Регуляция длины теломер растений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Нигматуллина Лилия Ринатовна

• Нигматуллина Лилия Ринатовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Нигматуллина Лилия Ринатовна

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 Проблема недорепликации ДНК на физических концах хромосом

2 Теломерная и свободнорадикальная теории старения

3 Теломеры: структура и функции

3.1 Нуклеотидная последовательность и структура теломер

3.2 Длина теломер

3.3 Белки, связанные с теломерами

3.3.1 Теломераза

3.3.2 Белок POT1, связывающийся с одноцепочечной теломерной ДНК

3.3.3 Белок TRF2, связывающийся с двуцепочечной теломерной ДНК

4 A. thaliana как модельное растение для изучения длины теломер

5 Факторы, влияющие на установление и поддержание видоспецифичной длины теломер

5.1 Регуляция длины теломер с помощью биохимической активности теломер-связывающих белков

5.2 Регуляция длины теломер с помощью факторов окружающей среды, окислительного стресса и стиля жизни

5.3 Регуляция длины теломер между популяциями одного вида за счет

генетических факторов

6. Рекомбинантные инбредные линии с множественными родительскими экотипами

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1 Экотипы растений A. thaliana, условия их роста

2 Клонирование генов POT1 из A. cepa и TRFL1 из A. officinalis

3 Трансформация клеток E. coli

4 Экспрессия белка

5 Электрофорез в полиакриламидном геле

6 Вестерн блот

7 Очистка белка

8 Изучение ДНК-связывающей активности белков POT1 и TRFL1 c одноцепочечными и двухцепочечными теломерными ДНК-субстратами

9 Анализ влияния абиотических факторов среды на изменение длины теломер

9.1 Изучение влияния засухи на длину теломер в растениях

9.2 Изучение влияния недостатка фосфора на длину теломер в растениях

10 Выделение геномной ДНК растений

11 Электрофорез ДНК

12 Анализ длины теломер методом рестрикции концевых фрагментов хромосом (TRF)

12.1 Нерадиоактивный метод визуализации теломерного сигнала

12.2 Радиоактивный метод визуализации теломерного сигнала

13 Анализ длины теломер с помощью амплификации теломерных повторов ПЦР-методом PETRA

14 Биоинформатический метод обработки данных, полученных при помощи метода рестрикции концевых участков хромосом

15 Картирование локусов количественных признаков, отвечающих за контроль длины теломер

16 Метод анализа генов-кандидатов

17 Генотипирование

18 Полимеразная цепная реакция

19 Скрещивание растений и получение двойных мутантов

20 Анализ изменения длины теломер в разных поколениях мутантных растений

21 Статистическая обработка данных

РЕЗУЛЬТАТЫ

1 Изучение биохимических свойств и субстратной специфичности белка POT1 из лука

2 Изучение биохимических свойств и субстратной специфичности белка TRFL1

из спаржи (A. officinalis)

3 Анализ внутривидового полиморфизма длины теломер A. thaliana

3.1 Сравнительный анализ длины теломер 19 родительских экотипов рекомбинантных инбредных линий MAGIC

3.2 Вариабельность длины теломер у различных растений одного экотипа

4 Влияние факторов роста на длину теломер растений A. thaliana

4.1 Влияние засухи на длину теломер A. thaliana

4.2 Влияние различных источников фосфора на длину теломер

5 Картирование в рекомбинантных инбредных линиях MAGIC локусов количественных признаков, влияющих на длину теломер

6 Биоинформатический анализ, выбор генов-кандидатов

7 Генотипирование Т-ДНК мутантов для идентификации гомозиготных растений

8 Анализ длины теломер в мутантных растениях

9 Дополнительное подтверждение укорочения длины теломер в мутантах по

гену nop2a

10 Анализ изменения длины теломер в разных поколениях мутантных растений по гену nop2a

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1 Биохимическая активность теломер-связывающих белков POT1 и TRF1

2 Факторы окружающей среды и условия роста

3 Идентификация нового генетического фактора, влияющего на внутривидовую вариацию в длине теломер

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция длины теломер растений»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Теломеры, концевые участки хромосом эукариотических клеток, представляют собой многократно повторяющиеся последовательности нуклеотидов и специфических белков, поддерживающих их стабильность. Интерес к исследованию теломер растений обусловлен тем, что изменение их длины отражается не только на продолжительности жизни, но и на габитусе растений. Тем не менее, в биологии теломер растений многое остается неизвестным, в том числе взаимосвязь изменения теломерной последовательности и свойств теломерных белков, взаимосвязь регуляции длины теломер и факторов окружающей среды, причины и масштабы внутривидовой вариабельности длины теломер у разных видов, почти отсутствуют данные о генах, кодирующих белки, участвующие в регуляции длины теломер растений. Кроме того, длина этих специфических последовательностей варьирует в норме и при патологии. Для прояснения этих фундаментальных вопросов необходимы крупномасштабные исследования на разных модельных организмах. Результаты исследований позволят ученым разработать новые универсальные подходы для адаптации организмов к стрессам, актуальные для решения практических задач в медицине и сельском хозяйстве. Работа направлена на получение данных по изучению биохимического и генетического разнообразия, лежащего в основе полиморфизма длины теломер в зависимости от факторов окружающей среды, выяснение молекулярных механизмов, определяющих разницу в длине теломер, что позволит подойти к решению вопроса о способах регуляции длины теломер, оценить факторы, влияющие на эволюцию и выживаемость различных видов растений в изменяющихся условиях окружающей среды.

Цель работы - идентифицировать и охарактеризовать биохимические и генетические факторы, а также факторы окружающей среды, контролирующие полиморфизм длины теломер в модельных растениях.

В связи с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Определить особенности субстратной специфичности и биохимической активности ДНК-связывающих белков растений на примере теломерных белков POT1 Allium cepa и TRFL Asparagus officinalis.

2. Оценить влияние абиотических факторов и условий роста на длину теломер модельных растений Arabidopsis thaliana.

3. Выяснить особенности распределения длины теломер в рекомбинантной инбредной популяции A. thaliana.

4. Определить количественные локусы признаков, отвечающие за регулирование длины теломер в растениях.

5. Выявить гены, регулирующие длину теломер в растениях.

Научная новизна.

Научная новизна работы заключается в том, что обнаружены различия в субстратной специфичности белка POT1 из A. cepa. Показано, что минимальным сайтом связывания белка POT1 с субстратом теломер растительного типа является олигонуклеотид TTTAGGG. При изменении теломерного субстрата на человеческий тип, минимальным сайтом связывания становится субстрат, состоящий из 18 нуклеотидов. Общим свойством для обоих типов субстратов для успешного связывания с POT1 из A. cepa является наличие не менее двух G на 3'-конце субстрата. Субстратная специфичность белка TRFL1 из A. officinalis меняется в зависимости от нуклеотидного состава теломерного субстрата. Минимальным сайтом связывания для растительного субстрата является последовательность нуклеотидов TAGGGTTTA, а для человеческого субстрата -TTAGGGTTAGGG. Впервые показано, что стрессовые условия, такие как дефицит влаги и фосфора, не оказывают значимого эффекта на изменение длины теломер A. thaliana. Впервые охарактеризована длина теломер рекомбинантной инбредной популяции MAGIC, для которой характерно нормальное распределение данного признака. Впервые обнаружено участие гена nop2a в регуляции длины теломер A.thaliana.

Практическая значимость работы

Практическая значимость работы заключается в том, что получены новые знания о взаимосвязи изменений теломерной последовательности и свойств теломерных белков, а также длины теломер и факторов окружающей среды. Выяснение этих закономерностей позволит разработать новые подходы для адаптации организмов к стрессам, актуальные для решения практических задач в медицине и сельском хозяйстве.

Положения, выносимые на защиту:

1. Белки клонированных генов potl и trfll A. cepa и A. officinalis обладают способностью связываться с теломерной ДНК как растительного, так и человеческого типа.

2. Абиотические факторы окружающей среды не оказывают значимого влияния на длину теломер растений A. thaliana.

3. Инактивация эволюционно-консервативного гена nop2a A. thaliana вызывает у растений уменьшение длины теломер.

Степень достоверности результатов исследований подтверждается многократными экспериментами, проведенными с соблюдением методик, имеющих мировые стандарты; анализ результатов проводили на современном высокоточном оборудовании и с использованием методов статистической обработки данных; результаты обсуждались на многочисленных научных конференциях с ведущими специалистами в данной области; результаты опубликованы в зарубежных научных изданиях, рецензируемых ведущими учеными в данной области. Эксперименты проводились и подтверждались в России (Казанский Федеральный Университет) и в Америке (Техасский институт сельского хозяйства и механики, Техасский университет) во время зарубежных стажировок в рамках программы повышения конкурентоспособности КФУ.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Международных, Всероссийских и региональных конференциях: V Съезде биохимиков России (Дагомыс, 2016), Конгрессе Федерации европейских

биохимических обществ (FEBS, Турция, 2016), Всероссийском научном форуме «Наука будущего - наука молодых» (Казань, 2016), Молодежной научной конференции «Биотехнология в растениеводстве, животноводстве и ветеринарии», РАСН, Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты биотехнологии» (Иркутск, 2015), Всемирном съезде ученых в области теломерной биологии Telomeres and Telomerase (США, CSHL, 2015).

Связь с научными программами и собственный вклад автора в исследования. Работа выполнена в рамках государственной программы повышения конкурентоспособности «Казанского (Приволжского) федерального университета» среди ведущих мировых научно-исследовательских центров, на базе Open Lab «Микробные биотехнологии». Исследования выполнены при поддержке грантов РФФИ №15-04-01645а и РФФИ № 16-08-00583а, а также за счет средств субсидии, выделенной Казанскому федеральному университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности (проект №14-83 0211/02.11.10083.001).

Личный вклад автора заключается в разработке, планировании, организации и реализации экспериментального решения поставленной проблемы, а также в интерпретации результатов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 4 статьи, 2 тезиса в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для публикации материалов диссертации, 1 публикация перечня РИНЦ.

Структура и объем диссертации. Диссертация включает разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследований, обсуждение результатов, заключение и список литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц и 33 рисунка. Библиография содержит 213 наименований статей российских и зарубежных авторов.

Благодарности. Автор выражает искреннюю признательность научному руководителю в.н.с., к.б.н., Ph.D. Евгению Витальевичу Шакирову за всестороннюю поддержку, д.б.н., профессору ИФМиБ Маргарите Рашидовне Шариповой и к.б.н., доценту ИФМиБ Айслу Миркасымовне Мардановой за всестороннюю помощь. Автор выражает благодарность заведующей лабораторией Техасского университета сельского хозяйства и механики Ph.D. Дороти Шиппен, а также всем сотрудникам ее лаборатории в особенности Анне -Виктории Суэскун, Амиту Арора, Шауен Ше и Келли Кобаяши за поддержку и помощь в работе. Автор выражает особенную благодарность Лие Валеевой и Ирине Хиляс, а также Частухиной Инне Борисовне за помощь в работе. Автор выражает искреннюю благодарность всем сотрудникам Open Lab Микробные биотехнологии, кафедры микробиологии и лабораторий НИЛ биосинтеза и биоинженерии ферментов а всестороннюю помощь и доброжелательную рабочую атмосферу.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1 Проблема недорепликации ДНК на физических концах хромосом

При подготовке клетки к каждому делению происходит удвоение генетического материала. В этом процессе участвует большой белковый комплекс - ДНК-полимераза. При репликации ДНК «материнские» цепи ДНК используются как матрицы для синтеза дочерних цепей (рисунок 1). ДНК-полимераза может производить синтез комплементарной цепи ДНК, направленной только в одном направлении - от 5' к 3'- концу молекулы. Вследствие того, что цепи ДНК находятся в антипараллельной ориентации, синтез цепи от 3' к 5'-концу ведется прерывисто фрагментами длиной несколько сотен нуклеотидов (фрагменты Оказаки). Проблема недорепликации молекулы ДНК заключается в том, что ДНК-полимераза не способна начинать синтез de novo (рисунок 1), а способна только продолжать наращивание существующей цепи, прикрепляясь к РНК-затравкам длиной около 20 нуклеотидов. Затравки синтезируются с помощью специального фермента - РНК-праймазы. Затем РНК-фрагменты удаляются и бреши застраиваются. В случае же физического конца хромосомы не существует возможности застроить самую последнюю брешь на самом 5'-конце молекулы ДНК, что приводит к укорочению хромосомы с 5'-конца цепи на несколько нуклеотидов после каждого цикла репликации ДНК и клеточного деления [Дымшиц 2000]. Это приводит к прогрессирующей потере теломерной последовательности и, при достижении критической величины, концы хромосом становятся незащищенными, что приводит к тому, что они распознаются как двуцепочечные разрывы ДНК. При этом такие незащищенные концы хромосом подвергаются нуклеолитической деградации и/или слипанию между собой, что обычно приводит к остановке деления клетки и апоптозу и называется репликативным старением [Oulton, Harrington 2000; Blackburn 2001].

Рисунок 1. Схематическое изображение репликативной вилки с лидирующей и отстающей цепью и фрагментами Оказаки [Дымшиц 2000].

2 Теломерная и свободнорадикальная теории старения

Практически всем многоклеточным организмам свойственно старение. Ученые многие столетия пытаются ответить на вопрос, как оно происходит, но до настоящего времени не пришли к единому мнению. Среди множества высказанных теорий существуют две основные, объясняющие механизмы старения живых организмов - свободнорадикальная и теломерная теории.

1. Свободнорадикальная теория старения [71е§1ег е1 а1., 2015]. Согласно этой теории, в течение жизни в результате множественных атак активных форм кислорода в ДНК и белках накапливаются повреждения, которые приводят к нарушениям функций клеток, что ведет к смерти организма. Окислительную теорию старения нельзя признать самостоятельной вследствие того, что она не объясняет ряд процессов, имеющих место в каждом живом организме. Например, почему каждый новорожденный организм начинает стареть с некой исходной

точки, тогда как какие-то повреждения должны были быть накоплены в течение жизни родителей. Свободнорадикальная теория старения также не отвечает на вопрос, что происходит с множественными повреждениями, возникающими в гаметах. В рамках этой концепции сложно объяснить причину образования раковых клеток, так как в них содержание АФК в несколько раз превышает их уровень в нормальных клетках. Согласно этой теории, основными продуцентами активных форм кислорода в клетке являются митохондрии, поэтому свободнорадикальную теорию старения ещё называют митохондриальной.

2. Теломерная теория старения [Браилова с соавт., 2016]. В 1961 году Леонардом Хейфликом было отмечено, что количество делений фибробластов человеческого эмбриона in vitro ограничено и не превышает 50 [Hayflick, Moorhead 1961]. В дальнейшем при изучении взаимосвязи продолжительности жизни у различных видов животных с максимальным количеством удвоений клеток теория лимита Хейфлика получила неоднократное подтверждение. Однако вопрос, что же приводит к таким необратимым последствиям, оставался открытым вплоть до открытия Оловникова А.М., согласно которому при каждом делении клеток утрачивается часть концевых участков хромосом [Мелихова с соавт,. 2016, Olovnikov, 1973]. В 80-х годах двадцатого века теоретическое предположение Оловникова было экспериментально доказано американскими учеными [Szostak, Blackburn, 1982; Greider, Blackburn, 1987]. Кроме того, подтверждением теломерной теории является существование болезней преждевременного старения, часто возникающих при повреждении генов, участвующих в теломерной биологии:

1. Синдром Хатчинсона-Гилфорда, при котором мутация в гене LMNA приводит к дефекту ламина-А и укороченным с рождения теломерам. Продолжительность жизни людей с такой мутацией составляет не более 20 лет.

2. Атаксиятелеангиэктазия возникает при мутации в гене ATM, кодирующего протеинкиназу, что также приводит к укороченным с

рождения теломерам. Продолжительность жизни людей с такой мутацией составляет не более 40 лет.

3. Синдром Вернера возникает при мутации в гене 'КЫ, кодирующим хеликазу. Данная мутация также приводит к ускоренному укорочению теломер. Продолжительность жизни людей с такой мутацией не превышает 40 лет.

Несмотря на то, что наследственные болезни, связанные со старением, являются довольно вескими фактами в пользу теломерной теории старения, существуют также и некоторые противоречия. Так, исследования длины теломер у долгожителей показало, что длина их теломер не сильно отличалась от длины теломер более молодых людей, и тем более была далека от исчерпания, приводящего к эффекту лимита Хейфлика [Cristofalo & а/., 2004]. Такое противоречие объясняется тем, что не все клетки организма стареют с одинаковой скоростью. Теломеры деградируют быстрее у клеток, которые часто делятся. Например, клетки кожи, наиболее часто подвергающиеся воздействиям извне, и обновление которых требуется чаще, обладают разной длиной теломер и способностью к повторному делению [ШкЪеЬоп, 2001]. Таким образом, для того, чтобы увеличить вероятность возникновения заболевания, приводящего к гибели организма, достаточно исчерпания пролиферативного лимита у одного типа клеток организма. Отметим, что ионизирующая радиация, убивая часть клеток, способствует компенсаторной ускоренной пролиферации клеток, оставшихся неповрежденными, что приводит к ускоренному укорочению теломер и старению организма - эффект, получивший название «лучевое старение» [Воробцова, Семенов, 2006].

Множественные клинические испытания показали, что поддержание длины теломер на определенном уровне играет важную роль для увеличения продолжительности жизни как у людей, так и у животных [ОтШгк е1 а1., 2017, Са^Иоп & а1.,2003, 1оеп§ & а/., 2004, Нашвтапп & а/., 2005]. Исследование на пожилых людях (60-97 лет) показало, что у исследуемых с короткими теломерами

смертность была более высокой по сравнению с обладателями более длинных теломер [Cawthon et al.,2003]. Более того, смертность исследуемых с более короткими теломерами чаще всего происходила в результате развития сопутствующих старению болезней (опухоли, сердечнососудистые заболевания). Однако исследования показали отсутствие прямой корреляции между длиной теломер и продолжительностью жизни людей старше 85 лет, что может указывать на то, что теломеры являются более информативным биомаркером смертности для более молодых людей и людей средних лет [Martin-Ruiz et al., 2005, Bischoff et al., 2006, Baird 2006].

Среди животных дольше живут те организмы, которые лучше способны поддерживать более длинные теломеры [Haussmann et al., 2003]. Так, северная качурка (Oceanodroma leucorhoa) живет в четыре раза дольше, чем рассчитано по массе ее тела [Haussmann, et al., 2007]. Установлено, что у нее теломеры не укорачиваются с возрастом, а, напротив, удлиняются [Haussmann et al., 2003]. Показано, что у женских особей годовых саженцев Tachycineta bicolor с более короткими теломерами меньше возможности перейти на стадию размножения в последующие годы по сравнению с саженцами, обладающими средними по длине теломерами. Таким образом, поддержание длины теломер влияет не только на смертность от старения [Haussmann et al., 2005], но и на другие параметры.

При исследовании теломер у белых лабораторных мышей выяснилось, что их теломеры в десять раз длиннее, чем человеческие теломеры [Tomás-Loba et al., 2013]. С одной стороны, это противоречит теломерной теории старения, так как продолжительность жизни мышей несопоставимо короче по сравнению с жизнью человека. Однако, такая длина теломер характерна только для белых лабораторных мышей, в то время как домовые и полевые серые мыши, живущие в естественных условиях, обладают более короткими теломерами [Manning et al., 2002; Hao et al., 2005]. Таким образом, более длинные теломеры лабораторных мышей не приводят к увеличению продолжительности жизни. При этом отмечено,

что у белых мышей остановка пролиферации клеток происходит при более длинных теломерах.

Активные формы кислорода при воздействии на молекулы - носители генетической информации способны быть причиной множественных повреждений. Поскольку репарация на концах хромосом малоэффективна, в первую очередь такие нерепарируемые повреждения могут приводить к значимому укорочению теломерной последовательности [Passos & а/., 2007; РаББОБ & а/., 2013]. Окислительные повреждения могут укорачивать теломеры даже сильнее, чем недорепликация теломерной последовательности после каждого удвоения ДНК.

Таким образом, прекращение деления клеток и старение организма в целом являются сложными многофакторными процессами. Изменение длины теломер играет важную роль в регуляции этих процессов.

3 Теломеры: структура и функции

Физические концы большинства эукариотических хромосом заканчиваются теломерами, характеризуемыми высоко консервативными последовательностями ДНК. Исключение составляют только хромосомы некоторых двукрылых насекомых [ё'Лёёа & Ба§а§па, 2008]. Теломеры играют двойную роль в поддержании стабильности генома. Во-первых, теломеры реплицируются с помощью особого уникального способа с использованием высоко специализированного фермента теломеразы, что позволяет справиться с проблемой недорепликации хромосомной ДНК (недорепликация - неспособность обычных ДНК-полимераз полностью синтезировать 5'-конец ДНК). Во-вторых, теломеры защищают естественные концы хромосом от распознавания в качестве поврежденной ДНК.

3.1 Нуклеотидная последовательность и структура теломер

Теломеры состоят из коротких ДНК повторов, богатых гуанином, и связанных с ними белков. В таблице 1 представлены повторяющиеся последовательности в составе теломер различных организмов. Как видно из этой таблицы, теломерные повторы разных организмов во многом похожи. У позвоночных животных теломерные повторы представляют собой последовательность TTAGGG, в то время как у большинства растений -TTTAGGG [Riha, Shippen 2003; Fajkus et al., 2005]. У членистоногих (Arthropoda) - TTAGG, у круглых червей (Nematoda) - TTAGGC. Повтор TTAGGG в целом достаточно широко распространен среди беспозвоночных животных-кишечнополостных, плоских червей, моллюсков, встречается у некоторых простейших, членистоногих, растений и грибов, а также характерен для самого примитивного многоклеточного животного - трихоплакса.

У некоторых видов эукариот теломеры устроены по другой схеме. У комаров родов Chironomus и Anopheles в роли теломер выступает сателлитная ДНК, представляющая собой повторы из нескольких сотен пар нуклеотидов, которые в сумме образуют теломерные области в несколько сотен тысяч пар нуклеотидов. У дрозофилы теломеры состоят из мобильных элементов -ретротранспозонов HeT-A, TART и TAHRE. Один из них, TART, был также обнаружен на концах хромосом мух Rhinchosciara americana. Возможно, нетипичные теломеры характерны для всех или большинства представителей многочисленного (более 150 тыс. видов) отряда двукрылых насекомых.

Теломерная последовательность у большинства растений - TTTAGGG, на один нуклеотид больше, чем у позвоночных животных [Zellinger, Riha, 2007]. При этом некоторые растения и водоросли имеют необычную последовательность теломерной ДНК. Так, у модельных водорослей рода Chlamydomonas теломеры представляют собой последовательность TTTTAGGG [Petracek, 1990]. Требующей дальнейшего изучения представлялась ситуация в филогенетической ветви отряда Asparagales, многие семейства которой (Aloe, Asparagus, Iris)

обладают теломерной последовательностью по типу человеческой, TTAGGG [Weiss, Scherthan 2002; Fajkus et al., 2005]. Предположительно, это было вызвано мутацией, изменившей последовательность РНК субъединицы теломеразы приблизительно 100 миллионов лет назад у некого общего предка этих растений [Adams et al., 2001]. В A. cepa и других растениях рода Allium, также входящих в отряд Asparagales, точная структура теломер оставалась неизвестной до последнего времени. В 2016 году было показано, что структура теломер A. cepa и родственных видов растений претерпела вторичную мутацию и каким-то образом из TTAGGG превратилась в абсолютно нехарактерную для других растений и даже для других эукариот последовательность CTCGGTTATGGG [Fajkus et al., 2016].

Таким образом, последовательность нуклеотидов теломерных повторов является высоко консервативной у близкородственных видов растений и животных и, за редким исключением, отличается несколькими нуклеотидами в разных царствах живых организмов. Исключение составляет только отряд двукрылых насекомых, у которых функцию теломерных повторов выполняют мобильные элементы или ретротранспозоны.

Таблица 1. Последовательность теломерных повторов ДНК в разных эукариотических организмах.

Организм Последовательность Источник

Homo sapiens TTAGGG Moyzis et al., 1988

Амфибии TTAGGG Bassham et al., 1998

Птицы TTAGGG Delany et al., 2000

Остальные позвоночные TTAGGG Meyne et al., 1989

Большинство растений TTTAGGG Zellinger, Riha, 2007

Chlamydomonas reinhardtii TTTTAGGG Petracek et al., 1990

Tetrahymena TTGGGG Kirk, Blackburn, 1995

Отряд растений Asparagales TTAGGG Weiss, Scherthan, 2002

Allium CTCGGTTATGGG Fajkus et al., 2016

Членистоногие (Arthropoda) TTAGG Fujiwara et al., 2005

Круглые черви (Nematoda) TTAGGC Wicky et al.,1996

Schizosaccharomyces pombe GGTTACAG(i-4) Hiraoka et al., 1998

Saccharomyces cerevisiae TG(i-3) Blackburn, 2001

Общей чертой теломер является присутствие на 3'-конце молекулы свободного одноцепочечного участка теломер, который называется G-выступом (рисунок 2). Этот конец теломерной ДНК способен скручиваться с образованием Т-петли, основной функцией которой является предотвращение слипания концов хромосом [van Steensel et al., 1998]. Т-петля обнаружена у теломер человека, курицы, мыши, простейших и растений [Griffith et al1999; Munoz-Jordan et al., 2001; Cesare et al., 2003, Nikitina et al., 2004]. Показано, что Т-петля нужна для защиты хромосом и способствует репликации ДНК [Griffith et al., 1999]. G-выступы в дрожжах обнаруживали только в S-фазу клеточного цикла. В некоторых организмах (Ceanorhabditis elegans) были обнаружены структуры, альтернативные G-выступам [Raices et al., 2008]. Полагают, что G-выступы играют фундаментальную роль в защите теломер путем изолирования одноцепочечной теломерной ДНК при образовании T-петли. Это блокирует доступ белков репарации ДНК, экзонуклеаз и теломеразы к концам хромосом.

Структура Т-петли находится в динамическом состоянии и должна постоянно раскрываться при каждом раунде клеточного деления и репликации. Ген rtel1 играет важную роль при раскрытии Т-петли при репликации ДНК, поэтому формирование новой Т-петли должно начинаться после репликации в более поздних стадиях (G2-S) клеточного цикла [Vannier et al., 2012]. Известно, что репарационные белки играют решающую роль в распознавании вновь реплицированных теломер и в установлении новой структуры теломер [Chai et al., 2006; Verdun et al.; 2005, Zhu et al, 2000].

Рисунок 2. Схематическое изображение О-выступа и Т-петли.

3.2 Длина теломер

Длина теломер видоспецифична и может варьировать в широких пределах. В зависимости от типа организма длина теломер варьирует в диапазоне от 42 пар оснований (п.о.) до 150 т.п.о. Так, у инфузорий Euplotes crassus длина теломер строго регулируется и составляет 28 пар нуклеотидов двуцепочечной ДНК и 14 нуклеотидов одноцепочечной части [К1оЬи1:сЬег et al., 1981]. Теломеры дрожжей Saccharomyces cerevisiae длиннее и их размеры могут составлять от 200 п.о. У млекопитающих от вида к виду длина теломер довольно сильно различается. Например, теломеры мыши очень длинные и могут достигать 60 т.п.о., тогда как теломеры человека составляют обычно от 5 до 15 т.п.о. [Огаёег, 1996].

Длина теломер различается и в царстве растений. Длина теломер Chlorella vulgaris составляет всего 0.5 т.п.о. [Higashiyama et al., 1995], тогда как в Nicotiana tabacum их длина достигает 150 т.п.о. (таблица 2) [Fajkus et al., 1995]. Одним из основных вопросов теломерной биологии является определение минимальной длины теломер, при которой они все еще остаются функционирующими. Это может быть измерено с помощью двух основных методов: 1. При измерении длины теломер методом ПЦР в клетках, потерявших способность экспрессировать теломеразу; 2. При анализе количества теломерных повторов, сохранившихся после слипания двух теломер [Heacock et al., 2004; Capper et al., 2007]. Эксперименты на модельном растений A. thaliana показали, что самые короткие теломеры, обнаруженные в последнем жизнеспособном поколении мутантов по теломеразе, были длиной в примерно 350 п.о. Анализ теломерных повторов в местах слипания хромосом показал, что наиболее короткие теломеры были в диапазоне от 120 п.о. до 450 п.о., а в среднем - около 260 п.о. [Heacock et al, 2004]. Таким образом, минимальная длина теломер, необходимая для предотвращения слипания между хромосомами A. thaliana, находится в диапазоне 260-450 п.о. Дальнейшие исследования позволили установить, что самые первые слипания между хромосомами регистрируются, когда длина теломер становится меньше 1 т.п.о. [Heacock et al., 2007].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нигматуллина Лилия Ринатовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Браилова, Н. В. Длина теломер, активность теломеразы и механизмы их изменения у пациентом с сахарным диабетом 2-го типа / Браилова

H. В., Е.Н. Дудинская, О.Н. Ткачева, М.В. Шестакова, И.Д. Стражеско, Д.У. Акашева, Е.В.Плохова, В.С. Пыхтина, В.А. Выгодин, С.А. Бойцов // Проблемы эндокринологии. - 2016. - T. 62.- I. 1. - C. 16-24.

2. Воробцова, И. Комплексная цитогенетическая характеристика лиц, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС / И. Воробцова, А. Семенов // Радиационная биология. Радиоэкология. -2006. - T. 46.- I. 2. - C. 140-151.

3. Дымшиц, Г. Проблема репликации концов линейных молекул ДНК и теломераза / Г.М. Дымшиц // Соросовский образовательный журнал. -2000.- I. 5. - C. 8-13.

4. Мелихова, Л. Основные теории старения / Л. Мелихова, Л. Чентиева, М. Лущик // Международный студенческий научный вестник. - 2016.-

I. 4-2. - C. 156-157.

5. Adams, S.P. Loss and recovery of Arabidopsis-type telomere repeat sequences 5'-(TTTAGGG)(n)-3' in the evolution of a major radiation of flowering plants / S.P. Adams, T.P. Hartman, K.Y. Lim, M.W. Chase, M.D. Bennett, I.J. Leitch, A.R. Leitch // Proc Biol Sci. - 2001. - V. 268.- I.1476. -P. 1541-1546.

6. Alonso, J.M. Moving forward in reverse: genetic technologies to enable genome-wide phenomic screens in Arabidopsis / J.M. Alonso, J.R. Ecker // Nat Rev Genet. - 2006. - V. 7.- I. 7. - P. 524-536.

7. Alonso-Blanco, C. Naturally occurring variation in Arabidopsis: an underexploited resource for plant genetics / C. Alonso-Blanco, M. Koornneef // Trends Plant Sci. - 2000. - V. 5.- I. 1. - P. 22-29.

8. Alonso-Blanco, C. From phenotypic to molecular polymorphisms involved in naturally occurring variation of plant development / C. Alonso-Blanco, B.

Mendez-Vigo, M. Koornneef // Int J Dev Biol. - 2005. - V. 49.- I. 5-6. - P. 717-732.

9. Ancelin, K. Targeting assay to study thecis functions of human telomeric proteins: evidence for inhibition of telomerase by TRF1 and for activation of telomere degradation by TRF2 / K. Ancelin, M. Brunori, S. Bauwens, C.-E. Koering, C. Brun, M. Ricoul, J.-P. Pommier, L. Sabatier, E. Gilson// Mol. Cell. Biol.- 2002.- V. 22.- P. 3474-3487.

10.Arnoult, N. Telomere length regulates TERRA levels through increased trimethylation of telomeric H3K9 and HPla / N. Arnoult, A. Van Beneden, A. Decottignies // Nat. Struct. Mol. Biol.- 2012.- V. 19.- P. 948-956.

11.Autexier, C. The structure and function of telomerase reverse transcriptase / C. Autexier, N.F. Lue // Annu. Rev. Biochem. - 2006. - V. 75. - P. 493-517.

12.Autran, D. Cell numbers and leaf development in Arabidopsis: a functional analysis of the STRUWWELPETER gene / D. Autran, C. Jonak, K. Belcram, G.T. Beemster, J. Kronenberger, O. Grandjean, D. Inzé, J. Traas // The EMBO Journal. - 2002. - V. 21.- I. 22. - P. 6036-6049.

13. Aviv, A. Telomeres and human somatic fitness / A. Aviv // J Gerontol A Biol Sci Med Sci.- 2006.- V. 61.- P. 871-873.

14.Azzalin, C.M. Telomeric repeat containing RNA and RNA surveillance factors at mammalian chromosome ends / C.M. Azzalin, P. Reichenbach, L. Khoriauli, E. Giulotto, J. Lingner // Science.- 2007.- V. 318.- P. 798-801.

15.Baird, D.M. Telomeres / D.M. Baird // Exp Gerontol. - 2006. - V. 41.- I. 12. - P. 1223-1227.

16.Bassham, S. Telomere variation in Xenopus laevis / S. Bassham, A. Beam, J. Shampay // Pharmacol Ther.- 1998.- V. 18.- I. 1.- P. 269-275.

17.Baumann, P. Human Pot1 (protection of telomeres) protein: Cytolocalization, gene structure, and alternative splicing / P. Baumann, E. Podell, T.R. Cech // Mol. Cell. Biol.- 2002.- V. 22.- P. 8079-8087.

18.Beaulieu, M. Mind the cell: Seasonal variation in telomere length mirrors changes in leukocyte profile / M. Beaulieu, L. Benoit, S. Abaga, P.M. Kappeler, M.J.E. Charpentier // Mol Ecol. 2017.- In Press.

19.Belgaroui, N. The secretion of the bacterial phytase PHY-US417 by Arabidopsis roots reveals its potential for increasing phosphate acquisition and biomass production during co-growth / N. Belgaroui, P. Berthomieu, H. Rouached, M. Hanin // Plant Biotechnol J. - 2016. - V. 14.- I. 9. - P. 19141924.

20.Bilaud, T. The telobox, a Myb-related telomeric DNA binding motif found in proteins from yeast, plants and human / T. Bilaud, C.E. Koering, E. Binet-Brasselet, K. Ancelin, A. Pollice, S.M. Gasser, E. Gilson //Nucleic Acids Res. 1996. V. 24.- P. 1294-1303.

21. Bilaud, T. Telomeric localization of TRF2, a novel human telobox protein / T. Bilaud, C. Brun, K. Ancelin, C.E. Koering, T. Laroche, E. Gilson // Nat Genet. - 1997. - V. 17.- I. 2. - P. 236-239.

22.Bischoff, C. No association between telomere length and survival among the elderly and oldest old / C. Bischoff, H.C. Petersen, J. Graakjaer, K. Andersen-Ranberg, J.W. Vaupel, V.A. Bohr, S. Kolvraa, K. Christensen // Epidemiology. - 2006. - V. 17.- I. 2. - P. 190-4.

23.Bize, P. Telomere dynamics rather than age predict life expectancy in the wild / P. Bize, F. Criscuolo, N.B. Metcalfe, L. Nasir, P. Monaghan // Proc R Soc Lond B Biol Sci.- 2009.- V. 276.- P. 1679-1683.

24. Blackburn, E.H. Switching and signaling at the telomere / E. Blackburn // Cell. - 2001. - V. 106.- I. 6. - P. 661-673.

25.Bojesen, S.E. Multiple independent variants at the TERT locus are associated with telomere length and risks of breast and ovarian cancer / S.E. Bojesen, K.A. Pooley, S.E. Johnatty, J. Beesley, K. Michailidou, J.P. Tyrer, S.L. Edwards, H.A. Pickett, H.C. Shen, C.E. Smart // Nature genetics. -2013. - V. 45.- I. 4. - P. 371-384.

26. Bourgeois, G. Eukaryotic rRNA Modification by Yeast 5-Methylcytosine-Methyltransferases and Human PrOLIferation-Associated Antigen p120 / G. Bourgeois, M. Ney, I. Gaspar, C. Aigueperse, M. Schaefer, S. Kellner, M. Helm, Y. Motorin // PloS one. - 2015. - V. 10.- I. 7. - P. 133321.

27.Britt-Compton, B. Structural stability and chromosome-specific telomere length is governed by cis-acting determinants in humans / B. Britt-Compton, J. Rowson, M. Locke, I. Mackenzie, D. Kipling, D.M. Baird // Hum Mol Genet. - 2006. - V. 15.- I. 5. - P. 725-733.

28. Broccoli, D. Human telomeres contain two distinct Myb-related proteins, TRF1 and TRF2 / D. Broccoli, A. Smogorzewska, L. Chong, T. de Lange // Nat Genet. - 1997. - V. 17.- I. 2. - P. 231-235.

29. Brown, A.N. QTL mapping and candidate gene analysis of telomere length control factors in maize (Zea mays L.) / A.N. Brown, N. Lauter, D.L. Vera, K.A. McLaughlin-Large, T.M. Steele, N.C. Fredette, H.W. Bass // G3: Genes, Genomes, Genetics. - 2011. - V. 1.- I. 6. - P. 437-450.

30.Cai, Z. Telomere shortening and Alzheimer's disease / Z. Cai, L.J. Yan, A. Ratka // NeuroMolecular Med.- 2013.- V. 15.- I. 1.- P. 25-48.

31.Campitelli, B.E. Ecological interactions and the fitness effect of water-use efficiency: Competition and drought alter the impact of natural MPK12 alleles in Arabidopsis / B.E. Campitelli, D.L. Des Marais, T.E. Juenger // Ecology Letters.- 2016.- V. 4.- P. 424-434.

32. Capper, R. The nature of telomere fusion and a definition of the critical telomere length in human cells / R. Capper, B. Britt-Compton, M. Tankimanova, J. Rowson, B. Letsolo, S. Man, M. Haughton, D.M. Baird // Genes Dev. - 2007. - V. 21.- I. 19. - P. 2495-2508.

33.Caslini, C. MLL associates with telomeres and regulates telomeric repeat-containing RNA transcription / C. Caslini, J.A. Connelly, A. Serna, D. Broccoli, J.L. Hess // Mol Cell Biol.- 2009.- V. 29.- P. 4519-4526.

34.Cavanagh, C. From mutations to MAGIC: resources for gene discovery, validation and delivery in crop plants / C. Cavanagh, M. Morell, I. Mackay, W. Powell // Curr Opin Plant Biol. - 2008. - V. 11.- I. 2. - P. 215-221.

35.Cawthon, R.M. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older / R.M. Cawthon, K.R. Smith, E. O'Brien, A. Sivatchenko, R.A. Kerber // Lancet. - 2003. - V. 361.- I.9355. - P. 393-395.

36.Cesare, A.J. Telomere looping in P. sativum (common garden pea) / A.J. Cesare, N. Quinney, S. Willcox, D. Subramanian, J.D. Griffith // Plant J. -2003. - V. 36.- I. 2. - P. 271-9.

37.Chai, W. The involvement of the Mre11/Rad50/Nbs1 complex in the generation of G-overhangs at human telomeres / W. Chai, A.J. Sfeir, H. Hoshiyama, J.W. Shay, W.E. Wright // EMBO Reports. - 2006. - V. 7.- I. 2. - P. 225-230.

38. Chen, C.M. A plant gene encoding a myb-like protein that binds telomeric ggtttag repeats in vitro / C.M. Chen, C.T. Wang, C.H. Ho // J. Biol. Chem.-2001.- V. 276.- P. 16511-16519.

39.Cherkas, L.F. The effects of social status on biological aging as measured by white-blood-cell telomere length / L.F. Cherkas, A. Aviv, A.M. Valdes, J.L. Hunkin, J.P. Gardner, G.L. Surdulescu // Aging Cell.- 2006.- V. 5.- P. 361-365.

40.Chong, L. A human telomeric protein / L. Chong, B. van Steensel, D. Broccoli, H. Erdjument-Bromage, J. Hanish, P. Tempst, T. de Lange // Science. - 1995. - V. 270.- I. 5242. - P. 1663-1667.

41. Codd, V. Common variants near TERC are associated with mean telomere length / V. Codd, M. Mangino, P. van der Harst, P.S. Braund, M. Kaiser, A.J. Beveridge, S. Rafelt, J. Moore, C. Nelson, N. Soranzo // Nature genetics. - 2010. - V. 42.- I. 3. - P. 197-199.

42. Codd, V. Identification of seven loci affecting mean telomere length and their association with disease / V. Codd, C.P. Nelson, E. Albrecht, M.

Mangino, J. Deelen, J.L. Buxton, J.J. Hottenga, K. Fischer, T. Esko, I. Surakka // Nature genetics. - 2013. - V. 45.- I. 4. - P. 422-427.

43. Collins, K. The biogenesis and regulation of telomerase holoenzymes / K. Collins // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2006. - V. 7.- I. 7. - P. 484-494.

44. Cooper, J.P. Regulation of telomere length and function by a Myb-domain protein in fission yeast / J.P. Cooper, E.R. Nimmo, R.C. Allshire, T.R. Cech// Nature.- 1997.- V. 385.- P. 744-747.

45.Cristofalo, V.J. Replicative senescence: a critical review / V.J. Cristofalo, A. Lorenzini, R. Allen, C. Torres, M. Tresini // Mechanisms of ageing and development. - 2004. - V. 125.- I. 10. - P. 827-848.

46.Cusanelli E. Telomeric noncoding RNA TERRA is induced by telomere shortening to nucleate telomerase molecules at short telomeres / E. Cusanelli, C.A. Romero, P.Chartrand // Mol. Cell.- 2013.- V. 51.- P. 780791.

47.Czornak, K. Mystery of DNA repair: the role of the MRN complex and ATM kinase in DNA damage repair / K. Czornak, S. Chughtai, K.H. Chrzanowska // J Appl Genet. - 2008. - V. 49.- I. 4. - P. 383-396.

48.d'Adda di Fagagna, F. Living on a break: cellular senescence as a DNA-damage response / F. d'Adda di Fagagna // Nat Rev Cancer. - 2008. - V. 8.-I. 7. - P. 512-522.

49.Dai, J. Structure of the Hybrid-2 type intramolecular human telomeric G-quadruplex in K+ solution: insights into structure polymorphism of the human telomeric sequence / J. Dai, M. Carver, C. Punchihewa, R.A. Jones, D.Yang // Nucleic Acids Res.- 2007.- V. 35.- I. 15.- P. 4927-4940.

50. Dai, D.F. Mitochondrial oxidative stress in aging and healthspan / D.F. Dai, Y.A. Chiao, D.J. Marcinek, H.H. Szeto, P.S. Rabinovitch // Longev Healthspan.- 2014.- V. 3.- P. 6.

51. De Lange, T. Telomere-related genome instability in cancer / T. De Lange // Cold Spring Harb Symp Quant Biol.- 2005.- V. 70.- P. 197-204.

52.Delany M.E. Organization of telomere secuences in birds: Evidence for arrays of axtreme length and for in vivo shortening / M.E. Delany, A.B. Krupkin, M.M. Miller // Cytogenet. Cell Genet.- 2000.- V. 90.- P. 139-145.

53.Demerath, E.W. Telomeres and telomerase in the fetal origins of cardiovascular disease: a review / E.W. Demerath, N. Cameron, M.W. Gillman, B. Towne, R.M. Siervogel // Hum Biol.- 2004.- V. 76.- P. 127-146.

54.Demissie, S. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study / S. Demissie, D. Levy, E.J. Benjamin, L.A. Cupples, J.P. Gardner, A. Herbert // Aging Cell.-2006.- V. 5.- P. 325-330.

55.Ding, H. Regulation of murine telomere length by Rtel: an essential gene encoding a helicase-like protein / H. Ding, M. Schertzer, X. Wu, M. Gertsenstein, S. Selig, M. Kammori, R. Pourvali, S. Poon, I. Vulto, E. Chavez // Cell. - 2004. - V. 117.- I. 7. - P. 873-886.

56.Epel, E.S. Telomeres in a life-span perspective: a new "psychobiomarker"? / E.S. Epel // Curr.Dir.Psychol.Sci.- 2009.- V. 18.- P. 6-10.

57.Fajkus, J. Organization of telomeric and subtelomeric chromatin in the higher plant Nicotiana tabacum / J. Fajkus, A. Kovarik, R. Kralovics, M. Bezdek // Mol Gen Genet. - 1995. - V. 247.- I. 5. - P. 633-638.

58.Fajkus, J. Telomeres in evolution and evolution of telomeres / J. Fajkus, E. Sykorova, A.R. Leitch // Chromosome Res. - 2005. - V. 13.- I. 5. - P. 469479.

59.Fajkus, P. Allium telomeres unmasked: the unusual telomeric sequence (CTCGGTTATGGG)n is synthesized by telomerase / Fajkus P., Peska V., Sitova Z., Fulneckova J., Dvorackova M., Gogela R., Sykorova E., Hapala J., Fajkus J. // Plant J. - 2016. - V. 85.- I. 3. - P. 337-347.

60.Ferjani, A. Analysis of leaf development in fugu mutants of Arabidopsis reveals three compensation modes that modulate cell expansion in

determinate organs / A. Ferjani, G. Horiguchi, S. Yano, H. Tsukaya // Plant Physiology. - 2007. - V. 144.- I. 2. - P. 988-999.

61.Fernie, A.R. Natural genetic variation for improving crop quality / A.R. Fernie, Y. Tadmor, D. Zamir // Curr Opin Plant Biol. - 2006. - V. 9.- I. 2. -P. 196-202.

62.Flanary, B.E. Analysis of telomere length and telomerase activity in tree species of various life-spans, and with age in the bristlecone pine Pinus longaeva / B.E. Flanary, G. Kletetschka // Biogerontology. - 2005. - V. 6.- I. 2. - P. 101-111.

63.Fouche,N. The basic domain of TRF2 directs binding to DNA junctions irrespective of the presence of TTAGGG repeats / N. Fouche, A.J. Cesare, S. Willcox, S. Ozgur, S.A. Compton, J.D. Griffith // J Biol Chem. - 2006. - V. 281.- I. 49. - P. 37486-37495.

64.Fuchs, J. Telomere sequence localization and karyotype evolution in higher plants / J. Fuchs, A. Brandes, I. Schubert // Plant Systematics and Evolution. - 1995. - V. 196.- I. 3. - P. 227-241.

65.Fujikura, U. Coordination of cell proliferation and cell expansion mediated by ribosome-related processes in the leaves of A. thaliana / U. Fujikura, G. Horiguchi, M.R. Ponce, J.L. Micol, H. Tsukaya // Plant J. - 2009. - V. 59.-I. 3. - P. 499-508.

66.Fujiwara, H. Telomere specific non-LTR retrotransposons and telomere maintenance in the silkworm, Bombyx mori / H. Fujiwara, M. Osanai, T. Matsumoto, K.K. Kojima // Chromosome Res.- 2005.- V. 13.- P. 455-467.

67.Fulcher, N. Genetic architecture of natural variation of telomere length in Arabidopsis thaliana / N. Fulcher, A.Teubenbacher, E. Kerdaffrec, A. Farlow, M. Nordborg, K. Riha // Genetics. - 2015. - V. 199.- I. 2. - P. 625635.

68.Gatbonton, T. Telomere length as a quantitative trait: genome-wide survey and genetic mapping of telomere length-control genes in yeast / T.

Gatbonton, M. Imbesi, M. Nelson, J.M. Akey, D.M. Ruderfer, L. Kruglyak, J.A. Simon, A. Bedalov // PLoS Genet. - 2006. - V. 2.- I. 3. - P. 35.

69.Gohring, J. TeloTool: a new tool for telomere length measurement from terminal restriction fragment analysis with improved probe intensity correction / J. Gohring, N. Fulcher, J. acak, K. Riha // Nucleic acids research. - 2014. - V. 42.- I. 3. - P. 21.

70.Gonzalo, S. DNA repair defects and genome instability in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome / S. Gonzalo, R. Kreienkamp // Curr Opin Cell Biol. - 2015. - V. 34. - P. 75-83.

71.Greider, C.W. Telomere length regulation / C.W. Greider // Annual review of biochemistry. - 1996. - V. 65.- I. 1. - P. 337-365.

72. Greider ,C.W. The telomere terminal transferase of Tetrahymena is a ribonucleoprotein enzyme with two kinds of primer specificity / C.W. Greider, E.H. Blackburn // Cell. - 1987. - V. 51.- I. 6. - P. 887-898.

73.Griffith, J.D. Mammalian telomeres end in a large duplex loop / J.D. Griffith, L. Comeau, S. Rosenfield, R.M. Stansel, A. Bianchi, H. Moss, T. de Lange // Cell. - 1999. - V. 97.- I. 4. - P. 503-514.

74.Guan, J.Z. Patients with multiple sclerosis show increased oxidative stress markers and somatic telomere length shortening / J.Z. Guan, W.P. Guan, T. Maeda, X. Guoqing, W. Guang Zhi, N. Makino // Mol. Cell. Biochem.-2015.- V. 400.- I. 1.- P. 183-187.

75.Hall, M E. Telomere loss in relation to age and early environment in long-lived birds / M.E. Hall, L. Nasir, F. Daunt, E.A. Gault, J.P. Croxall, S. Wanless, P. Monaghan // Proc. R. Soc. B.- 2004.- V. 271.- P. 1571-1576.

76.Hammond, J.P. Genetic Responses to Phosphorus Deficiency / J.P. Hammond, M.R. Broadley, P.J. White // Annals of Botany. - 2004. - V. 94 .I. 3. - P. 323-332.

77.Hao, L.Y. Short telomeres, even in the presence of telomerase, limit tissue renewal capacity / L.Y. Hao, M. Armanios, M.A. Strong, B. Karim, D.M.

Feldser, D. Huso, C.W. Greider // Cell. - 2005. - V. 123.- I. 6. - P. 11211131.

78. Haussmann, M.F. Telomerase activity is maintained throughout the lifespan of long-lived birds / M.F. Haussmann, D.W. Winkler, C.E. Huntington, I.C. Nisbet, C.M. Vleck // Exp Gerontol. - 2007. - V. 42.- I. 7. - P. 610-618.

79. Haussmann, M.F. Telomeres shorten more slowly in long-lived birds and mammals than in short-lived ones / M.F. Haussmann, D.W. Winkler, K.M. O'Reilly, C.E. Huntington, I.C.T. Nisbet, C.M. Vleck // Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2003. - V. 270.- I. 1522. - P. 13871392.

80. Haussmann, M.F. Longer telomeres associated with higher survival in birds / M.F. Haussmann, D.W. Winkler, C.M. Vleck // Biology Letters. - 2005. -V. 1.- I. 2. - P. 212-214.

81. Haussmann, M.F. Telomere length provides a new technique for aging animals / M.F. Haussmann, C.M. Vleck // Oecologia.- 2002.- V. 130.- P. 325-328.

82.Hayflick, L. The serial cultivation of human diploid cell strains / L. Hayflick, P.S. Moorhead // Exp Cell Res. - 1961. - V. 25. - P. 585-621.

83.Heacock, M. Molecular analysis of telomere fusions in Arabidopsis: multiple pathways for chromosome end-joining / M. Heacock, E. Spangler, K. Riha, Puizina J., Shippen D. E. // Embo j. - 2004. - V. 23.- I. 11. - P. 2304-2313.

84.Heacock, M.L. Telomere dynamics and fusion of critically shortened telomeres in plants lacking DNA ligase IV / M.L. Heacock, R.A. Idol, J.D. Friesner, A.B. Britt, D.E. Shippen // Nucleic Acids Res. - 2007. - V. 35.- I. 19. - P. 6490-6500.

85.Hemann, M.T. The shortest telomere, not average telomere length, is critical for cell viability and chromosome stability //M.T. Hemann, M.A. Strong, L.Y. Hao, C.W. Greider// Cell.- 2001.- V. 107.- P.67-77.

86.Higashiyama, T. Telomere and LINE-like elements at the termini of the Chlorella chromosome I / T. Higashiyama, Y. Noutoshi, M. Akiba, T. Yamada // Nucleic acids symposium series - 1994. - P. 71-72.

87.Hiraoka, Y. Meiotic telomeres: A matchmaker for homologous chromosomes / Y. Hiraoka // Genes Cells.- 1998.- V. 3.- P. 405-413.

88.Hockemeyer, D. Recent explanation of the telomeric complex in rodents: Two distinct POT1 proteins protect mouse telomeres

89.Horiguchi, G. The transcription factor AtGRF5 and the transcription coactivator AN3 regulate cell prOLIferation in leaf primordia of Arabidopsis thaliana / G. Horiguchi, G.T. Kim, H. Tsukaya // Plant J. - 2005. - V. 43.- I. 1. - P. 68-78.

90.Houghtaling, B.R. A dynamic molecular link between the telomere length regulator TRF1 and the chromosome end protector TRF2 / B.R. Houghtaling, L. Cuttonaro, W. Chang, S. Smith // Curr Biol. - 2004. - V. 14.- I. 18. - P. 1621-1631.

91. Hwang, M.G. Sequence-specific binding property of Arabidopsis thaliana telomeric DNA binding protein 1 (AtTBP1) / M.G. Hwang, I.K. Chung, B.G. Kang, M.H. Cho // FEBS Lett.- 2001.- V. 503.- P. 35-40.

92.Ilmonen, P. Telomere attrition due to infection / P. Ilmonen, A. Kotrschal, D.J. Penn // Plos One.- 2008.- V. 3.- P. 143.

93.Jahn, A. ZBTB48 is both a vertebrate telomere-binding protein and a transcriptional activator / A. Jahn, G. Rane, M. Paszkowski-Rogacz, S. Sayols, A. Bluhm, C.-T. Han, I. Draskovic, J. A.Londono-Vallejo, A. P. Kumar, F. Buchholz, F. Butter, D. Kappei // Science let.- 2017.- V. 18.- I. 6.-P. 859 - 1037.

94.Jander, G. Arabidopsis map-based cloning in the post-genome era / G. Jander, S.R. Norris, S.D. Rounsley, D.F. Bush, I.M. Levin, R.L. Last // Plant Physiol. - 2002. - V. 129.- I. 2. - P. 440-450.

95. Joeng, K.S. Long lifespan in worms with long telomeric DNA / K.S. Joeng, E.J. Song, K.J. Lee, J. Lee // Nat Genet. - 2004. - V. 36.- I. 6. - P. 607-611.

96.Karamysheva, Z.N. A C-terminal Myb extension domain defines a novel family of double-strand telomeric DNA-binding proteins in Arabidopsis / Z.N.Karamysheva, Y.V. Surovtseva, L. Vespa, E.V. Shakirov, D.E. Shippen // J Biol Chem.- 2004.- V. 279.- I. 46.- P. 47799-47807.

97.Kannan, K. Dyskerin is a component of the Arabidopsis telomerase RNP required for telomere maintenance / K. Kannan, A.D. Nelson, D.E. Shippen // Mol Cell Biol. - 2008. - V. 28.- I. 7. - P. 2332-2341.

98.Kelleher, C. Telomerase: biochemical considerations for enzyme and substrate / C. Kelleher, M.T. Teixeira, K. Förstemann, J. Lingner // Trends in biochemical sciences. - 2002. - V. 27.- I. 11. - P. 572-579.

99. Kirk, K.E. An unusual sequence arrangement in the telomeres of the germline micronucleus in Tetrahymena thermophila / K.E. Kirk, E.H. Blackburn // Genes Dev.- 1995.- V.1.- P. 59-71.

100. Klobutcher, L.A. All gene-sized DNA molecules in four species of hypotrichs have the same terminal sequence and an unusual 3' terminus / L.A. Klobutcher, M.T. Swanton, P. Donini, D.M. Prescott // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1981. - V. 78.- I. 5. - P. 3015-3019.

101. Konig, P. The crystal structure of the DNA-binding domain of yeast RAP1 in complex with telomeric DNA / P. Konig, R. Giraldo, L. Chapman, D. Rhodes // Cell.-1996.- V. 85.- P. 125-136.

102. Koornneef, M. Naturally occurring genetic variation in Arabidopsis thaliana / M. Koornneef, C. Alonso-Blanco, D. Vreugdenhil // Annu Rev Plant Biol. - 2004. - V. 55. - P. 141-172.

103. Kotrschal, A. Stress impacts telomere dynamics / A. Kotrschal, P. Ilmonen, D.J. Penn // Biol. Lett.- 2007.-V. 3.- P. 128-130.

104. Kover, P.X. Genetic variation for disease resistance and tolerance among Arabidopsis thaliana accessions / P.X. Kover, B.A. Schaal // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - V. 99.- I. 17. - P. 11270-11274.

105. Kover, P.X. Multiparent Advanced Generation Inter-Cross to fine-map quantitative traits in Arabidopsis thaliana / P.X. Kover, W. Valdar, J. Trakalo, N. Scarcelli, I.M. Ehrenreich, M.D. Purugganan, C. Durrant, R.A. Mott // PLoS Genet. - 2009. - V. 5.- I. 7. - P. 1000551.

106. Kwan, E.X. Natural polymorphism in BUL2 links cellular amino acid availability with chronological aging and telomere maintenance in yeast / E.X. Kwan, E. Foss, L. Kruglyak, A. Bedalov // PLoS Genet. - 2011. - V. 7.- I. 8. - P. 1002250.

107. Larrivee, M. The generation of proper constitutive G-tails on yeast telomeres is dependent on the MRX complex / M. Larrivee, C. LeBel, R.J. Wellinger // Genes Dev. - 2004. - V. 18.- I. 12. - P. 1391-1396.

108. Lee, W.K. Telomere-binding protein regulates the chromosome ends through the interaction with histone deacetylases in Arabidopsis thaliana / W.K. Lee, M.H. Cho // Nucleic Acids Res.- 2016.-V. 44.- I.10.- P. 46104624.

109. Lei, M. Structure of human POT1 bound to telomeric single-stranded DNA provides a model for chromosome end-protection / M. Lei, E.R. Podell, T.R. Cech // Nat. Struct. Mol. Biol., 2004.- V. 11.- P. 1223-1229.

110. Levy, D. Genome-wide association identifies OBFC1 as a locus involved in human leukocyte telomere biology / D. Levy, S.L. Neuhausen, S.C. Hunt, M. Kimura, S.J. Hwang, W. Chen, J.C. Bis, A.L. Fitzpatrick, E. Smith, A.D. Johnson, J.P. Gardner, S.R. Srinivasan, N. Schork, J.I. Rotter, U. Herbig, B.M. Psaty, M. Sastrasinh, S.S. Murray, R.S. Vasan, M.A. Province, N.L. Glazer, X. Lu, X. Cao, R. Kronmal, M. Mangino, N. Soranzo, T.D. Spector, G.S. Berenson, A. Aviv // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - V. 107.- I. 20. - P. 9293-9298.

111. Li, B. Identification of human Rapl: implications for telomere evolution / B. Li, S. Oestreich, T. de Lange // Cell. - 2000. - V. 101.- I. 5. - P. 471-483.

112. Li, M. Evaluation of coverage variation of SNP chips for genome-wide association studies / M. Li, C. Li, W. Guan // European Journal of Human Genetics. - 2008. - V. 16.- I. 5. - P. 635-643.

113. Liu, D. PTOP interacts with POT1 and regulates its localization to telomeres / D. Liu, A. Safari, M.S. O'Connor, D.W. Chan, A. Laegeler, J. Qin, Z. Songyang // Nat Cell Biol. - 2004. - V. 6.- I. 7. - P. 673-680.

114. Loayza, D. POT1 as a terminal transducer of TRF1 telomere length control / D. Loayza, T. De Lange // Nature. - 2003. - V. 423.- I. 6943. - P. 10131018.

115. Loayza, D. DNA binding features of human POT1: A nonamer 5'-TAGGGTTAG-3' minimal binding site, sequence specificity, and internal binding to multimeric sites / D. Loayza, H. Parsons, J. Donigian, K. Hoke, T. de Lange // J. Biol. Chem.- 2004.- V. 279.- P. 13241-13248.

116. Long, Q. Massive genomic variation and strong selection in Arabidopsis thaliana lines from Sweden / Q. Long, F.A. Rabanal, D. Meng, C.D. Huber, A. Farlow, A. Platzer, Q. Zhang, B.J. Vilhjalmsson, A. Korte, V. Nizhynska, V. Voronin, P. Korte, L. Sedman, T. Mandakova, M.A. Lysak, Ü. Seren, I. Hellmann, M. Nordborg // Nature genetics. - 2013. - V. 45.- I. 8. - P. 884890.

117. Loudet, O. Bay-0 x Shahdara recombinant inbred line population: a powerful tool for the genetic dissection of complex traits in Arabidopsis / O. Loudet, S. Chaillou, C. Camilleri, D. Bouchez, F. Daniel-Vedele // Theor Appl Genet. - 2002. - V. 104.- I. 6-7. - P. 1173-1184.

118. Macdonald, S.J. Joint Estimates of Quantitative Trait Locus Effect and Frequency Using Synthetic Recombinant Populations of Drosophila melanogaster / S.J. Macdonald, A.D. Long // Genetics. - 2007. - V. 176.- I. 2. - P. 1261-1281.

119. Maeda, T. Alterations in the telomere length distribution and the subtelomeric methylation status in human vascular endothelial cells under elevated temperature in culture condition / T. Maeda, J.Z. Guan, M. Koyanagi, N. Makino // Aging Clin Exp Res.- 2013.- V. 25.- P. 231-238.

120. Maillet, G. Telomere-length regulation in inter-ecotype crosses of Arabidopsis / G. Maillet, C.I. White, M.E. Gallego // Plant Mol Biol. - 2006. - V. 62.- I. 6. - P. 859-66.

121. Mangino, M. Genome-wide meta-analysis points to CTC1 and ZNF676 as genes regulating telomere homeostasis in humans / M. Mangino, S.J. Hwang, T.D. Spector, S.C. Hunt, M. Kimura, A.L. Fitzpatrick, L. Christiansen, I. Petersen, C.C. Elbers, T. Harris, W. Chen, S.R. Srinivasan, J.D. Kark, A. Benetos, S. El Shamieh, S. Visvikis-Siest, K. Christensen, G.S. Berenson, A.M. Valdes, A. Vinuela, M. Garcia, D.K. Arnett, U. Broeckel, M.A. Province, J.S. Pankow, C. Kammerer, Y. Liu, M. Nalls, S. Tishkoff, F. Thomas, E. Ziv, B.M. Psaty, J.C. Bis, J.I. Rotter, K.D. Taylor, E. Smith, N.J. Schork, D. Levy, A. Aviv // Hum Mol Genet. - 2012. - V. 21.- I. 24. - P. 5385-5394.

122. Manning, G. The protein kinase complement of the human genome / G. Manning, D.B. Whyte, R. Martinez, T. Hunter, S. Sudarsanam // Science. -2002. - V. 298.- I. 5600. - P. 1912-1934.

123. Marcand, S. A protein-counting mechanism for telomere length regulation in yeast / S. Marcand, E. Gilson, D. Shore// Science.- 1997.- V. 275.- P. 986990.

124. Martin-Ruiz, C.M. Telomere length in white blood cells is not associated with morbidity or mortality in the oldest old: a population-based study / C.M. Martin-Ruiz, J. Gussekloo, D. van Heemst, T. von Zglinicki, R.G. Westendorp // Aging Cell. - 2005. - V. 4.- I. 6. - P. 287-290.

125. McKnight, T.D. Plant Telomere Biology / T.D. McKnight, D.E. Shippen // The Plant Cell. - 2004. - V. 16.- I. 4. - P. 794-803.

126. Mefford, H.C. The complex structure and dynamic evolution of human subtelomeres / H.C. Mefford, B.J. Trask // Nature Reviews Genetics. - 2002. - V. 3.- I. 2. - P. 91-102.

127. Meyne, J. Conservation of the human telomere sequence (TTAGGG), among vertebrates / J. Meyne, R.L. Ratcliff, R.K. Moyzis, // Proc. Natl. Acad. Sci.- 1989.- V. 86.- P. 7049-7053.

128. Mikhelson, V.M. Replicative mosaicism might explain the seeming contradictions in the telomere theory of aging / V.M. Mikhelson // Mechanisms of ageing and development. - 2001. - V. 122.- I. 13. - P. 13611365.

129. Mirabello, L. The association of telomere length and genetic variation in telomere biology genesa / L. Mirabello, K. Yu, P. Kraft, I. De Vivo, D.J. Hunter, J. Prescott, J.Y. Wong, N. Chatterjee, R.B. Hayes, S.A. Savage // Human mutation. - 2010. - V. 31.- I. 9. - P. 1050-1058.

130. Mitchell, J.R. A telomerase component is defective in the human disease dyskeratosis congenita / J.R. Mitchell, E. Wood, K. Collins // Nature. -1999. - V. 402.- I. 6761. - P. 551-555.

131. Mitton-Fry, R.M. Conserved structure for single-stranded telomeric DNA recognition / R.M. Mitton-Fry, E.M. Anderson, T.R. Hughes, V. Lundblad, D.S. Wuttke // Science.- 2002.- V. 296.- P. 145-147.

132. Mizukami, Y. Plant organ size control: AINTEGUMENTA regulates growth and cell numbers during organogenesis / Y. Mizukami, R.L. Fischer // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - V. 97.- I. 2. - P. 942-947.

133. Mizuno, H. Sequencing and characterization of telomere and subtelomere regions on rice chromosomes 1S, 2S, 2L, 6L, 7S, 7L and 8S / H. Mizuno, J. Wu, H. Kanamori, M. Fujisawa, N. Namiki, S. Saji, S. Katagiri, Y. Katayose, T. Sasaki, T. Matsumoto // Plant J. - 2006. - V. 46.- I. 2. - P. 206217.

134. Moyzis, R.K. A highly conserved repetitive DNA sequence, (TTAGGG)n, present at the telomeres of human chromosomes / R.K. Moyzis, J.M. Buckinham, L.S. Cram, M. Dani, L.L. Deaven, M.D. Jones, J. Meyne, R.L. Ratliff, J.R. Wu // Proc. Natl. Acad Sci USA.- 1988.- V. 85.- P. 6622-6626.

135. Muñoz-Jordán, J.L. t-loops at trypanosome telomeres / J.L. Muñoz-Jordán, G.A.M. Cross, T. d. Lange, J.D. Griffith // The EMBO Journal. -2001. - V. 20.- I. 3. - P. 579-588.

136. Nergadze, S.G. CpG-island promoters drive transcription of human telomeres / S.G. Nergadze, B.O. Farnung, H. Wischnewski, L. Khoriauli, V. Vitelli, R. Chawla, E. Giulotto, C.M. Azzalin // RNA.- 2009.- V. 15.- I. 12.-P. 2186-2194.

137. Nikitina, T. Closed chromatin loops at the ends of chromosomes / T. Nikitina, C.L. Woodcock // The Journal of Cell Biology. - 2004. - V. 166.-I. 2. - P. 161-165.

138. Nishikawa, T. / T. Nishikawa, H. Okamura, A. Nagadoi, P. Koig, D. Rhodes, Y. Nishimura // Nucleic Acids Res. Suppl.-2001.- V. 1.- P. 273274.

139. Njajou, O.T. Telomere length is paternally inherited and is associated with parental lifespan / O.T. Njajou, R.M. Cawthon, C.M. Damcott, S.-H. Wu, S. Ott, M.J. Garant, E.H. Blackburn, B.D. Mitchell, A.R. Shuldiner, W.-C. Hsueh // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - V. 104.- I. 29. - P. 12135-12139.

140. Nordborg, M. Next-generation genetics in plants / M. Nordborg, D. Weigel // Nature. - 2008. - V. 456.- I. 7223. - P. 720-723.

141. Ohno, C.K. The Arabidopsis JAGGED gene encodes a zinc finger protein that promotes leaf tissue development / C.K. Ohno, G.V. Reddy, M.G. Heisler, E.M. Meyerowitz // Development. - 2004. - V. 131.- I. 5. - P. 1111-1122.

142. Olovnikov, A.M. A theory of marginotomy: the incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon / A.M. Olovnikov // Journal of theoretical biology. - 1973. - V. 41.- I. 1. - P. 181-190.

143. Opresko, P.L. Oxidative damage in telomeric DNA disrupts recognition by TRF1 and TRF2 / P.L. Opresko, J. Fan, S. Danzy, D.M. Wilson, V.A. Bohr // Nucleic Acids Res.- 2005.- V. 33.- V. 4.- V. 1230-1239.

144. Oulton, R. Telomeres, telomerase, and cancer: life on the edge of genomic stability / R. Oulton, L. Harrington // Curr Opin Oncol. - 2000. - V. 12.- I. 1. - P. 74-81.

145. Ozturk, M.B. Current Insights to Regulation and Role of Telomerase in Human Diseases / M.B. Ozturk, Y. Li, V. Tergaonkar // Antioxidants. -2017. - V. 6.- I. 1. - P. 17.

146. Passos, J.F. Measuring reactive oxygen species in senescent cells / J.F. Passos, S. Miwa, T. von Zglinicki // Cell Senescence: Methods and Protocols. - 2013. - P. 253-263.

147. Passos, J.F. Mitochondrial dysfunction accounts for the stochastic heterogeneity in telomere-dependent senescence / J.F. Passos, G. Saretzki, S. Ahmed, G. Nelson, T. Richter, H. Peters, I. Wappler, M.J. Birket, G. Harold, K. Schaeuble, M.A. Birch-Machin, T.B. Kirkwood, T. von Zglinicki // PLoS Biol. - 2007. - V. 5.- I. 5. - P. 110.

148. Payseur, B.A. Prospects for Association Mapping in Classical Inbred Mouse Strains / B.A. Payseur, M. Place // Genetics. - 2007. - V. 175.- I. 4. -P. 1999-2008.

149. Pauliny, A. Age-independent telomere length predicts fitness in two bird species / A. Pauliny, R.H. Wagner, J. Augustin, T. Szep, D. Blomqvist // Mol Ecol.- 2006.- V. 15.- P. 1681-1687.

150. Petracek, M.E. Chlamydomonas telomere sequences are A+T-rich but contain three consecutive G-C base pairs / M.E. Petracek, P.A. Lefebvre,

C.D. Silflow, J. Berman // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1990. - V. 87.- I. 21. - P. 8222-8226.

151. Pigliucci, M. Phenotypic Plasticity and Integration in Response to Flooded Conditions in Natural Accessions of Arabidopsis thaliana (L.) Heynh (Brassicaceae) / M. Pigliucci, A. Kolodynska // Annals of Botany. - 2002. -V. 90.- I. 2. - P. 199-207.

152. Plaxton, W.P. Metabolic adaptations of phosphate-starved plants / Plaxton W.P., Tran H. T. // Plant Physiol. - 2011. - V. 156.- I. 3. - P. 1006-1015.

153. Prescott, J. Genome-wide association study of relative telomere length / J. Prescott, P. Kraft, D.I. Chasman, S.A. Savage, L. Mirabello, S.I. Berndt, J.L. Weissfeld, J. Han, R.B. Hayes, S.J. Chanock // PloS one. - 2011. - V. 6.- I. 5. - P. 19635.

154. Prochazkova Schrumpfova, P. Telomere- and Telomerase-Associated Proteins and Their Functions in the Plant Cell / P. Prochazkova Schrumpfova, S. Schorova, J. Fajkus // Front Plant Sci.- 2016.- V. 7.- P. 851.

155. Raices, M.C. elegans telomeres contain G-strand and C-strand overhangs that are bound by distinct proteins / M. Raices, R.E.Verdun, S.A. Compton, C.I. Haggblom, J.D. Griffith, A. Dillin, J. Karlseder // Cell. - 2008. - V. 132.- I. 5. - P. 745-757.

156. Rhodes, D. G-quadruplexes and their regulatory roles in biology / D. Rhodes, H.J. Lipps // Nucleic Acids Res.- 2015.- V. 43.- I. 18.- P. 86278637.

157. Richards, E.J. Isolation of a higher eukaryotic telomere from Arabidopsis thaliana / E.J. Richards, F.M. Ausubel // Cell. - 1988. - V. 53.- I. 1. - P. 127-136.

158. Richards, E.J. Characterization of Arabidopsis thaliana telomeres isolated in yeast / E.J. Richards, S. Chao, A. Vongs, J. Yang // Nucleic Acids Research. - 1992. - V. 20.- I. 15. - P. 4039-4046.

159. Richter, T.A continuous correlation between oxidative stress and telomere shortening in fibroblasts / T. Richter, T. von Zglinicki // Exp. Gerontol.-2007.- V. 42.- I. 11.- P. 1039-1042.

160. Richardson, A.E. Extracellular secretion of Aspergillus phytase from Arabidopsis roots enables plants to obtain phosphorus from phytate / A.E. Richardson, P.A. Hadobas, J.E. Hayes // The Plant Journal. - 2001. - V. 25.-I. 6. - P. 641-649.

161. Riha, K. Developmental control of telomere lengths and telomerase activity in plants / K. Riha, J. Fajkus, J. Siroky, B. Vyskot // The Plant Cell. - 1998. - V. 10.- I. 10. - P. 1691-1698.

162. Riha, K. Analysis of the G-overhang structures on plant telomeres: evidence for two distinct telomere architectures / K. Riha, T.D. McKnight, J. Fajkus, B. Vyskot, D.E. Shippen // Plant J. - 2000. - V. 23.- I. 5. - P. 633641.

163. Riha, K. Living with genome instability: plant responses to telomere dysfunction / K. Riha, T.D. McKnight, L.R. Griffing, D.E. Shippen // Science. - 2001. - V. 291.- I. 5509. - P. 1797-1800.

164. Riha, K. Telomere structure, function and maintenance in Arabidopsis / K. Riha, D.E. Shippen // Chromosome Res. - 2003. - V. 11.- I. 3. - P. 263-275.

165. Romano, G.H. Environmental stresses disrupt telomere length homeostasis / G.H. Romano, Y. Harari, T. Yehuda // PLoS Genet.- 2003.- V. 9.- P. 721.

166. Saretzki, G. MitoQ counteracts telomere shortening and elongates lifespan of fibroblasts under mild oxidative stress / G. Saretzki, M.P. Murphy, T. von Zglinicki // Aging Cell.- 2003.- V. 2.- I. 2.- P.141-143.

167. Serra, V. Extracellular superoxide dismutase is a major antioxidant in human fibroblasts and slows telomere shortening / V. Serra, T. von Zglinicki, M. Lorenz, G. Saretzki // J. Biol. Chem.- 2003.- V. 278.- I. 9.- P. 6824-6830.

168. Sessions, A. A High-Throughput Arabidopsis Reverse Genetics System / A. Sessions, E. Burke, G. Presting, G. Aux, J. McElver, D. Patton, B. Dietrich, P. Ho, J. Bacwaden, C. Ko, J.D. Clarke, D. Cotton, D. Bullis, J. Snell, T. Miguel, D. Hutchison, B. Kimmerly, T. Mitzel, F. Katagiri, J. Glazebrook, M. Law, S.A. Goff // The Plant Cell. - 2002. - V. 14.- I. 12. -P. 2985-2994.

169. Shakirov E.V. The Arabidopsis Pot1 and Pot2 proteins function in telomere length homeostasis and chromosome end protection / E.V. Shakirov, Y.V. Surovtseva, N. Osbun, D.E. Shippen // Mol. Cell. Biol.-2005.-V. 25.- P. 7725-7733.

170. Shakirov, E.V. Protection of Telomeres 1 is required for telomere integrity in the moss Physcomitrella patens / E.V. Shakirov, P.F. Perroud, A.D. Nelson, M.E. Cannell, R.S. Quatrano, D.E. Shippen // Plant Cell. - 2010. -V. 22.- I. 6. - P. 1838-48.

171. Shakirov, E.V. Analysis of Carica papaya Telomeres and Telomere-Associated Proteins: Insights into the Evolution of Telomere Maintenance in Brassicales / E.V. Shakirov, S.L. Salzberg, M. Alam, D.E. Shippen // Trop Plant Biol. - 2008. - V. 1.- I. 3-4. - P. 202-215.

172. Shakirov, E.V. Length Regulation and Dynamics of Individual Telomere Tracts in Wild-Type Arabidopsis / E.V. Shakirov, D.E. Shippen // The Plant Cell. - 2004. - V. 16.- I. 8. - P. 1959-1967.

173. Shakirov, E.V. Selaginella moellendorffii telomeres: conserved and unique features in an ancient land plant lineage / E.V. Shakirov, D.E. Shippen // Front Plant Sci. - 2012. - V. 3. - P. 161.

174. Shakirov, E.V. POT1 proteins in green algae and land plants: DNA-binding properties and evidence of co-evolution with telomeric DNA / E.V. Shakirov, X. Song, J.A. Joseph, D.E. Shippen // Nucleic Acids Res. - 2009. - V. 37.- I. 22. - P. 7455-7467.

175. Shamovsky, I. RNA-mediated response to heat shock in mammalian cells / I. Shamovsky, M. Ivannikov, E.S. Kandel, D. Gershon, E. Nudler // Nature.-2006.- V. 440.- P. 556-560.

176. Shindo, C. Natural genetic variation in Arabidopsis: tools, traits and prospects for evolutionary ecology / C. Shindo, G. Bernasconi, C.S. Hardtke // Ann Bot. - 2007. - V. 99.- I. 6. - P. 1043-1054.

177. Simon, M. Quantitative trait loci mapping in five new large recombinant inbred line populations of Arabidopsis thaliana genotyped with consensus single-nucleotide polymorphism markers / M. Simon, O. Loudet, S. Durand, A. Berard, D. Brunel, F.X. Sennesal, M. Durand-Tardif, G. Pelletier, C. Camilleri // Genetics. - 2008. - V. 178.- I. 4. - P. 2253-2264.

178. Slagboom, P.E. Genetic determination of telomere size in humans: a twin study of three age groups / P.E. Slagboom, S. Droog, D.I. Boomsma // American journal of human genetics. - 1994. - V. 55.- I. 5. - P. 876.

179. Smogorzewska, A. Control of human telomere length by TRF1 and TRF2 / A. Smogorzewska, B. van Steensel, A. Bianchi, S. Oelmann, M.R. Schaefer, G. Schnapp, and T. de Lange. // Mol. Cell. Biol.- 2000.-V. 20.- P. 16591668.

180. Stansel, R.M. T-loop assembly in vitro involves binding of TRF2 near the 3' telomeric overhang / R.M. Stansel, T. de Lange, J.D. Griffith // The EMBO Journal. - 2001. - V. 20.- I. 19. - P. 5532-5540.

181. Stewart, S.A. Telomerase and human tumorigenesis / S.A. Stewart, R.A. Weinberg // Seminars in cancer biology. - V. 10 -Elsevier, 2000. - P. 399406.

182. Su Zhou Li, J. TZAP: A telomere-associated protein involved in telomere length control / J. Su Zhou Li, J. M. Fuste, T. Simavorian, C. Bartocci, J. Tsai, J. Karlseder, E. L. Denchi // Science.- 2017.- V. 355.- I. 6325.- P. 638641.

183. Surovtseva, Y.V. Conserved telomere maintenance component 1 interacts with STN1 and maintains chromosome ends in higher eukaryotes / Y.V. Surovtseva, D. Churikov, K.A. Boltz, X. Song, J.C. Lamb, R. Warrington, K. Leehy, M. Heacock, C.M. Price, D.E. Shippen // Molecular cell. - 2009. - V. 36.- I. 2. - P. 207-218.

184. Surovtseva, Y.V. Arabidopsis POT1 associates with the telomerase RNP and is required for telomere maintenance / Y.V. Surovtseva, E.V. Shakirov, L. Vespa, N. Osbun, X. Song, D.E. Shippen // Embo j. - 2007. - V. 26.- I. 15. - P. 3653-3661.

185. Sykorova, E. Asparagales telomerases which synthesize the human type of telomeres / E. Sykorova, A.R. Leitch, J. Fajkus // Plant Mol Biol. - 2006. -V. 60.- I. 5. - P. 633-646.

186. Sykorova, E. The absence of Arabidopsis-type telomeres in Cestrum and closely related genera Vestia and Sessea (Solanaceae): first evidence from eudicots / E. Sykorova, K.Y. Lim, M.W. Chase, S. Knapp, I.J. Leitch, A.R. Leitch, J. Fajkus // Plant J. - 2003. - V. 34.- I. 3. - P. 283-291.

187. Szostak, J.W. Cloning yeast telomeres on linear plasmid vectors / J.W. Szostak, E.H. Blackburn // Cell. - 1982. - V. 29.- I. 1. - P. 245-255.

188. Teixeira, M.T. Telomere length homeostasis is achieved via a switch between telomerase-extendible and -nonextendible states / M.T. Teixeira, M. Arneric, P. Sperisen, J. Lingner// Cell.- 2004.- V.117.- P. 323-335.

189. Theimer, C.A. Structure and function of telomerase RNA / C.A. Theimer, J. Feigon // Current opinion in structural biology. - 2006. - V. 16.- I. 3. - P. 307-318.

190. Tocquin, P. A novel high efficiency, low maintenance, hydroponic system for synchronous growth and flowering of Arabidopsis thaliana / P. Tocquin, L. Corbesier, A. Havelange, A. Pieltain, E. Kurtem, G. Bernier, C. Perilleux // BMC Plant Biol. - 2003. - V. 3. - P. 2.

191. Tomás-Loba, A. A metabOLIc signature predicts biological age in mice / A. Tomás-Loba, B. Bernardes de Jesus, J.M. Mato, M.A. Blasco // Aging cell. - 2013. - V. 12.- I. 1. - P. 93-101.

192. Valdar, W. Genome-wide genetic association of complex traits in heterogeneous stock mice / W. Valdar, L.C. Solberg, D. Gauguier, S. Burnett, P. Klenerman, W.O. Cookson, M.S. Taylor, J.N. Rawlins, R. Mott, J. Flint // Nat Genet. - 2006. - V. 38.- I. 8. - P. 879-887.

193. Valdes A.M. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women /

A.M. Valdes, T. Andrew, J.P. Gardner, M. Kimura, E. Oelsner, L.F. Cherkas, A. Aviv, T.D. Spector // The Lancet. - 2005. - V. 366.- I. 9486. -P. 662-664.

194. van Steensel, B. TRF2 protects human telomeres from end-to-end fusions /

B. van Steensel, A. Smogorzewska, T. de Lange // Cell.- 1998.- V. 92.- P. 401-413.

195. Vannier, J.B. RTEL1 dismantles T loops and counteracts telomeric G4-DNA to maintain telomere integrity / J.B. Vannier, V. Pavicic-Kaltenbrunner, M.I. Petalcorin, H. Ding, S.J. Boulton // Cell. - 2012. - V. 149.- I. 4. - P. 795-806.

196. Verdun, R.E. Functional human telomeres are recognized as DNA damage in G2 of the cell cycle / R.E. Verdun, L. Crabbe, C. Haggblom, J. Karlseder // Mol Cell. - 2005. - V. 20.- I. 4. - P. 551-561.

197. Vespa, L. ATM and ATR make distinct contributions to chromosome end protection and the maintenance of telomeric DNA in Arabidopsis / L. Vespa, M. Couvillion, E. Spangler, D.E. Shippen // Genes & development. - 2005. - V. 19.- I. 18. - P. 2111-2115.

198. von Zglinicki, T. Oxidative stress shortens telomeres / T. von Zglinicki // Trends in biochemical sciences. - 2002. - V. 27.- I. 7. - P. 339-344.

199. Wang, R.C. Homologous recombination generates T-loop-sized deletions at human telomeres / R.C. Wang, A. Smogorzewska, T. de Lange // Cell. -2004. - V. 119.- I. 3. - P. 355-368.

200. Waters, B.M. Quantitative trait locus mapping for seed mineral concentrations in two Arabidopsis thaliana recombinant inbred populations /

B.M. Waters, M.A. Grusak // New Phytol. - 2008. - V. 179.- I. 4. - P. 10331047.

201. Weiss, H. Aloe spp.-plants with vertebrate-like telomeric sequences / H. Weiss, H. Scherthan // Chromosome Research. - 2002. - V. 10.- I. 2. - P. 155-164.

202. Weiss-Schneeweiss, H. Chromosome termini of the monocot plant Othocallis siberica are maintained by telomerase, which specifically synthesises vertebrate-type telomere sequences / H. Weiss-Schneeweiss, K. Riha, C.G. Jang, J. Puizina, H. Scherthan, D. Schweizer // Plant J. - 2004. -V. 37.- I. 4. - P. 484-493.

203. Wicky, C. Telomeric repeats (TTAGGC)n are sufficient for chromosome capping function in Caenorhabditis elegans. Proc / C. Wicky, A.M. Villeneuve, N. Lauper, L. Codourey, H. Tobler, F. Müller // Natl. Acad. Sci.-1996.- V. 93.- P. 8983-8988.

204. Wilson, I.W. Quantitative trait loci analysis of powdery mildew disease resistance in the Arabidopsis thaliana accession kashmir-1 / I.W. Wilson,

C.L. Schiff, D.E. Hughes, S.C. Somerville // Genetics. - 2001. - V. 158.- I. 3. - P. 1301-1309.

205. Xin, H. The telosome/shelterin complex and its functions / H. Xin, D. Liu, Z. Songyang //Genome Biol.- 2008.- V. 9.- P. 232.

206. Ye, J.Z. TIN2 binds TRF1 and TRF2 simultaneously and stabilizes the TRF2 complex on telomeres / J.Z. Ye, J.R. Donigian, M. van Overbeek, D. Loayza, Y. Luo, A.N. Krutchinsky, B.T. Chait, T. de Lange // J Biol Chem. - 2004. - V. 279.- I. 45. - P. 47264-47271.

207. Yehezkel, S. Hypomethylation of subtelomeric regions in ICF syndrome is associated with abnormally short telomeres and enhanced transcription from telomeric regions / S. Yehezkel, Y. Segev, E. Viegas-Pequignot, K. Skorecki, S. Selig // Hum. Mol. Genet.- 2008.- V. 17.- P. 2776-2789.

208. Yoon, H.S. A molecular timeline for the origin of photosynthetic eukaryotes / H.S. Yoon, J.D. Hackett, C. Ciniglia, G. Pinto, D. Bhattacharya // Mol Biol Evol. - 2004. - V. 21.- I. 5. - P. 809-818.

209. Zellinger, B. Composition of plant telomeres / B. Zellinger, K. Riha // Biochim Biophys Acta.- 2007.- V. 1769.- P. 399-409.

210. Zhou J. Histone deacetylase Rpd3 antagonizes Sir2-dependent silent chromatin propagation / J. Zhou, B.O. Zhou, B.A. Lenzmeier, J.Q. Zhou // Nucleic Acids Res 2009.- V. 37.- I. 11.- V. 3699-3713.

211. Zhu, X.D. Cell-cycle-regulated association of RAD50/MRE11/NBS1 with TRF2 and human telomeres / X.D. Zhu, B. Kuster, M. Mann, J.H. Petrini, V. de Lange // Nat Genet. - 2000. - V. 25.- I. 3. - P. 347-352.

212. Zhu, Y. Smad3 mutant mice develop metastatic colorectal cancer / Y. Zhu, J.A. Richardson, L.F. Parada, J. M. Graff // Cell. - 1998. - V. 94.- I. 6. - P. 703-714.

213. Ziegler, D.V. Mitochondrial effectors of cellular senescence: beyond the free radical theory of aging / D.V. Ziegler, C.D. Wiley, M.C. Velarde // Aging Cell. - 2015. - V. 14.- I. 1. - P. 1-7.