Интенсивное применение COLI-аспарагиназы в протоколе МВ 2002: результаты рандомизированного исследования у больных с острым лимфобластным лейкозом стандартной группы риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Горошкова, Марина Юрьевна

• Горошкова, Марина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Горошкова, Марина Юрьевна

Введение.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты рандомизации и сравнительная эффективность лечения ОЛЛ двух дозовых режимов применения L-аспарагиназы.

Глава 4. Токсические проявления двух дозовых режимов применения L-аспарагиназы и их анализ

Глава 5. Ремиссионная летальность на двух дозовых режимах применения L-аспарагиназы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интенсивное применение COLI-аспарагиназы в протоколе МВ 2002: результаты рандомизированного исследования у больных с острым лимфобластным лейкозом стандартной группы риска»

L-аспарагиназа (ASP), получаемая из определённых штаммов кишечной палочки (COLI-ASP), - оригинальный препарат биологического происхождения, используемый в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей с 1970 г. (Riehm Н. et al., 1980; I

Sallan S. et al.,1983). COLI-ASP катализирует гидролиз L-аспарагина (ASN) до L-аспартата и аммония, в результате чего создаются низкие уровни ASN в плазме и спинномозговой жидкости. В свою очередь, дефицит ASN ингибирует синтез белка в лейкемических клетках и вызывает их гибель. При этом нормальные клетки менее чувствительны к дефициту ASN из-за своей способности синтезировать его путём активации фермента аспарагин-синтетазы (Broome J.D., 1963). Вызывая выраженный противоопухолевый эффект, COLI-ASP по своему механизму действия является ферментом, а не «настоящим» цитостатиком и обладает минимальной миелотоксичностью.

Начало интенсивному изучению аспарагиназы положил в 1953 г. J.G. Kidd (Kidd J.G., 1953), но первые работы по применению COLI-ASP в лечении лейкозов и лимфом у человека появились в 1967 г. (Jones B.et al., 1977). При этом COLI-ASP применялась вначале только при лечении рецидивов лейкоза (Jones B.et al., 1977; Oetgen H.F.et al, 1970), затем появились сообщения об успешном использовании её для лечения первичного ОЛЛ (Jones B.et al., 19775).

Первоначально COLI-ASP входила в состав индукционной терапии в виде коротких 23- недельных курсов с интервалом в 2-3 дня, что позволило увеличить частоту достижения полных ремиссий с 85-90 до 98% детей (Pui С.Н. et al., 2006). Так, в индукции ремиссии протоколов группы BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер) COLI-ASP использовалась в разовой дозе 10000 ЕД/м2 1 раз в 3 дня в количестве 8 введений (Schrappe M.et al.,1995).

Значительные достижения в оптимизации терапии COLI-ASP были сделаны благодаря исследованиям Онкологического Института Дана-Фарбер США (Dana Farber

Cancer Institute - DFCI), когда в рамках протокола 77-01 был предложен режим длительного применения COLI-ASP. Разовые дозы препарата, используемые в протоколах DFCI, были

2 2 высокими и составляли 50000 ЕД/м для детей младше б лет и 25000 ЕД/м - у более старших детей, при этом COLI-ASP вводили еженедельно до достижения кумулятивной дозы доксорубицина. Оказалось, что в группе детей, получавших длительную терапию

COLI-ASP, 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 72%, в то время как в группе I детей, не получавших такого лечения , только 47 %. Высокую эффективность программы авторы связывали с режимом длительного применения и большой кумулятивной дозой COLI-ASP (Silverman L.B.et al., 2000). Однако рандомизированных исследований различных дозовых режимов COLI-ASP DFCI никогда не проводил.

При использовании высоких разовых доз COLI-ASP отмечаются такие тяжёлые побочные эффекты, как упорная рвота, панкреатиты, нарушение белково-синтетической функции печени и неврологические осложнения.

В 1994 г. при фармакокинетическом мониторировании COLI-ASP фирмы MEDAC в исследованиях группы BFM было показано, что полная деплеция ASN как в плазме, так и в ликворе наблюдалась при применении COLI-ASP в дозах 10000 ЕД/м2, 5000 ЕД/м2 и даже У

2500 ЕД/м , но при использовании дозы 2500 ЕД/м терапевтическая активность COLI-ASP в плазме (> 100 ЕД/л) была достигнута лишь у половины пациентов, поэтому в индукции ремиссии протоколов BFM, начиная с 1995 г., COLI-ASP стала применяться в разовой дозе 5000 ЕД/м2 (Ahlke Е. et al.,1997). Необходимо отметить, что все фармакокинетические исследования проводились на небольших группах больных без учёта различных факторов риска. В подавляющем большинстве случаев глубина и длительность деплеции ASN не сопоставлялись с результатами терапии. Несмотря на это, никаких больших контролируемых мультицентровых исследований различных дозовых режимов ASP в мире до сих пор проведено не было.

В 1991 г. при создании первого отечественного протокола для лечения OJTJI у детей «Москва-Берлин-91» (ALL-MB-91) (Карачунский А.И., 1997; Мякова Н.В., 1997) был использован анализ результатов исследований терапии OJIJI, проводимых основными кооперативными группами мира. Было решено одним из основных терапевтических компонентов в периоде консолидации сделать режим длительного применения COLI-ASP. Первоначально в московском моноцентровом пилотном исследовании в 1991-1992 гг. COLI-ASP использовалась в дозе 25000 ЕД/м2. Однако из-за высокой частоты развития панкреонекрозов и других токсических осложнений доза COLI-ASP была снижена и в консолидации протокола ALL-MB-91 использовался режим еженедельного введения COLI-ASP в дозе 10000 ЕД/м2. Длительный режим применения COLI-ASP позволил полностью отказаться от элементов высокодозной химиотерапии, при этом в мультицентровом рандомизированном исследовании эффективность нового протокола ALL-MB-91 оказалась такой же, как и модифицированного оригинального протокола ALL-BFM-90m, и между двумя протоколами не наблюдалось различий по показателям выживаемости за 9 лет наблюдения (Румянцева Ю.В., 2007).

Целью дальнейшей оптимизации терапии по протоколам серии «Москва-Берлин» в России и Беларуси являлось снижение стоимости химиотерапии и уменьшение её токсичности. Сокращение дозы COLI-ASP может значительно снизить токсичность у определённых подгрупп больных, в частности, риск развития панкреатита, осложнений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и, возможно, аллергических реакций без потери эффективности терапии, а также уменьшить затраты на лечение. Поэтому в рандомизированном исследовании ALL-MB-2002 было решено снизить дозу COLI-ASP в 2 раза (с 10000 ЕД/м2 до 5000 ЕД/м2) у части больных группы стандартного риска (SRG) и сравнить 2 группы больных по токсическим проявлениям, частоте возникновения рецидивов, общей (overall survival - OS), бессобытийной (event-free-survival - EFS) и безрецидивной (relapse-free survival - RFS) выживаемости.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков путём сравнительного анализа эффективности двух дозовых режимов COLI-ASP на этапе консолидации ремиссии в мультицентровом рандомизированном исследовании ALL-MB-2002.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести мультицентровое рандомизированное исследование применения двух

•у 'у дозовых режимов COLI-ASP (5000 ЕД/м и 10000 ЕД/м еженедельно) в терапии консолидации детей и подростков, больных ОЛЛ стандартной группы риска при лечении по протоколу ALL-MB-2002.

2. Оценить результаты рандомизации и включения пациентов в анализ.

3. Провести сравнительный анализ эффективности и исходов лечения ОЛЛ в виде бессобытийной и безрецидивной выживаемости в зависимости от различных клинических характеристик больных на двух дозовых режимах использования COLI-ASP.

4. Провести сравнительный анализ ремиссионной летальности и токсических проявлений двух дозовых режимов использования COLI-ASP.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в мире проведено рандомизированное многоцентровое клиническое исследование 2 дозовых режимов использования COLI-ASP в консолидации ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков стандартной группы риска: COLI-ASP в дозе 10000 ЕД/м2 еженедельно против COLI-ASP в дозе 5000 ЕД/м2 еженедельно.

Впервые в России проведено сравнение эффективности и результатов лечения с применением 2 дозовых режимов COLI-ASP, проведен сравнительный анализ токсических осложнений. Показано, что снижение дозы COLI-ASP в 2 раза с 10000 ЕД/м2 до 5000 ЕД/м2 у части больных стандартной группы риска не привело к ухудшению общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости, однако позволило уменьшить летальность в ремиссии.

Определена подгруппа больных без факторов риска, для которых уменьшение дозы л Л

COLI-ASP с 10000 ЕД/м до 5000 ЕД/м может привести к существенному улучшению выживаемости за счёт снижения токсичности и летальности в ремиссии.

Мультифакторный регрессивный анализ по Коксу показал, что доза COLI-ASP является фактором, не оказывающим влияния на выживаемость больных с ОЛЛ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В клиниках, участвующих в мультицентровом клиническом рандомизированном исследовании ALL-MB-2002, использование 2 дозовых режимов COLI-ASP в консолидации л л

10000 ЕД/м еженедельно и 5000 ЕД/м еженедельно) позволило снизить токсичность и летальность в ремиссии, сократить длительность нахождения ребёнка в стационаре без изменения антилейкемического эффекта терапии у части детей на дозовом режиме COLI-ASP 5000 ЕД/м2.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Горошкова, Марина Юрьевна

1. Результаты исследования показали отсугствие клинически и статистически значимых различий в показателях выживаемости при использовании 2-х дозовых режимов COLI-ASP: EFS для больных обоих рукавов рандомизации составила: 79±2-3%, р=0,45; OS на ветви с COLI-ASP 10000 ЕД/м2-85±2% и 84±3% на ветви с COLI-ASP 5000 ЕД/м2; р=0,32; RFS 82±3% и 84±2% соответственно; р=0,72 за 6 лет наблюдения.

2. Не обнаружены клинически и статистически значимые различия по количеству рецидивов и их распределению при использовании 2-х дозовых режимов COLI-ASP: 10,9% в контрольной группе и 12,3% - в экспериментальной; р=0,52 .

3. Летальность в ремиссии у больных на дозовом режиме COLI-ASP 10000 ЕД/м2 оказалась в 2 раза выше, чем таковая у пациентов на дозовом режиме COLI-ASP 5000 ЕД/м2 (6,3 и 3,0% соответственно; р=0,03).

4. Не обнаружено статистически значимых различий по частоте токсических эффектов при использовании 2-х дозовых режимов COLI-ASP: 5,96 % в контрольной группе и 3,76 % - в экспериментальной; р=0,18 .

5. Факторами, влияющими как на бессобытийную, так и безрецидивную выживаемость, являются инициальные размеры селезёнки, инициальный лейкоцитоз, возраст и ответ на лечение в периоде индукции, но не доза E.Coli аспарагиназы.

6. Мультицентровый эффект не оказывает никакого влияния на бессобытийную и безрецидивную выживаемость больных.

7. Среди пациентов стандартного риска, определённых по критериям ALL-MB 2002, имеется подгруппа больных без факторов риска, для которых уменьшение дозы COLI-ASP может привести к существенному улучшению выживаемости за счёт снижения токсичности и летальности в ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

•у

1) Дозовый режим COLI-ASP 5000 ЕД/м еженедельно на этапе консолидации может быть рекомендован для пациентов стандартной группы риска с инициальным лейкоцитозом <10000/мм3, с инициальным размером селезёнки <4 см и с доказанным не-Т- клеточным иммунофенотипом.

2) Дозовый режим COLI-ASP 10000 ЕД/м2 еженедельно на этапе консолидации может быть рекомендован для больных стандартной группы риска с инициальным лейкоцитозом > Л

30000/мм , с инициальным размером селезёнки > 4 см.

3) Выявленные факторы, влияющие на прогноз OJIJI, могут послужить основой для рестратификации стандартной группы риска при разработке нового протокола ALL-MB-2008, целью которого является дальнейшая оптимизация лечения детей с OJIJI.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Горошкова, Марина Юрьевна, 2009 год

1. Алексеев, Н.А. Лейкозы у детей / Н.А. Алексеев, И.М.Воронцов // Л .- 1988. - С 248.

2. Алексеев, Е. М. Детская онкология / Е. М Алексеев, В.В. Двойрин., Л. А. Дурнов // -М.: Медицина, 1994.- № 2. С. 10-16.

3. Владимирская, Е.Б. Острые лейкозы у детей.// Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей / Е.Б. Владимирская // М., Медицина-1985. С.69-133.

4. Карачунский, А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Дисс. докт. мед. наук М., 1999.- Р.4-6.

5. Карачунский, А.И. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты) / А.И. Карачунский, А.Г

6. Румянцев с соавт. // Педиатрия.- 1995.- N2.- С.10-16.

7. Карачунский, А.И. Основные принципы лечения острой лимфобластной лейкемии у детей и предварительные результаты собственных исследований / А.И. Карчунский, А.Г. Румянцев, Г. Хенце // Педиатрия.- 1995.- №4- С. 138.

8. Кисляк, Н.С. Гемобластозы у детей / Н.С. Кисляк // Педиатрия. -1980- Т.8.- N5 С.3-12.

9. Кисляк, Н.С. Клиническое течение и лечение острого лейкоза / Н.С. Кисляк, JI.A. Махонова, Т.Е. Ивановская. М.-1972. - С 200.

10. Кисляк, Н.С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе.//В кн. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей// Тр.2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова -1978.-М.-С.46-52.

11. Кошель, И.В. Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей / И.В. Кошель / /Гематология и трансфузиология.- 1986.-N4. -С. 13-16.

12. Кошель, И.В. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет / И.В.Кошель, В.И. Курмашов с соавт.// Современные проблемы клинической гематологии и трансфузиологии -Т6.-1985.- С.177-178.

13. Махонова, Л.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей / Л.А. Махонова, С.А. Маякова // Гематология и трансфузиология. -1987.-T.32.-N2.-C.3-7.

14. Махонова, Л.А. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе / Л.А. Махонова, С.А. Маякова, И.С. Петерсон, Н.Н. Тупицын // Педиатрия.-1991.-Т. 11.-С.54-58.

15. Маякова, С.А. Результаты профилактики нейролейкоза у детей с острым лимфобластным лейкозом / С.А. Маякова, Е.И. Моисеенко с соавт. //Педиатрия.-1991.-N 11.-С.67-70.

16. Мякова, Н.В. Сравнение эффективности лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам БФМ-90т и МБ-91. Автореферат дисс.канд. мед. наук. 1996.

17. Мякова, Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании программы БФМ 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом.// Автореферат дисс. докт.мед.наук. 2002.

18. Румянцев, А.Г. Особенности патогенеза острого лейкоза у детей / А.Г.Румянцев // Гематология и трансфузиология. -1991.-N1.-С.8-11.

19. Румянцев, А.Г. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ / А.Г. Румянцев, Е.В. Самочатова и др.// Педиатрия.-1991.-N11.-С.58-63.

20. Румянцева, Ю.В. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России и Белоруссии: стратегия Москва-Берлин / Ю.В.Румянцева, А.И. Карачунский // Вопр.дет.гемат/онкол.и иммун.в педиатрии -2007.- Т. 6(4) С. 13-21.

21. Тимаков, A.M. Препараты L-аспарагиназы в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей / A.M. Тимаков, К.Л. Кондратчик, Г.Ш. Хондкарян и др.// Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2003.- Т. 2.- С. 90-93.

22. Хамдан, Т. Сравнительная оценка эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: программа БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. Автореферат дисс. канд мед.наук.-1992.

23. Ahlke, Е. Dose reduction of asparaginase under pharmacokinetic and pharmacodynamic control during induction therapy in children with acute lymphoblastic leukaemia / E. Ahlke, U. Nowak-Gotti,

24. J.Boos et al // Br,J. Haematol. 1997,- Vol. 96(4).- P.675-81.

25. Alvarez, O. Pegaspargase-induced pancreatitis / O.Alvarez, G.Zimmerman // Med. Pediatr. Oncol.-2000.- Vol. 34.- P.200-205.

26. Arico, M. The seventh International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop report; Palermo, Italy. Leukemia 2005. - Vol. 19. - P. 1145-52.

27. Amadory, S. Sequental Combination of Methotrexate and L-Asparaginase in the Treatment of Refractory Acute Leukemia // S. Amadory, Tribalto M., Pacilli L., et al // Cancer treatment Reports -1980.- Vol.64.-P. 388-93.

28. Asselin, B. In vitro and in vivo killing of acute lymphoblastic leukaemia cells by L-asparaginase / // Cancer Res. 1989.- Vol.49(15).-P.4363-8.

29. Asselin, B. Prognostic significance of early response to a single dose of asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia / B.Asselin , S.Kreissman , D.Coppola, et al // J. Pediatr. Hematol. Oncol.- 1999.- Vol.21.- P. 6-12.

30. Asselin, B. Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations / B. Asselin, J.Whitin, D. Coppola, et al // J. Clin. Oncol.- 1993.- Vol. 11.- P. 1780-6.

31. Blood-2004.- Vol. 104(11).-P. 573.

32. Aur, R. Childhood acute lymphoblastic leukemia: study VIII / R. Aur, J.Simone, M.Verzosa et. Al // Cancer -1978.- Vol. 42(5).- P.2123-34.

33. Beger, H. Natural course of acute pancreatitis / Beger H., Rau В., Mayer J., et al //World. J. Surg. -1997.- Vol.21-P.130-135.

34. Boos, J. Monitoring of asparaginase activity and asparagine levels in children on different asparaginase preparations / J. Boos, E. Ahlke, et al // Eur. J.of Cancer -1996.- Vol. 32,- P. 1544-50.

35. Boos, J. The best way to use asparaginase in childhood acute lymphatic leukaemia still to be defined? / J.Boos //J.-BJH, - 2004.-Vol.125. -P.l 17-127.

36. Broome, J. Evidence that the L-asparaginase activity of guinea pig serum is responsible for its antilymphoma effects / J. Broome//Nature 1961.- Vol. 191.- P. 1114-1115.

37. Broome, J.L-asparaginase: discovery and development as tumor- inhibitory agent // Cancer Treat. Rep.-1981.- Vol. 65 (4).-P.Ill-4.

38. Broome, J. Antilymphoma activity of L asparaginase in vivo: clearance rate of enzyme preparations from guinea-pig serum and yeast in relation to their effects on tumor grouth / J. Broome// J. Natl. Cancer Inst.-1965.- Vol. 35,- P. 967-74.

39. Brady, M. Cytokines and acute pancreatitis / M. Brady, S. Christmas, R. Sutton, et al // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol 1999.- Vol. 13 - P.265-289.

40. Brueck, M. Elimination of L-asparaginase in children treated for acute lymphoblastic1.ukemia / Brueck M., Koerholz D., Nuernberger W., et al // Dev. Pharmacol. Ther.- 1989.- Vol. 12.-P. 200-4.

41. Bussolati, O. Characterization of apoptotic phenomena induced by treatment with L-asparaginase in

42. NIH-3T3 cells / О. Bussolati., S. Belletti., J. Uggeri, et al / Exp. Cell Res.- 1995.- Vol.220.- P. 28391

43. Chabner, B. Cancer chemotherapy and biotherapy principles and practice / B.Chabner, T.Loo et al // 2nd ed. Philadelphia -1996.- P.485-92.

44. Cappizi, R. Therapy of neoplasma with asparaginase / R.Cappizi,Y.Cheng // Ensymes as Drugs, New York -1981.-P. 1-24.

45. Campbell, H. Two L-asparaginases from E. coli B, their separation, purification and antitumor activity / H. Campbell, L.Mashburn, E. Boyse, et al // Biochem. Genet.- 1967.- Vol.6.- P. 721-30.

46. Cappizi, R. Schedule-dependent synergism and antagonism between methotrexate and L-asparaginase / R. Cappizi // Biochem. Pharmacol.- 1974.- Vol. 23 (2).- P. 151-61.

47. Cappizi, R. L-Asparaginase: clinical, biochemichal, pharmacological and immunological studies / R. Capizzi, J. Bertino, R.Skeel, et al.// Ann. Intern. Med. 1971.- Vol. 74.- P.893-901.

48. Cheung, N. Antibody response to E. coli L-asparaginase: prognostic significance and clinical utility of antibody measurement / Cheung N.K.V., Chau I.Y., Coccia P.// Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol.-1986.-Vol. 8(2).-P. 99-104.

49. Ertel, I. Effective dose of L-asparaginase for induction of remission in previously treated children with acute lymphoblastic leukemia: report from Children Cancer Study Group /1. Ertel, M.Nesbit et al // Canser Res. 1979.- Vol.39.- P.3893-6.

50. Estlin, E. The clinical and cellular pharaacology of vincristin, corticosteroids, L-asparaginase, anthracyclines and cyclophosphamid in relation to childhood acute lymphoblastic leukemia / E. Estlin // Br. J.of Haematology 2000.- Vol. 110, P. 780-790.

51. Ettinger, L. Acute lymphoblastic leukemia—a guide to asparaginase and pegaspargase therapy / Ettinger L., Ettinger A., Avramis V., et al // Biopharmaceuticals 1997.- Vol.7 (1).- P. 309.

52. Evans, V. Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood Acute Lymphoblastic Leukemia / V.Evans, M. Relling, J.Rodman et al // N. Engl. J.Med. -1998.- Vol. 338.1031. Р.499-506.

53. Fabry ,U. Anaphylaxis to L-asparaginase during treatment for acute lymphoblastic leukemia in children—evidence of a complement-mediated mechanism / Fabry U., Korholz D., Jurgens H., et al // Pediatr. Res. 1985.- P. 400-408.

54. Foreman, N. Recurrent cerebrovascular accident with L-asparaginase rechallenge / Foreman N., Mahmoud H., Rivera G.et al //. Med. Pediatr. Oncol. 1992,- Vol. 20 - P. 532-534.

55. Freeny, P. Percutaneous CTguided catheter drainage of infected acute necrotizing pancreatitis: Techniques and results / Freeny P., Hauptmann E., Althaus S. // A.J.Ram.J. Roentgenol. 1998.-Vol.170 - V.969-915.

56. Freund, M. Akute lymphoblastische Leukamie (ALL) / M. Freund, D. Hoelzer // Hamatologie Onkologie 1997.- P. 522-533.

57. Garrington, T. Successful Management With Octreotide of a Child With L-Asparaginase1.duced Hemorrhagic Pancreatitis / T. Garrington, D. Bensard, D. Ingram // Medical and Pediatric Oncology 1998.- Vol. 30 -P.106-109.

58. Gaynon, P. Acute leukemia in children / P. Gaynon // Curr.Opin. Hematol.- 1995.- Vol. 2 (4).- P. 240-6.

59. Haley, E. The requirement for L-asparagine of mouse leukemia cells L5178Y in culture / Haley E.E., Fischer G.A., Welch A.D.// Cancer Res.-1961.- Vol. 21.-P532-6.

60. Harris, R. Methotrexate/ L-asparaginase combination chemotherapy for patients with acute leukemia in relapse / Harris R., McCallister J., Provisor D. // Cancer 1980.- Vol. 46,- P. 2004-2008.

61. Harris. A. Somatostatin and somatostatin analogues: Pharmacokinetics and pharmaco-dynamic effects / Harris A. // -1994.-Vol.35(3) P.l-4.

62. Haskell, С. L-Asparaginase therapeutic and toxic effects in patients with neoplastic disease / C. Haskell, G. Canellos, B. Levanthal, et al // N. Engl. J. Med. 1969,- Vol. 281,- P. 1028-1034.

63. Hense, G. Treatment strategy for different risk groups in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the BFM Study Group / G.Henze, H. Langermann et al // Hematol. Blood Transfus.-1981.- Vol. 26,- P.87-93

64. Hense, G. BFM Group Treatment results in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia / G.Henze, R.Fengler, R.Hartmann et al // Hematol. Blood Transfus.-1990.- Vol. 33,- P.619-26.

65. Hill, J. Response to highly purifed L-asparaginase during therapy of acute leukemia / J.Hill, et al / Cancer Res.- 1969.-Vol. 19.-P.l574-1580.

66. Homans,A. Effect of L-asparaginase administration on coagulation and platelet function in children with leukemia / Homans A., Rybak M., Baglini .L, et al II J. Clin. Oncol.- 1987.- Vol.5.- P. 811-817.

67. Hustu, V. Prevention of central nervous system leukemia by irradiation / V.Hustu, R.Aur, M. Verzosa et al // Cancer 1973.- Vol. 32(3).- P.585-97.

68. Jaffe, N. L-Asparaginase in the treatment of neoplastic diseases in children / Jaffe N., Traggis D., Das L., et al // Cancer Res.- 1971.- Vol. 31.- P. 942-9.

69. Janka-Schaub, G. Therapiestudie CJALL-06-97: Multizentrische cooperative Therapiestudie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit akuter lymphatisher Leukamie / G. Janka-Schaub, et al//.

70. Jones, B. Optimal use of L-asparaginase (NSC-109229) in acute lymphocytic leukemia / Jones В., Holland J., Glidewell 0., et al // Med. Pediatr. Oncol. -1977.- Vol. 3.- P. 387^100.

71. Keung,Y. Drug-induced hypertriglyceridemia with and without pancreatitis / Keung Y., Rizk R., Wu X.Y, et al//South Med. J. 1999.- Vol. 92-P.912-914.

72. Killander, D. Hypersensitive reactions and antibody formation during L-asparaginase treatmentof children and adults with acute leukemia / Killander D., Dohlwitz A., Engstedt L., et al // Cancer -1976,- Vol. 37.- P. 220-8.

73. Korholz, D. Bildung spezifischer IgG-Antikorper unter L-asparaginasebehandlung / D.Korholz, R.Urbanek, A. Jobke, et al //Monatsschr. Kinderheilkd. -1987.- Vol. 135.- P. 325-8.

74. Kurtzberg, J. Antibodies to asparagiradiotherapy alter pharmacokinetics and decrease enzyme activity in patients on asparaginase therapy abstract. / Kurtzberg J., Asselin В., Poplack D., et al // Cancer Res.-Vol. 34,- P. 1807.

75. Kurtzberg, J. Asparaginase / Holland J., Frei E., Bast R., et al / Cancer medicine, 4th ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1997.- P. 1027-1035.

76. Land, V. Toxicity of L-asparaginase in children with advanced leukemia / V.Land W.Sutow, D.Fernbach, et al // Cancer 1972.- Vol. 30.- P. 339-347.

77. Lobel, J. Methotrexate and asparaginase combination chemotherapy in refractory lymphocytic leukemia of childhood / J. Lobel et al // Cancer 1979.- Vol.43 - P. 1089-94.

78. Mashburn, L. Tumor inhibitory effect of L-asparaginase from E. Coli // L. Mashburn, J.Wriston // Arch.Biochem. Biophys.-1964.- Vol. 105.- P. 451-2.

79. Miller, H. Amino acid levels following L-asparagine amidohydrolase (EC.3.5.1.1.) therapy / H.Miller , J. Salser, M.Balis MM Cancer Res.- 1969.- Vol. 29. P. 183-7.

80. Mitchell, L. Effect of disease and chemotherapy on hemostasis in children with acute lymphoid leukemia / Mitchell L., Halton J., Vegh P., et al // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. -1994.- Vol. 16 -P. 120-126.

81. Moghrabi, A. The results of Protocoll 95-01 in children with acute lymphoblastic leukemia of Dana-Farber Concortium Institutes / A.Moghrabi, D.Levy, B. Asselin et al // Blood 2007.- Vol. 109.-P.896-904.

82. Mtiller, H. Use of L-asparaginase in childhood ALL / H. Miiller, J. Boos // Critical Reviews in Oncology:Hematology 1998,- Vol. 28 - P. 97-113.

83. Nesbit, M. Evaluation of intramuscular versus intravenous administration of L-asparaginasein childhood leukemia / Nesbit M., Chard R., Evans A., Karon M., Hammond G. et al // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1979,-Vol. 1- P. 9-13.

84. Neuman, R. Dual requirement of Walker carcinosarcoma 256 in vitro for asparagine and glutamine / Neuman R.E, McCoy T.A// Science -1956.- Vol. 124,- P. 124-5.

85. Nowak-Gottl, U. Changes in coagulation and fibrinolysis in childhood ALL: a two-step dose reduction of one E. coli asparaginase preparation / Nowak-Gottl U., Ahlke E., Schulze-Westhoff P., et al //. 1996,- Vol. 95 - P. 123-6.

86. Oettgen, H. Inhibition of leukemias in man by L- asparaginase / II. Oettgen, et al // Cancer Res.-1967.- Vol. 27.- P. 2619-2631.

87. Oettgen, H. Toxicity of E. coli L-asparaginase in man / H.Oettgen, P.Stephenson, M.Schwartz, et al // Cancer 1970.- Vol. 25,- P. 253-278.

88. Ofelia, A. Pegaspargase-Induced Pancreatitis / A.Ofelia, M.Alvarez, G. Zimmerman // Medical and Pediatric Oncology 2000.- Vol. 34 - P. 200-205.

89. Ohnuma, T. Biochemical and pharmacological studies with asparaginase in man/ Ohnuma Т., Holland J., Freeman A.// Cancer Res.- 1970.- Vol.30.- P. 2297-305.

90. Ortega, J. L-Asparaginase, vincristine and prednisone for induction of first remission in acute lymphocytic leukemia / Ortega J., Nesbit M., Donaldson M.// Cancer Res.- 1997.- Vol.37.-P. 53540.

91. Paran, H. Octreotide treatment in patients with severe acute pancreatitis / Paran H., Mayo A., Paran D., et al // Dig. Dis. Sci. 2000.- Vol. 45 - P.2247-2251.

92. Pinkel D.: History and development of total therapy for acute lymphocytic leukemia, in Murphy SB, Gilbert JR (eds): Leukemia Research: Advances in Cell Biology and Treatment. New York, Elsevier Science Publishing, 1983, pp. 189-201

93. Pinkel D Selecting treatment for children with acute lymphoblastic leukaemia J.Clin Oncol. 1996; 14:4-6

94. Pincel, D. Five-year follow-up of "total therapy " of childhood lymphoblastic leukemia / D.Pincel // JAMA -1971.- Vol. 216(4).- P.648-52.

95. Priest, J. Thrombotic and hemorrhagic strokes complicating early therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia / Priest J., Ramsay N., Latchaw R., et al // Cancer 1980.- Vol. 46- P. 1548-1554.

96. Pui, C-H. Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia /С-Н. Pui, W. Evans, D.Pharm // N.Engl.J. Med -2006.- Vol. 354.- P.166-78

97. Pui, C-H. Childhood leukemias / C-H. Pui //N. Engl. J.Med.-1995.- Vol.332.- P.1618-30.

98. Pui, C-H. Extended follow-up of long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia / C-H. Pui, C.Cheng, W.Leung et al // N. Engl.J. Med.- 2003.- Vol. 349 (7).- P. 640-9.

99. Rausen, A. L- asparaginase in advdnced childhood leukemia: comparative trial of drug schedules singly and in combination / A.Rausen, O. Glidewell // Proceedings of the American Association For Canser Res.- 1970.- Vol. 11.- P.66.

100. Riccardi, R. L-Asparaginase pharmacokinetics and asparagine levels in cerebrospinal fluid of rhesus monkeys and humans / Riccardi R., Holcenberg J., Glaubinger D., et al // Cancer Res. -1981,- Vol.41.- P. 4554-8.

101. Sadoff, J. Surgical pancreatic complications induced by L-asparaginase / Sadoff J., Hwang S., Rosenfeld D., et al // J. Pediatr. Surg. -1997,- Vol.32 P. 860-863.

102. Sallan, S. Influense of intensive asparaginase in the treatment of childhood non-T-cell acute lymphocytic leukemia / S. Sallan et al // Cancer Res.- 1983.- Vol.43.- P. 5601-7.

103. Schmidt, J. Histopathologic correlates of serum amylase activity in acute experimental pancreatitis / Schmidt J., Lewandrowski K., Fernandez-del Castillo C., et al.// Dig. Dis. Sci.-1992.- Vol. 37 -P.1426-1433

104. Schrappe, M. Akute lymphoblastische Leukamie im Kindesalter / M.Schrappe, H. Riehm //KompendMem Internistisshe Onkology -1997.- Vol. 2,- P. 1665-1691.

105. Schrappe, M. Impruved outcome in childhood Acute Lymphoblastic Leukemia despite redused use of antracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90 / M.Schrappe, A. Reiter, W. Ludwig et al // Blood -2000.- Vol. 95,- P.3310-22.

106. Schwartz, M. L-Asparaginase activity in plasma and other biological fluids/ Schwartz M., Lash E., Oettgen H., et al // Cancer 1970/.- Vol. 25.- P. 244-52.

107. Schwartz, J. Two L-saparaginases from E. Coli and their action against tumor // J. Schwartz, J.Reeves, J.Broome // Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1966.- Vol. 56.- P.l516-9.

108. Silverman, L. Improved outcome for children with acute lymphocytic leukemia: results of Dana-Farber Concortium Protocol 91-01 / L. Silverman, R. Gelber, V. Dalton et al // Blood 2001.- Vol. 97.-P. 1211-8.

109. Sills,R. L-asparaginase induced coagulopathy during therapy of acute lymphocytic leukemia / Sills R., Nelson D., Stockman J. et al // Med. Pediatr. Oncol. 1978.- Vol.4.- P. 311-313.

110. Story, M. L-Asparaginase kills lymphoma cells by apoptosis / M.Story, D.Voehringer, L.Stephens, et al // Cancer Chemother Pharmacol 1993.- Vol. 32.- P. 129-33.

111. Sur, P. L-asparaginase -induced modulation of methotrexate polyglutamation in murine leukemia L 5178Y/P. Sur et al // Cancer Res. 1987.- Vol. 47.- P. 1313-18.

112. Sutor, A. Gerinnungsveranderungen bei Behandlung mit den Protokollen ALL-BFM-90 und NHL-BFM-90 / Sutor A., Niemeyer C., Sauter S., et al // Klin. Pa."diatr.-1992.- Vol. 204,- P.264.73.

113. Sutow, W. L-Asparaginase therapy in children with advanced leukemia / Sutow W., Garcia F., Starling K., et al // Cancer 1971,- Vol. 28.- P. 819-24.

114. Tallal, L. E. coli L-asparaginase in the treatment of leukemia and solid tumors in 131 children/ Tallal L., Tan C., Oettgen H., et all// Cancer 1970.- Vol. 25.- P. 306-20.

115. Top, M. L-Asparaginase-Induced Severe Necrotizing Pancreatitis Successfully Treated With Percutaneous Drainage / M. Top, M. Tissing, M. Kuiper et al // Pediatr Blood Cancer 2004.-Vol.43-P.l-3.

116. Toyoda Y. Six months of maintenance chemotherapy after intensified treatment for acute lymphoblastic leukemia of childhood / Y.Toyoda, A.Manabe, M. Thushida et al // J. Clin.Oncol. -2000.- Vol.18.-P. 1508-16.

117. Vieira Pinheiro, J. Pharmacokinetic dose adjustment of Erwinia asparaginase in protocol II of paediatric ALL/NHL-BFM treatment protocols / Br. J. Haematol. 1999.- Vol. 104 - P.313-20.

118. Whelan, H. Purification and properties of asparaginase from E. coli / H. Whelan, H.Wriston // B. Biochemistry 1969.- Vol. 8.- P. 2386-93.

119. Woo, M. Anti-asparaginase antibodies following E. coli asparaginase therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia / Woo M., Hak L., Storm M., et al // Leukemia 1998.- Vol. 12 - P. 15271533.

120. Weetman, R.Latent onset of clinical pancreatitis in children receiving L-asparaginase therapy / Weetman R., Baehner R.// Cancer 1974.- P. 780-785.

121. Yellin, Т. Purification and properties of guinea-pig serum asparaginase / T.Yellin, J.Wriston // Biochemistry 1966.- Vol. 5,- P. 1605-12.