in Austria. / P. Sovinz, C. Urban, H. Lackner, et al. // Klin Wochenschr, -2006, 118/1-2, -P. 22-30.

136. De Sutter, E. The prognosis of retinoblastoma in terms of survival. A computer assisted study. Part II. / E. De Sutter, W.Havers, W. Happing, et al. II Ophthalmol. Paediatr. Genet. 1987, 8. -P. 85-8.

137. Tmo, M.O.M. The nature of retinoblastoma. II. Photoreceptor differetiation: an electron microscopic study. / M.O.M. Tmo, L.E. Zimmerman, B.S. Fine // Am J Opphthal; 1970, -P. 69-350.

138. Urbieta M. Mémoire de DUOP. Année Universitaire 1998-1999.

139. Ushakova, T. Risk adapted therapy of retinoblastoma. / T. Ushakova, V. Poliakov, O. Maksimova, et al. // ISOO Meeting, Siena, Italy, Abstracts book, June 27-30, 2007, -P. 440.

140. Uusitalo, M.S. Evaluation of chemoprophylaxis in'patients with unilateral retinoblastoma with high-risk features on histopathologic examination./M.S. Uusitalo, K.R. Van Quill, I.U Scott, et al. //Arch Ophthalmol, 2001, 119 (1). -P. 41-8.

141. Wallach, M. Shorter Time to Diagnosis and Improved Stage at Presentation in Swiss Patients With Retinoblastoma Treated From 1963 to 2000. / M. Wallach, A. Balmer, F. Munier et al. //Pediatrics, 2006, 118. - P.1493-8.

142. Walton, D. Retinoblastoma and iris neovascularization. / D.Walton, W.Grant // Am J Ophthal, 1968; - P. 65-598.

143. Wilson, M. W. Multiagent chemotherapy as neoadjuvant treatment for multifocal intraocular retinoblastoma. / M.W. Wilson, C. Rodriguez-Galindo, B. G. Haik, et al. // Ophthalmology. 2001, 108 (11). - P. 2106-14; discussion-P. 2114-5.

144. Wong, F.L. Cancer incidence after retinoblastoma: radiation dose and sarcoma risk. / F.L. Wong, I.D. Boice, D.H. Abramson, et al. //JAMA.- 1997; 278.- P. 12627.

145. Yamane, T. The technique of ophthalmic arterial infusion therapy for patients with intraocular retinoblastoma. T. Yamane et al. // Int J Clin Oncol. -2004.

146. Zage, P. E. Outcomes of a two-drug chemotherapy regimen for intraocular retinoblastoma. / P. E. Zage, A.J. Reitman, R. Seshadri, et al. // Pediatr Blood Cancer, 2008, 50 (3). - P. 567-72.