Репродукция производственных штаммов вирусов на культуре клеток новорожденных крольчат тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.02, кандидат биологических наук Глаголева, Ирина Сергеевна

• Глаголева, Ирина Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Глаголева, Ирина Сергеевна

1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1 Характеристика первичных культур клеток животных и человека.

2.2 Способы выращивания первичных культур клеток.

2.3 Первичные культуры клеток - субстрат для получения вирусных вакцин.'.

3 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Материалы исследований.

3.2 Методы исследований.

4 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1 Разработка метода получения первичных культур клеток почек новорожденных крольчат.

4.1.1 Получение первичной культуры клеток почек новорожденных крольчат.

4.1.2 Усовершенствование метода получения первичных культур клеток почек новорожденных крольчат.

4.2 Подбор оптимальных условий роста первичной культуры клеток почек новорожденных кроликов.

4.2.1 Подбор оптимальной среды культивирования первичной культуры клеток почек новорожденных кроликов.■.

4.2.2 Изучение влияния концентрации сыворотки крови в ростовой среде на рост клеток первичной культуры почек новорожденных крольчат.

4.2.3 Изучение вирусрепродуцирующих свойств первично-трипсинизированной культуры клеток почек новорожденных кроликов.

4.3 Получение перевиваемой линии клеток почек новорожденных крольчат и ее адаптация.

4.3.1 Получение перевиваемой линии клеток почек новорожденных крольчат (КПНК).

4.3.2 Адаптация перевиваемой линии клеток КПНК к выращиванию в среде с 10% сывороткой крупного рогатого скота.

4.3.3 Адаптация перевиваемой линии клеток КПНК к выращиванию монослойным методом.

4.4 Оптимизация параметров монослойного культивирования клеток КПНК.

4.4.1 Изучение влияния концентрации сыворотки крови в ростовой среде на рост клеток КПНК.

4.4.2 Оптимизация посевной концентрации клеток КПНК для монослойного культивирования.•.

4.4.3 Оптимизация концентрации С02 и температуры при выращивании перевиваемой линии клеток КПНК.

4.4.4 Коррекция состава питательной среды в процессе стационарного выращивания клеток.

4.5 Стабилизация биологических свойств и паспортизация культуры клеток КПНК.

4.5.1 Пролиферативная стабильность клеток КПНК при стационарном культивировании.

4.5.2 Кариологическая стабильность клеток КПНК при стационарном культивировании.

4.5.3 Создание банка перевиваемой линии клеток КПНК в жидком азоте и его оценка.

4.5.4 Определение скорости восстановления клеток перевиваемой линии КПНК после криоконсервации.

4.6 Изучение чувствительности перевиваемой линии клеток КПНК к различным вирусам.

4.7 Оценка возможности применения антибактериальных препаратов ципрофлоксацин и цефтриаксон для профилактики контаминации при стационарном культивировании клеток КПНК.

4.7.1 Определение минимальной бактериостатической и минимальной бактерицидной концентрации препаратов ципрофлоксацин и цефтриаксон в отношении санитарно-показательной микрофлоры в культуре КПНК

4.7.2 Определение максимально переносимой и минимальной цитотоксической концентраций ципрофлоксацина и цефтриаксона в культуре КПНК.

4.7.3 Динамика антибактериальной активности цефтриаксона в процессе культивирования КПНК.

4.7.4 Оценка влияния цефтриаксона на вирусрепродуцирующие свойства и кариотип культуры КПНК.

5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

6 ВЫВОДЫ.

7 ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Репродукция производственных штаммов вирусов на культуре клеток новорожденных крольчат»

В настоящее время в биотехнологии определились два направления: генно-инженерный путь развития и традиционный - использование клеточных субстратов. Несмотря на перспективность создания средств специфической профилактики болезней животных, получаемых с помощью генно-инженерной технологии, реальным в производстве биопрепаратов остается использование клеточных субстратов. Это влечет за собой дальнейшее развитие технологии производства культур клеток (Хаертынов С.Х., 1980).

С развитием биологической и фармацевтической промышленности становится более качественным и разнообразным рынок лекарственных средств для животных (Самуйленко А.Я. и др.,2012). Активное использование первичных культур клеток почки эмбриона коров (ПЭК), бычьих тестикул (БТ) и легких или их субкультур, а также перевиваемых линий клеток (МДБК и TP) в вирусологии и постоянно возникающие новые аспекты их применения обусловливают расширение спектра клеточных линий, обладающих различными свойствами (Гаффаров Х.З. с соавт., 2002; Дьяконов Л.П., 2009; Иванов A.B. и др., 2010; Панин А.Н., Малик Н.И. и др., 2012; Плотникова Э.М.и др., 2012).

Клетки эмбрионального происхождения при культивировании обычно сохраняют жизнеспособность более продолжительное время, чем полученные из тканей взрослых организмов (Азаев М.Ш. и др., 2011).

В настоящее время существуют методы получения первичных культур клеток от кроликов 20-35 дневного возраста (Митов Б., БостанДжиева Р., 2008). Из этих данных видно, что чем старше возраст доноров, тем меньше вероятность получить первичную культуру и соответственно перевиваемую культуру из тканей, большее количество времени затрачивается на достижение полного монослоя.

Перевиваемые линии клеток, диплоидные линии и субкультуры являются системами с относительно низкой крио лабильностью. Первично-трипсинизированные клетки более криочувствительны. Однако также имеются данные, о способности криоконсервации увеличивать пролиферативную активность первичных культур клеток, субкультур и тканей человека. Как известно приготовление первичных клеточных культур и субкультур нередко затруднено отсутствием необходимых тканей для трипсинизации. Поэтому на сегодняшний день актуальной проблемой остается оптимизация условий криоконсервации и восстановления после замораживания-оттаивания первично-трипсинизированных культур клеток животных и человека.

Цели и задачи. Целью исследования являлась разработка способа получения культуры клеток из органов новорожденных крольчат для репродукции производственных штаммов вирусов.

В соответствии с поставленной целью необходимо было решить следующие задачи:

1. Определить чувствительность к вирусам: парвовирусу КРС, герпесвирусу типа I, вирусу ПГ-3, вирусу ВД-БС и вирусу болезни Ауески первично-трипсинизированной культуры клеток почек новорожденных крольчат и полученной из неё новой перевиваемой линии (КПНК), и подобрать оптимальные условия их культивирования.

2. Стабилизировать основные биологические характеристики полученных клеток.

3. Изучить возможность использования антимикробных препаратов для профилактики бактериальной контаминации полученной линии клеток.

Научная новизна. Впервые получена первичная культура клеток почек от новорожденных крольчат 1-2 дневного возраста и на ее основе выделена новая перевиваемая линия клеток. Установлена возможность использования данной линии в качестве биологического субстрата для выращивания вирусов, и определены оптимальные условия ее стационарного культивирования.

Подана заявка на предполагаемое изобретение РФ «Разработка метода получения клеток почек от новорожденных крольчат». Плотникова Э.М., Глаголева И.С. и др.- приоритетная справка ФИПС №2013107101/ 20 (0110574) 18.02.13 г.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований для производства вирус - вакцинных препаратов предложен новый способ получения и использования линии клеток почек новорожденных крольчат. По результатам исследований также составлен паспорт по использованию культуры клеток почек новорожденных крольчат.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Чувствительность к вирусам: парвовирусу КРС, герпесвирусу типа 1, вирусу ПГ-3, вирусу ВД-БС и вирусу болезни Ауески первично-трипсинизированной культуры клеток почек новорожденных крольчат;

• Усовершенствование метода получения культур клеток от новорожденных крольчат и оптимизация условий их культивирования;

• Культуральные, цитоморфологические, кариологические и вирусрепродуцирующие характеристики стационарной перевиваемой линии клеток почек новорожденных крольчат (КПНК) и ее использование в вирусологической практике;

• Биотехнологические параметры стационарного способа культивирования КПНК;

• Возможность использования антимикробных препаратов для профилактики бактериальной контаминации линии клеток.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на конференциях: XVII Межвузовская научная конференция, молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2011); конференция «Научное обеспечение инновационного развития ветеринарной медицины и животноводства» (Казань, 2011); Международная научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов «Биотехнологии в решении экологических проблем природы, общества и человека в Евразии: взгляд молодых ученых и специалистов» (Казань, 2013 г.).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 научных работ, в том числе 4 - в изданиях, включенных в перечень ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 132 страницах компьютерного текста и состоит из общей характеристики работы, обзора литературы, собственных исследований, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических предложений и приложений.

Материалы диссертации иллюстрируются 17 таблицами и 13 рисунками. Список литературы содержит 227 литературных источника, в том числе 129 зарубежных авторов.

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Кормление сельскохозяйственных животных и технология кормов», Глаголева, Ирина Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Определена чувствительность культуры клеток почек новорожденных крольчат к парвовирусукрупного рогатого скота, герпесвирусу типа I, вирусу ПГ-3, вирусу ВД-БС и вирусу болезни Ауески и показана возможность их репродукции.

2. Подобраны оптимальные условия культивирования первично-трипсинизированной культуры клеток почек новорожденных крольчат (на среде Игла MEM с 10% сывороткой крови взрослого крупного рогатого скота, 5% сывороткой крови плодов коров).

3. Получена новая перевиваемая монослойная линия клеток почек новорожденных крольчат (КПНК), имеющая индекс пролиферации 2,1±0,09 в среде Игла MEM с 10 %-ным содержанием сыворотки крови крупного рогатого скота или 5% сыворотки крови плодов коров; стабильная по кариотипу: модальный класс представлен 44 хромосомами, а его величина составляет 50 %, варьирование числа хромосом в клетках от 39 до 48.

4. Определены технологические параметры стационарного культивирования линии клеток КПНК: посевная концентрация в пределах 3-4х10экл/мл; объем заполнения сосуда 25%; рН среды 7,2 - 7,4; температура культивирования 37,0 ± 0,5° С; продолжительность культивирования 48- 72 часа.

5. Ростовые, цитоморфологические свойства и кариологическая характеристика полученной линии КПНК на протяжении не менее 10 непрерывных циклов стационарного культивирования при отработанных технологических режимах являются стабильными.

6. Показана возможность использования антибиотика цефтриаксон, относящегося к группе цефалоспоринов, для профилактики бактериальной контаминации перевиваемой культуры клеток почек новорожденных крольчат (КПНК), VERO и ВНК 21/13-02, который в концентрации 100 мкг/мл не оказывает токсического действия и заметного отрицательного воздействия на биологические и вирус - репродуцирующие свойства клеток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Разработаны «Методические рекомендации по применению перевиваемой линии клеток КПНК для репродукции герпесвируса типа Т в вирусологических и диагностических исследованиях» (утв. директором ФГБУ «ФЦТРБ-ВНИВИ» 10 апреля 2013г.).

2. Предложена усовершенствованная технология получения первично-трипсинизированной культуры клеток почек новорожденных крольчат 1-2 дневного возраста.

3. Получена новая монослойная перевиваемая клеточная линия КПНК, которая включена в «Каталог коллекции клеточных культур ФГБУ «ФЦТРБ-ВНИВИ» и хранится в криобанке при в количестве 26 млн. клеток. Представлен паспорт на культуру клеток КПНК (утв. директором ФГБУ «ФЦТРБ-ВНИВИ» 13.05.2013 г.).

4. Предложена схема применения антибактериального препарата цефтриаксона при различных способах культивирования клеток для профилактики бактериальной контаминации клеточных культур.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Глаголева, Ирина Сергеевна, 2013 год

1. Адаме Р. Методы культуры клеток для биохимиков/ Р. Адаме -Москва: Мир, 1983.-264 с.

2. Азаев, М.Ш. Практическое пособие по работе с клеточными культурами/ М.Ш. Азаев, C.B. Нетесов, Л.Ф. Бакулина и др.Арзамас.- 108с.

3. Анджапаридзе, О. Г. Культура ткани в вирусологических исследованиях /О. Г. Анджапаридзе и др. М.-: Мир, 1962. - 233 с.

4. Антипов, В.А. Эффективность селенолина при беломышечной болезни новорожденных телят. /В.А. Антипов, В.А. Гринь, Т.Н. Родионова и др.// Ветеринария.- 2012.-№2.-С.57-60.

5. Бабикова, P.A. Применение коллалитина для получения однослойных первичных культур/ P.A. Бабикова// Вопр. вирусологии.- 1978.- №1.- С. 118-120.

6. Баланс, А. Эндогенные ингибиторы клеточной пролиферации/ Баланс А. Пер.-с англ.-М.: Мир, 1982.-304с., ил.

7. Баранов, С.Г. Оптимизация крупномасштабного культивирования гибридомных клеток/ С.Г. Баранов// Биотехнология,- 1995.-№ 12.- С. 3-7.

8. Бектемиров, Т.А. Культивирование вируса герпеса в суспензионной культуре на микроносителе/ Т.А. Бектемиров, Ф.Г. Нагиева// Вопр. вирусологии.-1980.-№5.- С. 615-618.

9. Биотехнология клеток животных: в 2 т. Т. 1/ Под. ред. Р.Д. Спиера, Дж.Б. Гриффита. М.: Агропромиздат, 1989. - 165 с.

10. Блажевич, О. В. Культивирование клеток: Курс лекций/ О. В. Блажевич,- Минск.:БГУ, 2004. 78 с.

11. Воронин, Е.С. Контаминация ветеринарных вирусных вакцин./Е.С. Воронин.-М.: Агропромиздат.-1986.-164 с.

12. Гаврилов, В. И. Перевиваемые клетки в вирусологии / В. И. Гаврилов. М.: Медицина, 1964. - 267 с.

13. Гаффаров, Х.З., Иванов, A.B., Непоклонов, Е.А., Равилов, А.З. Моно-и смешанные инфекционные диареи новорожденных телят и поросят.- Казань. -Казань: «Фэн», 2002.-592с.

14. Голубев, Д.Б. Руководство по применению клеточных культур в вирусологии/ Д.Б. Голубев, A.A. Соминина, М.Н. Медведева. М.:1976.- 223с.

15. Грачев, В.П. Проблема использования культур клеток в производстве вирусных вакцин и вопросы контроля их безвредности/ В.П. Грачев, С.Г. Дзагуров, Л.Л. Миронова, Н.В. Шалунова. Руководство но вакцинному и сывороточному делу.-М.: 1978.-С. 176-184.

16. Доссер, Е.М. Метод культуры тканей применительно к вирусологии/ Е.М. Доссер // Итоги науки и техники. Вирусология и микробиология. М,- 1970.-С. 62-107.

17. Дьяконов, Л.П. Культивирование клеток и тканей животных: учебно-метод. пособие. Ч. 1/ Л.П. Дьяконов, В.Ф. Глухов, A.A. Поздняков и др. -Ставрополь, 1986.- 96 с.

18. Дьяконов, Л.П. Животная клетка в культуре (методы и применение в биотехнологии) М.: Спутник+, 2009. - 656 с.

19. Дьяконов, Л. П. Животная клетка в культуре (методы и применения в биотехнологии) / под ред. проф. J1. П. Дьяконова, проф. Ситькова В.И. М.-:Компания Спутник+, 2000. - 400 с.

20. Еремец, В.И. Совершенствование и стандартизация технологических процессов, методов контроля и управления качеством противовирусных вакцин. /В.И. Еремец, А .Я. Самуйленко, Н.К. Еремец и др.// Ветеринарный врач.-2011.-№3.-С. 4-7.

21. Жданова, H.A. Получение суспензионной перевиваемой линии клеток тестикул поросенка и оптимизация условий ее культивирования:автореф. дисс. . канд.биол.наук.03.00.23 /Жданова Наталья Александровна.-Покров, 2009.- 23с.

22. Завьялова, Г.Н. Экспериментальное обоснование промышленной технологии получения первичных культур клеток: дисс. . канд. биол. наук /Завьялова Галина Николаевна. Владимир, 1970. - 140 с.

23. Зингеренко, В.Б. Эффективность глютамийа в коррекции метаболических нарушений у больных перитонитом./В.Б. Зингеренко//Инфекции в хирургии. -Т.6.-№1.-2008.-С. 12-13.

24. Зуев, В.В. Вопросы ветеринарной вирусологии, микробиологии и эпизоотологии/ В.В. Зуев, Ю.С. Дудко, А.Т. Кушнир// Материалы научной конференции ВНИИВВиМ.- г Покров,- 1992.-С. 20-22.

25. Зуев, В.В. Вопросы ветеринарной вирусологии, микробиологии и эпизоотологии /В.В. Зуев, В.П. Суханов., А.Н. Курносов// Тез.докл.науч.конф. ВНИИВВиМ.-Покров,- 1978.-С. 77-78

26. Иванов, A.B. Возможности клеточной технологии 'в оценке предельно допустимых концентраций токсических агентов/ A.B. Иванов, Р.Я. Гильмутдинов //Материалы международной научно-практической конференции посвященной 50 летию ФЦТРБ-ВНИВИ.- 2010.-316 с.

27. Иванов, A.A. Иммунологические свойства крови крупного рогатого скота в фетальный период./А.А. Иванов, Э.М. Плотникова, В.В. Бирюля и др.// Материалы международной научно-практической конференции посвященной 50 летию ФЦТРБ-ВНИВИ,- 2010.-376 с.

28. Кириллова, Ю.М. Динамика восстановления клеток перевиваемой линии МДБК после криоконсервации/ Ю.М. Кириллова, Э.М. Плотникова, Е.Ю. Хамзина и др.// Ветеринарна медицина.-2011 .-95.-64с.

29. Коптева, A.A. Сравнительная оценка перфузионного и стандартного способов дезагрегации почек овец для получения первичных культур клеток: автореф. дисс. . канд. вет. наук. Покров.- 1976.- 23 с.

30. Курносов, А.Н. Перфузионная трипсинизация изолированных почек поросят/ А.Н. Курносов, В.А. Зуев, В.Н.Опарини др.// Ветеринария,- 1972.№ 12.-С.50-52.

31. Курносов, А.Н., Зуев В.А., Опарин В.Н., Осидзе Д.Ф. Способ дезагрегации почечной ткани животных для получения клеточных культур. Авт. свид. №340698, 1972.

32. Курносов, А.Н. Изучение активности некоторых диспергирующих смесей при перфузионной дезагрегации почек поросят/ А.Н. Курносов, В.Н. Опарин, В.И. Жестереви др.// Вопр. вет. вирусологии, микробиологии и эпизоотологии.-Покров.- 1978.-С. 18-19.

33. Лашкевич, В.А. Научно-экспериментальные основы производства и контроля полиомиелитных вакцин/ В.А. Лашкевич, С.Г. Дзагуров//.- М.:1973.-187с.

34. Левенталь В.И. Влияние pH на выделение клеток печени крыс/ В.И. Левенталь, Г.А. Чуич // Биофизика,- 1976.- В.21. № 2,- С. ЗЗО-З'ЗЗ.

35. Левенталь, В.И. Влияние физико-химических факторов и биологически активных веществ на механические свойства контактов и поверхности клеток печени: автореф. дис. . канд. биол. наук. М.- 1976.- 19 с.

36. Майданкж, А.Г. Оптимизация условий получения инактивированной вакцины против гепатита А и ее характеристика/ А.Г. Майданюк, Ю.В. Немцов, Е.П. Бондаренко и др.//Вопр. вирусологии.- 1995.-№ 5.- С. 215-218.

37. Макаров, A.B. Кариотипическая стабильность и биотехнологические показатели перевиваемых линий клеток, культивируемых в среде с ликвором: дисс. . канд. ветер, наук /Макаров Александр Васильевич//. Саранск.- 2004. -170 с.

38. Макарова, О.П. Тенденции развития технологии культивирования животных клеток/ О.П. Макарова// Культивирование клеток животных и человека,- Пущино.- 1992.- С. 90-96.

39. Малышева, K.M., Хомякова, Н.Д., Прохоров, В.В. Способ дезагрегации почечной ткани. Авт.свидетельство №623869, 1978.

40. Малышева, K.M. Усовершенствование перфузионного метода дезагрегации изолированных почек поросят/ K.M. Малышева, Н.Д. Хомякова, В.В. Прохоров // Актуальные проблемы вет. вирусологии.- Владимир,- 1978.- С. 10-11.

41. Мамаева, С. Е. Закономерности кариотипической эволюции клеток в культуре /С. Е. Мамаева// Цитология. 1996. - Т. 38,- № 8. - С. 787 - 814.

42. Методы культивирования клеток /Под ред. Г.П.Пинаева.- Д.: 1988.t320 с.

43. Миллер, Г.Г. Контаминанты клеточных культур./Г.Г. Миллер, И.В. Раковская, В.В. Неустроева//Сб.науч.трудов.-Л.:Наука.-1988.-С. 104-126

44. Миронова, Л.Л. Культуры клеток и применение их для изготовления противовирусных препаратов: автореф. дисс. .докт. мед. наук,- М.- 1968.- 49 с.

45. Митов, Б. Проучване върху получаването на клетъчни култури от заешки бъбреци и чувствителността им към вирусни агенти по някой животни/ Б. Митов, Р. Бостанджиева и др.// Ветеринарна медицина.- 2008.- София.- XII,- № 12,- С. 15-20.

46. Мифтахов, Н.Р. Разработка тест-системы на основе маркированного штамма «ВК» для диагностики болезни Ауески: автореф.дисс. .канд.биол.наук.-Казань.-2010.-38

47. Мосолов, А.Н. Соединительная ткань в норме и патологии/ А.Н. Мосолов, А.Ф. Ганин и др.//.-Новосибирск: Наука, 1968.- Т.212-221с.

48. Новохатский, A.C. Клеточные культуры в вирусологии/ A.C. Новохатский // Общая и частная вирусология.- М.:1982. 4. -№1.- С. 463-493.

49. Новохатский, A.C. Тканевые и клеточные культуры в вирусологии и молекулярной биологии/ A.C. Новохатский // Итоги науки и техники. Вирусология.- М.: 1980.-№ 8.- С. 3-134.

50. Новые методы культуры животных тканей/ Под ред. Д.Уосли.-М.-1976.-255с.

51. Опарин, В.Н. Получение и использование первичных культур клеток из постнатальных легких поросят/ В.Н. Опарин, А.Н. Курносов // Актуальные вопросы вет. вирусологии.- Владимир.-1976,- 4.1.- С. 65-67.

52. Пат. 2036233. RU МКИ С 12 № 5/00. Питательная среда для выращивания первичных и перевиваемых культур клеток /А. В. Слободенюк, Г. Г. Колесникова. опуб. 1995.- Бюл. № 15.

53. Пат. 2057176, Россия, МКИ С 12 №5/00. Питательная среда для выращивания культур клеток человека и животных /К. И. Спыну, П. К. Киптя, Т. П. Грушко. 1996,- Бюл. №1.

54. Пащенко, Ю.И. Характеристика клеток в ОМК-АН-1(Д), длительно пассируемых на микроносителе в ферментере КПМ-2/ Ю.И. Пащенко.- В.Ф. Прохор, И.В. Борисевич// Биотехнология,- 2002.-№ 2,- С. 52-57.

55. Плотникова, Э.М., Гурьянов Н.И., Иванов A.A.Способ получения сыворотки крови плодов коров для культивирования клеток животных и человека.- Патент на изобретение № 2455015.-2012

56. Плотникова, Э.М. Получение мезенхимальных стволовых клеток костного мозга для ветеринарии/ Э.М. Плотникова, И.С. Глаголева, Ю.М. Кириллова, и др.// Ветеринарный врач. Казань.-2012.- №4.- С. 32-34.

57. Плотникова, Э.М. Способ оптимизации состава и свойств культуральной среды для репродукции вирусов/ Э.М. Плотникова, Н.И. Гурьянов, И.С Глаголева и др.// Ученые записки КГАВМ.-Казань.-Т.211 .-2012.- С. 183-187.

58. Пол, Д. Культура клеток и ткани/Д. Пол// Культура клеток и ткани Под ред. проф. JI.M. Якобсон. Медгиз.-1963 С.72-73

59. Полянская, Г. Г. Влияние условий культивирования на кариотипическую структуру клеточной сублинии почки кенгуровой крысы / Г. Г. Полянская, Л. П. Дьяконов // Цитология. 1988. - Т. 30,- № 11.'- С. 1355 - 1363.

60. Рубан, Е. А. Комплекс технических средств автоматизации процессов глубинного культивирования микроорганизмов и клеток /Е. А. Рубан//

61. Автоматизация биотехнических систем в условиях рыночной экономики и конверсии : тез. докл. Междунар. науч.-техн. конф. М.- 1994. - С. 81.

62. Самуйленко, А. Я. Ветеринарные аспекты обеспечения продовольственной безопасности России./А.Я. Самуйленко, JI.A. Неминущая, Е.О. Литвинова и др.// Ветеринария.-2012.-№3.-С. 9-12.

63. Сергеев, В.А. Вирусные вакцины/ В.А. Сергеев//.- Киев,-1993.-368с.

64. Сергеев, В.А. Репродукция и выращивание вирусов животных./ В.А. Сергеев//.- М.: 1976.-311с.

65. Сергеев, В.А. Ферментативный гидролизат мышечных белков как основа питательных сред для клеточных культур/ В.А. Сергеев, В.И. Жестерев, Г.А. Сафонов и др.//Вопр. вирусологии.- 1989.-№ 5.- С. 623-627.

66. Сергеев, В.А. Вирусы и вирусные вакцины/ В.А. Сергеев, Е.А. Непоклонов, Т.Н. Алипер// Библионика. -М.:2007. 524 с.

67. Сидоренко, О.С. Получение первичной культуры клеток надпочечников новорожденных поросят/ О.С. Сидоренко, Г.А. Божок, Е.И. Легач и др.//Медицина сегодня и завтра.-№ 1-2.-2011 .-С. 248-252.

68. Смородинцев, A.A. Итоги изучения живой вакцины против полиомиелита/ A.A. Смородинцев// Живая вакцина против полиомиелита. Л.:1960,- С. 42- 60

69. Сокова, В. А. Цитологическое изучение различных клеточных культур в норме и после инфицирования их микоплазмами : автореф. дис. . канд. биол. наук: 03.00.17 /Сокова Валентина Александровна. Покров, 1973. - 20 с.

70. Сушков, Ф. В. Кариологические исследования перевиваемых клеток, полученных из тканей свиней /Ф. В. Сушков и др.// Вопросы ветеринарной вирусологии. 1966.-№2.-С. 80- 85.

71. Тарасов, В.Н. Клеточные культуры и производство биологически активных веществ/ В.Н. Тарасов // Итоги науки и техники. Вирусология,- М.-1980,- С. 135- 189.

72. Тарасов, В.Н. Управляемое и непрерывное культивирование вирусов и клеток позвоночных/ В.Н. Тарасов //Итоги науки и техники. Микробиология.- М.-1975.-№41- С. 152-207.

73. Тартаковский, А.Д. Питательные среды для культивирования клеток млекопитающих //Методы культивирования клеток. Л.: Наука, 1987.-С. 44-63.

74. Терещенко, И.П., Голованов М.В. Способ дезагрегации тканей для получения клеточных суспензий. Авт. свидетельство №526661.- 1976.

75. Фрешни, Р. Культура животных клеток. Методы/ под ред. Р. Фрешни.-М.-:Мир.- 1989.-333 с.

76. Фридлянская, И.И. Новые методы культуры животных тканей./И.И. Фридлянская.-М.:Мир, 1976.-173с.

77. Хаертынов, С.Х. Чувствительность культур клеток к вирусам/ С.Х. Хаертынов// Тезисы докладов Пятой Всесоюзной ветеринарной вирусологической конференции.-Актуальные вопросы ветеринарной вирусологии.-1980.-77с.

78. Хаертынов, С.Х. Изучение источников контаминантов культур клеток /С.Х. Хаертынов// Ученые записки Казанского ветеринарного института им. Н.Э. Баумана,-1975 .-Т. 119,-163с.

79. Хижнякова, Т.М. Культвирование клеток на пористом макроносителе с использованием различных видов сывороток/ Т.М. Хижнякова, Р.Я. Подчерняева, Б.И. Мельниченко // Биотехнология.- 1998.-№ 5.- С. 38-42.

80. Хижнякова, Т.М. Культивирование клеток млекопитающих на новом отечественном субстрате/ Т.М. Хижнякова, И.Ю. Саркисов, Е.О. Дарненко и др.// Вопр. вирусологии,- 1991,-№ 6,- С. 523-526.

81. Хороших, Е.М. Оптимизация условий культивирования линий клеток различного происхождения для репродукции производственных штаммов вирусов: автореф. дисс. .канд. биол. наук.- 1991.- Томск.- 23 с.

82. Цуцаева, А.А. Криоконсервирование клеточных суспензий/ А.А. Цуцаева, В.А. Аграненко, Л.И. Федорова и др.: Под общ. ред. Цуцаевой А.А //.Киев: Наук.думка, 1983.- 240с.

83. Чуич, Г.А. Изменение ультраструктуры контактов гепатоцитов при механических деформациях ткани печени/ Г.А. Чуич, Ю.А. Маковецкий // Цитология,- 1976,-№8,-С. 860-862.

84. Чумаков, М.П. Вопросы производства и контроля живой вакцины против полиомиелита из аттенуированных штаммов Сэбина/ М.П.Чумаков, С.Г.Дзагуров, А.В. Гагарина и др.// Полиомиелитная перроральная живая вакцина.- М,- 1961,- С. 379-390.

85. Шубина, Н.А., Подчерняева Р.Я., Исаченко В.А. и др. Преимущества технологии культивирования клеток на новом пористом микроносителе/ Н.А. Шубина, Р.Я. Подчерняева, В.А. Исаченко и др. // Биотехнология.- 1992.-№2,- С. 40-42.

86. Уосли, Д. Новые методы культуры животных тканей/ Д. Уосли //.-1976.-С. 48-97.

87. Airiza, A. Some experiences on the implementation of the perfusion method for the preparation of primary monkey kidney cell suspension/ A. Airiza, S. Gaos, N. Dindin et al. // Bull. Bio-Farma- 1975. -V.12.-№ 2,- P. 1-7.

88. Baijot, B. Production of aujeszky vaccine by the microcarrier technology "from the ampoule to the 500 litre fermentor'V B. Baijot, M. Duchene, J.Stephenne // Dev. Biol. Stand.- 1987.-V. 66,- P. 523-530.

89. Bancel, S. Confocal laser scanning microscopy examination of cell distribution in macroporous microcarriers/ S. Bancel, WS. Hu // Biotechnol. Prog.-1996.-№3.-P. 398-402.

90. Bashor, M. Dispersion and disruption of tissues/ M.Bashor // Meth. Enzymol.- N.Y.- 1979.-V.58-P. 119-131.

91. Belford, G. Membranes and bioreactors: a technical challenge in biotechnology/ G. Belford // Biotech. & Bioeng.- 1989-№ 8,- P. 1047-1066.

92. Berg, G. Employing a ceramic matrix for the immobilization of mammalian cells in culture/ G. Berg, B. Bodeker // Animal Cell Biotechnology (Spier R., Griffiths J., eds.) Acad.Press,London.- 1988.-№ 3,- P. 321-335.

93. Berry, J. Production of reovirus type 1 and type 3 from Vero cells grown on solid and macroporous microcarriers/ J. Berry, N. Barnabe, K. Coombs et al.// Biotech. & Bioeng.-1998.-V.62. P. 12-19.

94. Billig, D. The separation of harvested cells from microcarriers: a comparisson of methods/ D. Billig, J. Clark, A. Ewell et al.// Dev. Biol. Stand.- 1984.-V. 55.-P. 67-75.

95. Bishop, L., Smith, M., Beale, A. An apparatus for producing trypsinized monkey kidney cell suspensions/ L. Bishop, M. Smith, A. Beale// Virology.- 1960.-V.10.-№ 2,- P. 280-283.

96. Brookes, S.M. Rabies human diploid cell vaccine elicits cross-neutralising and cross-protecting immune responses against European and Australian bat lyssaviruses/ S.M. Brookes, G. Parsons, N. Johnson et al.// Vaccine 2005.-V.23.-P. 4101-4109.

97. Brown, P. Непрерывно-проточное культивирование клеток животных/ P. Brown, С. Figueroa, M. Costello et al. // Биотехнология клеток животных. M.-1989.-Т.2.-Р. 210-226.

98. Burbidge, С., Dacey, I. The use of plate heat exchangers in growing human fibroblasts/ C. Burbidge, I. Dacey// Dev. Biol. Stand.- 1984.-V.55.- P. 255-259.

99. Butler, M. A comparative review of microcarriers available for the growth of anchorage-dependent animal cells/ M. Butler// Animal Cell Biotechnology (Spier R.,Griffiths J., eds.) Acad.Press. London.- 1988.-№ 3,- P. 284-303.

100. Butler, M. Application of a serum-free medium for the growth of Vero cells and the production of reovirus/ M. Butler, A. Burgener, M. Patrick et al.// Biotechnol.Prog. 2000.-V.16.- P. 854-858.

101. Caij, A. High titre Hog Cholera virus production on Cytodex 3 microcarrier cultures/ A. Caij, A. De Smet, N. Dubois et al.// Arch.Virol.- 1989.- V. 105.- P. 113-118.

102. Capstick, P. Production of foot and mouth disease virus antigen taken from BHK21 clone 13 cells grown and infected in deep suspension cultures/ P. Capstick, A. Golland, W. Chapman et al.//Nature.- 1965.-V. 205.- P. 1135-1136.

103. Carrel, A. On the permanent life of tissues outside the organism/ A. Carrel// J Exp Med 1912,- V.15.- P. 516-528

104. Clark, M. An improved procedure for the high-yield preparation of intact beating heart cells from the adult rat biochemical and morphological study/ M. Clark, B. Gannon, N. Bodkin et al.// J. Mol. Cell Cardiol.- 1978.-№ 2,- P. 1101 -1121.

105. Condit, R.C. Principles of virology. In: Knipe, D.N. and Howley P.M., editors/ R.C. Condit // Field's virology. 4rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2001.- P.19-51.

106. Corbeil, M. Production of cells and viruses in a new multiple-tube tissue culture propagator/ M. Corbeil, M. Trudel, P. Payment // J. Clin. Microbiol.- 1979.-№ 10,-P. 91-95

107. Crespi, C. Microcarrier culture: applications in biologicals production and cell biology/ C. Crespi, T. Imamura, Ph. Leong et al. // Biotech. & Bioeng.- 1981-.V.23.-P. 2673-2689.

108. Croughan, M. Effects of microcarrier concentration in animal cell culture/ M. Croughan, J. Hamel, D. Wang // Biotech. & Bioeng.- 1988.-№ 8.- P. 975-982.

109. De Oca, M., Probst, H. Preparation of monolayer cultures of renal tissue/ M. De Oca, H. Probst// Appl. Microbiol.- 197-№ 2,- P. 127-130.

110. Dobbs, L. Metabolic properties and ultrastructure of alveolar type II cells isolated with elastase/ L. Dobbs, E. Geppert, M. Williams et al. // Biochim. & Biophys. Acta.-1980.-№3. P. 510-523.

111. Eagle, H. Media for animal cell culture /H. Eagle// Tissue Cult. Assoc.

112. Manual. 1977.-Vol. 3 .-P. 517-520.

113. Emeis, J. Heterogeneity of cells isolated from rat liver by pronasedigestion: ultrastructure, cytochemistry and cell culture/ J. Emeis, B. Planque// J. Reticuloendothel. Soc. Rres.- 1976.-V.20.-№ l.-P. 11-29.

114. Everet, M. Preparation of primary cell cultures with four proteolytic enzymes/ M. Everet, C. Shipman, R. Owens et al.// In Vitro.- 1972.V.7.-№4.- P. 265268.

115. Fenge, C. Agitation, aeration and perfusion modules for cell culture bioreactors/ C. Fenge, C. Klein, C. Heuer et al. // Cytotechnology.- 1993.-№11,.- P. 233-244.

116. Ferrari, M. Establishment and characterization of two new pig cell lines for use in virological diagnostic laboratories/ M. Ferrari, A. Scalvini, M.N. Losio et al. // J Virological Methods 2003.-V.107,- P. 205-212.

117. Foley, J. The use of pronase in tissue culture: comparison with trypsin/ J. Foley, B. Aftonomos//J. Cell Physiol. 1970.-V.7.-№2. - P. 159-161.

118. Frazatti-Gallina, N. Higer production of rabies virus in serum-free medium cell cultures on microcarriers/ N. Frazatti-Gallina, R. Paoli, R. Mourao-Fuches et al. // J. Biotechnol. 2001.-№ 1. - P. 67-72.

119. Frazier, M. Use of thermolisin for the dissociation' of lung tissue into cellular components/ M. Frazier, J. Hadley, T. Andrews et al.// Lab. Invest. 1975,-V.33.-№ 3. - P. 231-238.

120. Frederick, M.A. Current Protocols in Molecular biology/ M.A. Frederick, R. Brent, R.E. Kingston et al. New York: John Wiley& Sons, 1993.- 251 p.

121. Freshney, R. Animal cell culture: a practical approach/ R. Freshney // IRL Press.: Oxford, 1986,- 248 p.

122. Freshney, R.I. Culture animal cells/ R.I. Freshney// 3rd ed. New York: Wiley Liss.- 1994.-37-49 p.

123. Gallegos, G. Rabies veterinary virus vaccine produced in BHK-21 cells grown on microcarriers in a bioreactor/ G. Gallegos, L. Espinosa, R. Ramos et al.// Arch. Med. Res.- 1995. -№ 1 P. 59-63.

124. Garber, H. Clinical reactions following vaccination with two types of live virus measles vaccines/ H. Garber, J.Witte, M.Tayback et al.// JAMA.- 1968.-№ 5.- P. 309-311.

125. Girard, H. Monolayer culture of animal cells with the Gyrogen equipped with tubes/ H. Girard, M. Sutcu, H. Erdem et al.// Biotech. & Bioeng. 1980.-№ 22,- P. 477-493.

126. Glacken, M. Bioreactor control and optimization/ M. Glacken// Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.).- Butterworth-Heinemann. 1991. - P. 373-404.

127. Griffiths, J. Биология клетки: экспериментальные аспекты/ J. Griffiths// Биотехнология клеток животных.- М.:1989.- Т.1.- С. 58-97.

128. Griffiths, J. A comparison of unit process systems for anchorage dependent cells/ J. Griffiths, D. Cameron, D. Looby// Dev. Biol. Stand.- 1987.-V.66,- P. 331 338.

129. Griffiths, J. Fixed immobilized beds for the cultivation of animal cells/ J. Griffiths, D. Looby// Animal Cell Bioreactors (Ho Ch., Wang D.,eds.).- ButterworthHeinemann.- 1991.-P. 165-190.

130. Griffiths, E. WHO Expert Commitee on Biological Standardization Highlights of the Meeting of October 1996/ E. Griffiths// Biologicals.- 1997.-V.25. P. 359-362.

131. Harms, E. Large scale perfusion culture of cells growing on surfaces with automatic gas and medium control/ E. Harms, J. Wendenburg// Cytobiologie.-1978.-№ 1. P. 67-75.

132. Harrison, R.G. Observations on the living developing nerve fiber/ R.G. Harrison// Proc Soc Exp Biol Med 1907.-№ 4. P. 140-143.

133. Hashimoto, T. Isolation and characterization of fetal bovine brain cells in primary culture/ T. Hashimoto, Onodera, H. Ikeda, H. Kitani// Research in veterinary Science 2000.-V.69.- P. 39-46

134. Hayflick, L. The serial cultivation of human diploid cell strains/ L. Hayflick, P.S. Moorhead// Exp Cell Res 1961.-№ 25.- P. 585-621 .

135. Hilderman, R. Procedure for preparation and characterization of liver cells made permeable by treatment with toluene/ R. Hilderman, P. Goldblatt // Meth. Cell Biol.- N.Y. 1977.-№ 15. - P. 371-380.

136. Hilfer, S. Collagenase treatment of chick heart and thyroid/ S. Hilfer // Tissue Cult. Meth. and Appl.- N.Y.- 1973,- P. 16-20.

137. Irie, Y. Neutral protease useful for animal tissue and cell culture // Patent USA, 1976, №592534.

138. Juarashi, S. A simple enzymatic method for isolation of hepatocytes/ S. Juarashi//Experientia.- 1977.V.33. -№ 10. P. 1401-1402.

139. Kammer, H. Cell dispersial methods for increasing yield from animal tissues/H. Kammer//Appl. Microbiol.- 1969. 17.-№ 4. P. 534-526.

140. Kanoza, R. Isolation and identification of epithelial-like cells in culture by a collagenase-separation technique/ R. Kanoza, D. Brunette, A. Purdon et al.// In Vitro.-1978.V.14. -№9.- P. 746-753.

141. Katinger, H., Scheirer U. Массовое культивирование клеток животных и получение продуктов/ H.Katinger, U. Scheirer// Биотехнология клеток животных,-М.- 1989.-Т.1. С. 179-209.

142. Kistner, О. Development at a novel influenza vaccine derived from a continuous cell line/ O. Kistner, P. Barrett, W. Mundt et al.// Altex.- 2001 .-V.18.- P. 5054.

143. Kitano, K. Serum-free media/ K. Kitano // Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.), Butterworth-Heinemann.- 1991. P. 73-106.

144. Kohler, G. Contineus cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity/ G. Kohler, C. Milstein// Nature 1975. -V.256. P. 495-497.

145. Kratje, R. Cultivation of recombinant baby hamster kidney cells in a fluidized bed bioreactor system with porous borosilicate glass/ R. Kratje, A. Reimann, J. Hammer et al.// Biotechnol. Prog. 1994.-V.4.- P. 410-420.

146. Lambert, К. Среды для выращивания клеток./ К. Lambert, J. Birch // Биотехнология клеток животных,- М,- 1989.- Т.1.- С. 98-138.

147. Looby, D. Fixed bed porous glass sphere (porosphere) bio- reactors for animal cells/ D. Looby, J. Griffiths // Cytotechnology. 1988. -V.l. - P. 339-346.

148. Mak, N. Inhibition of RANTES expression by indirubin in influenza/ N. Mak, C. Leung, X. Wei et al.// Biochemical Pharmacology 2004. -V.67.- P. 167-174.

149. Mandache, E. Ultrastructural and immunological features of isolated kupffer cells/ E. Mandache, E. Moldeveanu, G. Savi// Eur. J. Cell Biol.- 1980.-№ l.-P. 623- 624.

150. Maniatis, T. The isolation of structural genes from libraries of eukaryotic DNA/ T. Maniatis, R.C. Hardison, E. Lacy, et al.// Cell 1978.-№ 15.- P. 687-701

151. Manousos, M. Feasibility studies of oncornavirus production in microcarrier cultures/ M. Manousos, M. Ahmed, C. Torchio et al.// In Vitro. 1980. V.15.-P. 507-515.

152. Matrosovich, M.N. Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium/ M.N. Matrosovich, T.Y.Matrosovich, T.Gray et al.// PNAS 2004. V.l01 (13). - P. 4620- 4624.

153. Meignier, B. Foot-and-mouth disease virus production on microcarrier grown cells/ B. Meignier, H. Mangeot, H. Favre// Dev. Biol. Stand. 1980.V.46. - P. 249- 256.

154. Mendonca, R. Preparation of human rabies vaccine in VERO cell culture using a microcarrier system/ R. Mendonca, L. Ioshimoto, R. Mendonca et al.// Braz. J. Med. Biol. Res.- 1993. -№ 12. P. 1305-1317 .

155. Mendonca, R. Attachment, spreading and growth of Vero cells on microcarriers for the optimization of large scale cultures/ R. Mendonca, J. Prado, C. Pereira// Bioprocess Eng. 1999. - V.20. - P. 565-571.

156. Merk, A. Large scale production of human fibroblast interferon in cell fermenters/ A. Merk//Dev. Biol. Stand. 1982.-V.50. - P. 137-140.

157. Merten, O. Comparison of different bioreactor systems for the production of high titer retroviral vectors/ O. Merten, P. Cruz, C. Rochette et al.// Biotechnol. Prog.- 2001.-V. 17. P. 326-335.

158. Microcarrier cell culture. Principles and methods. // Pharmacia, Sweden, 1981.- 128 p.

159. Miller, W. Regulation of animal cell metabolism in bioreactors/ W. Miller, H.Blanch// Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.).- Butterworth-Heinemann.-1991.-P. 119-161.

160. Minor, P. Adventitious viral agent in biological products/ P. Minor // Dev. Biol. Stand.- 1989.V.70. P. 173-179.

161. Montagnon, B. Polio and rabies vaccines produced in continuous cell lines: a reality for Vero cell line/ B. Montagnon // Continuous Cell Lines as Substrates for Biologicals. Dev. Biol. Stand.-1989.V.70.- P. 27-47.

162. Montagnon, B. The large-scale cultivation of Vero cells in microcarrier for virus vaccine production. Preliminary results for killed poliovirus vaccine/ B. Montagnon, B. Fanget, A. Nicolas // Dev. Biol. Stand.-1981 .-V.47.-P. 55-64.

163. Montagnon, B. Experience with the Vero cell line/ B. Montagnon, J. Vincent-Falquet// Safety of Biological Products Prepared from Mammalian Cell Culture. Dev. Biol. Stand.- 1998.-V.93.- P. 119-123.

164. Moorhead, P. Chromosome preparation of leucocytes cultured from human peripheral blood/ P.Moorhead, P.Novel, W. Mellman et al.// Exp. Cell Res.- 1960.-V.20.-613-616 p.

165. Mundt, W., Barrett N., Dorner F. Eibl J. Perfusion system and a method for the large scale production of virus or virus antigen. Patent USA №5719051. - 1998.

166. Nicholson, M. Continuous cell culture/ M. Nicholson, B. Hampson, G. Pugh, Ch. Ho// Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.).- Butterworth• Heinemann.- 1991. P. 269-304.

167. Nikolai, T. Cultivation of mammalian cells on macroporous microcarriers/ T. Nikolai, W.Hu// Enzyme Microb. Technol.-1992. -№ 3.- P. 203-208.

168. Nilsson, K. Microcarrier cell culture/ K. Nilsson// Biotechnol. & Genetic Eng. Reviews.-1988. -№6. P. 403-439.

169. Ohlson, S. Bead-to-bead trasfer of Chinese hamster ovary cells using macroporous microcarrirs/ S. Ohlson, J. Branscomb, K. Nilsson// Cytotechnology.-1994.-№1.-P. 67-80.

170. Pakos, V. A large scale production of human fibroblast interferon in multitray battery systems/ V. Pakos, A. Johansson// 6-th Proc. Gen. Meet. Eur. Soc. Animal Cell Technol.-1983.-253p.

171. Panina, G. Системы выращивания в монослое: многоэлементные процессы/ G. Panina// Биотехнология клеток животных. М.- 1989.- Т. 1.- С. 227259.

172. Petricciani, J. Cells, science and health/ J. Petricciani// Continuous Cell Lines as Substrates for Biologicals (Hayflick L., Hennessen W., eds.).- Dev. Biol. Stand.-1989. -V.70. -P. 3-10.

173. Petricciani, J. Historical background, objectives and overview/ J. Petricciani// Safety of Biological Products Prepared from Mammalian Cell Culture (Brown F., Griffiths E., Horaud F., Petricciani J., eds.). Dev. Biol. Stand., 1998. -V.93. P. 3-4.

174. Prior, Ch. Large-scale process purification of clinical product from animal cell cultures/ Ch. Prior// Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.).-Butterworth-Heinemann.- 1991. P. 445-478.

175. Rajs, J. A rapid method for the isolation of viable cardiac myocytes from adult rat./ J. Rajs, M. Sundberg, G. Sundby et al.// Exp. Cell Res.- 1978. V.l 15.-№ 1,- P. 183-189.

176. Rasey, J. Growth and radiation response of cells grown in macroporous gelatin microcarriers (CultiSpher-G)/ J. Rasey, M. Cornwell, B. Maurer et al.// Br. J. Cancer Suppl.- 1996. V.27. - P. 78-81.

177. Reed, L. A simple method of estimating fifty percent endpoints/ L. Reed, H. Muench// Am. J. Hyg.- 1938,- V.27.- P. 493-496

178. Reiter, M. High density microcarrier culture with a new device which allows oxygenation and perfusion of m icrocarrier cultures/ M. Reiter, F. Weigang, W. Ernst et al.// Cytotechnology.- 1990. № 1. - P. 39-42.

179. Reuveny, S. Evaluation of a cell culture fermenter/ S. Reuveny, Z.-B. Zheng, L. Eppstein// American Biotechnol. Lab.- 1986. January /February. - P. 2836.

180. Rhodes, M. Scaleup of animal cell suspension culture/ M. Rhodes, S. Gardiner, D. Broad// Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.).- ButterworthHeinemann.- 1991. P. 253-268

181. Robinson, JH. Growth characteristics of human diploid fibroblasts in packed beds of glass beads/ JH. Robinson, PM. Butlin, RC.Imrie// Dev. Biol. Stand.-1980. V.46.-P. 173-181.

182. Roy, A.M. Early Stages of Influenza Virus Entry into Mv-1 Lung Cells: Involvement of Dynamin/ A.M. Roy, J.S. Parker, C.R. Parrish et al.// Virology 2000. V.267. - P. 17-28.

183. Runstadler, P. Large-scale fluidized bed, immobilized cultivation of animal cells at high densities/ P. Runstadler, S. Cernek// Animal Cell Biotechnology (Spier R., Griffiths J., eds.).- Acad. Press.- London. 1988. -№ 3. p. 306-320.

184. Russo, M. An ultrastructural study of calcium induced degenerative changes in dissociated heart cells/ M. Russo, A. Cittadini, A. Dani et al.// J. Mol. and Cell Cardiol.- 1981. V.13. -№ 3. p. 265-279.

185. Ryan, U. Methods for microcarrier culture of bovine pulmonary artery endothelial cells avoiding the use of enzymes/ U. Ryan, M. Mortara, C. Whitaker// Tissue and Cell.- 1980. V.12. -№ 4. P. 619-635.

186. Sabin, A. Avirulent viruses for immunization against poliomyelitis/ A. Sabin// Poliomyelitis. Papers and discusión presented at the Third Philad.-Montreal.- 1955.-P. 186-194.

187. Sabin, A. Discussion. Live poliovirus vaccines/ A. Sabin// 2-th Internat. Conf. of live poliovirus vaccines. РАНО-WHO Sci Publ.- Washington.- 1960. P. 49.

188. Salk, J. Present status of the problem of vaccination against poliomyelitis/ J. SalkII Amer. J. Public Health.- 1955. V.45. -№ 3. P. 285-297.

189. Sambrook, J. Molecular Cloning. A Laboratory Manual/ J. Sambrook, E.F. Fritch, T. Maniatis// 2nd ed. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. -1989.-34p.

190. Scheirer, W. Instrumentation of animal cell culture reactors/ W. Scheirer, O. Merten// Animal Cell Bioreactors (Ho Ch., Wang D., eds.).- ButterworthHeinemann.- Boston, London. 1991. - P. 405-444.

191. Seglen Per, O. Preparation of rat liver cells. 1. Effcct of Ca" on enzymatic dispersion of isolated, perfused liver/ Per O. Seglen// Exp. Cell Res.- 1972. V.74. -P. 450- 454.

192. Shipman, C. High yield method for kidney tissue/ C. Shipman, M. de Oca// Tissue Cult. Meth. Appl.- N.Y.- 1973. P. 8-12.

193. Skoda, R. Communicating vessel systems for mass cell culture of anchorage dependent cells/ R. Skoda, V. Pakos, A. Hormann et al.// Dev. Biol. Stand.- 1979. V.42. P. 121-126.

194. Spier, R. An overview of animal cell biotechnology: the conjoint application of science, art, and engineering/ R. Spier// Animal Cell Bioreactors (Ho Ch., Wang D.,eds.).- Butterworth-Heinemann.- 1991. P. 3-18.

195. Spier, R. Системы выращивания в монослое: гетерогенные процессы в единичном оборудовании/ R. Spier// Биотехнология клеток животных,- М,-1989.-Т.1.- С. 260-280.

196. Spier, R. Microcarriers for animal cell biotechnology: an unfulfilled potential/ R. Spier, N. Maroudas// Animal Cell Bioreactors (Ho cH., Wang D., eds.).- Butterworth-Heinemann.- 1991. P. 191- 212.

197. Spier, R. The description of a device which facilitates the oxygenation of microcarrier cultures/ R. Spier, J.Whiteside// Dev. Biol. Stand.- 1983. V.55. P. 151152.

198. Spier, R. The production of foot and mouth disease virus from BHK21C13 cells grown on the surface of glass spheres/ R. Spier, J. Whiteside// Biotech.& Bioeng.- 1976.-№18. P. 649-657.

199. Talbot, P. Growth of a murine coronavirus in a microcarrier cell culture system/ P. Talbot, J. Lapierre, C. Daniel et al.// J. Virol. Methods- 1989. -№1. P. 63- 70.

200. Thomson, A. Growth of rubella virus in a glass bead propagator/ A. Thomson, G. Davis, J. Best et al.// J. Virol. Meth.- 1989. V.25. P. 119-122.

201. Tokashiki, M. High density cell culture/ M. Tokashiki// Animal cell bioreactors (Ch.Ho, D.Wang eds.).- Butterworth-Heinemann.- 1991. P. 327-356.

202. Tramper, J. Scale-up considerations and bioreactor development for animal cell cultivation/ J. Tramper, K. de Gooijer, J. Vlak// Bioprocess Technol.- 1993. V.17. P. 139-177.

203. Vincent-Falquet, J. Qualification of working cell banks for the Vero cell line to produce licensed human vaccines/ J. Vincent-Falquet, L. Peyron, M. Souvras et al.// Dev. Biol. Stand.- 1989. V.70. P. 153-156.

204. Voeten, J. Characterization of high- growth reassortant influenza A virus generated in MDCK cells cultured in serum-free medium/ J. Voeten, R. Brands, A. Palache et al.// Vaccine.- 1999. V.17. - P. 1942-1950.

205. Wezel van, А. Системы выращивания в монослое: гомогенные процессы в единичном оборудовании/ A. Wezel van// Биотехнология клеток животных,- М,- 1989,- Т. 1. С. 281-300.

206. Wezel van, A. Cultivation of anchorage-dependent cells and their applications/ A. Wezel van// J. Chem. Technol. Biotechnol.- 1982. V.32. P. 318323.

207. Wezel van, A. Growth of cell-strains and primary cells on microcarriers in homogeneous culture/ A. Wezel van// Nature.- 1967. V.216. P. 64-65.

208. Wezel van, A. New approach to the production of concentrated and purified inactivated polio and rabies tissue culture vaccines/ A. Wezel van, G. Steenis van, Ch. Hannik et al.// Dev. Biol. Stand.- 1978. V.41. - P. 159-168.

209. Whiteside, J. The scale-up from 0.1 to 100 liter of a unit process system based on 3 mm diameter glass spheres for the production of our strains of FMDV from BHK monolayer cells/ J. Whiteside, R. Spier// Biotech. & Bioeng.- 1981.-V.23.-P. 551-565.

210. Whiteside, JP. Factors affecting the productivity of glass sphere propagators/ JP. Whiteside, RE. Spier// Dev. Biol. Stand.- 1985.- V.60.- P. 305-31 1.

211. Wierenga, D. Administration of tumor cell chromatin to immunosupressed and non-immunosupressed primates/ D. Wierenga, J. Cogan, J. Petricciani// Biologicals.- 1995,- V.23.- P. 221-224.

212. Williams, G. Primary and long-term culture of adult rat liver epithelial cells/ G. Williams// Meth Cell Biol.- N.Y.- 1976,- V.14.- P. 357-364.

213. Амитоз Электронный ресурс.: Режим доступа: http://dic.academic.ru