Особенности обонятельной чувствительности человека к запахам феромонального типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Шуклина, Мария Николаевна

• Шуклина, Мария Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шуклина, Мария Николаевна

Введение

Глава 1. Физиологические механизмы обонятельной рецепции млекопитающих и человека

1.1. Роль обонятельной рецепции в жизни млекопитающих

и человека

1.2. Структурная организация обонятельного органа млекопитающих и человека

1.3. Механизмы обонятельной рецепции

1.4. Дефекты в обонянии. Аносмии и биологически значимые запахи для человека

1.5. Физиологические особенности обонятельной чувствительности млекопитающих и человека

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Исследование возрастных особенностей в обонятельной чувствительности к запаховым раздражителям различной природы у представителей мужского пола

3.1. Обонятельная чувствительность к андростенону

у представителей мужского пола

3.2. Обонятельная чувствительность у представителей мужского пола к изовалериановой кислоте

3.3. Обонятельная чувствительность у представителей мужского пола к ванилину

3.4. Сопоставление обонятельной чувствительности половозрелых

представителей мужского пола к использованным запаховым раздражителям

3.5. Особенности обонятельной чувствительности к запаховым раздражителям феромонального и неферомональнош типа у представителей мужского пола

Глава 4. Исследование возрастных особенностей в обонятельной чувствительности к запаховым раздражителям различной природы у представительниц женского пола

4.1. Обонятельная чувствительность к андростенону у представительниц женского пола

4.2. Обонятельная чувствительность к изовалериановой кислоте

у представительниц женского пола

4.3. Обонятельная чувствительность к ванилину у представительниц женского пола

4.4. Особенности обонятельной чувствительности к запаховым раздражителям феромонального и неферомональнош типа у представительниц женского пола

Глава 5. Половые различия в обонятельной чувствительности к запахам феромонального типа у человека

5.1. Сравнительные исследования обонятельной чувствительности к АНД у мужчин и женщин

5.2. Сравнительные исследования обонятельной чувствительности

к ИВК у мужчин и женщин

5.3. Сравнительные исследования обонятельной чувствительности к ВАН у мужчин и женщин

5.4. Сопоставление среднего уровня обонятельной чувствительности у представителей мужского и женского

полов к использованным запаховым раздражителям

Заключение

Выводы

Литература

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности обонятельной чувствительности человека к запахам феромонального типа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Вопрос обонятельной чувствительности человека к запахам различной природы остается предметом исследовательского интереса уже в течение продолжительного периода времени. Но вместе с тем, ряд проблем далек от своего решения. Это прежде всего касается обонятельной чувствительности к запахам, которые у человека, вероятно, выполняют функцию внутривидовой коммуникации. Одной из веских причин дефицита исследований в этом направлении является, на наш взгляд, отсутствие четкой критериальной идентификации природы этих пахучих веществ или их смесей, а также установление химической природы самих этих сигналов. Тем не менее, главным кандидатом на мужской половой феромон является 5a-androst-16-en-3-one (андростенон), производное от тестостерона - мужского полового гормона. Несмотря на то, что для этого пахучего вещества известны не все критериальные доказательства, благодаря которым оно могло быть отнесено к мужскому половому феромону, часть из них, такие, например, как половой диморфизм в обонятельной чувствительности к этому запаху, существующий у женщин и у мужчин (Wysocki, Gilbert, 1989; Boulkroune et al, 2007), a также присутствие этого вещества в различных экскретах мужчин (пот, моча, слюна) и отсутствие его в таковых у женщин (Gower, Ruparella, 1993), могут свидетельствовать об определенной значимости этого запаха в половых взаимоотношениях человека. Известно также, что даже однократная экспозиция насыщенных паров запаха андростенона может сокращать на 1 - 6 дней эстральный цикл у женщин, если такое воздействие было осуществлено в первой половине цикла и, наоборот, замедлять его на 2-14 дней, при предъявлении этого запаха во второй половине цикла, но только у тех испытуемых, которые обнаруживают нормальную чувствительность к этому запаховому раздражителю (Sokolov etal., 1991).

Другим пахучим веществом, к которому в настоящее время проявлен значительный интерес, является изовалериановая кислота (ИВК), которая входит в состав различных биологических экскретов у различных видов млекопитающих (Michael et al., 1971; Зинкевич, Курятов, 1979; Новиков, 1988) и у человека (Michael et al, 1975; Leyden et al., 1981). В частности, изовалериановая кислота обнаружена в составе пота (Leyden et al., 1981), а также в вагинальных выделениях (Michael et al., 1975). Однако, исследования по рецепции этого запаха человеком крайне малочисленны и не затрагивают значения этого запаха в его поведении. Тем не менее, что касается обонятельной рецепции этого запаха у животных, то в этом направлении были изучены особенности его рецепции, связанные с полом, возрастом и т.п., что позволило выделить его в разряд феромоноподобных (Гладышева и др., 1987; 1991; Гладышева, Троицкая, 1989; 1990; 1997; Гладышева, 2002). Использование в этих экспериментах генетических подходов показало, что наличие у животных обонятельных дефектов (аносмии к запаху изовалериановой кислоты) наследуется при скрещивании, что может быть обусловлено нарушениями в синтезе так называемых рецепторных белков (Гладышева и др., 1987; 1991; Гладышева, 2002).

Действительно, использование генетических подходов позволило обнаружить в обонятельном эпителии позвоночных новое семейство генов, нуклеотидные последовательности которых кодируют обширную группу белков по разнообразию сходную с иммуноглобулинами (Buck, Axel, 1991; Nef, 1993). Полагают, что открытое новое семейство генов кодирует обонятельные рецепторные белки (Sullivan, Dryer, 1996). Количество предполагаемых обонятельных генов - от несколько сот до тысячи. Однако, пока не получено достаточно достоверных доказательств о связи этих белков с актом рецепции запаховых соединений. Тем не менее, многие косвенные факты свидетельствуют в пользу именно такого

представления о начале рецепторного акта в обонятельной системе позвоночных.

Использование в исследованиях запаховых раздражителей, имеющих биологическое значение для поведения того или иного вида, является важным методическим преимуществом при изучении как механизмов обонятельной рецепции, так и в определении их роли в поведении того или иного вида позвоночных.

В этом смысле в исследованиях, посвященных изучению восприятия подобных запахов человеком, много пробелов, а также много противоречивых и неоднозначных данных. Одним из таких нерешенных вопросов является природа существующего полового диморфизма в обонятельной чувствительности к запаху андростенона (АНД) у человека. Носит ли она врожденный характер или формируется в ходе продолжающейся постнатальной половой дифференцировки? Поиску ответов в этом направлении и была посвящена данная работа.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы являлось изучение особенностей обонятельной чувствительности к запахам феромонального типа у человека.

Конкретные задачи, определяемые целью исследования, включали следующее:

• Исследовать обонятельную чувствительность к пахучим веществам феромонального типа (АНД и ИВК) у представителей мужского и женского полов в различных возрастных группах;

• Провести сравнительный анализ характера обонятельной чувствительности к веществам феромонального и неферомонального типа - ванилин (ВАН) у представителей мужского и женского полов в эти же возрастные периоды;

• Изучить характер идентификации качества пахучих раздражителей, использованных в исследовании, и их эмоциональную оценку испытуемыми.

Научная новизна исслековятп™ в работе впервые системно исследована обонятельная чувствительность к АНД, ИВК и представлены данные о половых и возрастных особенностях рецепции этих запахов у представителей мужского и женского полов российского этноса. На значительной популяционной выборке у представителей мужского и женского полов различного возраста впервые установлен уровень специфической аносмии к пахучим веществам феромонального (АНД, ИВК) и неферомонального типа (ВАН). Впервые было проведено изучение обонятельной чувствительности к АНД и ИВК у детей дошкольного возраста и показано, что до периода начала пубертата половой диморфизм в рецепции АНД между мальчиками и девочками отсутствует.

Теоретическое и практическое значение работы На основе проведенных исследований по изучению обонятельной чувствительности показано, что различия в рецепции АНД у взрослых представителей мужского и женского полов не являются генетически детерминированными, поскольку обонятельная чувствительность к этому пахучему веществу у девочек и мальчиков до периода полового созревания одинакова, а половой диморфизм проявляется и зависит от возраста и, по всей видимости, определяется уровнем половых гормонов. В чувствительности к ИВК не было установлено выраженных половых различий. Однако у представителей мужского пола в раннем возрасте (3 года) обонятельная чувствительность к этому пахучему веществу достоверно выше. В более старших возрастных группах прогрессивно увеличивается количество женщин, обладающих чувствительностью к этому пахучему веществу, а у мужчин их число практически не изменяется. Полученные результаты расширяют представления о механизмах обонятельной рецепции АНД человеком, и могут быть использованы в дальнейших фундаментальных работах по генетическим и социальным особенностям обонятельной рецепции человека, так же как и данные, полученные по характеру рецепции ИВК (раздел физиологии и

8

генетики сенсорных систем). Использованные в исследовании методы и полученные результаты по изучению особенностей эмоциональных реакций человека на предъявление пахучих веществ, могут быть реализованы для создания оценочных критериев при испытании органолептических показателей новых видов продукции в парфюмерной и пищевой промышленности. Результаты анализа особенностей обонятельной чувствительности человека к запахам феромонального типа могут также иметь большое значение для разработки новых методических приемов в диагностике половых расстройств и нервно-дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Результаты работы также можно использовать в соответствующих разделах лекционных курсов по физиологии сенсорных систем и психофизиологии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Обонятельная чувствительность к АНД у мальчиков до начала периода полового созревания имеет сходство с таковой у девочек этих же возрастных групп.

2. В период полового созревания обонятельная чувствительность к АНД значительно изменяется: увеличивается у девушек, достигая максимума у взрослых женщин, а у юношей и мужчин снижается, что выражается в увеличении как числа аносматиков к этому соединению, так и в снижении среднего уровня обонятельной чувствительности к нему.

3. Обонятельная чувствительность к ИВК у представителей мужского и женского полов также имеет свои отличия в зависимости от возрастных групп и половой принадлежности, но она не претерпевает таких значительных изменений и не имеет выраженного диморфизма.

4. Обонятельная чувствительность к ВАН у представителей мужского и женского полов не имеет выраженных половых отличий, а изменяется в аналогичных возрастных группах так же, как это описано для других пахучих веществ синтетической природы.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований докладывались на Ш-ем Всероссийском с международным участием конгрессе студентов и аспирантов - биологов «Симбиоз - Россия 2010» (Нижний Новгород, 2010), на XXI-ом съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва - Калуга, 2010), 1-ой международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2010), VII -ом Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Крым, Украина, 2011), П-ой Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (Донецк, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, 2 статьи в журналах из списка, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка цитированной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 20 рисунками и 18 таблицами. Список цитированной литературы включает 180 источников, в том числе 149 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОБОНЯТЕЛЬНОЙ РЕЦЕПЦИИ МЛЕКОПИТАЮЩИХ И ЧЕЛОВЕКА

1.1 Роль обонятельной рецепции в жизни млекопитающих и

человека

В организме млекопитающих существует тесная физиологическая

взаимосвязь между обонятельной и репродуктивными системами.

Запаховые стимулы (феромоны), выделяемые одними особями и

воспринимаемые другими, вызывают у последних специфические

поведенческие ответы и изменения в секреции половых гормонов

(Новиков, 1988). Хемосенсорная коммуникация и отношения типа

ю

«феромоны - гормоны» важны и для человека (Jacob, McClintock, 2000; Spencer et al., 2004). Последние исследования в данной области показали, что в социальной и видовой коммуникациях в человеческом обществе обонятельные сигналы играют значительную роль, причем восприятие этих сигналов очевидно находится под контролем генома, который определяет главный комплекс гистосовместимости. Полагают, что формирование групп социального выбора, возможно, находится под влиянием сходства в их HLA-A и HLA-B аллелях (Eggert et al., 1998; Jacob et al., 2002).

Рецепция феромонов осуществляется обонятельной системой. В зависимости от механизма действия различают два вида сигналов: рилизинг-феромоны, вызывающие немедленный ответ особи-реципиента, и праймер-феромоны, действующие в течении длительного периода времени. Праймер - феромоны оказывают значительное влияние на половое созревание, характер половых циклов, беременность, заботу о потомстве (Новиков, 1988). Принято считать, что рилизинг-феромоны (сигнальные) оказывают влияние на организм путем активации соответствующих отделов центральной нервной системы, тогда как праймер-феромоны способны также детерминировать нейроэндокринные и эндокринные изменения в организации (Balboni, Vannelli, 1981).

Исключительно важную роль играют запаховые стимулы при выборе

полового партнера. На примере золотистых хомячков и леммингов

показано, что самки способны «предугадывать» будущий статус самца.

Самцы, которые, как выяснилось, в будущем занимали подчиненное

положение, предпочитались самками в диэструсе, а самцы, ставшие

впоследствии доминантами, предпочитались самками в эструсе (White et

al., 1984). Было установлено, что лабораторные мыши способны различать

особей изогенных линий, то есть различающихся по одной паре генов.

Следовательно, различия в запахе особей из этих линий определяются их

генотипом (Соколов, Котенкова, 1985). Различия в запахе мочи у самок и

11

самцов лабораторных крыс обнаруживаются уже в раннем возрасте. Запах мочи самцов в значительно большей степени, чем самок, стимулирует вылизывание самкой аногенитальной области у детенышей (Гирман, 1986).

Гораздо меньше известно об обратных связях и влиянии гормонов на состояние обонятельной системы. Однако, показано, что при инъекции стероидов у мужчин и у женщин может повышаться чувствительность к определенным запахам (Le Magnen, 1952). С другой стороны, половые гормоны контролируют развитие обонятельной системы в онтогенезе и ее функционирование у взрослых животных. Изменение гормонального фона в организме животного приводит к изменению обонятельной чувствительности, поведенческих реакций и влечет за собой изменения в функциональных характеристиках обонятельной системы (Гладышева, Троицкая, 1990). Наиболее быстрые колебания обонятельной чувствительности, связанные с циклической секрецией половых гормонов, были отмечены у самок мышей в течение эстрального цикла (Schmidt et. al., 1982). При этом было показано в поведенческих экспериментах, что наиболее высокая чувствительность к запахам естественного происхождения наблюдается у мышей в проэструсе (Гладышева и др., 1992).

Существует предположение, что обонятельные рецепторы высоко специализированы к пахучим веществам, которые могут иметь определенное значение для поведения животных, и что рецепция этих веществ находится под контролем половых гормонов (Гладышева, Троицкая, 1985; Гладышева, 2005).

Многие подобные исследования в последнее время проводятся и на человеке. Полагают, что запахи играют в жизни человека, по-видимому, несравнимо большую роль, чем предполагалось. Запаховые стимулы могут воздействовать на поведение, они также важны в родственных отношениях. Показано, что новорожденные дети реагируют на запах своей матери более продолжительной реакцией ориентации (поворот

12

головы), чем на запах чужой женщины (Marlier et al., 1998). Вскармливаемые грудью младенцы получают феромоноподобные вещества, по-видимому, через молоко матери, поэтому для них характерно формирование реакции предпочтения к запахам феромонального типа в постнатальный период. У тех младенцев, которые вскармливались искусственно, сохранялась только пренатальная память на запахи, в атмосфере которых они находились в матке (Spencer et al., 2004).

Проведены исследования, показавшие существование связи между обонятельными порогами к некоторым веществам и эмоциональными проявлениями у человека, которые осуществляются при участии лимбической системы (Chen, Haviland-Jones, 2000). Более эмоциональные люди демонстрируют более высокую обонятельную чувствительность (Pause et al., 1998).

Вопрос об обонятельной чувствительности человека и ее роли в социальных и внутривидовых отношениях в настоящее время является одним из важных направлений исследований в области обонятельной рецепции.

1.2 Структурная организация обонятельной системы у млекопитающих и человека

Пахучие вещества вместе с вдыхаемым воздухом попадают в носовую полость. Полость носа млекопитающих и человека разделяется на две симметричные половины вертикальной перегородкой, образованной перпендикулярной пластинкой решетчатой кости, сошником, верхней челюстью, а также хрящом (передняя часть носовой перегородки). Внутренний рельеф носовой полости сложен, прежде всего, благодаря системе носовых раковин: нижняя носовая раковина, средняя и верхняя (рис. 1). Эти раковины разделяют носовую полость на нижний, средний и верхний носовые ходы. Нижняя носовая раковина богато

васкуляризирована. В области верхней носовой раковины находится обонятельный отдел.

Число этмоидальных раковин обычно отражает степень развития обоняния у данного отряда или вида животных и равно, например, двум -у приматов, пяти у сумчатых, семи - у насекомоядных и восьми - у копытных (Тонков, 1946). У приматов (в том числе и у человека) только одна из двух (верхняя) этмоидальная раковина является обонятельной (рис. 1). Площадь, занимаемая обонятельным эпителием в носовой полости млекопитающих, сильно варьирует как от степени функционального значения органов обоняния для данного вида животных, так и от размеров их тела и особенностей строения носовой полости. По этому показателю принято разделять животных на макро - и микросматиков. Ранее полагали, что у человека площадь обонятельного эпителия составляет 10 см2, однако, как было показано в более поздних исследованиях, его поверхность не превышает 2-4 см2 (Friedmann, Osborne, 1974). Следует учитывать, что рецепторный эпителий выстилает обонятельную область носа не сплошным пластом.

Ьоуменовская железа

Опорные клетки

Обонятельн ые клетки

Обонятельный эпителий Верхняя Средняя Нижняя носовая раковина

Носовое отверстие

чОбонятельная ;лизь Ч^ «я тельная луковица

^ слизь Ч^. "Обонятельные Ооонятельная у центры a J ' 11 роды рявле иная пластинка

Хоапа

Рис. 1. Схема строения носовой полости и обонятельной системы человека. Детализированная структурная организация обонятельного эпителия (по: Гладышевой О.С., 2007).

У человека граница между респираторным и обонятельным эпителием имеет сложную конфигурацию. Толщина обонятельного эпителия значительно больше респираторного из-за многорядного расположения в нем рецепторных клеток, плотность которых у различных видов млекопитающих различна. У некоторых видов ядра рецепторных клеток могут располагаться в 7-8 рядов, а высота обонятельного эпителия достигать 80-100 мкм (Бронштейн, 1977).

Рецепторные клетки обонятельного эпителия реагируют практически на все известные летучие соединения, в том числе, и на вещества, не встречающиеся в природе, а полученные синтетическим путем. Такой потенциально безграничный спектр чувствительности может свидетельствовать о том, что периферический отдел обонятельной системы - обонятельный эпителий - эволюционировал с одной стороны как неспецифический детектор запаха, а с другой - был тонко настроен на восприятие запахов, имеющих биологическое значение для данного вида животных (Новиков, 1988).

Обонятельные рецепторы представляют собой типичные сенсорные биполярные нейроны, вынесенные на периферию. Тело клетки с крупным ядром находится в толще эпителия. К поверхности отходит узкий периферический отросток, который заканчивается булавовидным расширением (обонятельная булава), содержащим пучок подвижных киноцилий или обонятельных жгутиков. Помимо рецепторных клеток, содержащих жгутики, у человека в обонятельном эпителии встречаются рецепторные клетки, у которых вместо жгутиков булавы имеют микровиллы (Бронштейн, 1977). Второй отросток рецепторной клетки -аксон, представляет собой немиелинизированное нервное волокно, которое направляется в центральные отделы обонятельного анализатора. Кроме рецепторных клеток, в обонятельном эпителии имеются опорные клетки глиального происхождения, которые перемежаются с рецепторными и выполняют секреторную, метаболическую и опорную функции; их

15

широкие концы достигают поверхности эпителия. Кроме этих двух типов клеток имеются еще базальные клетки, которые располагаются в глубине эпителия, распластываясь на базальной мембране. Полагают, что функция этого типа клеток заключается в их участии в процессах обновления рецепторных и опорных элементов, которые постоянно протекают в обонятельном эпителии. Полностью обновление рецепторных обонятельных клеток происходит через 40 дней (Graziadei, 1971; Lefflngwell, 2001). Источником постоянного обновления этого типа клеток являются базальные клетки.

Помимо этих клеточных элементов в обонятельном эпителии млекопитающих, и в частности человека, содержатся специальные многоклеточные трубчато-альвеолярные железы Боумена (рис. 1), продуцирующие на поверхность эпителия муциноподобный секрет. Он образует слой слизи, защищающий сенсорную поверхность от повреждений и высыхания. Полагают, что у обонятельной слизи могут быть и другие более специфичные функции (Гладышева и др., 1982), причем не исключено ее участие в транспорте пахучих и других веществ, поступающих в эту область носа. В результате движения обонятельных и мерцательных ресничек слизь в носовой полости постоянно движется. Причем в задних отделах носа движение слизи осуществляется в направлении глотки, а в передних — в направлении ноздрей (Lucas, Douglas, 1934). Кровеносные сосуды в сенсорный эпителий не проникают, а располагаются только в соединительной ткани под обонятельным эпителием: там же, где и концевые отделы боуменовских желез. Вокруг них обнаруживаются адренергические волокна (Dahlstrom, Fuxe, 1965).

В соединительно-тканном слое обонятельной выстилки среди фибробластов и рыхло расположенных пучков коллагеновых волокон проходят, постепенно укрупняясь, веточки обонятельного нерва. Обонятельный нерв имеет типичное для безмякотных нервов кабельное строение. Каждая веточка этого нерва снабжена перинервием, состоящим

16

из уплощенных клеток, коллагеновых волокон и фибробластов. Она имеет эндоневральные прослойки из коллагеновых волокон и включает объединенные в группы центральные отростки обонятельных клеток. Группы или пучки, состоящие из десятков или даже нескольких сотен волокон, погружены в цитоплазму шванновской клетки, оболочка которой образует для каждого пучка свой мезаксон (De Lorenzo, 1957). На поперечных срезах веточек обонятельного нерва обычно выявляются две разновидности волокон - тонкие, с диаметром 0.05-0.8 мкм, и более толстые, с диаметром до 0.5-1.5 мкм. Пучки нервных волокон оформлены в обонятельный нерв только у низших позвоночных, у млекопитающих, в том числе у приматов и человека, отдельные веточки сгруппированных центральных отростков обонятельных рецепторов через отверстия продырявленной пластинки поступают в центральные отделы обонятельного анализатора — обонятельные луковицы. Обонятельные луковицы являются первичными обонятельными центрами, куда прежде всего поступает и где предварительно обрабатывается периферическая информация. Помимо релейных нейронов, функцию которых выполняют митральные клетки, в обонятельной луковице имеется значительное разнообразие нейронов, обеспечивающих процессы фильтрации и усиления поступающей сенсорной информации (Meisami, Bhatnagar, 1998).

У большинства наземных позвоночных, начиная с амфибий, существует дополнительный обонятельный орган, который был впервые открыт и описан в начале прошлого века Якобсоном и получил название вомероназального или Якобсонова органа. У большинства млекопитающих он расположен в виде парных трубчатых, замкнутых с одного конца, образований в основании носовой перегородки и сообщается отверстиями у различных отрядов либо с полостью носа, либо с полостью рта. У вомероназального органа есть свое семейство молекулярных рецепторных генов, которые независимы от семейства обонятельных рецепторных генов (Hagino-Yamagishi, 2008). Феромональные ответы возникают при

17

стимулировании сенсорных рецепторов в вомероназальном органе (Halpern, Martinez-Marcos, 2003). Эта информация передается отдельным вомероназальным нервом непосредственно в миндалину, проходя через дополнительную обонятельную луковицу, в которой начинается обработка поступающей информации (Wysocki, 1979). Накопились значительные доказательства, которые демонстрируют, что некоторые взрослые люди действительно тоже имеют вомероназальный орган (Trotier et al., 2000; Knecht et al., 2001; Meredith, 2001; Witt et al, 2002; 2003; 2006). Однако в ряде случаев установлено, что вомероназальный орган - это орган, лишенный сенсорных нейронов (Hagino-Yamagishi, 2008) и не имеющий контакта вомероназальных нервов с дополнительной обонятельной луковицей (Meisami, Bhatnagar, 1998). Однако, такие контакты этого нерва присутствуют у зародыша человека (Kjaer, Fischer, 1996). Таким образом, описаны противоречивые сведения о существовании вомероназального органа у человека (Wysocki, 1979). Совершенно точно установлено его присутствие у всех эмбрионов (Kjaer, Fischer, 1996), а во взрослом состоянии он рудиментирует, хотя есть сведения о том, что примерно у 25% из 200 обследованных имелся вполне нормально развитый орган. Показано, что обонятельные рецепторные клетки вомероназального органа, снабженные микровиллярными выростами, специализированы к восприятию феромонов у млекопитающих (Wysocki, 1979; Johnston, 1985; Monti-Bloch, Grosser, 1991; Halpern, Martinez-Marcos, 2003; Baxi et al., 2006). Показано, что вомероназальный орган является относительно автономной от основной обонятельной системой, реализующей специфические, биологически значимые реакции (Monti-Bloch et al., 1994; Berliner, 1993; 1994; Berliner et al., 1996). Помимо клеток, специализированных к восприятию феромонов, вомероназальный орган имеет рецепторы к крупным нелетучим молекулам (активным лигандам). На примере золотистых хомячков показано, что специализированный сигнал вагинальных выделений самок вызывает у

18

самцов половое поведение, приводящее к спариванию, и вомероназальный орган необходим для реализации этого эффекта (Singer et al., 1989; Trotier, Doving, 1998). У самок крыс половые феромоны самцов той же линии вызывают в присутствии донора рефлекторную овуляцию и сокращение эстрального цикла на один день. При этом наблюдают увеличение импульсной активности в вомероназальных нейронах, расположенных в верхней части эпителия. Ниже лежащие нейроны отвечают на феромональную стимуляцию самок той же линии и самцов другой линии (Kashiwaynagi et al., 1998; Novotny, 2003).

То же самое касается вомероназального нерва и первичных обонятельных центров этой системы — дополнительной обонятельной луковицы, связанной с вомероназальным органом (Allison, 1953). Дополнительная обонятельная луковица подвержена влиянию стероидных гормонов у крыс, по крайней мере, в постнатальный период (Segovia et al., 1984).

Однако, необходимо отметить, что вопрос об участии вомероназального органа в рецепции биологически значимых запахов для человека является пока недостаточно изученным.

Аксоны обонятельных рецепторов оканчиваются на дендритах специализированных вставочных нейронов — митральных клеток, образуя так называемые обонятельные клубочки. Аксоны митральных клеток следуют в корковые отделы ЦНС, образуя латеральный обонятельный тракт (Haberly, Prise, 1977). Таким образом, обонятельные проекции минуют таламус, являющийся своеобразным контрольно-пропускным пунктом для входа в корковые отделы информации от всех других сенсорных систем. Волокна латерального обонятельного тракта, в который входят и волокна от дополнительной обонятельной луковицы, оканчиваются в следующих кортикальных и субкортикальных образованиях: переднем обонятельном ядре, переднем гиппокампе, обонятельном бугорке, препириформной коре, амигдалярном комплексе,

19

энторинальной коре, ядре дополнительного обонятельного тракта, ядре латерального обонятельного тракта и ядре конечной полоски (Гладышева, 2007).

Исходя из выше сказанного, уникальными особенностями организации центральных обонятельных проекций являются: во-первых, безрелейная связь периферических отделов обонятельного анализатора с корой, во-вторых, тесная связь с гиппокампом, одной из функций которого в настоящее время считают формирование долговременной памяти. В связи с существованием этих связей, возможно, обретают реальную функциональную основу процессы формирования раннего обонятельного импринтинга, а также значительной стойкости в ЦНС многих обонятельных образов. И, наконец, в-третьих, связь с теми ядрами миндалины и гипоталамуса, которые осуществляют контроль и формирование многих форм инстинктивного поведения, в первую очередь, полового, агрессивного, социального и т.п. (Гладышева, 2007). Хотя существование дополнительной обонятельной системы у приматов плохо изучено, а у человека является спорным (Wysocki, 1979; Trotier et al., 2000; Meredith, 2001), результаты этой связи — выход через гипоталамус на управление гипофизарной секрецией прослеживается и у человека (Orlandi et al., 1973; Straschill et al., 1983; Savic et al., 2001). В экспериментальных работах по электрической стимуляции обонятельной выстилки человека было показано увеличение на 100% в крови пациентов кортикостероидов (Orlandi et al., 1973). Известно также значительное количество фактов о существовании связей у человека между обонятельной и половой системами (Gandelman, 1983).

При рассмотрении функции основной обонятельной системы выделяют комплекс: основная обонятельная луковица — таламус — неокортекс. При анализе дополнительной обонятельной системы выделяют соответственно: дополнительная обонятельная луковица — амигдала — гипоталамус (Новиков, 1988). Медиальное ядро амигдалы,

20

получая проекции из дополнительной обонятельной луковицы, в то же

время связано с тремя образованиями гипоталамуса, контролирующими

размножение: премаммилярным ядром, вентромедиальным ядром и

преоптической областью (Карш и др., 1987). На примере золотистых

хомячков показана связь между ядрами амигдалы и ядрами

дополнительного обонятельного тракта. Медиальные амигдалоидные ядра

являются важным связующим звеном между вомероназальным органом и

теми областями мозга, которые не имеют прямых вомероназальных

проекций (Kevetter, Winans, 1981). Таким образом, имеется

непосредственная связь центральных отделов обонятельной системы со

структурами лимбической системы головного мозга, контролирующих

различные формы поведения, в том числе половое, и эмоциональные реакции.

1.3 Механизмы обонятельной рецепции

Периферический отдел обонятельной системы обладает высокой

способностью к связыванию молекул пахучих веществ, особенно тех,

которые являются биологически значимыми для данного вида животных.

При этом эффективная концентрация этих веществ может быть ничтожно мала и составляет 10"9 -10"12 М.

За два последних десятилетия научные представления о структурной и функциональной организации обонятельного анализатора млекопитающих существенно обогатились. Наиболее значимым событием в области хемосенсорных наук стало открытие в 1991 году обширного семейства генов обонятельных рецепторов (Buck, Axel, 1991). Обонятельные рецепторы (ОР) по своей структурной организации, способности связываться с G-белками и активировать их были отнесены к суперсемейству семидоменных трансмембранных рецепторов, ассоциированных с G-белкам (Kratskin, 1995; Krautwurst et al., 1998; Buck, 2000; Kajiya et al., 2001). Обонятельные рецепторы локализованы в

21

мембране волосков обонятельных сенсорных нейронов, погруженных в слой слизи. По всей видимости, связывание с пахучими веществами и активация ОР происходит согласно известным принципам взаимодействия лиганд-рецептор (Фесенко, Фесенко, 1977; Pelosi, 1996). Особенно впечатляет широта спектра ОР. В геноме мыши насчитывается около 1000 функциональных геномов OP (Young, Trask, 2002; Zhang, Firestein, 2002), у человека их около 350 (Glusman et al., 2001; Zozulya et al., 2001). В целом, у млекопитающих гены ОР составляют 3-5% от общего числа генов в организме, что делает суперсемейство генов обонятельных рецепторов одним из самых крупных. Значительная часть генов обонятельных рецепторов у млекопитающих не функциональна и представлена псевдогенами. У человека около 50% псевдогенов ОР, у мыши и крысы их меньше - около 20%. Доля псевдогенов нарастает в эволюционном ряду: грызуны - обезьяны - человек. Таким образом, изменение количества функциональных генов ОР, по-видимому, соответствует снижению роли обонятельного анализатора в жизненных процессах (Touhara, 2008). Существуют предположения о том, что переход генов ОР в псевдогены у человека - активно продолжающийся процесс. Анализ нескольких сотен геномов человека показал, что почти у каждого набор генов/псевдогенов обонятельных рецепторов индивидуален, что, в свою очередь, может быть сопоставлено с вариабельностью и в обонятельной чувствительности (Singh, 2001; Menashe et al., 2003, 2006; Willse et al., 2006).

Разработаны методы функциональной экспрессии отдельных генов обонятельных рецепторов в культуре клеток (Doty et al., 1995; Abaffy et al., 2006: Zhuang, Matsunami, 2007). В работе Келлера и коллег (Keller, Vosshall, 2004; Keller et al., 2007) были обнаружены вариации гена (одиночные нуклеотидные замены) обонятельного рецептора человека OR7D4, в некоторой мере ответственные за интенсивность и качество (приятный — неприятный) восприятия запахов АНД и андростадиенона пахучих веществ, претендующих на роль мужского полового феромона. In

22

vitro OR7D4, экспрессированный в НапаЗА клетках, давал наиболее специфичный ответ на АНД и андростадиенон среди остальных 335 клонированных ОР. Причем наиболее часто встречающийся в популяции аллельный вариант RT OR7D4 селективно отвечал на стимуляцию обоими стероидами, тогда как другой аллельный вариант WM, отличающийся всего двумя аминокислотными заменами, не давал ответа ни на один из 66 протестированных запахов. Авторы показали, что гетерозиготные по гену OR7D4 RT/WM индивидуумы более чувствительны к АНД, чем индивидуумы, гомозиготные по аллели WM (WM/WM). В группе с генотипом RT/WM испытуемые чаще определяли запах АНД как неприятный, чем в группе испытуемых с WM/WM. Процент вариабельности в популяции, который объясняется генотипом OR7D4, оцененный при помощи непараметрического регрессионного анализа, составил 19% для интенсивности восприятия запаха и 39% для качественной характеристики. Таким образом, генотип OR7D4 был представлен как значимый генетический фактор, влияющий на чувствительность к АНД. Особенно стоит отметить, что эта работа явилась первым экспериментальным подтверждением о связи между генетическими вариантами ОР и проявлением специфической аносмии.

В параллель описанному выше исследованию можно поставить

работу Menashe и коллег, посвященную генетическим детерминантам

чувствительности к ИВК (Menashe et al., 2007). Однако здесь внимание

исследователей было привлечено не к известным генам функциональных

ОР, а к выделенной группе сегрегирующих псевдогенов, тех псевдогенов

ОР, одиночные нуклеотидные мутации (SNP) в которых приводят к

переходу в функциональное состояние. На данный момент этими же

исследователями описано всего 66 таких псевдогенов ОР. Исследователи

обнаружили статистически достоверную ассоциацию между присутствием

нонсенсмутации в кодирующей области OR11H7P и порогами детекции ИВК.

Согласно наиболее распространенной гипотезе, именуемой «один нейрон - один рецептор», в одном обонятельном сенсорном нейроне экспрессируется только один молекулярный рецепторный белок (Mombaerts, 2004). В обонятельном эпителии мыши и крысы были выделены, по крайней мере, четыре, определенные пространственные зоны, экспрессирующие различные наборы ОР. Первоначально предполагалось, что нейроны, экспрессирующие один тип обонятельных рецепторов, разбросаны случайным образом только в пределах одной из зон, формирующих полоски вдоль передне-задней оси носовой полости (Sicard, Holley, 1984; Firestein et. al., 1993; Sato et. al., 1994; Sullivan, Dryer, 1996). Позднее было показано, что такое пространственное разделение справедливо не для всех обонятельных рецепторов. Механизм формирования пространственных зон и их функциональная нагрузка не до конца выяснены (Zhao et al., 1998; Malnic et al., 1999; Abaffy et al., 2006). Несмотря на то, что количество функциональных обонятельных рецепторов велико, число запахов, которые могут детектироваться несравненно больше, что предполагает наличие в обонятельной системе комбинаторного кодирования, когда один рецептор способен распознавать несколько запахов, а одно пахучее вещество детектируется несколькими рецепторами. При помощи ряда современных методов была непосредственно показана активация рецепторных клеток, в которых экспрессируется определенный тип обонятельных молекулярных рецепторов, несколькими пахучими веществами (Margolis, 1999; Malnic et al., 1999; Touhara, 2002).

Обонятельные жгутики, на которых распологаются молекулярные рецепторы, погружены в слой слизи. Обонятельная слизь, тонким слоем покрывающая сенсорный эпителий, содержит многочисленные биохимические компоненты, включая разнообразные белки, часть из которых обладает ферментативными свойствами (Гладышева и др., 1982; Гладышева, 2002; Pelosi, 1996). В обонятельном эпителии и слизи

24

обнаружены многочисленные ферменты, способные гидролизировать фосфатные группы (Гладышева и др., 1984; Гладышева, 2002), и возможно, также участвующие в каскаде цепных реакций, сопровождающих процесс обоняния (Гладышева и др., 1982; Гладышева, Семка, 1998; Гладышева, 2002).

Обонятельные рецепторные клетки осуществляют преобразование первичного сенсорного сигнала за счет связывания молекул пахучего вещества с рецепторными белками, которые изменяют свою конформацию. Процесс трансдукции в обонятельной клетке включает несколько последовательных этапов, в которые вовлечены примембранные и мембранные белки, а также ферменты и ионные каналы (Овчинников и др. 1999; Ма1шс е& а1., 1999).

1.4 Дефекты в обонянии человека. Аносмин и биологически значимые запахи для человека

Пороги обонятельной чувствительности человека к некоторым пахучим веществам сильно отличаются по величине. У разных людей обнаруживается так называемая специфическая аносмия, или «запаховая слепота», как часто называют это явление в англоязычной литературе. Исследование крайних вариантов естественной вариабельности в восприятии обонятельных сигналов, согласно мнению многих научных групп, способствует пониманию фундаментальных процессов, лежащих в основе работы обонятельного анализатора как млекопитающих так и человека. Среди изменений функций обонятельной системы помимо полной утраты обоняния, например, в результате травмы или инфекционного заболевания, широко известно явление частичной потери чувствительности к отдельным запахам. Важная роль в исследовании «специфических аносмий» принадлежит американскому учёному Джону Эймуру (Ашооге, 1967). Он предложил общепринятое на сегодняшний день определение понятия «специфической аносмии». Под частичной или

25

специфической аиосмией он понимал неспособность здорового человека распознавать запах определенного вещества в той концентрации, которая доступна для большинства людей, на фоне нормальной общей обонятельной чувствительности к широкому набору пахучих веществ (Атооге, 1977). Интерес ученого к специфическим аносмиям был связан с его концепцией «первичных запахов». Он предположил, что каждый тип специфической аносмии соответствует генетическому дефекту обонятельной рецепторной клетки, отвечающей на один из фундаментальных запаховых сигналов. Подробное исследование и поиск видов специфических аносмий, встречающихся у человека, должны были приблизить ученых к пониманию так называемого «обонятельного кода». В своих экспериментах он проводил предварительное обследование обонятельной чувствительности по отношению к предполагаемому «первичному запаху» у сотен людей, а затем из них отбирал группы по 10-30 человек, чувствительных к исследуемому запаху в выбранной концентрации - «нормосматиков», и нечувствительных к нему -«специфических аносматиков». У испытуемых этих двух групп измерялись и сравнивались пороги чувствительности к определенным пахучим веществам. Способность ощущать определенный запах у испытуемых со специфической аносмией была снижена в 10-1000 раз, по сравнению с таковой у людей с нормальной обонятельной чувствительностью. Таким образом, было показано наличие 8-ми первичных категорий запахов, каждой из которых соответствовала специфическая аносмия. Им были выделены следующие категории запахов: камфорный, острый, эфирный, цветочный, мятный, мускусный, гнилостный, миндальный. И хотя эти исследования в рамках концепции «первичных запахов» не были приняты в научном сообществе, но накопленные данные о специфических аносмиях не только не утратили своей ценности до сих пор, но в свете новых работ по генетике обоняния приобретают новый смысл.

Предположения Дж. Эймура (Amoore, Buttery, 1978) о рецепторных дефектах, лежащих в основе специфических аносмий, по аналогии с цветовой слепотой - дальтонизмом, вполне укладываются в современную концепцию о природе обонятельных молекулярных рецепторах, их генах, нарастающей в процессе эволюции доли псевдогенов ОР и комбинаторном рецепторном коде. То, что специфические аносматики по отношению к определенному пахучему веществу всё же в определенной мере детектируют его, может быть объяснено, согласно представлениям о существовании комбинаторного кода, наличием в обонятельном эпителии нескольких молекулярных рецепторов к данному пахучему веществу с различной степенью сродства к нему. За полвека исследований специфических аносмий был накоплен огромный пласт экспериментального материала. Главным образом, в качестве модели для работы в этой области использовали и продолжают использовать явление специфической аносмии к половому феромону хряка АНД (5а-андрост-1б-ен-3-ону) - С19 - стероид гонадного происхождения содержится большом количестве в слюне и моче хряка и вызывает характерное поведение у самки свиньи в определенный период, поэтому АНД наиболее известен как половой феромон хряка. У рецептивных самок свиней это пахучее вещество способствует принятию характерной позы лордоза (Reed et al., 1974). Однако АНД обнаруживается в моче, слюне и подмышечных выделениях у мужчин (Gower, Ruparelia, 1993; Gower et al., 1994; Wysocki, Preti, 2000; 2004) и отсутствует в аналогичных экскретах у женщин. АНД и близкий ему по структуре стероид андростадиенон, как полагают, может быть кандидатом номер один на роль полового мужского феромона (Grosser et al., 2000; Lundstrom et al., 2003; Hummel, McClintock, 2009). Однако, до настоящего времени не были получены все необходимые доказательства. В литературе имеются данные о влиянии АНД на настроение, сексуальное поведение и сексуальную привлекательность у людей (Cowley et al., 1977; Filsinger et al., 1984; Pause, 2004; Dematte et al.,

27

В

2007), а также о влиянии этого запаха на восприятие боли (Villemure, Bushnell, 2007).

Самое обширное исследование обонятельной чувствительности человека (для анализа были использованы ответы 1,5 миллионов респондентов), осуществленное при участии популярного журнала National Geographic в 1986-1987 годах, подтвердило распространенность на разных континентах специфической аносмии у человека к АНД (в среднем до 35%), а также к искусственному мускусу - галакзолиду (в среднем до 29%) (Gilbert, Wysocki, 1987). Такая фенотипическая вариабельность предполагает участие генетических факторов. Однако в дальнейших исследованиях было получено и множество интересных данных о динамичности этого фенотипа и негенетических влияниях на его проявление.

По различным оценкам, от 35 до 50% человеческой популяции обладает специфической аносмией к АНД (Wysocki, Beauchamp, 1984; Gilbert, Wysocki, 1987; Wysocki et al., 1989). В одном из исследовании людей, обладающих специфической аносмией к АНД, подвергали прерывистым экспозициям к этому запаховому веществу с одной «выключенной» ноздрей, через которую во избежание ретроназального тока этого пахучего раздражителя прогоняли увлажненный воздух. В результате пороги чувствительности к АНД снизились в одинаковой мере при предъявлении раздражителя к обеим ноздрям (Mainland et al., 2002). Более низкие оценки доли аносматиков в некоторых исследованиях (Bremner et al., 2003) могут быть связаны с участием в детекции АНД хемосенсорной структуры - системы тройничного нерва (Boyle et al., 2006). Еще раз отметим, что чувствительные к АНД люди описывают его запах по-разному: как неприятный, напоминающий мочу и пот, или как приятный, сладковатый, цветочный запах (Lundstrom et al., 2003). При этом, чем выше обонятельная чувствительность к АНД, тем более неприятным кажется этот запах. Эти вариации в качественных

28

характеристиках запаха, как уже указывалось выше, позволяют предположить участие различных типов обонятельных рецепторов в детекции АНД (Keller et. al., 2007).

Следует отметить, что в ранних работах были получены данные о существовании у человека аносмии к ИВК (Amoore, 1977). ИВК входит в состав пота человека и его вагинальных выделений, процент выявления специфической аносмии у человека к ИВК был значительно ниже и составил около 3% (Amoore, 1977). В недавнем генетическом исследовании ученые предложили выделить и другой крайний вариант чувствительности к ИВК - специфическую гиперосмию по отношению к этому пахучему веществу (Menashe et al., 2007). В литературе пока не описано различий в качественной характеристике запаха ИВК у людей с разными порогами чувствительности.

Явление специфической аносмии представляет значительный интерес для экспериментального использования как модели в генетических исследованиях механизмов обонятельной рецепции и кодирования качества запахов. Ранние работы показали, что наблюдается рецессивное менделевское наследование обонятельной чувствительности к экзальтолиду (мускусный запах) (Whissel-Buechy, Amoore, 1973). Доказано, что обонятельная чувствительность к АНД также контролируется генетическими факторами. В исследованиях на близнецах в 100% случаев однояйцовые близнецы оказывались либо оба чувствительны к АНД, либо оба нечувствительны к этому запаху, тогда как среди неидентичных близнецовых пар совпадение составило лишь 61%. Коэффициент корреляции между порогами чувствительности к АНД у однояйцевых близнецов был равен 0.95, тогда как у разнояйцевых - 0.22 (Wysocki, Beauchamp, 1984). Анализ признака в семьях (67 семей из окрестностей г. Филадельфия, США) показал сложный характер наследования. Авторами была предложена модель, объясняющая наблюдаемое распределение через возможное сцепление этого признака с

29

х-хромосомой (Wysocki, Beauchamp, 1991). Предложенная авторами концепция о генетической природе возникновения специфической аносмии была доказана в модельных экспериментах на мышах линии С57 BL/6, обладающих специфической аносмией к ИВК на уровне перефирического отдела обонятельного анализатора, а также при исследовании их гибридов первого поколения после скрещивания с мышами другой линии, обладающими нормальной чувствительностью к этому пахучему веществу (Гладышева и др., 1987, 1992; Новиков, 2002; Wang et. al., 2004).

1.5 Особенности функционирования обонятельной системы млекопитающих и человека

У человека наблюдается снижение обонятельной чувствительности к целому ряду запахов при старении (Doty et. al., 1984). При этих процессах отмечены значительные морфологические изменения в обонятельном эпителии у старых животных (Hind, 1981). Исследование, проведенное на основе опроса 10.7 млн. человек, также показало уменьшение чувствительности обоняния с возрастом по всем 6-ти исследованным запахам (Gilbert, Wysocki, 1987). При этом способность к различению качества запахов также уменьшалась. В модельных опытах на мышах из разных возрастных групп было продемонстрировано, что у них существует тесная корреляция между чувствительностью к пахучим веществам, особенно к тем, которые имеют биологическую значимость, например к ИВК, и возрастными изменениями (Гладышева, Троицкая, 1989; Гладышева, 2005; Борякова и др., 2007; Мельник, 2007; Мельник и др., 2009). Причем эти изменения в обонятельной чувствительности проявляются как на поведенческом уровне (Мельник и др., 2009), так и на уровне электрофизиологических ответов, зарегистрированных в обонятельном эпителии (Гладышева, Троицкая, 1989) и сопровождаются определенными структурными перестройками в ткани обонятельного

зо

эпителия (Гладышева, Троицкая, 1988). Так, у молодых животных в обонятельном эпителии обнаруживается меньшее число рецепторных клеток по сравнению с половозрелыми, тогда как у старых - встречаются зоны в обонятельном эпителии с признаками дегенеративных изменений, снижением его высоты, что в сильной степени отражается на чувствительности к ИВК, т.к. в этих областях обонятельного эпителия ответы на стимуляцию этим пахучим веществом вообще отсутствуют, хотя на раздражение этих участков сильно пахнущими синтетическими веществами типа амилацетата возникает стандартный ответ обонятельных рецепторов (Гладышева, Троицкая, 1989). Эти исследования могут свидетельствовать о том, что обонятельная чувствительность к биологически значимым пахучим веществам находится под контролем половых гормонов и ее уровень определяется их содержанием в крови. Именно по этой причине обонятельная чувствительность к такого рода запахам наиболее высока у половозрелых животных.

Можно считать доказанным влияние половых гормонов на работу обонятельной системы, однако неизвестен уровень, на котором осуществляется это воздействие, а также физиологический механизм последнего. Показано, что в цитозоле клеток обонятельной выстилки крыс содержится значительное количество эстрадиолсвязывающих белков (УапеШ, ВаШош, 1982), что может быть веским аргументом в пользу существования непосредственной связи между половой и обонятельной системами. В настоящее время выделяют два типа возможного воздействия гормонов на обонятельный анализатор: а) длительное воздействие - через влияние на нейрогенез рецепторных клеток обонятельного эпителия; б) быстрое воздействие - колебания обонятельной чувствительности и поведенческих реакций в течение полового цикла, осуществляемое на уровне центральных воздействий (Гладышева, Троицкая, 1994).

Существование медленного тонического влияния половых стероидов на функцию обонятельных рецепторных клеток было показано в опытах с использованием кастрации. Предполагают, что под эндокринным контролем находится процесс деления базальных клеток, из которых в результате дифференцировки образуются рецепторные клетки (Гладышева, ТроицкаяД990; 1994).

Как было отмечено в начале обзора, на разных стадиях полового цикла у самок наблюдается изменение обонятельной чувствительности к воспринимаемым запахам. Было установлено, что в проэструсе чувствительность к запахам максимальна, тогда как в другие периоды цикла она снижается, достигая минимальных значений в период метэструса (Schmidt et. al., 1982; Wallis, 1989; Гладышева, Троицкая, Георгиева, 1992; Борякова и др., 2007). Известны такие данные и для человека (Graham, McGrew, 1980; Quadagno et al., 1981; Cutler et al., 1985; Bromley, Doty, 2010). Наиболее чувствительным обоняние делается в период предшествующий овуляции, например чувствительность к АНД возрастает. Женщины, которые были в компании трех мужчин раз в неделю, как правило, имеют более короткие циклы, чем те, которые провели меньше времени с мужчинами (McClintock, 1971; Cutler et al., 1980). У женщин же, принимающих противозачаточные таблетки, обоняние остается постоянным на протяжении всего цикла (Kohl et al., 2001). В другом подобном исследовании приняли участие женщины от 18 до 40 лет, которым дополнительно были предложены запахи аниса, мускуса, гвоздики, нашатыря и цитруса (Navarrete-Palacios et. al., 2003). Хорошо известно, что во время беременности происходят изменения обонятельной чувствительности. Например, экзальтолид (лактон 15-оксипентадекановой кислоты) для женщин в обычном состоянии обладает сильным и неприятным запахом, тогда как во время беременности воспринимается как слабый и приятный. Более поздние исследования подтвердили, что в первый триместр беременности у 74% женщин

32

определенные запахи воспринимались как менее приятные, чем до или после беременности; 58% из них показали, что некоторые повседневные запахи даже явились причиной отвращения. Также было отмечено увеличение и общей чувствительности к запахам у беременных (Cantoni et al., 1998). Как показали результаты многочисленных исследований, обоняние человека в значительной степени зависит и от половой принадлежности. Женщины обычно превосходят мужчин по чувствительности, узнаванию и различению запахов (Cain, 1982; Doty et al., 1985; Engen, 1987; Brand, Millot, 2001; Larsson et al., 2003).

В ранних исследованиях было обнаружено, что женщины могли лучше мужчин определять запахи камфоры, цитрала, розовой и вишневой воды, мяты и анетола (Toulouse, Vaschide, 1899). Аналогичные результаты были получены и в ряде последующих работ (Kloek, 1961; Cain, 1982; Doty, 1984). Было показано, что женщины были более чувствительны и к запаху тестостерона, но у них не обнаруживалось различий в чувствительности к таким пахучим веществам как сафрол, гуякол, амилсалицилат и эвкалипт. Однако по отношению к запаху камфоры обонятельная чувствительность женщин была на порядок выше, чем у мужчин (Le Magnen J., 1952). Более поздние исследования обнаружили различия в чувствительности к запахам многих веществ, включая цитраль, амилацетат, производные АНД, экзальтолида, фенилэтилового спирта, т-ксилена и пиридина (Schneider, Wolf, 1955; Koelega, Koster, 1974; Deems, Doty, 1987). Феномен индуцированной чувствительности к ряду запахов (бензальдегид, цитраль) у женщин репродуктивного возраста был подтвержден в исследованиях на группах испытуемых (Dalton et al., 2002). В экспериментах с использованием нескольких сотен веществ было обнаружено, что для девяти пахучих веществ пороги обонятельной чувствительности были гораздо ниже у женщин чем у мужчин, а также, что девочки превосходили мальчиков по ряду тестов на различения запахов (Koelega, Koster, 1974).

Таким образом, результаты многочисленных исследований свидетельствуют о значительных изменениях обонятельной чувствительности, которые определяются половыми гормонами, причем эндокринный контроль обонятельной функции, по-видимому, осуществляется как на уровне периферических, так и центральных отделов обонятельной системы.

Исходя из выше сказанного, обонятельная чувствительность к АНД и ИВК у человека также должна находиться в зависимости от таких факторов, как пол и возраст, поскольку эти пахучие вещества имеют признаки биологически значимых: определяются в секретах человека (Amoore, 1977; Gower, Ruparelia, 1993), а также АНД в частности предполагается кандидатом в мужской половой феромон (Wysocki, Preti, 2009). Однако, если исследование действия АНД интенсивно изучается, то эксперименты по изучению ИВК крайне ограничены. Так было замечено, что обонятельная чувствительность к АНД у мужчин и женщин разного возраста отличается. Например, дети в возрасте трёх лет, по-видимому, определяют запах АНД (Schmidt, Beauchamp, 1988). Доля специфических аносматиков по отношению к АНД у представителей мужского пола в возрастной группе 15-20 лет в 3 раза превышает таковую в возрастной группе 9-14 лет (Dorries et al., 1989). У мужчин, которые были способны до периода полового созревания детектировать АНД, пороги чувствительности с возрастом увеличивались. У женщин же наблюдалась иная картина: тенденция снижения чувствительности к АНД с возрастом оказалась менее выраженной. Однако те женщины, кто изначально чувствовали АНД, с возрастом стали ещё более чувствительными к этому запаху. При этом пороги чувствительности к контрольному пахучему веществу - пиридину в этот возрастной период не изменились (Wysocki, Beauchamp, 1991).

Примечательно, что независимой группой исследователей были отмечены сходные половые и возрастные различия в определении

34

близкого по структуре и запаховой характеристике стероида андростадиеноиа (Hummel et al., 2005). Интересно, что более поздние сообщения расширяют границы этого явления: падение обонятельной чувствительности у юношей в период полового созревания было отмечено и в отношении некоторых других, неродственных АНД, неприятных запахов (Chopra et al., 2008). Комментируя эти результаты, необходимо отметить, что в этих работах возрастные группы складывались стихийно и никто детально и систематически не изучал возрастные изменения обонятельной чувствительности к АНД у представителей мужского и женского полов. В то же время проведение таких исследований могло бы дать ответы о возникновении и природе так называемого «полового диморфизма» в чувствительности к этому веществу.

Что же касается обонятельной чувствительности человека к ИВК, то, как уже указывалось выше, это пахучее вещество и характер его обонятельной рецепции человеком практически не изучены, хотя в модельных экспериментах на мышах были получены данные, указывающие на сопряженность его рецепции с возрастными и половыми особенностями (Мельник, Носова, 2000; Гладышева, 2005; Борякова и др., 2007; Мельник и др., 2009).

Учитывая значительный интерес, проявляемый исследователями в последнее время к особенностям обонятельной рецепции человека запахов феромонального типа, в настоящей работе была изучена обонятельная чувствительность к АНД и ИВК у представителей мужского и женского полов из разных возрастных групп от младшего до половозрелого возраста.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Шуклина, Мария Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Проведенные исследования показали, что у мальчиков и девочек младшего возраста до наступления полового созревания наблюдается высокая способность идентифицировать АНД. Так число представителей -аносматиков при предъявлении АНД в различных концентрациях характеризуется у тех и других близкими значениями и составляет 46 и 41% соответственно, а количество детей, дающих положительные ответы на предъявление АНД - 54% у мальчиков и 59% - у девочек, соответственно. Средний уровень обонятельной чувствительности и у тех, и у других в этот возрастной период составил 3,53±0,13 и 3,4±0,11 балла.

2. При достижении мальчиками и девочками возраста полового созревания и далее происходят значительные изменения в характере рецепции АНД. Число юношей и взрослых мужчин, способных идентифицировать запах АНД, снижается до 25%, а девушек и взрослых женщин наоборот возрастает до 85%. Средний уровень обонятельной чувствительности к этому пахучему веществу претерпевает аналогичные изменения и составляет 2,73±0,10 у юношей и 1,6±0,13 балла у взрослых мужчин, тогда как у девушек 3,93±0,11 балла и взрослых женщин 4,53±0,07 балла.

3. Качественно-эмоциональная оценка запаха АНД представителями мужского и женского полов также имеет различия. Соотношение числа представителей, оценивающих АНД как «неприятный» или «приятный» запах для мужской популяции, не имело возрастных различий и в нем всегда преобладали численно те субъекты, которые идентифицировали АНД как «приятный» запах 97% против 3%, соответственно. Для женской популяции, наоборот, наблюдался рост числа субъектов, характеризующих АНД как «неприятный» запах с 27% у девочек, до 73% - у взрослых женщин.

4. Как показали полученные результаты, обонятельная рецепция ИВК у представителей мужского и женского полов также имеет свои возрастные и половые отличия, хотя и без ярко выраженного диморфизма. В раннем возрасте у представителей мужского пола число субъектов, способных идентифицировать запах ИВК выше, чем в аналогичной женской группе и составляет 79% и 53%, соответственно. При достижении возраста половой зрелости значительно возрастает число представительниц женского пола, способных воспринимать ИВК - до 78%, тогда как такое число субъектов - мужчин тоже увеличивается, но не так значительно. В итоге среди взрослых число таких представителей среди женщин и мужчин выравнивается и достигает 90%.

5. В ходе проведенных исследований были выявлены возрастные особенности изменений в среднем уровне обонятельной чувствительности к ИВК, который у мальчиков составлял 3,4±0,17 балла, а у девочек

2,53±0,13 балла. У взрослых мужчин этот показатель равен 5-ти баллам, а у женщин - 4,33±0,12 балла, т.е близки по показателям. Качественноэмоциональная оценка запаха ИВК имела четкую возрастную зависимость у обоих полов, для которых в детских группах преобладала оценка этого запаха как «приятного» - 80%, а у взрослых - как резко «неприятного» -80%.

6. Как показали результаты, характер рецепции ВАН у разновозрастных представителей мужского и женского полов имел сходные показатели, достоверно отличаясь только в значениях среднего уровня обонятельной чувствительности для младших и старших возрастных групп, составляя 3,73±0,14 баллов у мальчиков и 3,82±0,12 баллов у девочек, а у мужчин - 4,2±0,09 балла и 4,23±0,07 балла у женщин, соответственно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные нами исследования показали, что практически половина детей раннего возраста (3 года) мальчики и девочки способны идентифицировать АНД в отличии от взрослых представителей мужского и женского полов, у которых эта способность выражена неодинаково. Число взрослых мужчин, способных реагировать и узнавать АНД снижается в 2 - 2,5 раза, а число женщин, наоборот, увеличивается до 85%. Причем, эти изменения в реакции на АНД происходят у них в период полового созревания. Таким образом, можно полагать, что сходные характеристики рецепции АНД у детей обоих полов в раннем возрасте, могут быть связаны с зависимостью экспрессии рецепторных белков, которые определяют у человека способность идентифицировать АНД, от женских половых гормонов эстрогенов, т.к. известно, что уровень эстрогенов в организме и девочек, и мальчиков до момента пубертата близок и составляет до 22 пг/мл (Бернштейн, 1998).

Это предположение может быть подтверждено с одной стороны возможностью эстрогенов быть активными модуляторами экспрессии в

104 других типах тканей (Гладышева, Троицкая, 1988), а с другой - более ранними исследованиями, в которых были высказаны предположения о связи гена, экспрессирующего соответствующий рецепторный белок с х-хромосомой (Wysocki, Beauchamp, 1984).

Тендерные изменения в способности идентифицировать АНД начинают происходить у испытуемых в период полового созревания. У женщин этот факт увеличения числа представительниц детектирующих АНД может быть объяснен увеличением уровня эстрогенов в крови, концентрация которых начиная с периода пубертата, возрастает на порядок. Почему снижается число мужчин по сравнению с мальчиками, способных к идентификации АНД тогда как, уровень эстрогенов в крови у них остается примерно на том же уровне. Этот факт в настоящее время объяснить не представляется возможным с тех позиций, с которых его можно объяснить для рецепции АНД у женщин. Вероятно, могут существовать достаточно сложные конкурентные отношения между эстрогенами и андрогенами в их влияниях на генетические мишени. Однако, этот вопрос потребует дополнительной проработки. Весьма интересен тот факт, что среди зрелых мужчин нетрадиционной ориентации способность идентифицировать АНД сохраняется на высоком уровне (Lübke et al., 2009).

Таким образом, еще раз важно отметить, что половой диморфизм в рецепции АНД человеком не является врожденным, а формируется в период полового созревания, и что особую роль в возникновении этого феномена играют соотношения уровня половых гормонов в крови у мужчин и у женщин. Детально подобное влияние на рецепцию других биологически значимых пахучих веществ было исследовано на экспериментальных моделях (Гладышева, 2005).

Еще одним важным фактом, установленным в проведенных исследованиях является то, как изменяется характер качества запаховых ощущений у человека при рецепции АНД. В последних исследованиях, как

105 мы указывали выше, было показано, что качество запаха воспринимаемого АНД у человека определяется видом и сочетанием определенных аллелей в генах, кодирующих рецепторный белок, отвечающий за рецепцию АНД (Keller et al., 2007). При этом возрастной и и тендерный факторы и их влияние на определение качества запаха АНД в этой работе не анализировались. В наших исследованиях было показано, что в восприятии АНД у девочек и мальчиков преобладает характеристика «приятный запах». У представителей мужского пола никаких возрастных изменений в этом восприятии не происходят: среди взрослых мужчин, способных идентифицировать АНД, сохраняется то же число испытуемых, что и среди детей, описывающих этот запах как «приятный» и как «неприятный». Другие показатели характеризуют эти реакции у девочек, девушек и взрослых женщин, у которых с ростом числа пациенток, способных к идентификации АНД, также наблюдается увеличение тех представительниц, которые описывают свои ощущения как очень «неприятный» запах. Таким образом, результаты, трактующие зависимость качества идентифицируемого АНД только от наличия соответствующих аллелей в генах, экпрессирующих разновидности АНД - рецепторного белка (Keller et al., 2007), нельзя считать однозначными и потребует дополнительных лабораторных и популяционных исследований.

Результаты, полученные относительно обонятельной рецепции ИВК, обнаруживают некоторые возрастные отличия между мужчинами и женщинами. Было установлено, что мальчики более чувствительны к данному запаховому раздражителю, чем девочки. Довольно неожиданно, но в модельных экспериментах на мышах такая разница между молодыми самцами и самками также была обнаружена (Гладышева и др., 1987, 1992; Гладышева, Троицкая, 1989; Гладышева, 2005; Мельник, 2007). С возрастом способность идентифицировать ИВК значительно увеличивается и у мужчин, и у женщин. Такая высокая способность взрослых представителей обоих полов реагировать на ИВК была показана

106 и другими авторами как и гиперосмия (Menashe et al., 2007) к этому пахучему веществу. Этот факт был продемонстрирован на людях нами. Аносмия к ИВК составила только 10%, что близко по значению данным, установленным ранее (Amoore, 1977).

В настоящее время не представляется возможным понять какую роль в тендерных взаимоотношениях может играть ИВК, но данные о возникновении гиперосмии к этому пахучему веществу у половозрелых субъектов свидетельствуют в пользу того, что это пахучее вещество может иметь значение в социальных взаимоотношениях. Качественные характеристики и характер изменения восприятия этого запаха с возрастом и у мужчин, и у женщин имеют значительное сходство и возможно связаны с компонентами видового запаха.

В качестве нейтрального пахучего стимула был использован синтетический ВАН, который по порогам обонятельной чувствительности у человека сходен и с АНД, и с ИВК. Как показали результаты тестирования ВАН, не обнаруживаются тендерные различия в его рецепции, а возрастные изменения были аналогичны тем, что наблюдались у человека для других синтетических индифферентных пахучих веществ, а также наблюдались и для других видов млекопитающих (Гладышева, Троицкая, 1989).

Следует также отметить тот факт, что все исследования по рецепции АНД, которые были выполнены ранее, затрагивали только очень ограниченные возрастные категории людей (Wysocki, Beauchamp, 1984; Gilbert, Wysocki, 1987; Dorries et al., 1989; Wysocki et al., 1989; Wysocki, Beauchamp, 1991). Проведенные нами исследования охватили широкую возрастную категорию представителей мужского и женского полов от младшего до половозрелого возраста, что и позволило выявить возрастные и тендерные различия в рецепции пахучих веществ феромонального типа, а также установить факт отсутствия врожденных различий в рецепции

АНД и связать происхождение диморфизма в его идентификации с половым созреванием и уровнем половых гормонов в крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шуклина, Мария Николаевна, 2012 год

Литература:

1. Борякова Е.Е., Гладышева О.С., Крылов В.Н. Возрастная динамика обонятельной чувствительности у самок лабораторных мышей и крыс к запаху изовалериановой кислоты // Сенсорные системы. 2007. Т.21.№ 4. С. 341-346.

2. Бронштейн A.A. Обонятельные рецепторы позвоночных / Л.: Наука. 1977. 160 с.

3. Гирман C.B. Половые различия в запахе мочи молодых лабораторных крыс // Сенсорные системы. 1986. Т.З. № 4. С. 321-324.

4. Гладышева О.С. Свойства молекулярных форм щелочной фосфатазы из обонятельного эпителия крысы и мыши // Сенсорные системы. 2002. Т. 16. №4. с. 343-348.

5. Гладышева О.С. Рецепция запахов и молекулярно-структурная организация поверхности обонятельного эпителия позвоночных // автореферат докторской диссерт. Н. Новгород: ННГУ. 2005. 43 с.

6. Гладышева О.С. Обонятельная система позвоночных животных как канал назального транспорта веществ в структуры мозга // Сенсорные системы. 2007. Т. 21. № 2. С. 99 - 113.

7. Гладышева О.С., Кукушкина Д.М., Мартынова Г.И., Сафронов В.П. Особенности состава и формирования обонятельной слизи // Химические сигналы животных / Под ред. В.Н. Соколова. М. 1982. С.178 -197.

8. Гладышева О.С., Кукушкина Д.М, Опритов В.А., Садиков Г.Б.,

Швец И.М. АТФ в обонятельном органе лягушки // Цитология. 1984. Т 26. №7. С. 788-792.

9. Гладышева О.С., Семка Т.В. Экспериментальные подходы к изучению энзиматической активности поверхности обонятельного эпителия // Сенсорные системы. 1998. Т. 12. № 3. С. 263-270.

10. Гладышева О. С., Троицкая В. Т. Возрастные изменения обонятельной чувствительности у лабораторных мышей // Нейрофизиология. 1989.Т. 21. № 6. С. 723-729.

11. Гладышева О. С., Троицкая В. Т. Эндокринный контроль обонятельной рецепции//Биофизика. 1994. Т.39. № 3. С. 538-542.

12. Гладышева О.С., Троицкая В.Т. Влияние гонадоэктомии и последующих инъекций тестостерона на обонятельное поведение самцов мышей // Сенсорные системы, 1997. Т. 11. № 3. С. 213-221.

13. Гладышева О.С., Троицкая В.Т. Рецепция запахов и нейрогенез в обонятельном эпителии // Нейрофизиология. 1990. Т.22. №4. С.500 - 506.

14. Гладышева О.С., Троицкая В.Т. Современные представления о принципах различения запахов в обонятельном органе позвоночных // Успехи физиол. наук. 1985. Т. 16. №2. С. 98-111.

15. Гладышева О.С., Троицкая В.Т. Изменчивость высоты эпителия и амплитуды электроольфактограммы у лабораторных мышей // Физиол. журн. СССР: 1988. Т. 74. № 5. С. 749-751.

16. Гладышева О. С., Троицкая В. Т., Георгиева Т.В. Поведенческая реакция на изовалериановую кислоту у самок мышей в течении эстрального цикла//Сенсорные системы. 1992. Т.6. №3. С. 141.

17. Гладышева О.С, Троицкая В.Т., Новиков С.Н. Специфическая аносмия к изовалериановой кислоте в периферическом отделе обонятельного анализатора лабораторной мыши // Нейрофизиология. 1987. Т. 73. №11. С. 1565-1568.

18. Гладышева О.С., Троицкая В.Т., Новиков С.Н. Особенности обонятельной рецепции у лабораторных мышей линии АК и C57BL/6 // Проблемы химической коммуникации животных. 1991. Т.З. С. 334-345.

19. Захаренков В.И. Энциклопедия ароматов / Природа и человек. М.: Мир.2000. 376 с.

20. Зинкевич Э.П., Курятов Н.С. Состав летучих кислот и оснований мочи некоторых видов грызунов // Первое всесоюзное совещание по химической коммуникации животных. 1979. № 4. С. 86-87.

21. Карш Ф., Линкольн Д. У., Линкольн Дж. А. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих / М.: Мир. 1987. 305 с.

22. Мельник С.А. Эндокринная модификация обонятельной чувствительности самцов мышей // Автореф. дис. канд. биол. наук. Н.-Н.: 2007. 23с.

23. Мельник С.А., Гладышева О.С., Крылов В.Н. Возрастные изменения обонятельной чувствительности самцов мышей к запаху изовалериановой кислоты // Сенсорные системы. 2009. Т.23. №2. С. 151 -155.

24. Мельник С.А., Носова Е.Е. Возрастные изменения обонятельных порогов у мышей // Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов». 2000. Т.4. С. 45-46.

25. Новиков С.Н. Феромоны и размножение млекопитающих / Л.: Наука. 1988. 169 с.

26. Новиков С.Н., Гладышева О.С., Троицкая В.Т., Чуракова Г.А. Специфическая аносмия к изовалериановой кислоте у лабораторных мышей линии C57BL/6: рецессивный характер наследования // ДАН РАН. 2002. Т. 387. №4. С. 562-564.

27. Овчинников Ю.М., Морозова C.B., Минор A.B. Нарушения обоняния (вопросы теории, диагностики, лечения) / M.: ММА им. Сеченова. 1999. 156 с.

28. Соколов В. Е., Котенкова Е. В. Язык запахов / M. 1985. 69 с.

29. Тонков В.Н. Анатомия человека / Органы обоняния. М. 1946. С.370-379.

30. Фесенко Н.К., Фесенко Е.Е. Компоненты обонятельной слизи лягушки. Возможный механизм рецепции пахучих веществ / Механизмы сенсорной рецепции. Л.: Наука. 1977. С. 209-214.

31. Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации. 2008.

32. Abaffy T., Matsimami H., Luetje C.W. Functional analysis of a mammalian odorant receptor subfamily // J. Neurochem. 2006. V. 79. №5. p. 1506-1518.

33. Allison A.C. The morphology of the olfactory system in the vertebrates // Bio. Reviews. 1953. V.28. P. 195-244.

34. Amoore J.E. Specific anosmia and the concept of primaiy odors // Chem. Senses and Flavor. 1977. № 2. P. 267-281.

35. Amoore J.E. Specific anosmia: a clue to the olfactory code // Nature. 1967. V. 214. № 5093. P. 1095-1098.

36. Amoore J.E., Buttery R. G. Partition coefficient and comparative olfactometry // Chemical Senses. 1978. №3. P. 57-71.

37. Balboni G.C., Vanneli G.B. Neuroendocrine aspects of the olfactory function // Arch. Ital. Anat. & Embriol. 1981. V. 86. P.l-17.

38. Baxi K.N., Dorries K.M., Eisthen H.L. Is the vomeronasal system really specialized for detecting pheromones? // Trends in Neuroscience. 2006. V. 2. P. 1-7.

39. Berliner D.L. Fragrance compositions and other compositions which contain human pheromones // U.S. patent 5. 1993. P. 134.

40. Berliner D.L. Fragrance compositions containing human pheromones // US patent 5. 1994. P. 141.

41. Berliner D.L., Monti-Bloch L., Jennings-White C., Diaz-Sanchez V. The functionality of the human vomeronasal organ (VNO) // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 1996. V.5. № 37. p. 259-265.

42. Boulkroune N, Wang L., March A., Walker N., Yacob T. Repetitive olfactory exposure to biologically significant steroid androstadienone causes a hedonic shift and gender dimorphic changes in olfactoiy - evoked potentials // Neuropsychopharmacol. 2007. V. 32. № 8. P. 1822 - 1829.

43. Boyle J.A., Lundstrom J.N., Knecht M., Jones-Gotman M., Schaal B., Hummel T. On the trigeminal percept of androstenone and its implications on the rate of specific anosmia // J. Neurobiol. 2006. V. 66. № 13. P. 1501-1510.

44. Brand G., Millot J-L. Sex differences in human olfaction: Between evidence and enigma // Experiment. Psychol. 2001. V.54. №. 3. P. 259—270.

45. Bremner E.A., Mainland J.D., Khan R.M., Sobel N. The prevalence of androstenone anosmia// Chem. Senses. 2003. V. 28. № 5. P. 423-432.

46. Bromley S.M., Doty R.L. Olfaction in dentistry // Oral Diseases. 2010. V. 16. P. 221-232.

47. Buck L.B. The molecular architecture of odor and pheromone sensing in mammals// Cell. 2000. V.100. P. 611-618.

48. Buck L.B., Axel R. A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition // Cell. 1991. V. 65. №1. P. 175-187.

49. Cain W.S. Odor identification by males and females: predictions vs. performance // Chemical Senses. 1982. № 7. P. 129—142.

50. Cantoni P., Hudson R., Distel H., Laska M. Changes in olfactory perception and dietary habits in the course of pregnancy: a questionnaire study // XIII European Chemoreception Research Organization Congress abstracts. Siena. 1998. P. 286-273.

51. Charpentier A., Bednachek A., Daniel R., Hawkins K., Laflin K., Gaddis S., MacZeol M., Aldaz C. Effect estrogen on global gene expression: identification of novel target of estrogen action // Cancer Res. 2000. V. 60. № 21. P. 5977-5983.

52. Chen D., Haviland-Jones J. Human olfactory communication of emotion //Perception and Motor Skills. 2000. V. 31. № 6. P. 771-781.

53. Chopra A., Baur A., Hummel T. Thresholds and chemosensory event-related potentials to malodors before, during, and after puberty: differences related to sex and age // Neuroimage. 2008. V. 40. № 3. P. 1257-1263.

54. Cowley J.J., Johnson A.L., Brooksbank B.W. The effect of two odorous compounds on performance in an assessment of people test // Psychoneuroendocrinol. 1977. V. 2. № 2. P. 159-172.

55. Cutler W.B., Garcia C.R, Krieger A.M. Sporadic sexual behavior and menstrual cycle length in women // Hormones and Behavior. 1980. V. 17. №

38. P. 163-172.

56. Cutler W.B., Preti G., Erikson B„ Huggins G., Garcia C.K. Sexual behavior frequency and biphasic ovulatory type menstrual cycle patterns // Physiology & Behavior. 1985. V. 7. JVb 15. P.805-810.

57. Cutler W.B., Preti G., Krieger A.M., Huggins G.R., Garcia C.R., Lawley HJ. Human axillary secretions influence women's menstrual cycles: The role of donor extract from men // Hormones and Behavior. 1986. V. 32. № 20. P. 463-473.

58. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine

neurons in the cental nervous system. Experimentally induced changes in the

intraneuronal amine levels of bulbospinal neuron systems // Acta physiol. 1965. № 64. P. 1-36.

59. Dalton P. Doolittle N., Breslin P.A. Gender-specific induction of enhanced sensitivity to odors //Nat. Neurosci. 2002. V. 5. № 3. p. 199.200.

60. De Lorenzo A.J. Electron microscopic observations of the olfactory

mucosa and olfactory nerve // J. Biophys. Biochem. CytoL 1957. № 25. P. 839850.

61. Deems D. A., Doty R. L. Age-related changes in the phenyl ethyl alcohol odor detection threshold // Trans Penn Acad. Opthamol. Otolaryngol. 1987. V. 65. № 3. P. 646—650.

62. Dematte M.L., Osterbauer R. Spence C. Olfactory cues modulate facial attractiveness // Chem. Senses. 2007. V. 47. № 13. p. 603-610.

63. Draghin R., Caillaud C., Manicom R., Pavirani A., Kahu A., Poenaru L.

Gene delivery into the central nervous system by nasal instillation in rats // Gene Ther. 1995. V. 2. P. 418-423.

64. Domes K.M., Schmidt HJ, Beauchamp G.K., Wysocki C J. Changes in sensitivity to the odor of androstenone during adolescence // Dev. Psychobiol. 1989. V. 22. №5. P. 423-435.

65. Doty R.L. Endocrine influences upon human olfactory function // Neural control of reproductive function: Alan R. Liss. Inc. 1989. № 5.P. 567581.

66. Doty R.L., Applebaum S.L, Zusho H., Settle R.G. Sex differences in odor identification ability: a cross-cultural analysis // Neuropsychologia. 1985. V. 2. № 32. p. 667—672.

67. Doty R. LKligman A., Leyden J. Communication of gender from human axillary odors: Relationship to perceived intensity and hedoncity // Behav. Biol. 1978. № 23. P. 373—380.

68. Doty R.L., McKeown D.A., Lee W.W., Shaman P. A study of the test-retest reliability of ten olfactory tests // Chem. Senses. 1995. V. 10. № 4. p. 645656.

69. Doty R. L. Shaman P., Applebaum S.L., Giberson R, Siksorski L., Rosenberg L. Smell identification ability: changes with age // Science. 1984. V. 62. № 15. P. 1441—1443.

70. Eggert F., Ferstl R., Miiller-Ruchholtz W. MHC and olfactory communication in humans // XIII European Chemoreception Research Organization Congress abstracts. Siena. 1998. P. 151-176.

71. Engen T. Remembering odors and their names // American Scientist. 1987. V. 104. №4.P. 497—502.

72. Filsinger E.E., Braun J.J., Monte W.C., Linder D.E. Human (Homo sapiens) responses to the pig (Sus scrofa) sex pheromone 5 alpha-androst- 16-en-3-one // J. Comp. Psychol. 1984. V. 98. №2. P. 219-222.

73. Firestein S., Picco C., Menini A. The relation between stimulus and response in olfactory receptor cells of the tiger salamander // J. Physiol. 1993. V.468. P. 1-10.

74. Friedmann D., Osborne A. The ultra structure of the olfactory neuroblastoma // Minerva Otorinolaringologica. 1974. V. 98. P. 185-189.

75. Gandelman R. Gonadal hormones and sensory function // Neurosci. Biobehav. Reviews. 1983. № 7. P. 1-17.

76. Gilbert A. N., Wysocki C. J. The Smell Survey Results // National Geographic. 1987. № 54. p. 514_525,

77. Glusman G., Yanai I., Rubin I., Lancet D. The complete human olfactory subgenome // Genome Res. 2001. V. 11. № 5. p. 685-702.

78. Gower D.B., Ruparelia B.A. Olfaction in humans with special reference

to odorous 16-androstenes: their occurrence, perception and possible social,

psychological and sexual impact // J. Endocrinol. 1993. V. 137. № 2. P. 167187.

79. Gower D.B., Holland K.T., Mallet A.I., Rennie P.J., Watkins W.J. Comparison of 16-androstene steroid concentrations in sterile apocrine sweat and axillary secretionsrinterconversions of 16-androstenes by the axillary microflora - a mechanism for axillary odour production in man? // J. Steroid Biochem. a. Mol. Biol. 1994. № 23. P.409-418.

80. Graham C.A., McGrew W.C. Menstrual synchrony in female undergraduates living on a co-educational campus // Psychoneuroendocrinology. 1980. V. 30. № 2. P. 245-252.

81. Graziadei P.P.C. The olfactory mucosa of vertebrates // Handbook of Sensory Physiology. Chemical Senses. Olfaction. 1971. V. 130. № 12. P. 27-58.

82. Grosser B.J., Monti-Bloch L., Jennings-White C., Berliner D.L. Behavioral and electrophysiological effects of androstadienone, a human pheromone //Psychoneuroendocrinol. 2000. V. 36. № 27. P. 289-299.

83. Haberly L. B., Prise J. L. The axonal projection patterns of the mitral

and tufted cells of the olfactory bulb in rat // Brain Res. 1977. V. 129. P. 129152.

84. Hagino-Yamagishi K. Diverse systems for pheromone perception: multiple receptor families in two olfactory systems I I Zoological Science. 2008. V. 236. №27. P. 1179-1189.

85. Halpern M., Martinez-Marcos A. Structure and function of the vomeronasal system: an update // Progress in Neurobiology. 2003. V. 186. № 7. P. 245-318.

86. Hind J.W. Aging in the rat olfactory system // J. Comp. Neurol. 1981. V. 159. P. 441-453.

87. Hummel T., Krone F., Lundstrom J.N., Bartsch O. Androstadienone odor thresholds in adolescents // Horm. Behav. 2005. V. 47. № 3. P. 306-310.

88. Hummel T.A., McClintock M.K. Putative human pheromone androstadienone attunes the mind specifically to emotional information // Hormones and Behavior. 2009. V. 47. p. 548-559.

89. Jacob S., McClintock M.K. Psychological state and mood effects of

steroidal chemosignals in women and men // Hormones and Behavior. 2000. V. 76. P. 57-78.

90. Jacob S., McClintock M.K., Zelano B., Ober C. Paternally inherited HLA alleles are associated with women's choice of male odor // Nature Genetics. 2002.

V. 53. P.175-179.

91. Johnston R.E. Olfactory and vomeronasal mechanism of communication // Taste, olfaction and the central nervous system / Ed. D. W. Pfaff. New York: Rockefeller Univ. Press. 1985. № 19. P. 322-345.

92. Kajiya K., lnaki K., Tanaka M., Haga T., Kataoka H., Touhara K.

Molecular bases of odor discrimination: Reconstitution of olfactory receptors

that recognize overlapping sets of odorants // J. Neurosci. 2001. V. 21. № 16. P. 6018-6025.

93. Kashiwayanagi M., Inamura K., Sasaki K., Kurihara K. Urinary pheromone reception in rat vomeronasal sensory neurons // XIII European

Chemoreception Research Organization Congress abstracts. Siena. 1998. P. 130135.

94. Keller A., Vosshall L.B. A psychophysical test of the vibration theoiy of olfaction // Nature Neurosci. 2004. № 7. P. 337-338.

95. Keller A., Zhuang H., Chi Q., Vosshall L.B., Matsunami H. Genetic variation in a human odorant receptor alters odour perception // Nature. 2007. V. 449. №7161. P. 468-472.

96. Kevetter G. A., Winans S. S. Connection of the corticomedial amygdala in the golden hamster. Efferents of the "olfactory amygdala" // J. Comp. Neurol. 1981. V. 197. P. 99-111.

97. Kjaer I., Fischer H.B. The human vomeronasal organ: prenatal developmental stages and distribution of luteinizing hormone-releasing hormone // Europ. J. of Oral Sci. 1996. V. 5. P. 34-40.

98. Kloek J. The smell of some steroid sex-hormones and their

metabolites: reflections and experiments concerning the significance of smell for

the mutual relation of the sexes // Psychiat. Neurol. Neurochir. 1961. V. 21. P. 309—344.

99. Knaapila A., Tuorila H., Silventoinen K., Wright M., Kyvik K.,

Cherkas L., Keskitalo K., Hansen J., Martin N., Spector T., Kaprio J., Perola M.

Genetic and environmental contributions to perceived intensity and pleasantness

of androstenone odor: an international twin study // Chem. Percept. 2008. V 1. № l.P. 34-42.

100. Knecht M., Kuhnau D., Huttenbrink K., Witt M., Hummel T. Frequency and localization of the putative vomeronasal organ in humans in relation to age and gender // Laryngoscope. 2001. V 71. № 11. P. 448 - 452.

101. Koelega H. S., Koster E. P. Some experiments on sex differences in odor perception // Ann. NY Acad. Sci. 1974. V 148. № 31. P. 234—246.

102. Kohl J.V., Atzmueller M., Fink B. Grammer K. Human pheromones: integrating neuroendocrinology and ethology // Neuroendocrinol. Lett. 2001. V 81. №25. P. 309-321.

103. Kratskin I.L. Functional anatomy, central connections, and neurochemistry of the mammalian olfactory bulb / Handbook of olfaction and gustation. N.Y.: Marcel Dekker. Inc. 1995. P. 103-126.

104. Krautwurst D., Yau K.W., Reed R.R. Identification of ligands for olfactory receptors by functional expression of a receptor library // Cell. 1998. №7. V. 95. P. 917-926.

105. Labows J, Wysocki C. Individual differences in odor perception // Perfumer Flavorist. 1984. V. 9. № 1. P. 21-26.

106. Larsson M., Lôvdén M, Nilsson L.G. Sex differences in recollective experience for olfactory and verbal information // Acta Psychologica. 2003. V. 9. №42. P. 89-103.

107. Le Magnen J. Les pheromones olfacto-sexuels chez l'homme // Arch. Sei. Physiol. 1952. V. 6. P. 125-160.

108. Leffingwell J. C. Olfaction // Leffmgwell Reports. 2001. V.l. № 4. P. 1-26.

109. Leyden J.J., McGinley K. J., Holzle E., Labows J.N., Kligman A. M. The microbiology of the human axilla and its relationship to axillaiy odor // J. Invest. Dermatol. 1981. V 77. № 5. P. 413-416.

110. Lubke K., Schablitzky S., Pause M. Male sexual orientation affects sensitivity to androstenone // Chemosens. Percept. 2009. V.2. № 3. P. 154-160.

111. Lucas A.M., Douglas L.C. Principles underlying ciliaiy activity in the respiratory tract // Arch Otolaryngol. 1934. № 20. P. 518-541.

112. Lundstrom J.N., Goncalves M., Esteves F., Olsson M.J. Psychological effects of subthreshold exposure to the putative human pheromone 4, 16-androstadien-3-one // Hormones and Behavior. 2003. V. 74. P. 395-401.

113. Lundstrom J.N., Hummel T., Olsson MJ. Individual differences in sensitivity to the odor of 4, 16-androstadien-3-one // Chemical Senses. 2005. V. 7. № 15. P. 643-650.

114. Mainland J.D, Bremner E.A.,Young N., Johnson B.N, Khan R.M.,

Bensafi M., Sobel N. Olfactory plasticity: one nostril knows what the other learns // Nature. 2002. V. 419. № 6909. P. 802.

115. Malnic B, Hirono J., Sato T., Buck L. B. Combinatorial receptor codes for odors // Cell. 1999. V. 96. № 5. P. 713-723.

116. Margolis F.L, Getchell T.V. Molecular neurobiology of the olfactory system / N.Y: Plenum Press. 1999. № 125. P.379.

117. Marlier L, Schaal B, Soussignan R. Human fetus encode the odor of their amniotic environment // XIII Evropean Chemoreception Research Organization Congress abstracts. Siena. 1998. P. 111-112.

118. McClintock M.K. Menstrual synchrony and suppression // Nature. 1971. V. 41. № 69. P.244-245.

119. Meisami E., Bhatnagar K.P. Structure and diversity in mammalian accessory olfactory bulb // Microscopy Research Techniques. 1998. V. 416. № 9. P.476-499.

120. Menashe I, Abaffy T., Hasin Y., Goshen S, Yahalom V., Luetje C. W, Lancet D. Genetic elucidation of human hyperosmia to isovaleric acid // PLoS Biol. 2007. V. 5. № 11. P. 2462-2468.

121. Menashe I., Aloni R., Lancet D. A probabilistic classifier for olfactory receptor pseudogenes // Chemical Senses. 2006. V. 76. № 18.P. 241-267.

122. Menashe I, Man O., Lancet D., Gilad Y. Different noses for different people //Nat. Genet. 2003. V. 34. № 2. P. 143-144.

123. Meredith M. Human vomeronasal organ function: A critical review of best and worst cases // Chemical Senses. 2001. V. 34. № 28.P. 433-445.

124. Michael R.P, Bonsall R. W., Kutner M. Volatile fatty acids, "copulins", in human vaginal secretions // Psychoneuroendocrinol. 1975. V. 1. №2. P. 153-163.

125. Michael R.P, Keverne E.B, Bonsall R. W. Pheromones: isolation of male sex attractants from a female primate // Science. 1971. V. 172. № 986. P. 964-966.

126. Mombaerts P. Odorant receptor gene choice in olfactory sensory neurons: the one receptor-one neuron hypothesis revisited // Curr. Opin. Neurobiol. 2004. V.14. №1. P. 31-36.

127. Monti-Bloch L., Grosser B.I. Effect of putative pheromones on the electrical activity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium // J. of Steroid Biochem. aMol. Biol. 1991. V.174. №41. P.573-582.

128. Monti-Bloch L., Jennings-White C., Dolberg D.S., Berliner D.L. The human vomeronasal system // Psychoneuroendocrinology. 1994. V.76. № 52. 673-683.

129. Navarrete-Palacios E., Hudson R., Reyes-Guerrero G., Guevara-Guzman R. Lower olfactory threshold during the ovulatory phase of the menstrual cycle // Biol. Psychol. 2003. № 3. P. 269-79.

130. Nef P. Early events in olfaction: diversity and spatial patterns of odorant receptors // Receptors Channels. 1993. V. 134. № 92. P. 259-266.

131. Novotny M. Pheromones, binding proteins and receptor responses in rodents // Biochem.Soc. Transactions. 2003. V. 342. № 542. P. 117-122.

132. Orlandi F., Serra D., Sotgiu G. Electric stimulation of the olfactory mucosa a new test for the study the hypothalamic functionality (man) // Hormone Research. 1973. V. 4. № 3. P. 141-152.

133. Pause B.M. Are androgen steroids acting as pheromones in humans? // Physiol. Behav. 2004. V. 83. № 1. P. 21-29.

134. Pause B.M., Nysterud M., Ferstl R. Is olfactory performance related to the degree of state or trait emotionality? // XIII Evropean Chemoreception Research Organization Congress abstracts. Siena. 1998. P. 121-129.

135. Pelosi P. Perireceptor events in olfaction // J. Neurobiol. 1996. V. 30. № l.P. 3-19.

136. Preti G., Cutler W.B., Huggins G.R., Garcia C.R., Lawley H.J. Human axillary secretions influence women's menstrual cycles: The role of donor extracts from females // Hormones and Behavior. 1986. V. 37. № 25. P. 474482.

137. Quadagno D.M., Shubeita H.E., Deck J., Francoeur D. Influence of male social contacts, exercise and all female living conditions on the menstrual cycle //Psychoneuroendocrinology. 1981. № 199. P. 239-244.

138. Reed H. C., Melrose D.R., Patterson R.L. Androgen steroids as an aid to the detection of oestrus in pig artificial insemination // Br. Vet. J. 1974. V. 130. № 1. P. 61-67.

139. Sato T., Hirono J., Tonoike M., Takebayashi M. Tuning specificities to aliphatic odorants in mouse olfactory receptor neurons and their local distribution //J. Neurophysiol. 1994. V. 72. № 6. P. 2980-2989.

140. Savic I., Berglund H., Gulyas B., Roland P. Smelling of odorous sex hormone-like compounds causes sex-differentiated hypothalamic activations in humans //Neuron. 2001. V. 727. № 65. P.661-668.

141. Schmidt U., Schmidt C., Breipohl W. Olfactory sensitivity changes during estrus cycle, gestation and olfaction in mice // Olfaction and endocrine regulation. 1982. V. 28. № 9. P. 323-332.

142. Schmidt H.J., Beauchamp G.K. Adult-like odor preferences and aversions in three-year-old children // Child. Dev. 1988. №59. P. 1136-1143.

143. Schneider R. A., Wolf S. Olfactory perception thresholds for citral utilizing a new type olfactorium // J. Applied Physiolog. 1955. V. 976. № 86. P. 337—342.

144. Segovia S., Orensanz L. M., Valencia A., Guillamon A. Effects of sex steroids on the development of the accessory olfactory bulb in the rat: a volumetric study //Dev. Brain Res. 1984. V. 16. P. 312-314.

145. Sicard G., Holley A. Receptor cell responses to odorants: similarities and differences among odorants // Brain. Res. 1984. V. 292. № 2. P. 283-296.

146. Singer A.G., Clancy A.N., Macrides F. Conspecific and heterospecific proteins related to aphrodisin lack aphrodisiac activity in male hamsters // Chemical Senses. 1989. V. 45. № 29. P.565-575.

147. Singh P.B. Chemosensation and genetic individuality // Reproduction.

2001. V. 9. № 27. P. 529-539.

148. Sokolov V.E., Voznessenskaya V.E., Zinkevich E.P. Olfactory cues and ovarian cycle // Chemical signals in vertebrates VI. N.Y. Plenum Press. 1991. №7. P. 267-270.

149. Spencer N.A., McClintock M.K., Sellergren S.A., Bullivant S., Jacob S., Mennella J.A. Social chemosignals from breastfeeding women increase sexual motivation // Horm Behav. 2004. V. 75. № 82. P. 362 - 370.

150. Straschill M., Stahl K., Gorkisch K. Effects of electrical stimulation of the human olfactory mucosa // Appl. Neurophysiol. 1983. V. 46. №> 5/6. P. 286287.

151. Sullivan J.M., Shala B.A., Miller L.A. Progestin enhances vasoconstrictor responses in postmenopausal women receiving estrogen replacement therapy // J. N. Am. Menop. Soc. 1995. № 2. P. 193-199.

152. Touhara K. Odor discrimination by G protein-coupled olfactory receptors // Microsc. Res. Tech. 2002. V. 58. № 3. p. 135-141.

153. Touhara K. Structure, expression, function of olfactory receptors // The senses: a comprehensive referense. Olfaction and taste. Amsterdam; Boston: Elsevier. 2008. V. 4. P. 527-544.

154. Touhara K. Progress in research and clinical practice concerning olfactory sensation importance of the olfactory mucus in the olfactory sense and signal transduction to the brain // Nihon Jibiinkoka Gakkaikaiho. 2008. V.l 1. P. 475-80.

155. Toulouse E., Vaschide N. Mesure de l'odorat chex l'homme et chez la femme // Comptes Rendue des Sceances de la Société de Biologie et de Ses Filiales. 1999. V. 54. P. 381—383.

156. Trotier D., Doving K. B. Morphology and electrophysiological

properties of hamster vomeronasal receptor cell // XIII European

Chemoreception Research Organization Congress abstracts. Siena. 1998. P. 227229.

157. Trotier D., Eloit C., Wassef M., Talmain G., Bensimon J.L., Doving

K.B., Ferrand J. The vomeronasal cavity in adult humans // Chemical Senses. 2000. V. 715. № 4. P.369-380.

158. Vanelli G.B., Balboni G.C. On the presence of estrogen receptors in the olfactory epithelium of the rat // Ed. W. Breipohl. London. 1982. V. 13. № 21. P. 279-283.

159. Villemure C., Bushnell M.C. The effects of the steroid androstadienone and pleasant odorants on the mood and pain perception of men and women // Europ. J. Pain. 2007. V. 73. № 3. P. 81-91.

160. Wallis J. Synchrony of menstrual cycles in captive group living baboons // J. Primatology. 1989. № 43. P. 167-168.

161. Wang F., Chen L., Jacob T. Evidence for peripheral plasticity in human odour response // J. Phisiol. 2004. V. 56. № 6. P. 236-244.

162. Whissell-Buechy D., Amoore J.E. Letter: odour-blindness to musk: simple recessive inheritance //Nature. 1973. V. 245. № 5421. P. 157-158.

163. White P.J., Fischer R.B., Meunier G.F. The ability of females to predict male status via urinary odors // Hormones and behavior. 1984. V. 18. P. 491499.

164. Willse A., Kwak J, Yamazaki K., Preti G., Wahl J.H., Beauchamp G.K. Individual odortypes: Interaction of MHC and background genes // Immunogenetics. 2006. V. 25. P. 967-982.

165. Witt M., Georgiewa B., Knecht M., Hummel T. On the chemosensoiy nature of the vomeronasal epithelium in adult humans // Histochem Cell Biol. 2002. V. 245. № 5l.P. 493-509.

166. Witt M., Hummel T. Vomeronasal versus olfactoiy epithelium: is there a cellular basis for human vomeronasal perception? // International review of cytology. 2006. V. 248. P. 209-259.

167. Witt M., Huttenbrink K, Heilmann S., Hummel T. Assessment of olfactory function and androstenone odor thresholds in humans with or without

functional occlusion of the vomeronasal duct // Behavioral Neuroscience. 2003. V. 117. №.6. P. 1135-1141.

168. Wysocki C.J. Neurobehavioral evidence for the involvement of the vomeronasal system in mammalian reproduction // Neurosci. Biobehav. Rev. 1979. №3. P.301-341.

169. Wysocki C.J., Beauchamp G.K. Ability to smell androstenone is genetically determined // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. V. 81. № 15. p. 4899-4902.

170. Wysocki C.J., Beauchamp G.K. Individual differences in olfaction // Genetics of Perception and Communications / Ads. C.J. Wysocki, M.R. Kare. New York: Dekker. 1991. P. 353-373.

171. Wysocki C.J., Domes K.M., Beauchamp G.K. Ability to perceive androstenone can be acquired by ostensibly anosmic people // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V.86. № 20. P. 7976-7978.

172. Wysocki C.J., Gilbert A.N. National Geographic Smell Survey. Effects of age heterogenous//Ann. N.Y. Acad. Sci. 1989. V. 561. P. 12-28.

173. Wysocki C.J., Preti G. Human odors and their perception II Japan. J. Taste and Smell Research. 2000. V.186. № 10. P. 19-42.

174. Wysocki C.J., Preti G. Facts, fallacies, fears and frustrations with human pheromones // The Anatomical Record. 2004. V.676. № 120. P. 12011211.

175. Wysocki C.J., Preti G. Human pheromones: what's purported, what's supported// Sense of the smell. USA. 2009. V.8. № 75. P. 1-21.

176. Young X., Trask B.J. The sense of smell: genomics of vertebrate odorant receptors // Hum. Mol. Genet. 2002. V. 11. № 10. P. 1153 - 1160.

177. Zhao H., Ivic L., Otaki J.M., Hashimoto M., Mikoshiba K., Firestein S. Functional expression of mammalian odorant receptors // Science. 1998. V. 279. № 5348. P. 237-242.

178. Zhang X., Firestein S. The olfactory receptor gene superfamaly of the mouse // Nat. Neurosci. 2002. V. 5. № 2. P. 124-133.

179. Zhuang H., Matsunami H. Synergism of accessory factors in functional expression of mammalian odorant receptors // J. Biol. Chem. 2007. V. 282. № 20. P. 15284-15293.

180. Zozulya S., Echeverri F., Nguyen T. The human olfactory receptor repertoire // Genome Biol. 2001. V. 2. № 6. P. 18.