Рецепция запахов и молекулярно-структурная организация поверхности обонятельного эпителия позвоночных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, доктор биологических наук Гладышева, Ольга Семеновна

• Гладышева, Ольга Семеновна
• доктор биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор биологических наук Гладышева, Ольга Семеновна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.6 • Цель и основные задачи исследования.

Научная новизна. 10 Научно-практическое значение.

Основные положения, выносимые на защиту.

ГЛАВА 1. ИССЛЕДОВАНИЕ ОБОНЯТЕЛЬНЫХ РЕЦЕПТОРНЫХ ОТВЕТОВ (ЭОГ) У МЛЕКОПИТАЮЩИХ НА ДЕЙСТВИЕ ЗАПАХОВ РАЗЛИЧНОЙ ПРИРОДЫ.

1.1 Условия отведения ЭОГ от изолированного препарата обонятельного органа млекопитающих.

1.1.2. Изменчивость высоты эпителия и амплитуды электроольфактограммы у f 4 лабораторных мышей.

1.1.3. Морфометрическое исследование структурной организации обонятельного органа лабораторных мышей.

1.1.4. Выбор экспериментального объекта исследования.

1.2. Специфическая аносмия к запаху изовалериановой кислоты в рецепторном отделе обонятельного анализатора самцов мышей C57BL16.33 1.2.1. Морфометрические исследования структурной организации основного обонятельного органа у лабораторных мышей линии В6 и АК. .39 {*, 1.3. Рецепция запахов и нейрогенез в обонятельном эпителии.

Экспериментальная аносмия у лабораторных мышей.

1.3.1. Морфофункциональное исследование обонятельного органа мыши после воздействия сульфата цинка.

1.3.2. Взаимосвязь между нейрогенезом и электрическими ответами обонятельных рецепторов на запахи, различной природы.

1.4. Гормональный контроль рецепции запахов в обонятельном эпителии млекопитающих.

1.4.1. Влияние половых гормонов на морфологические характеристики

• обонятельного эпителия и рецепцию запахов.

1.4.2. Влияние гонадоэктотомии и последующих инъекций тестостерона на обонятельное поведение самцов мышей.

1.4.3. Особенности рецепции запахов у циклирующих самок мышей.

1.5. Возрастные изменения обонятельной чувствительности к запахам.

1.6. Основные принципы рецепции биологических запахов.

ГЛАВА 2. МОЛЕКУЛЯРНО-СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ПОВЕРХНОСТИ ОБОНЯТЕЛЬНОГО ЭПИТЕЛИЯ ПОЗВОНОЧНЫХ И РЕЦЕПЦИЯ ЗАПАХОВ. fe 2.1. Метод послойных препаратов для изучения молекулярно-структурной организации поверхности обонятельного эпителия.

2.2. Белковые комплексы поверхностных структур обонятельного эпителия.

2.2.1. Водорастворимые белки поверхностных структур обонятельного эпителия.

2.2.2. Гликопротеиновые компоненты поверхностных структур обонятельного эпителия.

2.2.3. Участие в обонятельной рецепции белков поверхности обонятельного органа.

2.3. Ферментные системы поверхности обонятельного эпителия и молекулярные механизмы возбуждения обонятельной клетки.

2.3.1. Ультраструктурная локализация стимул - зависимой АЦ. 126 /Ъ 2.3.2. Система АТФ -эктоАТФазы обонятельного эпителия.

2.3.2.1. Экспериментальные подходы к изучению энзиматической активности поверхности обонятельного эпителия.

2.3.2.2. Свойства поверхностной АТФазы обонятельного эпителия лягушки.

2.3.2.3. Влияние кальция и магния на активность экто-АТФазы обонятельного эпителия лягушки.

2.3.2.4. Идентификация экто-АТФазы поверхностных структур обонятельного эпителия некоторых позвоночных животных.

2.3.2.5. Содержание АТФ в обонятельном органе лягушки и ее участие в рецепторном процессе.

2.3.2.6. Роль системы АТФ -экто АТФазы в обонятельной рецепции.

2.3.3. Щелочная фосфатаза в обонятельном эпителии позвоночных и обонятельная рецепция.

2.3.3.1. Методы исследования ЩФ в обонятельном эпителии.

2.3.3.2. Локализация и активность щелочной фосфатазы в обонятельном эпителии.

2.3.3.3. Молекулярные формы щелочной фосфатазы обонятельного эпителия.

2.3.3.4. Биохимические исследования активности щелочной фосфатазы и ее участие в рецепции запахов.

2.3.4. Перспективы исследований роли щелочной фосфатазы и экто-АТФазы в обонянии.

ГЛАВА 3. НАЗАЛЬНЫЙ ПУТЬ В ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ.210. 3.1 Анатомо-функциональные основы интраназального транспорта веществ.

3.2. Обонятельная система как транспортный канал для поступления фармакологических препаратов в ЦНС.

3.2.1. Физиологические основы транспорта веществ через ткани обонятельной системы.

3.2.2 Экспериментальные доказательства транспорта различных веществ в структуры головного мозга через обонятельную систему.

3.2.3 Влияние препарата экзогенного гистона на внутривидовую агрессию самцов мышей при интраназальном введении.

3.2.4 Влияние на внутривидовую агрессию самцов мышей, интраназальное введение ГАМК и сиднофена.

3.3 Исследование возможностей облегчения доступа лекарственных препаратов при использовании назальной доставки.

3.3.1 Сравнительное исследование фосфолипидного состава обонятельного эпителия и мозга домашней свиньи и серой крысы.

3.3.2 Получение и исследование свойств многослойных аутолипосом.247 Заключение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецепция запахов и молекулярно-структурная организация поверхности обонятельного эпителия позвоночных»

Актуальность проблемы. Уникальность обонятельной системы состоит в ее способности к обнаружению и различению огромного числа химических веществ и смесей часто при столь малых концентрациях, что это оказывается недоступным для современных аналитических приборов. Само это свойство весьма привлекательно для исследователей, занимающихся моделированием сенсорных функций. Однако в понимании механизмов обонятельной рецепции до настоящего времени остаются значительные «пустоты». Так, достаточно хорошо изучен процесс возбуждения обонятельной рецепторной клетки после того, как уже произошло ее взаимодействие с запаховой молекулой (Ottoson, 1956, Минор, 1971; 1973 ; Минор и др, 1990; Torre el. al, 1995, Shild, Restrepo, 1998). Известно так же, что рецепторные фрагменты мембраны сосредоточены на поверхности обонятельных жгутиков (Бронштейн, Минор, 1973; 1977). Однако сам механизм трансдукции химического сигнала все еще остается в значительной степени гипотетическим. В настоящее время накопилось достаточно много доводов в пользу белковой природы рецепторных участков, взаимодействующих с молекулами пахучих веществ (Farbman, 1992). Однако задача выделения и идентификации этих белков до настоящего времени не решена с достаточной надежностью. В частности использование генетических подходов позволило обнаружить в обонятельном эпителии позвоночных новое семейство генов, нуклеотидные последовательности которых кодируют обширную группу белков по разнообразию сходную с иммуноглобулинами (Buck, Axel, 1991; Nef et. al., 1993). Полагают, что открытое новое семейство генов кодирует обонятельные рецепторные белки (Sullivan, Dryer, 1996). Количество предполагаемых обонятельных генов - от несколько сот до тысячи. Однако пока не получено достоверных доказательств о связи этих белков с актом рецепции запаховых соединений. Проблема усложняется в значительной степени также тем, что, как мы полагаем в обонятельной рецепции должно существовать несколько таких механизмов, по крайней мере два, связанных с рецепцией видоспецифических обонятельных сигналов и неспецифических для данного вида животных.

Функциональная значимость обонятельной системы продолжительное время оставалось малопонятной для ученых. Открытие, а затем и синтез феромонов, сформировали целое направление исследований, связанное с хемокоммуникацией животных. В настоящее время совершенно очевидно, что обонятельная система обеспечивает восприятие химических сигналов, связанных с различными аспектами существования в окружающей среде как беспозвоночных, так и позвоночных животных. Феромоны (биологически значимые запахи) запускают различные формы поведения социального, пищевого, территориального, полового, материнского и другие, оформляясь в химическую коммуникативную систему, которая у одних видов достаточно хорошо изучена (насекомые, рыбы, грызуны), тогда как у других только начинает изучаться (человек). Многообразие химических сигналов определяет «химический язык» того или иного вида животных, сложившийся в ходе эволюционных изменений. Однако важно понимать, что он в значительной степени видоспецифичен, иначе функция химической коммуникации для данного вида была бы невыполнимой.

Тем не менее, основные исследования в обонянии наземных позвоночных сделаны при изучении клеток с неспециализированной чувствительностью к запахам, имеющим для человека сильный характерный запах, но никак не связанных с биологией и поведением экспериментального животного.

Другая сложность в исследовании связана с самой организацией поверхности обонятельного эпителия, исключающей получение «чистых» дифференцированных препаратов мембран обонятельных жгутиков (Мепсо, 1982). Эти сложности в структурной организации обонятельного эпителия вынуждают вести поиски других экспериментальных подходов, отличных от тех, которые были весьма эффективно использованы, например, в расшифровке первичных механизмов зрительной рецепции (Островский, 1977). Все эти проблемы могут быть решены с помощью новых методических подходов, позволяющих интегрировать общеизвестные биохимические методы с детальными цитохимическими исследованиями и новыми функциональными моделями, для которых известны биологически значимые запахи-стимулы, так и с использованием новых принципов исследования поверхностной организации обонятельного эпителия (послойные препараты).

Исследование функций и механизмов работы периферического отдела обонятельной системы имеет важные прикладные аспекты. Известно, что обонятельные нейроны по своей природе наиболее близки к нейронам ЦНС. (Винников, 1971). При этом они способны к обновлению (Graziadei, 1973). Механизмы нейрогенеза и клеточной дифференцировки обонятельных нейронов чрезвычайно важны для понимания этих процессов у нейронов ЦНС. Включение в настоящее исследование модели экспериментальной аносмии, в которой участвуют регенерационные процессы может способствовать ряду интересных заключений по этому прикладному аспекту.

Обонятельные нейроны находятся на периферии, но связаны с корковыми отделами ЦНС с помощью обонятельных проводящих путей, обладающих различными формами аксонального транспорта (Baker, Spencer, 1986). Интраназальные формы доставки ряда белкозых препаратов (гормоны гипофиза) известны с 20х годов прошлого столетия (Su, 1986), однако они предполагали, что транспорт осуществляется только через сосудистую систему носовой полости (Su, 1986). Исследование участия в транспорте лекарственных препаратов нервных путей обонятельной системы может изменить как идеологию форм доставки лекарств, так и сами лекарственные препараты, что имеет актуальное значение для лечения заболеваний, связанных с нарушениями в метаболизме медиаторов, нейропептидов, гормонов гипофиза и эпифиза, а также в лечении различных форм наркоманий.

Исследование механизмов функционирования обонятельной рецепции входят в современные основные направления фундаментальных исследований биологической науки - (5): 5.7. Рецепция и клеточная сигнализация. 5.12. Механизмы функционирования сенсорных и двигательных систем. 5.14. Экологические и эволюционные аспекты поведения и коммуникации. (Основные направления фундаментальных исследований, приложение к постановлению Президиума РАН № 233 от 1 июля 2003г.)

Цель и основные задачи исследования. Целью настоящей работы было исследование механизмов обонятельной рецепции биологически значимых и индифферентных запахов и установление молекулярно-структурной организации поверхности обонятельного органа, а также участия ряда фрагментов этой структуры в процессах обонятельной рецепции.

Конкретные задачи, определяемые целью исследования, включали следующее:

Разработка и апробация комплексного методического подхода для изучения различий в механизмах обонятельной рецепцил биологически значимых и индифферентных запахов, а также молекулярной композиционной структуры поверхности обонятельного эпителия, сочетающего электрофизиологические, поведенческие, морфологические, цитохимические и нейрохимические методы;

Поиск, апробация и исследование функциональных моделей, позволяющих демонстрировать существование специфического механизма рецепции биологически значимых запахов;

Изучение молекулярно- структурной организации поверхности обонятельного эпителия у представителей разл ичных классов позвоночных и участия определенных компонентов этой структуры в энергетическом обеспечении рецепторного и сопутствующих ему процессов; ♦ Исследование нерецепторного взаимодействия поверхности обонятельного эпителия с веществами, необладающими запаховыми свойствами, и способными транспортироваться в ЦНС по нервным обонятельным путям. Научная новизна. Настоящая работа представляет новое направление в исследовании механизма обонятельной рецепции позвоночных животных, состоящее в применении интегрированного методического подхода, позволяющего использовать поведенческие, электрофизиологические, морфологические, цитохимические и нейрохимические критерии, что дало возможность установить ряд важных закономерностей в работе обонятельного органа. Разработаны и апробированы экспериментальные модели, в опытах на которых было продемонстрировано наличие специфических рецепторных механизмов для восприятия биологически значимых запаховых сигналов. Было впервые продемонстрировано, что дефект в рецепции генетически наследуемой специфической аносмии к запаху изовалериановсй хислоты, обнаруженной у самцов мышей линии C57BL/6 в условиях поведенческих экспериментов (Wysocki et al., 1977), регистрируется на уровне ответов обонятельных рецепторов, при этом отсутствовали какие-либо морфологические нарушения в обонятельном органе этих животных. Было показано, что самки этой генетической линии мышей обладали нормальной чувствительностью к этому запаху. Опыты на гибридах продемонстрировали, что этот наследуемый признак сцеплен с половой У-хромосомой.

Впервые установлено, что в опытах с использованием модели экспериментальной аносмии, вызванной ирригацией 1% раствором сульфата цинка (Harding et al, 1977), после разрушения рецепторных клеток и их последующей регенерации в результате нейрогенеза, восстановление способности к рецепции различных по природе запахов происходит с различной скоростью. В начале появляются ответы на неспецифические запахи, и лишь позднее - на запахи, имеющие биологическое значение для данного вида животных (домовые мыши).

Обнаружены сходные эффекты на другой экспериментальной модели: кастрации и последующей гормонозаместительной терапии. Кастрация сопровождалась дегенеративными изменениями в структуре обонятельного эпителия, которые затрагивали, прежде всего, рецепторные клетки и процессы их обновления. При этом, в значительной мере нарушалась рецепция биологически значимых запахов, тогда как рецепция индифферентных запахов затрагивалась в значительно меньшей степени. Однако, в ходе изучения колебаний обонятельной чувствительности у самок к подобным запахам в различные периоды эстрального цикла было показано, что изменения обонятельных порогов не связано с периферическими механизмами рецепции, а регулируется центральными отделами нервной системы.

Подробно изучены морфологические и функциональные изменения чувствительности к различным типам запахов на возрастной модели. Продемонстрировано, что наиболее высокая чувствительность к запахам, имеющим биологическую значимость, у животнь х наблюдается в состоянии половозрелости и уменьшается при старении, при этом у старых животных в эпителии появляются участки аносмичные к запахам, имеющим биологическую значимость, но нормально отвечающие на запахи индифферентного характера.

Основным итогом наших исследований можно считать экспериментальные доказательства, подтверждающие наличие специфичного механизма обонятельной рецепции биологически значимых запахов. В основе такого механизма рецепции могут быть специфические белковые образования. Доказательством существования такого механизма у млекопитающих служат результаты исследования моделей генетически гаследуемой специфической аносмии. Важным итогом также следует считать тесную связь рецепции и биологически значимых запахов с уровнем половых гормонов в крови, уменьшение этого уровня при кастрации или старении приводит к снижению способности обонятельных рецепторов воспринимать запахи подобной природы, тогда как общая чувствительность к запахам неспецифического характера снижается в гораздо меньшей степени или не изменяется.

В ходе проведенного исследования были впервые изучены особенности молекулярной организации поверхностных образований (обонятельная слизь и обонятельные жгутики) обонятельного эпителия, являющихся местом взаимодействия с молекулами запаховых веществ у представителей различных классов позвоночных животных (рыбы, амфибии, млекопитающие). Продемонстрирован значительный консерватизм в молекулярной организации поверхностного отдела обонятельного эпителия у позвоночных различных классов. Детально изучены фосфолипидный, белковый и гликопротеиновый состав обонятельной слизи и обонятельных жгутиков.

На поверхности наружных мембран обонятельных жгутиков и обонятельных булав выявлена стимул - зависимая аденилатциклаза, участвующая в синтезе цАМФ в ходе рецепции запаховых молекул.

Впервые продемонстрировано, что на поверхности обонятельного эпителия развертываются, сопряженные с рецепцией запахов, энергетические превращения, осуществляемые при участии различных экто-фосфогидролаз (щелочные фосфатазы, АТФазы). Детально изучены их свойства и локализация в поверхностных структурах обонятельного эпителия.

На основании результатов этих исследований и литературных данных было сформулировано представление о том, что в механизме рецепции пахучих соединений, не имеющих биологической значимости для определенного вида животных т.е. не входящих в систему его хемокоммуникативного «языка», могут быть задействованы молекулярные перирецепторные процессы.

Впервые была продемонстрирована возможность нерецепторного транспорта через обонятельную систему в ЦНС в обход ГЭБ различных по молекулярному весу незапаховых химических соединений (белки, нейропептиды, медиаторы, модуляторы ЦНС).

Научно-практическое значение. Результаты работы дают новое представление об организации поверхностности обонятельного эпителия позвоночных и роли некоторых выявленных молекулярных структур в акте обонятельной рецепции и процессах, ему сопутствующих. На основании полученных результатов были сформулированы представления о различных молекулярных механизмах рецепции запахов, имеющих биологическое значение для данного вида животных, и пахучих соединений неспецифической природы. Существование специфического механизма рецепции было продемонстрировано на млекопитающих с помощью целого ряда экспериментальных моделей. Фундаментальное значение для понимания этого механизма имеет обнаруженный факт тесной взаимосвязи рецепции запахов, участвующих в хемокоммуникативных связях, с уровнем репродуктивных гормонов в организме данного вида животных. Полученные результаты позволяют внедрить новую методологию экспериментальных подходов к моделированию молекулярных механизмов обонятельной рецепции.

Полученные доказательства нерецепторного транспорта целого ряда веществ в ЦНС в обход ГЭБ были использованы совместно с ООО «Юпитер» в ходе разработок прикладного характера для создания лекарственных форм с интраназальной системой доставки. Эти результаты могут быть также использованы для решения прикладных задач по разработке систем доставки антинаркотических препаратов, а так же для лекарств нейропептидной природы, модулирующих различные функции ЦНС. В качестве системы доставки таких препаратов было предложено использование липосом из фосфолипидов обонятельного эпителия, что значительно повышало скорость начального этапа транспорта различных лекарственных соединений. Совместно с НПО «Биофармавтоматика» были разработаны оптимальные условия получения фосфолипидов и технический регламент получения липосом.

Результаты проведенных исследований были включены в Всесоюзную программу «Феромоны» (1980), а так же использованы при выполнении научно-исследовательских работ по постановлению директивных органов правительства (ГКНТ и ВПК СССР).

Разделы работы были поддержаны РФФИ, грант 95-04-11675а, и МНФ, грант JIA100.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При изучении механизмов рецепции запахов и молекулярно-структурной организации поверхности обонятельного эпителия необходимо использование для исследований интегрированной стратегии методического подхода.

2. Существовуют различные механизмы обонятельной рецепции для видоспецифических и неспецифических обонятельных сигналов.

3. Механизм наследуемой специфической аносмии к запаху изовалериановой кислоты у самцов мышей линии C57BL/6 имеет рецепторную природу.

4. Появление специфической чувствительности к изовалериановой кислоте и другим биологически значимым запахам происходит в более поздние сроки регенерации обонятельного эпителия после экспериментального разрушения обонятельных клеток по сравнению с ответами на неспецифические запахи.

5. Имеется тестная связь обонятельной рецепции биологически значимых запахов с функцией репродуктивных систем.

6. Обонятельная чувствительность к биологически значимым запахам измененяется с возастом животных.

7. Рецепция неспецифических запахов зависит от особенностей молекулярно-структурной организации поверхности обонятельного эпителия (обонятельная слизь и поверхностные мембраны обогятельных жгутиков) и энергообеспечения начальных этапов обонятельной рецепции при участии эктофосфогидролаз.

8. Существует возможность нерецепторного транспорта больших и малых химических соединений, не обладающих запахом, в ЦНС минуя ГЭБ, через структуры обонятельной системы.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Гладышева, Ольга Семеновна

Выводы.

1. Разработана стратегия интегративного методического подхода для изучения физиологических механизмов обонятельной рецепции позвоночных животных.

2. Изучена природа генетически наследуемого дефекта обонятельной чувствительности, т.е. специфическая аносмия у самцов мышей линии С57 BL/6 к изовалериановой кислоте, относящейся к запахам, имеющим биологическую значимость для данного вида животных. Показано, что она проявляется на уровне рецепторных ответов. Результаты экспериментов дают основание полагать, что наследуемый признак специфической аносмии сцеплен с половой хромосомой, а причина дефекта нарушения чувствительности к изовалериановой кислоте, заключается в нарушении синтеза специфических рецепторных белков, обеспечивающих восприятие этого запаха.

3. Выяснено, что после экспериментального разрушения обонятельных рецепторов и их последующей регенерации в результате нейрогенеза сначала восстанавливается способность отвечать на запахи, не имеющие биологического значения для данного вида животных (изоамилацетат, бутилацетат) и только затем на запахи, участвующие в системе хемокоммуникации (органические кислоты, амины и их смеси).

4. Продемонстрирована зависимость ответов обонятельных рецепторов на запахи, имеющие биологическую значимость от уровня половых гормонов в крови. Изменения же обонятельной чувствительности у циклирующих самок, как оказалось не связаны с перестройкой периферических механизмов обонятельной рецепции, а зависят по- видимому от центральных влияний.

5. Показано, что существуют возрастные изменения обонятельной чувствительности к биологически значимым запахам. Наибольшая чувствительность к ним связана с половозрелостью, а при старении характер изменений напоминает нарушения, наблюдаемые при кастрации, при этом выявляются участки эпителия аносмичные к биологически значимым запахам.

6. Детально изучена молекулярно-структурная организация поверхности обонятельного эпителия (обонятельная слизь, поверхностная мембрана обонятельных жгутиков и рецепторных булав) у ряда позвоночных животных. Показано, что у представителей различных классов (рыбы, амфибии и млекопитающие) наблюдается значительный консерватизм в составе присутствующих на поверхности обонятельного эпителия соединений и их локализации, что определяется, по-видимому, универсальностью «естественных технологий» химической рецепции.

7. Идентифицирована в наружной мембране обонятельных жгутиков и обонятельных булав стимулзависимая аденилатциклаза — фермент сопрягающий трансдукцию обонятельного сигнала и генерацию рецепторного потенциала.

8. Установлено, что на поверхности обонятельного эпителия присутствуют эктофосфогидролазы и АТФ, при участии которых обеспечиваются энергозатраты различных начальных этапов обонятельной рецепции. Изучены их свойства, локализация и молекулярные формы.

9. Разработаны представления о существовании различных механизмов обонятельной рецепции для запахов малоспецифичной природы и химических сигналов, имеющих биологическую значимость для данного вида животных. Обонятельная рецепция последних осуществляется высокоспециализированными рецепторными образованиями белковой природы, на что указывают обнаруживаемые генетические дефекты специфическая аносмия), различия в скорости восстановления ответов на разные группы запахов (экспериментальная аносмия) и дифференцированные изменения ответов рецепторов на эти же группы запахов при уменьшении уровня половых гормонов в крови (кастрация), и сходные процессы у стареющих животных. Малоспецифичные механизмы рецепции запахов, не связанных с химической коммуникацией того или иного вида животного, могут определяться перирецепторным окружением поверхностной мембраны обонятельных жгутиков и процессами, которые протекают при участии выявленных экто-ферментных систем.

10. Продемонстрирована возможность нерецепторного транспорта различных соединений в обонятельной системе млекопитающих. Разработаны теоретико-прикладные рекомендации для интраназальной доставки фармакологических препаратов (нейропептиды, медиаторы, нейрогормоны и т.д.), не обладающих способностью проникать через ГЭБ, но имеющих важное значение для лечения различных расстройств ЦНС.

Заключение.

Рецепция запахов лежит в основе химической коммуникации животных и обеспечивает их выживание в природной среде. Понимание физиологических механизмов обонятельной рецепции остается до сегодняшнего дня одной из ключевых и нерешенных проблем сенсорной нейрофизиологии. Несмотря на открытия последних десятилетий связанных о обнаружением большого количества генов в обонятельной рецепторной клетке, обеспечивающих синтез многообразия белков на подобии с белками в иммунной системе, пока отсутствуют четкие доказательства участия этих белков в рецепции запахов. Хотя сама белковая природа клеточных рецепторов в обонятельных клетках вряд ли у кого-то из специалистов вызывает сомнения. Наиболее проблемным остается вопрос о принципах различения огромного количества запаховых сигналов, к которому способна обонятельная система.

Химический сигнал, как правило, видоспецифичен, и именно такая специфичность позволяет ему быть уникально узнаваемым тем или иным животным. Понятно, что в основе восприятия такого типа сигналов должно быть функционирование высокоспециализированных рецепторных структур, всей своей молекулярной организацией настроенных на рецепцию такого биологически значимого сигнала.

Выбор и использование нами в исследованиях объектов, для которых известны такие биологически значимые химические сигналы позволило подтвердить это предположение, а также установить, что существуют различные физиологические механизмы рецепции биологически значимых и индифферентных запахов.

Изучение уровня проявления генетически наследуемой специфической аносмии к запаху изовалериановой кислоты, относящегося к биологически значимым химическим сигналам, позволило нам обнаружить ее проявление на уровне рецепторных образований. Этот факт указывает на то, что наследуемый рецепторный дефект восприятия данного запаха может свидетельствовать в пользу белковой природы рецепторных молекул, воспринимающих запахи, входящие в систему химической коммуникации данного вида животных.

Как показали наши исследования важным фактором, контролирующим рецепцию подобных запахов, является уровень половых стероидов в крови. Реализация этого влияния на рецепцию биологически значимых запахов осуществляется через управление процессами нейрогенеза и скоростью обновления обонятельных рецепторов, которое происходит в течение всей жизни животного, замедляясь при старении, когда уровень половых стероидов в крови снижается. При этом к ответам на биологически значимые запахи способны зрелые высокодифференцированные рецепторные клетки, у которых уже осуществился контакт с нейронами обонятельной луковицы. В связи с этим одной из гипотез восприятия запахов индифферентного характера может быть реакция на эти запахи обонятельных клеток, не достигших определенного уровня зрелости.

Молекулярные подходы, использованные нами, позволили изучить организацию поверхности обонятельного органа и наметить стратегию поиска механизмов участия перирецептивного окружения в обеспечении процессов рецепции запахов не имеющих биологической значимости, но воспринимаемых обонятельной системой.

Особенности организации обонятельной системы позволили нам изучить возможности нерецепторного взаимодействия соединений неимеющих функции запахового раздражителя. Была продемонстрирована возможность назального транспорта в структуры мозга, минуя ГЭБ, различных больших белки) и малых (медиаторы, амфетамины) молекул. Эти результаты дают возможность использовать эту систему доставки лекарственных препаратов для лечения различных патологий мозга.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Гладышева, Ольга Семеновна, 2005 год

1. Альтшулер Р.А., Волжина О.Н. Сиднофен новый психостимулятор//Химико-фармац.журн. 1971. № 4. С. 59-62.

2. Андреева С.Г., Меркулова М.И., Шуваева Т.М., Новоселов В.И., Пешенко И.В., Новоселов С.В., Фесенко Е.Е., Липкин В.М. Клонирование и секвенирование секреторного 28 кДа белка из обонятельного эпителия крысы//Биоорг. химия. 1988. Т.24. № 11. С. 816-821.

3. Атякшева Л.Ф., Чухраи Е.С., Полторак О.М., Козленков А.А., Вознесенская В.В., Вайсоки Ч.Д., Влияние андростенона на щелочную фосфатазу, иммобилизированную на природных носителях//Журн. физ. хим. 1999. Т. 73. №5. С. 915-917.

4. Ашмарин И.П. Нейропептидные комплексы. /Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов. Рига. 1983.C.3.-11

5. Бахтин Е.К., Филюшина Е.Е. Электонномикроскопическое исследование дифференцировки рецепторных клеток обонятельной выстилки осетровых рыб.//Цитология, 1974. т. 16 № 8. С.93 6-940.

6. Болдырев А.А., Лебедев А.В., Ритов В.Б. О методе одновременной регистрации АТФазных Са-насасывающих свойств фрагментов саркоплазматического ретикулума // Вопросы мед. хим. 1969.Т.15. С.622-629.

7. Борякова Е.Е. Некоторые онтогенетические аспекты обонятельной чувствительности мышей и крыс к запаху изовалериановой кислоты//Вестн. Нижегор. Ун-та. Сер. Биол. 2002. Вып. 4, с. 58-59.

8. Бронштейн А.А. Цито- и гистохимическое исследование органа обоняния млекопитающих// Цитология, 1961.Т.2. № 2, С. 194-200.

9. Р. Бронштейн А.А. Прижизненные наблюдения над движением волосков обонятельных клеток//ДАН СССР, 1964. т. 156. № 3. С. 715-718.

10. Бронштейн А.А. Гистохимия органа обоняния// Архив анат., гистол. и эмбриол. 1965. Т. 48. С. 104-106.

11. Бронштейн А.А. Влияние некоторых физико-химических факторов на движения обонятельных волосков. 1. Роль осмолярности// Цитология, 1973. т. 15. №7. С. 841-846.

12. Бронштейн А.А. Обонятельные рецепторы позвоночных. JL: Наука, 1977. 159 с.

13. Бронштейн А.А. , Леонтьев В.Г. О содержании натрия и калия в слизи, покрывающей обонятельную выстилку позвоночных// Журн. эволюц. биохим. и физиол., 1972. Т 8, № 6. С. 530-535.

14. Бронштейн А.А., Минор А.В. О значении жгутиков и их подвижности для функции обонятельных рецепторов// ДАН СССР, 1973. Т. 213. № 4. С. 987989.

15. Бронштейн А.А., Минор А.В. Регенерация обонятельных жгутиков и восстановление электроольфактограммы после действия тритона Х-100 на обонятельную выстилку лягушки // Цитология. 1977. Т. 19. № 1. С.33-39.

16. Винников Я.А., Титова Л.К. Морфология органа обоняния. М.: Наука 1957. 290 с.

17. Винников Я.А. Цитологические и молекулярные основы рецепции. Л.: Наука 1971.291 с.

18. Волькенштейн М.В. Молекулярный уровень физики /Лекции по биофизике. Л.: 1968. С. 152-179.

19. Гайер Г. Электронная гистохимия. М.:Мир. 1974. 488 с.

20. Ганшин В.М., Зинкевич Э.П. Химический наносенсор на свободные высшие жирные кислоты с люминесцентным откликом//Сенсорные системы, 2002. Т. 16. № 4. С. 336-342.

21. Ганшин В.М., Минор А.В., Островский М.А., Федорович И.Б. Биохимические и электрофизиологические исследования системы АТФ

22. АТФазы в обонятельной рецепции. //1 Всесоюзная конференция о структуре и функции обонятельного анализатора Тез. и реф. докл. к сообщениям. М.: МГУ. 1969. С. 24-25.

23. Гладышева О.С. Свойства молекулярных форм щелочной фосфатазы обонятельного эпителия мыши и крысы // Сенсорные системы .2002. Т. 16. № 4. С.343-348.

24. Гладышева О.С., Кукушкина Д.М. АТФ-АТФазная система как активный компонент обонятельной слизи // Вопросы эволюц. физиол., Тез. докл. Л.: Наука. 1982. С.163-164.

25. Гладышева О.С., Кукушкина Д.М., Мартынова Г.И. Щелочная фосфатаза обонятельной выстилки //Медико-биологические аспекты патологии человека. Горький. 1977. С.20-21.

26. Гладышева О.С., Кукушкина Д.М., Мартынова Г.И. Свойства и функции белков обонятельной выстилки /Сенсорные системы. Обоняние и вкус. JI.: Наука. 1980. С. 18-30.

27. Гладышева О.С., Кукушкина Д.М., Мартынова Г.И., Сафронов В.П. Особенности состава и формирования обонятельной слизи /Химические сигналы животных. М.: Наука. 1982. С. 178-197.

28. Гладышева О.С., Кукушкина Д.М., Мартынова Г.И., Ганшин В.М., Минор А.В., Островский М.А., Федорович И.Б. Система АТФ-АТФаза в обонятельном эпителии лягушки //Тез. докл. стендовых сообщений 1-го Всесоюзного биофизического съезда. М. 1982. Т.4. С.58-59.

29. Гладышева О.С., Кукушкина Д.М., Мартынова Г.И.,Ульянов М.Ю. Некоторые характеристики водорастворимых белков обонятельной выстилки//Украинский биохимический журнал. 1979. №6. С. 587-591.

30. Гладышева О.С., Кукушкина Д.М., Опритов В.А., Садиков Г.Б., Швец И.М. АТФ в обонятельном органе лягушки //Цитология. 1984. Т.26. № 7. С.788-792.

31. Гладышева О.С., Кукушкина Д.М., Опритов В.А., Швец И.М. О возможности апикального дыхания в обонятельном эпителии лягушки Rana temporaria // Ж. эвол. биох. и физиол. 1985. № 2. С. 201-203.

32. Гладышева О.С., Семка Т.В. Экспериментальные подходы к изучению энзиматической активности поверхности обонятельного эпителия //Сенсорные системы. 1998. Т. 12. № 3. С.263-270.

33. Гладышева О.С., Семка Т.В. Свойства поверхностной АТФазы обонятельного эпителия лягушки //Сенсорные системы. 1999. Т. 13. № 3. С. 208-212.

34. Гладышева О.С., Семка Т.В. Влияние двухвалентных катионов на активность экто-АТФазы обонятельного эпителия лягушки // Сенсорные системы. 2003. Т. 17. № 1. С.3-6

35. Гладышева О.С., Троицкая В.Т. Современные представления о принципах различения запахов в обонятельном органе позвоночных животных // Успехи физиологических наук. 1985. Т. 16. № 2. С.98-111.

36. Гладышева О.С., Троицкая В.Т., Георгиева Т.Н. Поведенческая реакция на изовалериановую кислоту у самок мышей в течение экстрального цикла // Сенсорные системы. 1992. Т. 6. № 3. С. 141-144.

37. Горюхина О.А., Ашмарин И.П. Изучение скорости выхода из русла крови и связывания с компонентами плазмы экзогенного гистона//Вопр. мед. хим. 1974. Т. 20. №6. С.652-655.

38. Гуртовой Н.Н. Морфофункциональный анализ носовой полости насекомоядных и рукокрылых./Автореферат канд. дис. М.: 1970.17 с.

39. Гусельников В.И., Королев A.M., Фролов О.Ю. Взаимодействие одорантов и обонятельных волосков лягушки in уЦго//ДАН СССР, 1974. Т. 216. С. 448-451.

40. Джавадов А.К. Метод денситометрии. Практическое приложение // Лабораторное дело. 1989. № 2. С. 28-29.

41. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты. М.: Мир. 1966. .000 с.

42. Елецкий Ю.К., Цибулевский А.Ю. Ультраструктурные и молекулярные основы транспорта веществ через щеточную кайму энтероцита тонкой кишки //Усп. соврем, биологии. 1979. Т.87. № 2. С. 304-320.

43. Епифанова О.И. Гормоны и размножение клеток. М.: Наука. 1965. 280 с.

44. Зинкевич Э.П. Влияние обонятельных сигналов на поведение и физиологическое состояние домашней свиньи /Актуальные проблемы морфологии и экологии высших позвоночных 4.II. М.:1988. С. 327-344.

45. Зинкевич Э.П., Курятов Н.С. Состав летучих кислот и оснований мочи некоторых видов грызунов. //1-ое Всесоюзн. совещ. по химич. коммуникации животных. Тез. докл. М.: Наука. 1979.С. 86-87.

46. Каменский А.А., Сарычева Н.Ю., Батурина Е.Ю., Ашмарин И.П. Интраназальное введение регуляторных пептидов.//Вестник АМН СССР. 1988. №10. С. 43-48.

47. Кейтс М. Техника липидологии. М.: Мир. 1975. 322 с.

48. Киршенблат Я.Д. Практикум по эндокринологии. М.: Высш. шк. 1969. 203с.

49. Ковальзон В.М. Гуморальная регуляция сш. /'Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Физиология человека и животных. 1986. Т.31. С.3-58.

50. Королев A.M. О механизме первичных процессов обоняния. Исследование взаимодействия некоторых красителей и препаратов обонятельной выстилки лягушки. //Биологические науки. 1975. №68. С.23-29.

51. Королев A.M., Фролов О.Ю. Некоторые физико-химические свойства слизи из обонятельной выстилки озерной лягушки / Общие и прикладные вопросы хеморецепции (обоняние). М.: Наука. 1977. С. 18-29.

52. Кукушкина Д.М. Фосфатазная активность телец Пачини //Медико-биологические аспекты патологии человека. Горький, 1977. С. 18-20.

53. Кухтина Ж.М. Руководство к практическим занятиям по цитологии. М.: Просвещение. 1971. 258 с.

54. Лилли Р. Гистопатологическая техника и гистологическая практика. М.: Мир. 1965. 785 с.

55. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. М.: Наука. 1986, 240 с.

56. Мартынова Г.И., Гладышева О.С., Георгиев В.Н. Морфологическая организация обонятельного эпителия у некоторых млекопитающих животных.// Всесоюзное совещание по хемокоммуникации животных. М.: Наука. 1983. С.39

57. Маурер Г. Диск электрофорез. М.: Мир, 1971. 247 с.

58. Медведев Н.Н. Линейные мыши. М.: Медицина. 1964. 217 с.

59. Минор А.В. Электроольфактограмма, происхождение и механизмы генерации //Физиол. журн. СССР. 1971. Т.57. № 8. С. 1115-1122.

60. Минор А.В. О механизме генерации обонятельного рецепторного потенциала/Механизмы работы рецепторных элементов органов чувств. Л.: Наука. 1973. С. 121-126.

61. Минор А.В. Физиологические механизмы работы обонятельных рецепторных клеток /Сенсорные системы. Л.: Наука. 1980. С.3-18.

62. Минор А.В. Функциональные свойства хеморецепторных систем//Журн. эволюц. биохим. и физиол. 1981. Т. 17. № 5. С. 455-460.

63. Минор А.В., Васильева B.C. Электрофизиологическое исследование реакции на половой феромон хряка.//Журн. эвол. биохим. и физиол. 1980. Т. 16 №6. С. 616-619.

64. Минор А.В., Васильева B.C., Зинкевич Э.П. Электрические ответы обонятельной выстилки свиней на половой феромон хряка 5а- андро-16-ен-3-он и его аналоги//ДАН СССР, 1980. Т. 154. № 6. С. 1494-1497.

65. Минор А.В., Сакина H.JI. Роль циклического аденозин-З-5-монофосфата в обонятельной рецепции //Нейрофизиология. 1973. Т.5. № 4. С. 415-422.

66. Минор А.В., Быков К.Н., Дмитриев А.В., Скачков С.Н. Измерение концентрации ионов калия, кальция, натрия и хлора в обонятельной слизи с помощью ионселективных электродов //Сенсорные системы. 1990. Т.4. № 3. С. 220-227.

67. Насонов Д.Н. Субстратные изменения протоплазмы при местном и распространяющемся возбуждении/ЛДитология. 1959. Т.1. С. 605-613.

68. Новиков С.Н. Феромоны и размножение животных. Физиологические аспекты. JL: Наука. 1988. 169 с.

69. Овчинников Ю.М., Морозова С.В., Минор А.В. Нарушения обоняния. М.: ММА им. И.М. Сеченова. 1999. 169 с.

70. Опритов В.А., Калинин В.А., Ретивин В.Г. Теоретические основы и методы изучения биофизических процессов у растений. Горький: Изд. ГГУ. 1979.54С.

71. Осипова Э.А. Гистохимическое исследование фосфомоноэстераз клеток, продуцирующих стероидные гормоны. //Арх. анатом., гистол. и эмбриол., 1976. № 11. С. 85-98

72. Островский М.А. Биофизика зрительной рецепции. /Биофизика сложных процессов. М.:1977. с. 78-103.

73. Острецова И.Б., Сафарян Э.Х., Этингоф Р.Н. О наличии и локализации в языке белков, связывающих глюкозу//ДАН СССР, 1975. Т. 125. С. 14841487.

74. Парфенова Е.В. Связывание 3Н-эстрадиола с цитозольными рецепторами обонятельной выстилки крыс//Цитология. 1986 Т. 28 № 5. С. 570-573.

75. Попова Н.И. Сравнительная гистохимическая характеристика мукополисахаридов обонятельной выстилки некоторых позвоночных//Изв. СО АН СССР. Сер. биол. мед. наук. 1966. № 12. вып 3. С. 137-141.

76. Португалов В.В. Очерки гистофизиологии нервных окончаний. М.: Медицина. 1955. 348 с.

77. Пошивалов В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения. Л.: Наука. 1986. 175 с.

78. Пяткина Г. А. Развитие рецепторных клеток обонятельного органа у позвоночных животных и человека /Системы органов чувств. Морфофункциональные аспекты эволюции. Л.: Наука. 1987. С.80-101.

79. Самонина Г.Е., Мандрико Е.В. Периферическое холинолитическое действие один из эффектов сиднофена//БЭБМ. 1989, № 4. С.449-451.

80. Сафарян Э.Х. Центры связывания горьких и сладких агентов в языке//ДАН СССР. 1976. Т. 228. С. 1233-1236.

81. Соколов В.Е., Котенкова Е.В., Зинкевич Э.П. Феромоны агрессивного поведения самцов домовой мыши // Докл. АН СССР. 1979. Т.244. С. 12711274

82. Соколов В.Е., Котенкова Е.В., Зинкевич Э.П. Феромоны и поведение млекопитающих. Роль обонятельных стимулов в агрессивном поведении домовых мышей. /Экологические основы управления поведением животных. М.: Наука. 1980. С. 168-185.

83. Соколов В.Е., Котенкова Е.В., Зинкевич Э.П. Анализ агрессивного поведения домовой мыши: феромон агрессивного поведения / Феромоны и поведение. М.: Наука. 1982. С. 144-162.

84. Соколов В.Е., Шабадаш С.А. Гистохимические характеристики анальных мешков у кота. //Изв. АН СССР. Сер. биол. 1976. № 6. С. 896-911.

85. Тонков В.Н. Анатомия человека. Т.З. Органы обоняния. М.: 1946. С.377-379.

86. Троицкая В.Т. Исследование электроольфакторгаммы после односторонней перерезки обонятельного нерва у лягушки.//Нейрофизиология, 1986. Т. 18 № 5. С. 603-610.

87. Троицкая В.Т., Гладышева О.С. Условия отведения электроольфактограммы от изолированного препарата обонятельного органа млекопитающих //Физиол. журн. СССР. 1987. Т.73. № 11. С. 15651568.

88. Троицкая В.Т., Гладышева О.С., Новиков С.Н. Специфическая аносмия в периферическом отделе обонятельного анализатора лабораторной мыши к изовалериановой кислоте//Нейрофизиология, 1987. Вып. 19. № 1. С. 151153.

89. Тумерман JI.A., Федорович И. Б. Биолюминесцентный метод определения аденозинтрифосфата / Биоэнергетика и биологическая спектрофотометрия. М.: Наука. 1967. С. 35-40

90. Фесенко Е.Е., Первухин Г .Я. Молекулярные механизмы обонятельной рецепции.1. Искусственная липидная мембрана, реагирующая на пахучие вещества//Молек. биол. 1976. Т. 10. С. 1078-1084.

91. Фесенко Е.Е., Новоселов В.И., Первухин Г.Я., Фесенко Н.К. Вещество из обонятельной выстилки лягушки, способное сенсибилизировать искусственные липидные мембраны к действию пахучих веществ / Механизмы сенсорной рецепции. JL: Наука. 1977. С. 204-208.

92. Фесенко Н.К., Фесенко Е.Е. Компоненты обонятельной слизи лягушки. Возможный механизм рецепции пахучих веществ /Механизмы сенсорной рецепции. Д.: Наука. 1977. С. 209-214.

93. Финеан Дж., Колмен Р., Митчел Р. Мембраны и их функции в клетке. М.: Мир. 1977. 115 с.

94. Чепепнов B.JI., Кукушкина Д.М. Актомиозиновый белок в тельцах Пачини /Механизмы сенсорной рецепции. JL: Наука. С. 309-314

95. Чухрай Е.С., Атякшева Л.Ф., Веселова М.Н., Полторак О.М., Вознесенская В.В., Вайсоки Ч.Д. Моделирование первичной рецепции одорантов на природных носителях//Журн. физ. хим. 1997. Т. 71. № 2. С. 347-350.

96. Чухрай Е.С., Атякшева Л.Ф., Полторак О.М. Вознесенская В.В. Ингибирование амилацетатом и левомизолом растворимой и иммобилизированной щелочной фосфатазы обонятельного эпителия//Журн. физ. хим. 2000. Т. 74. № 4. С. 755-757.

97. Чухрай Е.С., Полторак О.М., Атякшева Л.Ф., Веселова М.Н., Вознесенская В.В., Вайсоки Ч.Д. Растворимая щелочная фосфатаза как транспортный белок гидрофобных одорантов. //Журн. Физ. хим. 1995. Т. 69. № 2. С. 336339.

98. Шимкевич В.М. Курс сравнительной анатомии позвоночных животных. М. -П.: 1923. 620 с.

99. Шубникова Е.А. Цитология и цитофизиология секреторного процесса. М.: Изд-во МГУ. 1967. 120 с.

100. Щекочихина Н.И. Щелочная фосфатаза обонятельной выстилки Rana esculenta в норме и при воздействии пахучих веществ, ацетилхолином и эзерином // Изв. СО АН СССР. Сер. биол. и мед. наук. 1966. Вып.З. С.126-129.

101. Юрьева Г.Ю. О роли макроэргических соединений в функции вкусовых рецепторов.// Вестн. Моск. ун-та. Сер. биол. 1967. № 4. С. 21-26

102. Adamek G.D., Gesteland R.C., Mair R.G., Oaken В. Transduction physiology of olfactory reception cilia // Brain Res. 1984.310, № 1. P. 87-98

103. Adams D.E. Olfactory and non-olfactory epitelia ih the nasal cavity of the mouse, Peromyscus//Am. J. Anat. 1972. 133. № 1. P.37-50

104. Alberts J.R., Galef B.G. Acut anosmia in the rat: a behavioral test of a peripherally -induced olfactory deficit/ZPhysiol and Behav. 1971. V. 6. № 5. P. 619-621

105. Amicis E., de. Zorzoli G. Ricerche histrochimiche sulla mucosa olfactoria// Oto-rino-laringhol. 1957. V. 25. P. 179-192

106. Amoore J.E. Specific anosmia and the concept of primary odors//Chem. Senses @.Flav. 1977. № 2. P. 267-281

107. Apfelbach R., Russ D., Slotnick B.M. Ontogenetic changes in odor sensitivy, olfactory receptor area and olfactory receptor density in the rat// Chemical senses. 1991. V. 16 №3. P. 209-218.

108. Ash K.O. Chemical sensing: an approach to biological molecular mechanisms using difference spectroscopy// Science. 1968. V. 162. № 3852. P.452-454.

109. Baker H., Spencer R. F. Transneuronal trasport of peroxidase-conjugated wheat germ agglutinin (WGA-HRP) from the olfactory epithelium to the brain of the adult rat// Exp. Brain Res. 1985. V. 63. №3. P. 461 -473.

110. Balboni G.C. I/ultrastructura dell" epitelia olfactivo nel ratto e sue modificazioni in seguiro f castrazione ed alia somministrazione, a ratti castrati, di testesterone // Arch.ital.Anat.e Embriol. 1967. 52. P. 203-206.

111. Balboni G.C., Vannelli G. Neuroendocrine aspects of the olfactory function// Arch. Ital. Anat. @ Embriol. 1981. 86. № 1-2. P. 1-17

112. Banerjee R.K. Ecto-ATPase//Mol. Cell. Biochem. 1981 V. 37. P. 91-99.

113. Bannister L.H. Possible functions of mucus at gustatory and olfactory surfaces/ Trancduction mechanisms in chemoreception. London: 1974. P. 39-46.

114. Baradi A.F., Bourne G.H. Gustatory and olfactory epithelia// Intern. Rev. Cytol. 1953 V.2. P.289-322.

115. Bourne G.H. Alkaline phosphatase in taste buds and nasal mucosa I I Nature. 1948. V. 161. P. 445-446.

116. Brunn A. von. Beitrage zum mikroskopischen Anatomie der menschlichten• Nasenhohle// Arch. Mikr. Anat. 1892. V. 39. S. 632-651.

117. Buck LB. The molecular architecture of odor and pheromone sensing in mammals // Cell. 2000. V.100.P.611-618.

118. Buck L., Axel R.A. Novel multigene family may encode odorant receptors. A molecular basis for odor recognition// Cell. 1991. V. 65. P. 175

119. Calearo G., Lazaroni A. Ricerche histochemiche sulla mucosa olfactoria (I. e Mucopolisaccaridi)// Biol. Latin. 1959. V. 12. P. 493-501.

120. Cancalon P., Elam J. S., Beidler L.M. SDS gel electrophoresis of rapidly transported proteins in garfish olfactory nerve// J. Neurochem. 1976. V. 27. №3. P. 687-693.

121. Car W.J., Solberg В., Pfaffman C. The olfactory threshold for estrous female urine in normal and castrated male rats // J. Сотр. Phychol. 1962. V.55. № 4 . P. 415-417.

122. Carr W.E.S., Glesson R.A., Trapido-Rosenthal H.G. The role of perireceptor events in chemosensory processes// Trends in Neurosci. 1990. V.13 №6. P. 212215.

123. Chen S.T. Alkaline phosphatase//Front gastrointest research. Basel. 1976. V.2. P. 109-149

124. Chow H., Chen Z, Matsuura G. Direct transport of cocaine from the nasal cavity to the brain following intranasal cocaine administration in rat// J. Pharmac. Sci. 1999. V.88. №8. P.754-758.

125. Chukhray E.S., Veselova V.N., Poltorack O.M., Voznessenskaya V.V., Zinkevich E.P., Wysocki C.J. Phosphatase activity of rat olfactory and vomeronasal epithelial tissue / Chemical Signals in Vertebrates VI. N.J.: Plenum Press. 1992. P. 43-47

126. Cole G. J., Elam J.S. Characterization of axonally transported glycoproteins in regenerating garfish olfactory nerve// J. Neurochem. 1983. V.41. №3. P.691-702.

127. Conn P., Hsueh J.W., Crowley F. Jr. Gonadotropin-releasing hormone: molecular and cell biology. Physiology and clinical applicating// Fed. Proc. 1984. V. 43. №9. P. 2351-2361.

128. Cutler Z.S. Cytochemical methods for the localization of adenylate cyclase. A review and evolution of the efficacy of the procedures// J. Histochem. @ Cytochem. 1983. 31. № 1. P. 85-93

129. Dahlin M., Bergman U., Jansson В., Bjork E., Brittebo E. Transfer of dopamine in the olfactory pathway following nasal adminisration in mice// Pharm. Res. 2000. V.I7. №6. P. 737-742.

130. Dahlstrom A., Fuxe K. The adrenergic innervation of the nasal mucosa of certain mammals// Acta Otolaryngol. 1965. V. 59. P.65-72.

131. De Lorenzo A. J. D. Electron microscopic observations of the olfactory mucosa and olfactory nerve//J. Biophys. Biochem. Cytol. 1957. №3. P.839-850.

132. Doty R.L. Olfactory communications in humans// Chem. Senses. 1981. V. 6. №4. P. 351-376.

133. Doty R.L. Olfaction// Ann. Rev. Psychol. 2001. V.52. P.423-452.

134. Doty R.L., Shaman P., Applebaum S.L., Giberson R., Sikorski L., Rosenberg L. //Smell identification ability: changes with age. Science. 1984. V. 226 P.1441-1443.

135. Duchamp A., Revial M.F., Holley A., Macleod P. Odor discrimination by frog olfactory receptors// Chem. Senses @ Flavour. 1974. V.l. № 2. P.213-233

136. Duncan C.J. The molecular properties and evolution of excitable cells. Oxford: Pergamon Press, 1967. 225 p.

137. Dupuis J., Digant A., Fontaine N. Further observation in favour of the role of alkaline phosphatase in calcium absorption/Calcifi tissues.1976. Leeds. 1977. P. 556-560

138. Eccles R. Neurological and pharmacological considerations /The Nose: Upper Airway Physiology & the Atmospheric Enviroment. Amsterdam: Elsevier Biomedical Press. 1982. P.191-214.

139. Edwards D.A., Mather R.A., Shirley S.G., Dodd G. H. Evidance for an olfactory receptor wich responds to nicotine as an odorant// Experientia. 1987. V.43. №8. P.868-873.

140. Ermicsh A. Blood-brain barrier and peptides// Wiss. Z. Karl-Marx-Univ. Leipzig. Math.- naturwiss. R. 1987. V.36. №1. S.72-77.

141. Farbman A.I. Cell Biology of Olfaction. Cambrige University Press. 1992. 183 P

142. Ferriero D., Margolis F. L. Denervation in the primary olfactory pathway of mice. Effects on carnosine and other amine compounds // Brain Res. 1975. V. 94; № 1. P. 75-86

143. Filippini A., Taffs R., Agui Т., Sitkovsky M. Ecto-ATPase activity in cytolytic T-lymphocytes // The J. Biol. Chem. 1990. V.265. NI.P.334-340.

144. Foata F.D., Pialoux N., Goutheron D. Sur le metabolisme compare des olfaktive et respiratoire de ATPasique. Inleuence de Cations // Bull. Soc. Biol. 1969. V. 50. P. 2153-2168.

145. Friedmann I., Osborne D.A. The ultrastructure of the olfactory neuroblastoma// Minerva Otorinolaringol. 1974. №24. P.66-74.

146. Gandelman R. Gonadal hormones and sensory function //Neurosci. Biobehav. Reviews. 1983. №7. P. 1-17.

147. Garibotti M., Navarrini A., Pisanelli A.M., Pelosi P. Three odorant-binding proteins from rabbit nasal mucosa//Chem. Senses. 1997. V. 22. P. 383-390.

148. Gasser H.S. Olfactoiy nerve fibers// J. Gen. Physiol. 1955.V.39. №4. P.473-496.

149. Gawlik L, Najberg G., Aleksandrowicz K., Wisniewska Y.E. The activity of alkaline phosphatase in the process of regeneration of rat liver // Folia Histochem. Cytochem. 1976. V. 14. P. 91-97.

150. Gerasimovkaya E., Ahmad Sh., White C., Jones P., Carpenter Т., Stenmark K. Extracellular ATP is an autocrine/paracrine regulator of hypoxia-induced adventitial fibroblast growth // J. Biol. Chem. 2002.V.272.N47.P.44638-44650.

151. Geretzoff M.A. Philippof E. Lipids and olfactory pigment// Acta otorino laryngol. Belgica. 1957. V. 11. P. 297-300.

152. Geretzoff M.A., Shkapenko G. Recherches sur le pigment de la muqueuse olfactif// Compt. Rend. Assoc. Anat. 1952. V. 68. P. 511-512.

153. Gesteland R.C., Jancey R.A., Farbman A.I. Development of olfactory receptor neuron selectivity in the rat fetus// Neuroscience. 1982. V.7. № 12. P. 3127-3136

154. Gesteland R.C., Sigwart C.D. Olfactory receptor units a mammalian preparation//Brain Res. 1977.V.133 P. 144-149.

155. Getchell T.V. Electrogenic sources of slow voltage transients recorded from olfactory epithelium// J. Neurophysiol. 1974. V. 37. P.l 115-1130.

156. Getchell M.L., Gesteland R. G. The chemistry of olfactory reception: stimulusspecific protection from sulfhydryl reagent inhibition// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1972. V.69. P.1494-1496.

157. Getchell T.V., Getchell M.L. Histochemical localization and identification of secretory products in salamander olfactory epithelium/ Olfaction and Taste. VI Proc. 6th Int. Symp. Olfaction and Taste. Paris 1977. P. 105-112.

158. Getchell T.V., Getchell M.L. Signal— detecting mechanisms in the olfactory epithelium: molecular discrimination//Ann. N. Y. Acad. Sci. 1974. V.237. P.62-65.

159. Gianutsos G., Morrow G.R., Morris J.B. Accumulation of manganese in rat brain following intranasal administration// Fund. @ App. Tox. 1997. V.37'. №2. P. 102-105.

160. Gladysheva O.S. The ecto-ATPase in the frog olfactory epithelium // Chemical Signals in Vertebrates. Philadelphia USA. 1991. P. 166.

161. Gladysheva O.S., Kukushkina D.M., Martynova G.I. Glycoprotein composition of olfactory mucus in vertebrates I I Acta Histochem. 1986. Bd. 78. S. 141-146.

162. Gladysheva O.S., Martynova G.I. The morpho-functional organization of bovine olfactory epithelium // Gegenbauers morphol. Jahrb. 1982. Bd. 128. S. 78-83.

163. Gladysheva O.S., Troitskaya V.T. A chemical transport system from nasal cavity to brain in mice /Advances in biosciences. 1994. Vol. 93. Chemical signals in vertebrates VII. Gr.Br.: Pergamon. P. 185-189

164. Graziadei P.P.C. Cell dynamic in the olfactory mucosa// Tissue and Cell. 1973. V.5. №1. P.13-131.

165. Gross G.W., Kreutzberg G.W. Rapid axoplasmic transport in olfaction nerve of the pike: I. Basic transport parameters for proteins and aminoacids// Brain Res. 1978. V. 139. №1. P.65-77.

166. Guschieri A., Bannister L., Some histochemical observations on the mucosubstances of the nasal glands of the mouse// Histochem. J. 1974. V.6. P. 543-558

167. Hanson M., Gazdid G, Cahill J., Augustine M. Intranasal delivery of the peptide, salmon calcitonin// Deliv. Syst. Pept. Drugs. Proc. NATO Adv. Res. Workship. Copenhagen. May 28 June 1. 1986. N.Y., London.: 1986. P. 233242.

168. Harding J., Getchell T.V., Margolis F.L. Denervation in the primary olfactory pathway of mice. 5. Long-term effect of internasal ZnS04 irrigation on behavior, biochemistry and morphology // Brain Res. 1978. V. 140: № 1. P. 271-285

169. Harding J., Margolis F.L. Denervation in the primary olfactory pathway of mice. 3. Effect on enzymes of carnosine metabolism //Brain Res -1976. V.l 10. №2. P. 351-360

170. Hicks-Berger С., Kirley Т. Expression and characterization of human ecto-ATPase and chimeras with CD39 ecto-apyrase // IUBMB Life. 2000. V.50.№ I. P.43-50.

171. Hinds J.W., McNelly N.A. Aging in the rat olfactory system correlation of changes in olfactory bulb //J. Сотр. Neurol. 1981. V. 203. № 4. P. 441-453

172. Hofer M.A. Olfactory denervation: its biological and behavioral effects in infant rats // J. Сотр. Physiol. Psychol. 1976. V. 90. 9. P. 829-838

173. Holley A., MacLeod P. Transduction and coding of olfactory informations in vertebrates// J. Physiol. (Paris). 1977. V. 73. P.725-849.

174. Howell S.L., Whitfield A.M. Cytochemical localization of adenyl cyclase activity in rat islets of Langerhaus// J. Histochem. a. Cytochem. 1972. V.20. V.ll.P. 873-879

175. Huard J.M.T., Youngentob S.L., Goldstein B.J., Luskin M.B., Schwob J.E. Adult olfactory epithelium contains multipotent progenitors that give rise to neurons and non-neural cells //J. Сотр. Neurol. 1998. V. 400. P.469-486.

176. Ilium L. Transport of drugs from the nasal cavity to the central nervous system// Europ J. Pharmaceutical Sci. 2000.V.11. №1. P.l-18.

177. Itaya S.K. Anterograde transsynaptic transport of WGA-HRP in rat olfactory pathways// Brain Res. 1987.V.409. №2. P.205-214.

178. Kaissling K.E., Thorson J. Insect olfactory sensilla: structural, chemical and electrical aspects of the functional organisation/ Recept. Neurotransmitt. Horm. @ Pheromon. Insects. Proc. Workshop, Cambridge. 1979. Amsterdam: 1980. P. 261-282.

179. Kang Jye Ch, Maureen A.J.L Lidocaine distribution into the CNS following nasal and arterial delivery: a comparison of local sampling and microdialysis techniques//Inter. J. Pharmac. 1998. V. 171. №1. P. 53-61.

180. Kao H.D., Traboulsi A., Itoh S., Di Hert Z, Hussain A. Enhancement of the systemic and CNS specific delivery of L-dopa by nasal administration of its water soluble prodrugs//Pharmaceutical Res. 2000. V. 17. №8. P. 978-984.

181. Kashiwayanagi M., Kurichara K. Neuroblastoma cell as a model for olfactory cell: mechanism of depolarization in response to odorants// Brain Res. 1984. V.293. P. 251-258.

182. Kempen H. J.M., de Pont J.J., Bonding S.L., Stadhouders A.M. The cytochemical localization of adlenylate cyclase: fact of artifact? //J. Histochem. and Cytochem. 1978. V.26. № 4 .P. 298-312

183. Kittel A. Lipopolysaccharide treatment modifies pH-and cation-dependent ecto-ATPase activity of endothelial cells II The J. Histochem. Cytochem. 1999. V.43.N3.P.393-399.

184. Koch R. Franctination of olfactory tissue homogenates. Isolation of a concentrated plasma membrane fraction// J. Neurochem. 1969. V.16. P. 145-157.

185. Kolesnikov S.S., Zhainazarov A.V., Kosolapov A.V. Cyclic nucleotide-activated channels in the frog olfactory receptor plasma membrane // FEBS Letters. 1990. V. 82. P. 321-326.

186. Kopala L.S., Good K., Honer W.G. Olfactory identification ability in pre- and postmenopausal women with schizophrenia// Biol. Psychiatry. 1995. V. 38. P. 57-63.

187. Kosland D.E. The comparison of non-enzymic and enzymic reaction velocities. //J. Theor. Biol. 1962. V. 2. № 2, P. 75-86

188. Kurihara К., Koyama H. High activity of adenyl cyclase on olfactory and gustatory organs// Biochem. Res. Communs. 1972. V. 48. P. 30-34.

189. Lancet D. Olfactory reception: from transduction to human genetics/Sensory Transaction. N.Y.: 1992. Rockefeller Univ. Press. P.73-81.

190. Larson P., Tjalve H. Intranasal instilation of aflatoxin B1 in rat: bioactivation in the nasal mucusa and neuronal transport to the olfactory bulb//Toxicol. Scie. 2000. V.55. №2. P. 383-391.

191. Le Magnen Les pheromones olfacto — sexuels chez Thomme // Arch. Sex. Physiol. 1952. V. 6. P. 125-160

192. Lin S., Russell W. Two Ca dependent ATPase in rat liver plasma membrane // The J. Biol. Chem. 1988. V.263. № 25. P.12253-12258.

193. Loeventhal J.A., Politzer W.H. Alkaline phosphatase in human eccrine sweat. //Nature. 1962. Vol.195. № 4844. P. 902-910

194. Longenecker J.P. Nazlin transnasal systemic delivery of insulin// Deliv. Sys. Pept. Drugs. Proc. NATO Adv. Res. Workship. Copenhagen. May 28 -June 1. 1986. N.Y., London.: 1986. P. 205-220.

195. Lowe G, Nakamura Т., Gold G.H. Adenylate cyclase mediates olfactory transduction for awide variety of odorants // Proc. Natl. Acad. Sci. 1989. V.86. P.5641-5645.

196. Lucas A.M. Douglas L.C. Princirles underlying ciliary activity in the respiratory tract//Arch. Otolaiyng. 1934. V. 20. P. 518-542.

197. Lupo C., Lod L., Cononaco M., Valenti A., Dessi -Fulgheri F. Testosterone metabolism in the olfactory epithelium of intact and castrated male rats //Neuroscience Letters. 1989. V.69. No.3. P. 259-267

198. Mackawa H., Yamana K. Alkaline phosphatase isozymes of Xenopus laewis empty as and tissues I IY. Exptl. Zool. 1975. V. 192. P. 155-164.

199. Magure M.E., A. Gilman Adenylata cyclase assey with adenylye imidodiphospate and product defection by competitive protein bindiny BBA. 1974. V. 358. P. 154-163

200. Mair R.G., Gesteland R.C. Process on olfactory reception// Cosmet. Sci. L. 1980. V.26.P. 83-123.

201. Margolis F.L. Biochemical markers of the primary olfactory pathway: a model neural system// Adv. Neurochem. 1975. V. 1. P.193-246.

202. Margolis F.L. Neurotransmitter biochemistry of mamalian olfactory bulb /Biochemistry of taste and olfaction. N.Y, London: Academic Press. 1981. P. 369-394

203. Margolis F.L., Roberts N., Ferriero D., Feldman J. Denervation in the primary olfactory pathway of mice: biochemical and morphological effects // Br. Res. 1974. V. 81.№3. P. 469-483

204. Matsumura F., Clark J.M. ATPase in the axon-rich membrane preparation from the retinal nerve of the squid Loligo peaiei // Сотр. Biochem. Physiol. 1980. V. B66. P.23-29.

205. Matulionis D.H. Ultrastructural study of mouse olfactory epitelium following destruction by ZnSC>4 and its subseguent regeneration // Am. J. Anat. 1975. V. 142. № l. p. 67-90

206. McGill Т.Е. An enlaged study of genotype and recovery of sex drive in male mice // Psychon. Sci. 1969. V.15. № 5. P. 250-251

207. McQueen J.K., Martin M.J., Fink G. Metabolic mapping of functional activity in the olfactory system of normal and hypogonadal mice // Neuroendocrinology. 1988. V. 47. P. 437-443.

208. Menco B.P.M. A qualitative and quantitative investigation of olfactory and nasal respiratory mucosal surfaces of cow and sheep based on various ultrastructural and biochemical metods. Wageningen. Veenman a. Zonen.: 1977. 159 p.

209. Menevse A., Dodd G., Poynder T.M. Evidence for the specific involvement of cyclic AMP in olfactory transduction mechanism // BBA. 1997. V. 77. P. 671678.

210. Meyer-Fernandes R. Ecto-ATPases in protozoa parasites: looking for a function I I Parasitol Int. 2002.V.51.N3.P.299-303.

211. Moon Y. W., Baker H. Induction of cell division in olfactory basal epithelium following intranasal irrigation with wheat germ agglutinin -norseradish peroxidase// J. Сотр. Neurol. 1998. V.393. №4. P.472-478.

212. Morisawa M., Hirano T. Effect of L- phenylalanine on alkaline phosphatase activity and water absorption in the eel intestine. // Сотр. Biochem. Physiol. 1978. V.359. P. 111-115

213. Moulton D.G. Dynamics of cell popylation in the olfactory epithelium//Ann. N.Y. Acad. Sci. 1974. V. 237. № 1. P. 52-61

214. Moulton D.G., Beidler L.M. Structure and function in peripheral olfactory system// Physiol. Rev. 1967. V.47. P.l-52.

215. Moulton D.S., Celeby G., Fink R.P. Olfactory in mammals: two aspects: proliferation of cells in olfactory epitelium and sensitivity to odors/Taste and Smell in Vertebrates. London.: IRL Press. 1970. P. 227-245

216. Mozell M.M., Jagodowicz M. Chromatographic separation of odorants by the nose: retention time measured across in vivo olfactory mucosa// Science. 1973. V.181. № 4106. P. 1247-1249.

217. Mulvaney В., Heist H.B. Regeneration of rabbit olfactory epithelium//Amer.J. Anat. 1971. V.I31. № 1. P. 241-252

218. Nedopil N. Endorphine heutiger Wissensstandaus der Psychiatrie// Diagnostik. 1982. V.I5. №15. P.I 144-1148.

219. Nef P., Hermans-Borgmeyer I., Artieres-Pin H., Beasley 1., Dionne V.E., Heinemann S.F. Spatial pattern of receptor expression in the olfactory epithelium//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 8948-8952.

220. Novoselov V.I., Bragin A.G., Novicov J.V., Nesterov V.I., Fesenco E.E. Transplantants of olfactory mucosa in anterior chamber of eye: morphology, electrophysiology and biochemistry // Dev. Neurosci. 1983/84. V. 6. № 6. P. 317-324

221. Ochs S. Axoplasmic transport / Handb. Neurochem. V.5. N.Y., L.: 1983. P.355-379.

222. Ogava K., Fujimoto Т., Fujimoto K., Jnomata K. Electron microscopic cytochemistry of membrane enzymes/ Trab. Inst. Cajal. 1981 V.72. P. 5-17

223. Okano M., Takagi S.F. Secretion and electrogenesis of the supporting cell in the olfactory epithelium // J. Physiol. 1974. V. 242. P. 353-370.

224. Olson G. A., Olson R. D., Kastin A. J. Endogenous Opiates// Peptides. 1985. V.6. №4. P. 769-791.

225. Orlandi F., Serra D., Sotgiu G. Electric stimulation of the olfactory mucosa a new test for the study the hypothalamic functionality (man)// Hormone Research. 1973.V.4. №3. P. 141- 152.

226. Ottoson P. Analysis of the electrical activity of the olfactory epithelium// Acta Physiol. Scand. 1956.V. 34. P.l-83.

227. Paternostro M.A., Meisami E. Developmental plasticity of the rat olfactory receptor sheet as show by complete recovery of surface area and cell number from extensive early hypothyroid growth retardation// Dev. Brain Res. 1993. V.76. P. 151-161.

228. Pearse A.G. Histochemistry, Theoretical and Applied. London: Churchill. 1968.485 p.

229. Pelosi P. Perireceptor events in olfaction // J. Neurobiol. 1996. V.30. № 1. P.3-19.

230. Pelosi P., Maida R. Odorant-binding proteins in vertebrates and insects: similarities and possible common functions//Chem. Senses. 1990. V.15. №2. P. 205-215.

231. Pevsner J., Snyder S.H. Odorant-binding protein: odorant binding function in the vertebrate nasal epithelium//Chem. Senses. 1990. V.15 № 2. P. 217-222.

232. Porish R., Weibel M. Extracellular ATP, ecto-ATPase and calcium influx in Dictyostelium discoideum cells //FEBS Lett. 1980. V. 118. P. 263-299

233. Price S. Mechanism of stimulation of olfactory neurons: an essay// Chem. Sens. Flav. 1984. V. 8. № 4. P. 341-354.

234. Proctor D.E., Andersen I. B. The nose upper airway physiology and atmospheric enviroment. Press. Amsterdam. N.Y. Oxford.: Elsevier Biomed. 1982.275 p.

235. Revial M.F., Duchamp A., Holly A., MacLeod P. Frog olfaction: odour groups, acceptor distribution and receptor categories// Chem. Senses @ Flav. 1978. V. 3. №1. P.23-33.

236. Roos J., Roos M., Schaeffer C., Aron C. Prepubescent hormonal control of the development of accessory olfactory bulbsin the male rat // Dev. Res. 1989. V. 47. P. 309-312.

237. Roy S., Lee N.M., Loch H.H. p- Opioid receptor is associated with phospatase activity // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1986. V. 140. N. 2. P. 660-665.

238. Russel Y., Evans P., Dodd Y.H. Characterization of the total lipid and fatty acid composition of rat olfactory mucosa // J. Lipid Res. 1989. V. 30. №6. P. 877-884.

239. Schild D., Restrepo D. Transduction mechanisms in vertebrate olfactory receptors cells// Physiol. Revs. 1998. V. 78. P.429-466.

240. Schmidt U., Schmidt C., Breipohl W. Biodynamic rhythms of olfacto-endocrinal interactions/ Olfaction and Endocrine Regulation. L.: Press Limited, 1982. P. 323-332.

241. Schuh K.Y., Schubiner K, Johanson C. Disrimination of intranasal cocaine// Behav. Pharm. 2000. V .11. №6. P .511-515.

242. Schultz E.W. Regeneration of olfactory cells. // Pros. Soc. Exp. Biol. Med. 1941.V. 46. № 1. P. 41-43

243. Scott J. W. The olfactory bulb and central pathways// Experientia. 1986. V.42. P. 223-232.

244. Segovia S., Valencia A., Cales J.M., Guillmon A. Effects of sex steroids on the development of two granule cell subpopulation in the rat accessory bulb// Dev. Brain Res. 1986. V. 30. P. 283-286.

245. Setzer A.K., Slotnick B. Disruption of axonal transport from olfactory epithelium by 4-methylindole// Physiol. Behav. 1998. V.65. №3. P.479-487.

246. Shepherd G.M. Synaptic organization of the mammalian olfactory bulb// Physiol. Reviews. 1972. V. 52. P. 864-917.

247. Shepherd G.M. The synaptic organization of the brain. Oxford: Oxford Univ. Press. 1979. 115 p.

248. Shepherd G. M., Greer Ch. A. Olfactory bulb. /The synaptic organization of the brain. N.Y. Oxford: 1990. P. 133-169

249. Shire O.M., Bartke A. Strain differences in testicular weight and spermazitogenesis with special reference to C57BL/10g and DBA/2g mice//J. Endocrinol. 1972. V. 55. № 1. P. 165-171

250. Shirley S., Polac E., Dodd G. Chemical modification studies on rat olfactory mucosa using a thiol specific reagent and enzymatic iodination // Eur. J. Biochem. 1983. V.132. № 3. P. 485-494

251. Singer A.G., Macrides F., Clancy A.N., Agosta W.C. Purification and analysis of a proteinaceous aphrodisiac pheromone from hamster vaginal discharge//.!. Biol. Chem. 1986. V. 261. P. 13323-13326.

252. Sippel C., Suchy F., Ananthanarayanan M., Perlmutter D. The rat liver ecto-ATPase is also a canalicular bile acid transport protein // J.Biol. Chem. 1993 .V.268.№3.P.2083-2091.

253. Smith C. Regeneration of sencory olfactory epithelium and nerves in adult frogs // Anat. Rec. 1951. V. 109. № 5. P. 661-669

254. Snyder S.H., Sklar P.B., Pevsner J. Olfactory receptor mechanisms. Odorant -binding protein and adenylate cyclase// Molecular Neurobiology of the Olfactory System. N.Y.: Plenum Press. 1988. P. 3-24.

255. Spicer S.S., Horn R.G. and Leppi T. Y. Histochemistry of connective tissue mucopolysaccharides// The Connective Tissue. Baltimore: Williams @ Wilkins. 1967.P.25-38.

256. Stecher G. Effects of cholecystokinin and caerulin on human eating behavior and pain sensation: a review// Psychoneuroendocrinology. 1986. V.l 1. №1. P.39-48.

257. Stegner H., Artman H. G., Leake R. D., Fischer D. A. Does DDAVP (1-desamino-8-D-arginine-vasopressin) cross the blood -CSF barrier// Neuroendocrinology. 1983. V. 37. №4. P.262-265.

258. Stern J.J. Responses of male rats to sex odors // Physiol. Behav. 1970. V.5. № 4. P. 519-524

259. Stoddart D.M. The scent of ape: the biology and culture of human odour. Cambridge: Cambridge Univ. Press. 1990. 215 p.

260. Straschill M., Stahl K, Gorkisch K. Effects of electrical stimulation of the human olfactory mucosa//Appl. Neurophysiol. 1983. V.46. №5/6. P.286-287.

261. Strend M. Intracellular messenger mediated cation channels in cultured olfactory receptor neurons //J. Exp. Biol. 1993. V. 178. P. 125-147.

262. Stump W.E., Sar Madhabananda The olfactory system as a target organ for steroid hormones// Olfac. a Endocrine Regul. Prog. 4 th Eur. Chemorecept. Res. Organ. Sympos. and 2th Int. Lab. Workshop Olfaction, Essen, 11-15 Oct. 1981. L. : 1982. P. 18-21

263. Su K.S.E. Intranasal delivery of peptides and proteins/ Pharmacy International. Amsterdam.: Elsevier Sci. Publl986. P.8-11.

264. Su K.S.E., Campanale K.M., Mendelsohn L.G, Kerchner G.A., Gries C.L. Nasal delivery of polypeptides: nasal adsorption of enkephalins in rats// J. of Pharm. Sci., 1985. V.74. №4. P.394-398.

265. Sullivan S.L., Dryer L. Information processing in mammalian olfactory system //J. Neurobiol. 1996. V.30.№ 1. P. 20-36.

266. Tegoni M., Pelosi P., Vincent F., Spinelli S., Campanacci V., Grolli S., Ramoni R., Cambillau C. Mammalian odorant binding proteins // Biochim. Biophys. Acta. 2000. № 1482. P.229- 240.

267. Thommesen G., Doving K.V. Spatial distribution of the EOG in the rat, variation with odor quality // Acta physiol. Scand. 1977. V. 99, № 3, P. 270-280

268. Thor D.H., Carty R.W., Flannelly K. J. Prolonged peripheral anosmia in the rat by multiple intranasal application of zinc sulfate solution // Bull. Phychonom. Soc. 1976. 7. № 1. P. 41-44

269. Torre V., Ashmore J.F., Lamb T.D., Menini A. Transduction and adaptation in sensory receptor cells// J. Neurosci. 1995. V. 15 №2. P. 7757-7768.

270. Trams E.G., Lauter C.J., Salem N. Interspecies variation of divalent cations -activated ecto-ATPase //Сотр. Biochem. Physiol. 1980. V. B69. P.195-199.

271. Troitskaya V.T., Gladysheva O.S. The morphological changes in olfactory epithelium of mice after gonadotomy// Chemical signals in vertebrates VII. Tubingen. Abstracts. 1994. P. 118.

272. Vanna F., de, Sallona F. Stiduo histochemico della glandole nasali dell'uomo del gatto, della cavia, del tritone crestato e' della rana// Arch. Ital. Anat. embriol. 1953. V. 58. P. 104-136.

273. Vannelli C.B., Balboni G.C. On the presence of estrogen receptors in the olfactory epithelium of the rat / Olfaction a. endocrine regulation, L.: IRL press. 1982. P. 279-283

274. Verebey K., Gold M. S. Endorphins and mental disease/ Handb. Neurochem. V. 10. N.Y.-London: 1985. P.589-615.

275. Vlajkovic S., Thorne P., Sevigny J., Housley G. Distribution of endonucleoside triphosphate diphosphohydrolases 1 and 2 in rat cochlea //Hear Res. 2002.V.170. № 1-2. P. 127 138.

276. Vodyanoy V., Vodyanoy I. ATP and GTP are essential for olfactory response//Neurosci. Lett. 1987. V.73. №3.P.253-258.

277. Wang F., Jiand X. Advances of using the nasal route for drug delivery to the brain// Jaoxue Xuebao. 2001. V. 36. №8. P.636-640.

278. Weiss D.G., Brevart V.K., Gross G.W., Kreutzberg G.W. Rapid axoplasmic transport in olfaction nerve of the pike: II. Analysis of transported proteins by SDS gel electrophoresis//Brain Res. 1978. V.I39. №1. P.77-89.

279. Weiss G., Bticher K. Axoplasmic transport in olfactory receptor neurons / Molecular biolody of olfactory system. N.Y.;L.: Plenium Press, 1988. P.217-233

280. Weller E, Farbman A. Proliferation in the rat olfactory epithelium: age dependent changes //J.of Neuroscie. 1977. T. 17. № 10. P. 3610-3622

281. Winans S.S., Powers J.B. Olfactory and voveronasal deafferentation of male hamster: histological and behavioral analysis // Brain. Res. 1977. V. 126. № 3. P. 325-344

282. Wysocki C.J. Neurobehavioral evidence for the involvement of the vomeronasal system in mammalian reproduction//Neurosci. Biobehav. Rev. 1979. №3. P.301-341.

283. Wysocai С .J., Whitney G., Tucker D. Specific anosmia in the laboratory mouse //Behav. Gen. 1977. V.7. №2. P. 171-188

284. Yokoe H., Anholt R.H. Molecular cloning of olfactomedin, an exstracellular matrix protein specific to olfactory neuroepithelium// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. V.90. P. 4655-4659.

285. Zufall F., Hatt H. Dual activation of a sex pheromone-dependent ion channal from insect olfactory dendrites by protein kinase С activators and cyclic GMP // Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1991. V. 88. N. 19. P. 8520-8524.