Анализ новых генов, участвующих в регуляции длины теломер Arabidopsis thaliana тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Агабекян Инна Андрониковна

• Агабекян Инна Андрониковна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Агабекян Инна Андрониковна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цели и задачи исследования

Научная новизна полученных результатов

Методология и методы исследования

Достоверность результатов

Теоретическая и практическая значимость работы

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы и публикации

Место выполнения работы и личный вклад автора

Связь работы с научными программами

Публикация результатов исследования

Объем и структура диссертации

Благодарности

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблема недорепликации ДНК на концах хромосом

1.2 Функции теломер и теломеразы

1.3 Структура и длина теломер

1.4 Теломерные белки

1.5 Факторы, регулирующие длину теломер

1.5.1 Альтернативное удлинение теломер

1.5.2 Контроль длины теломер

1.6 Arabidopsis МаНапа как модельный объект

1.7 Связь теломер с окружающей средой, реакцией на стресс и физиологией клеток

1.8 Плейотропные эффекты генов, влияющие на биологии теломер

1.8.1 Биология теломер и биогенез рибосом: структурные и функциональные взаимосвязи

1.9 Ранние исследования естественной вариации длины теломер А. МаНапа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования, условия роста и культивирования

2.2 Выделение геномной ДНК

2.3 Генотипирование

2.4 Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.5 Электрофорез ДНК в агарозном геле

2.6 Анализ длины теломер методом рестрикции концевых фрагментов (TRF)

2.7 Анализ длины теломер в нескольких поколениях

2.8 Скрещивание растений. Получение двойных мутантов

2.9 Биоинформационный анализ данных, полученных после TRF анализа

2.10 Цитогенетический анализ анафаз мутантных клеток

2.11 Молекулярно-генетический анализ слипания хромосом (Фьюжн ПЦР)

2.12 Анализ относительной теломеразной активности

2.13 Транскриптомный анализ

2.14 Статистическая обработка данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Анализ длины теломер мутантов по паралогам гена OLI2/NOP2A

3.2 Анализ длины теломер мутантов по генам OLIGOCELLULA

3.3 Анализ влияния белков, связанных с OLI1 на изменение длины теломер

3.4 Цитогенетический анализ мутантов по генам OLIGOCELLULA

3.5 Молекулярно-генетический анализ теломер-содержащих хромосомных слипаний

3.6 Анализ взаимодействия генов группы OLIGOCELLULA и их общего влияния на поддержание длины теломер

3.7 Анализ относительной активности теломеразы in vitro

3.8 Анализ взаимодействия теломеразного гена TERT и генов группы

OLIGOCELLULA

3.9 Анализ взаимодействия гена KU70 и гена OLI1

3.10 Транскриптомный анализ мутантов по генам OLIGOCELLULA

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ABRC - центр биологических ресурсов Arabidopsis

ALT (АУТ) -альтернативное удлинение теломер

BP - праймер для вставки

Col-0 - экотип Arabidopsis Columbia

DAPI - 4', 6-Диамидино-2-фенилиндол дигидрохлорид

DIG - дигоксигенин

GWAS - полногеномный поиск ассоциаций HR - гомологичная рекомбинации LP - левый праймер

MAGIC - многородительские скрещенные между собой линии MS среда - среда Мурасиге-Скуга

OLI- сокращенное название группы генов OLIGOCELLULA QTL - анализ локусов количественных признаков

qTRAP - протокол количественной амплификации теломерных повторов

RP - правый праймер

SDS - додецилсульфат натрия

SNP - однонуклеотидный полиморфизм

TERC, TR - теломеразная РНК

TERRA - теломер -содержащая РНК

TERT - теломеразная обратная транскриптаза

TRF - концевые рестрикционные фрагменты

TRM - тРНК метилтрансферазная активность

БСА - бычий сывороточный альбумин

кПЦР - количественная ПЦР

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНП - рибонуклеопротеин

Т-ДНК - трансферная ДНК

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ новых генов, участвующих в регуляции длины теломер Arabidopsis thaliana»

Актуальность темы исследования

Теломеры - важные структуры на концах эукариотических хромосом, состоящие из тандемно-организованной ДНК и связанных с ними комплексов специфических белков. В клетках эукариот теломеры участвуют в регуляции продолжительности жизни клеток, необходимы для сохранения генетической информации и стабильности генома. С каждым делением клетки теломеры укорачиваются, что приводит к прекращению деления и клеточному старению. Поэтому длина теломер определяет количество клеточных делений соматических клеток, и, как следствие, время жизни клетки [Bonnell et al., 2021]. Таким образом, поддержание длины теломер необходимо для выживания клеток.

Нуклеотидная последовательность теломерной ДНК у различных эволюционных линий эукариот консервативна и состоит из тандема коротких нуклеотидных повторов, а регуляция длины теломер осуществляется с помощью теломеразы и теломер-связанных белков [Lamb et al., 2007]. У дрожжей, растений и млекопитающих существуют значительные вариации в средней длине теломер между популяциями одного и того же вида [Demanelis et al., 2020, Choi et al., 2021, D'Angiolo et al., 2023]. В частности, в модельном растении Arabidopsis thaliana длина теломер между популяциями может различаться [Shakirov et al., 2022]. Точные механизмы, ответственные за установление длины теломер в каждой популяции, до сих пор не ясны. Установлено, что в регуляцию длины теломер вовлечено большое количество генов [Askree et al., 2004; Codd et al., 2013; Li et al., 2020; Choi et al., 2021]. Некоторые из них функционируют опосредованно за счет перекрестного взаимодействия между процессами поддержания длины теломер, модификации хроматина, синтеза рРНК, клеточной пролиферации и других путей [Xie and Shippen, 2018; Wang et al., 2023]. Учитывая эволюционную

консервативность биологии теломер, такая информация применима к широкому кругу организмов.

Для модельного растения A. thaliana характерно наличие сотен картированных популяций и библиотек с тысячами точечных мутантов и линий нокаутов, что предоставляет уникальную возможность для анализа генетических основ естественной вариации длины теломер [Shakirov et al., 2022]. Используя картирование локусов количественных признаков (QTL) модельного растения A. thaliana, в нашей лаборатории ранее идентифицировали ген OLI2/NOP2A, кодирующий тРНК-метилтрансферазу и функционирующий как позитивный регулятор длины теломер растений [Abdulkina et al., 2019]. Растения, дефицитные по OLI2/NOP2A, теряют до 27 % длины теломерной ДНК. Гомолог OLI2/NOP2A A. thaliana у человека, получивший название NOP2 [Bourgeois et al., 2015], кодирует S-аденозил-L-метионин-зависимую-метилтрансферазу и участвует в биологии рибосом, пролиферации клеток и прогрессии рака [Ranzani et al., 2013; Liu et al., 2022]. Известно, что ген OLI2/NOP2A A. thaliana обладает множеством паралогов и гомологов, дублирующих его функции метилтрансферазы в геноме растений [Burgess et al., 2015, Wang et al, 2017]. Ранее ген OLI2/NOP2A был идентифицирован при скрининге генов, участвующих в координации клеточной пролиферации и клеточной экспансии [Fujikura et al., 2009]. Кроме OLI2/NOP2A, идентифицировано еще несколько генов OLIGOCELLULA (OLI), в том числе OLI5/RPL5A и OLI7/RPL5B, которые кодируют паралоги рибосомного белка L5 у A. thaliana [Pinon et al., 2008] и ген OLI1/HOS15, продукт которого участвует в модификации гистонов и устойчивости растений к холоду [Mayer et al., 2019].

Генетические партнеры гена OLI2/NOP2A в растении A. thaliana

охарактеризованы и имеют плейотропный эффект на биологию растений. Эти

гены выполняют важнейшие функции в клетках: созревание рибосом,

регуляция транскрипции генов и пролиферация клеток. Однако нет данных о

влиянии экспрессии генов остальных тРНК-метилтрансфераз и генов группы

6

ОЫООСЕЬЬиЬА на длину теломер. Выяснение эффекта этих генов на изменение длины теломер позволит определить их место в регуляторном каскаде, устанавливающем длину теломер растений, а также выявить новые молекулярные механизмы, определяющие биологию теломер.

Цели и задачи исследования

Целью работы было установить роль продуктов генов ОЫООСЕЬЬиЬА в изменении длины теломер растений Arabidopsis МаНапа.

В работе решались следующие задачи:

1) Определить изменение длины теломер в линиях растений, мутантных по группе генов ОЫООСЕЬЬиЬА (ОЫ5/ЯРЬ5А, ОШ/КРЬЗБ, ОЫ1/ИОБ15) и паралогов гена ОЫ2/ЫОР2А (ЫОР2Б, ЫОР2С и ЫОЬ1).

2) Оценить количество хромосомных аберраций, возникающих при делении клеток мутантных линий ОЫООСЕЬЬиЬА (ОЫ5/ЯРЬ5А, ОЬ17/КРЬ5Б, ОЫ1/ИО$>15).

3) Изучить генетический путь контроля длины теломер продуктами генов ОПООСЕЬШЬА (ОЫ5/КРЬ5А, ОЫ7/КРЬ5Б, ОЫ1/ИОБ15) с помощью определения взаимодействия гена ОЫ1/ИОБ15 с генами ОЫ2/ЫОР2А, И02С, Ки70 и ТЕШ., а также взаимодействия генов ОЫ5/ЯРЬ5А и ОЫ7/ЯРЬ5Б с генами ОЫ2/ЫОР2А и ТЕЯТ.

4) Провести транскрипционный анализ генов. экспрессия которых подвержена изменению у мутантов по генам ОЫ5/ЯРЬ5А и ОЫ7/ЯРЬ5Б.

5) Сформулировать гипотезу о механизмах влияния генов ОЫООСЕЬЬиЬА (ОЫ5/ЯРЬ5А, ОЫ7/ЯРЬ5Б, ОЫ1/ИОБ15) на изменение длины теломер растений.

Научная новизна полученных результатов

Выявлен новый генетический путь контроля длины теломер у растения А. МаНапа. Установлено, что группа генов ОЫООСЕЬЬиЬА, помимо контроля пролиферации клеток, участвует в контроле изменения длины теломер:

экспрессия генов OLI5/RPL5A и OLI7/RPL5B способствует увеличению длины теломер на 34% и 23%, соответственно, а продукт гена OLI1/HOS15 уменьшает длину теломер на 28%. Показано, что гены OLI5/RPL5A и OLI7/RPL5B участвуют в одном и том же генетическом пути регуляции длины теломер вместе с ранее идентифицируемым геном OLI2/NOP2A. Показано, что продукт гена OLI2/NOP2A единственный среди паралогов (продукты генов NOP2B, NOP2C и NOL1 участвуют в функции рибосомной активности) положительно влияет на длину теломер. Определено, что активность теломеразы у мутантов по генам OLIGOCELLULA остается на уровне активности фермента в клетках дикого типа. Одновременная инактивация генов OLI и TERT показала независимый от теломеразы генетический путь контроля длины теломер. Установлено, что ген, кодирующий гистондеацетилазу Н02С, приводит к увеличению длины теломер на 10% и необходим для элонгации длины теломер у мутантов oШ-2. Анализ дифференциально экспрессируемых генов в мутантных по генам OLI растениях показал, что большинство генов с изменённой экспрессией связаны с процессами трансляции, созреванием РНК и рибосом, а также участвуют в клеточном цикле и процессах клеточного деления.

Таким образом, установлено, что гены OLIGOCELLULA влияют на длину теломер независимым от теломеразы способом, опосредованно через процессы модификации хроматина, трансляции и репликации.

Методология и методы исследования

Экспериментальное решение задач исследования осуществлено с

применением молекулярно-генетических, биохимических методов, методов

биоинформатики и микроскопии. Для анализа длины теломер исследуемых

линий мутантных растений использовали метод Саузерн блоттинга. Для

исследования влияния мутаций на возникновение хромосомных аберраций

использовали метод лазерной конфокальной микроскопии. Для определения

теломеразной активности использовали метод ПЦР в режиме реального

8

времени. Для исследования профиля экспрессии мутантных клеток по сравнению с диким типом использовали метод РНК секвенирования Illumina Hiseq.

Достоверность результатов

Все результаты получены с использованием современных молекулярно-генетических, биохимических, биоинформатических методов и методов микроскопии. Степень достоверности исследований подтверждена сериями измерений в нескольких биологических повторах, проведенных с соблюдением стандартных методик; результаты экспериментов проанализированы методами статистического анализа; результаты обсуждались на многочисленных научных международных и всероссийских конференциях с ведущими специалистами в профильной области; результаты опубликованы в рецензируемых научных изданиях.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты вносят значительный вклад в копилку фундаментальных знаний о генетических механизмах, формирующих длину теломер растений. Проведенное исследование позволило впервые обнаружить новые функции генов группы OLIGOCELLULA, которые отвечают за изменение длины теломер, но не влияют на активность теломеразы. Изучение генетических факторов, лежащих в основе разнообразия длины теломер, поможет расширить понимание молекулярных механизмов, определяющих разницу в скорости старения между индивидуумами. Новые данные представляют практический интерес для получения новых сортов сельскохозяйственных растений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Продукты генов OLI5/RPL5A и OLI7/RPL5B положительно влияют на длину теломер, а продукт гена OLI1/HOS15 - отрицательно. Растения

9

A. thaliana с дефицитом OLI5/RPL5A и OLI7/RPL5B теряют до 34% и 23% теломерной ДНК, соответственно. Длина теломер растений с дефицитом OLI1/HOS15 увеличивается на 28%. Паралоги гена OLI2/NOP2A (NOP2B, NOP2C, NOL1) не влияют на изменение длины теломер растений A. thaliana.

2. Генетический путь OLIGOCELLULA является параллельным и независимым от теломеразного пути контроля изначальной длины теломер.

3. Гены OLI5/RPL5A, OLI7/RPL5B и OLI2/NOP2A принадлежат к одному генетическому пути контроля длины теломер, влияя опосредованно через процессы трансляции, созревания рибосом или процессы клеточного деления; продукт гена OLI1/HOS15 влияет на длину теломер под контролем гена HD2C и опосредованно через процесс гомологичной рекомбинации.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на международных,

всероссийских и региональных конференциях: 70-ой Всероссийской школе-

конференции молодых ученых «Биосистемы: организация, поведение,

управление» (Нижний Новгород, 2017), Международной конференции

«Interventions to extend healthspan and lifespan" (Казань, 2018), Итоговой

научно-образовательной конференции студентов Казанского федерального

университета (Казань, 2018), 6-ой Международной встрече «Plant Genome

Stability and Change» (Гатерслебен, Германия, 2018), III и V Международной

школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и

Технологии XXI века» (Казань 2018, 2022), Ежегодном Международном

собрании ASCB EMBO «Cellular and Molecular Biology» (Онлайн, 2018, 2021),

XXVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых

ученых «Ломоносов» (Москва, 2019), VII и VIII Ежегодном всероссийском

молодежном научном форуме с международным участием «Open Science»

(Гатчина, 2020, 2021), 82nd Meeting of Southern Section of the American Society

of Plant Biologists (Онлайн, 2021), Международной конференции,

посвященной 100-летию кафедры микробиологии Казанского университета

10

«Microbiology: yesterday, today, tomorrow» (Казань, 2021), Японско-Российском Международном симпозиуме по медицинской науке (Онлайн, 2021), Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология растений и феномика как основа современных фитобиотехнологий» (Нижний Новгород, 2022), VII Международной научной конференции «Генетика, Геномика, Биоинформатика и Биотехнология растений» (PlantGen 2023)» (Казань, 2023).

Место выполнения работы и личный вклад автора

Работа выполнена на базе НИЛ «Агробиоинженерия» Казанского (Приволжского) федерального университета. Автором диссертации совместно с научным руководителем Евгением Витальевичем Шакировым разработаны основные направления научного исследования, сформулирована цель и задачи работы. Личный вклад автора работы заключается в анализе данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, планировании, организации и выполнении экспериментов, статистической и визуальной обработке полученных данных. Подготовка и обсуждение публикаций проводились совместно с научным руководителем и соавторами. Сканирующая электронная микроскопия проводилась на базе междисциплинарного центра «Аналитическая микроскопия» Казанского федерального университета. Транскриптомный анализ проводился в центре молекулярной геномики Техасского университета сельского хозяйства и механики, США.

Связь работы с научными программами

Исследования проводились при поддержке грантов РФФИ № 18-3400629 (2018-2020) «Влияние NOP2A и связанных с ним генов на длину теломер Arabidopsis thaliana» (исполнитель), РНФ 21-14-00147 (2021-2023) «Идентификация и анализ генетических путей, контролирующих длину

теломер» (исполнитель). Работы были проведены в рамках государственной

11

программы повышения конкурентоспособности Казанского (Приволжского) федерального университета среди ведущих мировых научно-исследовательских центров и соответствует целям стратегического проекта 1 (Геномные и постгеномные технологии здоровье сбережения и повышение биологической грамотности для устойчивого развития общества) в рамках проекта Приоритет 2030.

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 30 работ, в том числе 5 научных статей в международных журналах, индексируемых в базах данных Web of Science и Scopus, из них 3 статьи в журналах первого квартиля (Q1), 1 статья в журнале второго квартиля (Q2), 2 тезиса в приложении к журналам, индексируемых в базе данных Web of Science.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 143 страницах машинописного текста. Работа содержит 32 рисунка и 8 таблиц. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка использованных источников. Список литературы содержит 180 библиографических источников российских и зарубежных авторов.

Благодарности

Автор выражает искреннюю признательность научному руководителю

в.н.с. НИЛ «Агробиоинженерия», к.б.н. Евгению Витальевичу Шакирову за

постановку проблемы и внимательное отношение к работе, д.б.н., профессору

ИФМиБ Маргарите Рашидовне Шариповой за всестороннюю поддержку.

Автор выражает благодарность профессору, заведующей лабораторией

Техасского университета сельского хозяйства и механики Ph.D. Дороти

Шиппен, а также всем сотрудникам ее лаборатории за помощь в освоении

12

новых методов и обсуждении результатов. Автор выражает благодарность директору междисциплинарного центра КФУ "Аналитическая микроскопия" Евтюгину В.Г. и операторам Кузнецовой С.В. и Даминовой А.Г. за помощь в осуществлении методов лазерной конфокальной микроскопии. Автор выражает благодарность сотрудникам НИЛ «Агробиоинженерия» к.б.н. Абдулкиной Л.Р, к.б.н. Валеевой Л.Р., к.б.н. Хиляс И.В., Люшненко А. Ю. за помощь в работе. Автор выражает искреннюю благодарность всем сотрудникам кафедры микробиологии и генетики ИФМиБ за поддержку и доброжелательную атмосферу.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблема недорепликации ДНК на концах хромосом

Одним из основных процессов, происходящих в клетке, является репликация ДНК, при которой происходит удвоение генетического материала с помощью ДНК-полимеразы. Хромосомы эукариот являются линейными и наличие хромосомных концов создает неожиданную проблему для репликации ДНК. ДНК на физическом конце хромосомы не может быть полностью скопирована при каждом делении клетки, что приводит к медленному и постепенному укорочению хромосомы. Это происходит из-за того, что одна из новых цепей ДНК на репликационной вилке образуется непрерывно от 5' к 3'- концу цепи (ведущая цепь), а вторая цепь находится в антипараллельной ориентации и синтез цепи происходит от 3' к 5'-концу. Поскольку ДНК-полимераза может производить синтез комплементарной цепи ДНК только в направлении - от 5' к 3'- концу молекулы, синтез второй цепи ведется прерывисто, фрагментами (фрагментами Оказаки), каждый из которых начинается со своего собственного РНК-праймера (отстающая цепь). Самый последний (терминальный) участок ДНК на 5'-конце молекулы не покрывается фрагментом Оказаки, так как для этого участка ДНК не может быть создан праймер. Эта проблема приводит к укорачиванию хромосомы с 5'-конца на несколько нуклеотидов после каждого цикла клеточного деления [Alberts et al, 2002]. Для предотвращения потери важных генов после многих раундов репликации на физических концах хромосом есть специальные «колпачки» ДНК - теломеры. Однако при постоянном делении клетки теломеры также теряют свои последовательности и при достижении критически короткой длины концы хромосом становятся незащищенными и распознаются как двухцепочечные разрывы ДНК [Riha and Shippen, 2003b]. Помимо этого, незащищенные хромосомы подвергаются нуклеотической деградации или слипанию между собой, что в конечном итоге приводит к остановке клеточного деления и апоптозу [Blackburn, 2001].

1.2 Функции теломер и теломеразы

Теломеры представляют специализированные нуклеопротеиновые структуры, защищающие концы эукариотических хромосом. Они выполняют три основные функции: защищают хромосомы от ошибочного распознавания в качестве двунитевых разрывов, защищают от экзонуклеотической деградации и предотвращают слипания концов хромосом [Deng and Chang, 2007]. Укорочение теломер считается одним из механизмов клеточного старения. Это утверждение основывается на том, что длина теломер предсказывает начало репликативного старения [Maynard et al., 2015]. При отсутствии компенсаторного механизма, потеря теломер продолжается пока конец хромосомы не начнет сигнализировать о наличии поврежденной ДНК, что приводит к остановке клеточного цикла. Эту проблему можно решить с помощью теломеразы - рибонуклеопротеиновой обратной транскриптазы, которая использует собственную РНК субъединицу в качестве матрицы для синтеза теломерных ДНК последовательностей. Клетки с ограниченным потенциалом пролиферации (например, соматические) не экспрессируют теломеразу и теломеры с каждым делением клетки сокращаются, пока не достигнут предела клеточных делений (предел Хейфлика) [Hayflick, 1965]. Напротив, клетки с неограниченным потенциалом деления (зародышевые, стволовые, раковые) постоянно синтезируют теломеразу и, таким образом, могут поддерживать длину теломер практически бесконечно [Riha and Shippen, 2003b]. Холофермент теломеразы состоит из теломеразной РНК (TERC), являющейся матрицей для синтеза теломерной ДНК и специфической обратной транскриптазы (TERT) [Nguyen et al., 2018]. Теломеразный комплекс содержит ряд вспомогательных компонентов, которые обеспечивают работу теломеразы in vivo. Одни компоненты необходимы для прикрепления теломеразы к теломерной ДНК на определённой фазе клеточного цикла, другие - для регуляции активности теломеразы. Некоторые белковые компоненты необходимы для созревания или деградации теломеразного комплекса [Zvereva et al., 2010]. В отличие от обычной ДНК-полимеразы,

15

теломераза способна добавлять теломерные повторы на 3' -конце хромосомы и удлинять существующий теломерный массив за счет некодирующей РНК, используемой в качестве матрицы для синтеза теломерной ДНК. Однако данный механизм обхода проблемы недорепликации существует только у небольшого числа клеток, которым необходимо постоянно делиться [Blackburn, 2001]. У большинства раковых клеток активность теломеразы повышается из-за мутаций в генах TERC и TERT, которые реактивируют теломеразу, несмотря на повреждение ДНК и хромосомную нестабильность внутри клетки. Кроме того, существует механизм, позволяющий удлинять теломеры в отсутствие теломеразы, известный как альтернативное удлинение теломер. Известны также неканонические функции теломеразы, к ним относятся: регуляция ответа на повреждение нетеломерной ДНК, стимулирование роста и пролиферации клеток, ускорение клеточного цикла, влияние на повреждение митохондриальной ДНК и целостность митохондрий [Thompson and Wong, 2020]. Мутации в генах теломеразы и теломер, приводящие к аномалиям в поддержании длины теломер, ответственны за ряд патологий и синдромов человека, таких как врожденный дискератоз, прогрессирующий идиопатический легочный фиброз, а также большинство раковых заболеваний человека [Starkweather et al, 2014].

1.3 Структура и длина теломер

Теломеры состоят из повторяющихся коротких ДНК и связанных с ними

белков. Последовательности теломерной ДНК высоко консервативны среди

разных царств эукариотических организмов, а наиболее распространенным

типом является последовательность (TxAyGz)n [Prusakova et al., 2021]. Так, у

большинства растений имеется последовательность TTTAGGG, в то время как

у позвоночных животных теломерные повторы отличаются на один нуклеотид

и представляют последовательность TTAGGG, как и у некоторых

беспозвоночных (моллюсков, кишечнополостных и плоских червей). Массивы

G-богатых тандемных повторов у различных видов отличаются немного,

16

например, доминирующими последовательностями теломер у дрожжей являются C1-3(A/T)G1-3, у насекомых TTAGG, у Chlamydomonas TTTTAGGG, у Tetrahymena TTGGGG и TTTTGGGG у гипотрихов [Lamb et al., 2007]. Исключением являются теломеры дрозофилы, состоящие из двух типов специфических ретроэлементов HeT-A, TART и TAHRE. TART был также обнаружен на концах хромосом мух Rhinchosciara americana, что указывает на теломеры, характерные для большинства представителей двукрылых насекомых [Kordyukova et al., 2018]. Теломерная последовательность большинства растений - TTTAGGG, однако некоторые растения обладают последовательностью по типу человеческой TTAGGG (порядок Asparagales), предположительно возникшей в результате мутации у общего предка этих растений и изменившей последовательность РНК субъединицы теломеразы [Adams et al., 2001]. Таким образом, нуклеотидная последовательность теломерных повторов довольно консервативна и, за редким исключением, отличается на несколько нуклеотидов среди разных царств эукариот (Таблица i).

Таблица 1 - Последовательность теломерных повторов разных эукариот.

Нуклеотидная формула теломер Организмы, кому свойственна данная теломерная формула Ссылки на литературу

(TTAGGG)n Большинство позвоночных Meyne et al., 1989

Растения рода Asparagales Adams et al., 2001

Aloe sp. Weiss and Scherthan, 2002

Hyacinthella dalmatica Puizina et al., 2003

Othocallis siberica Weiss-Schneeweiss et al., 2004

Trypanosoma brucei Blackburn and Challoner, 1984

(TTTAGGG)n Медуза Cassiopeidae sp. Ojimi et al., 2009

Асцидии Ciona sp., Ciona savignyi, Oikopleura dioica Schulmeister et al., 2007

Продолжение таблицы 1

Большинство растений, в том числе Arabidopsis thaliana Cox et al, 1993

(TTAGG)n или (TCAGG)n у разных видов Жесткокрылые, муравьи, пчелы, шелкопряды, бабочки Frydrychova et al., 2004. Okazaki et al, 1993

TTA(G)4-6 Cryptococcus neoformans (Filobasidiella neoformans) Edman, 1992

C1-3A/TG1-3 Saccharomyces cerevisiae Wellinger and Zakian, 2012

AGi-8 Dictyostelium discoideum Emery and Weiner, 1981

(CTCGGTTATG GG)n Растения семейства Alliaceae Fajkus et al., 2016.

TTYGGG (Y=T/G) Paramecium tetraurelia, Paramecium primaurelia, Paramecium multimicronucleatum, Paramecium caudatum Forney and Blackburn, 1988

TTYAGGG (Y=T/C) Plasmodium falciparum, Plasmodium berghei Vernick and McCutchan, 1988 Ponzi et al, 1985

TTGGGG Tetrahymena Kirk and Blackburn, 1995

Более того, почти у всех эукариот теломерные участки образуют 3'-однонитевые G-богатые выступы на конце хромосомы. G-богатые последовательности являются субстратом для добавления теломерных повторов с помощью теломеразы. А также они способны сгибаться и, вторгаясь в дуплексный район теломер, создавать Т-петлю, которая необходима для усиления защиты теломер и облегчения репликации ДНК [Riha and Shippen, 2003b]. Структура Т-петли при каждом раунде клеточного цикла раскрывается в конформацию, которая открывает доступ для прикрепления теломеразы в S фазе клеточного деления [Mak et al., 2019].

В отличие от сходства последовательности, длины теломер и G-повторов видоспецифичны и могут различаться в широком диапазоне длин. Длина теломер дрожжей Saccharomyces cerevisiae в среднем составляет 200-

300 пар оснований, а выступающие G-повторы были обнаружены только в S фазе клеточного деления, тогда как у человека G-выступ, достигающий примерно 150 нуклеотидов, наблюдается на всех стадиях клеточного цикла [Riha and Shippen, 2003b]. Длина теломер млекопитающих значительно варьирует. Так, лабораторные крысы имеют длинные теломеры, которые варьируют от 20 до 100 тыс.п.о., а длина теломер у мышей еще более изменчива и может достигать 150 тыс.п.о. у мышей C57BL/6. Напротив, мыши линии Mus spretus имеют длину теломер сравнимую с длиной теломер клеток человека. В среднем длина теломер человека менее 20 тыс.п.о. [Oeseburg et al., 2010]. Стоит отметить, что длина теломер в различных органах человека разного возраста варьирует от 8 до 15 тыс.п.о. и сильно различается между органами одного испытуемого [Takubo et al., 2002]. Длина теломер колеблется в широких пределах среди представителей растительного царства. Например, теломеры зеленой водоросли Chlorella vulagris имеют длину всего в 500 п.о. [Higashiyama et al., 1995], тогда как теломеры табака Nicotiana tabacum достигают длины 150 тыс.п.о.. Теломеры A. thaliana в среднем имеют длину 3 тыс.п.о., и также имеют G-выступы в 20-30 нуклеотидов [Fajkus et al., 1995]. Исследования вариабельности теломер различных популяций A. thaliana выявили широкий диапазон длин от 2 до 9 тыс.п.о, причем оптимальный размер длины теломер является срецифичным для каждого отдельного экотипа (естественной популяции) A. thaliana (Рисунок 1) [Shakirov and Shippen, 2004]. Таким образом, несмотря на то, что длина теломер сильно изменяется в процессе эволюции, в том числе и у близкородственных видов, она остается в строго заданном видоспецифическом диапазоне.

Рисунок 1 - Длина теломер различных экотипов A. thaliana. Названия экотипов показаны над каждой полосой [Choi et al., 2021]

1.4 Теломерные белки

Теломеры состоят из последовательности ДНК и белков, которые специфически связываются с теломерной ДНК и необходимы для предотвращения распознавания концов хромосом в качестве двухцепочечных разрывов. Важную роль в защите хромосом имеют белки комплекса MRX (Mre11 / Rad50 / Xrs2 (Nbsl)) и гетеродимеры Ku70/80, участвующие в репарации и рекомбинации ДНК [Riha and Shippen, 2003b]. Помимо этого, важную роль играют белки, которые связывают непосредственно теломерную ДНК. Это белки шелтеринового комплекса у позвоночных (TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1 и RAP1) (Рисунок 2), которые отвечают за регуляцию G-выступа и формирование Т-петли [Amiard et al., 2011]. TRF1 и TRF2 связываются с двухцепочечной ДНК, в то время как POT1 специфичен для теломерной одноцепочечной ДНК. Известно также, что белки TRF2 и POT1 взаимодействуют со своими партнерами RAP1 и TPP1, соответственно. Связь между белками TRF и POT1 осуществляет белок TIN2. Он взаимодействует с TRF1, TRF2 и TPP1, связывая таким образом двухцепочечную часть теломер с одноцепочечной структурой (Рисунок 2) [Palm and de Lange, 2008]. RAP1 млекопитающих не обладает функцией связывания с теломерной ДНК и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агабекян Инна Андрониковна, 2024 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1) Abdulkina, L.R. Components of the ribosome biogenesis pathway underlie establishment of telomere length set point in Arabidopsis [Text] / L.R. Abdulkina, C. Kobayashi, J.T. Lovell, I.B. Chastukhina, B. Aklilu, I.A. Agabekyan, L.R. Valeeva, C. Nyamsuren, G.V. Aglyamova, M.R .Sharipova,

D.E. Shippen, T.J. Juenger, E.V. Shakirov // Nature Communications. - 2019. -V.10. - art.5479.

2) Adams, S.P. Loss and recovery of Arabidopsis-type telomere repeat sequences 5'-(TTTAGGG)(n)-3' in the evolution of a major radiation of flowering plants [Text] / S.P. Adams, T.P. Hartman, K.Y. Lim, M.W. Chase, M.D. Bennett, I.J. Leitch, A.R. Leitch // Proc Biol Sci. - 2001. - V. 268. - I.1476. - P. 1541-1546.

3) Akimcheva, S. Genome stability in Arabidopsis cells exhibiting alternative lengthening of telomeres [Text] / S. Akimcheva, B. Zellinger, K. Riha // Cytogenet Genome Res. - 2008. - V.122. - I.3-4. - P.388-95.

4) Alberts, B. Molecular biology of the cell [Text] / B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis, et al. // 4th edition. New York: Garland Science. - 2002.

5) Allsopp, R.C. Telomere length predicts replicative capacity of human fibroblasts [Text] / R.C. Allsopp, H. Vaziri, C. Patterson, S. Goldstein,

E.V. Younglai, A.B. Futcher, et al. // Proc Natl Acad Sci U.S.A..- 1992. - V.89. -P.10114-8.

6) Alonso, J.M. and Ecker, J.R. Moving forward in reverse: genetic technologies to enable genome-wide phenomic screens in Arabidopsis [Text] / J.M. Alonso, J.R. Ecker // Nat Rev Genet. - 2006. - V.7. - I. 7. - P. 524-536.

7) Amiard, S. Recombination proteins and telomere stability in plants [Text] / S. Amiard, C. White, M.E. Gallego // Curr Protein Pept Sci. - 2011. - V.12. - I.2. - P.84-92.

8) Askree, S.H. A genome-wide screen for Saccharomyces cerevisiae

deletion mutants that affect telomere length [Text] / S.H. Askree, T. Yehuda,

S. Smolikov, R. Gurevich, J. Hawk, C. Coker, A. Krauskopf, M. Kupiec,

M.J. McEachern // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. - V. 101. - I.23. - P.8658-63.

122

9) Baur, J.A. Telomere position effect in human cells [Text] / J.A. Baur, Y. Zou, J.W. Shay, W.E. Wright // Science. - 2001. - V. 292. - I.5524. - P.2075-2077.

10) Bilichak, A. Plant genome stability: general mechanisms [Text] / A. Bilichak // Genome Stability, Academic Press. - 2016. Chapter 13. - P.203-223.

11) Blackburn, E.H. and Challoner, P.B. Identification of a telomeric DNA sequence in Trypanosoma brucei [Text] / E.H. Blackburn, P.B. Challoner // Cell. - 1984. - V. 36. - I. 2. - P.447-57.

12) Blackburn, E.H. Switching and signaling at the telomere [Text] / E.H. Blackburn // Cell. - 2001. - V. 106. - I. 6. - P. 661 - 673.

13) Bojesen, S.E. Multiple independent variants at the TERT locus are associated with telomere length and risks of breast and ovarian cancer [Text] / S.E. Bojesen, K.A. Pooley, S.E. Johnatty, J. Beesley, K. Michailidou, J.P. Tyrer, S.L. Edwards, H.A. Pickett, H.C. Shen, C.E. Smart, et al. // Nat Genet. - 2013. - V. 45. - P. 371-84.

14) Bonnell, E. Telomere replication: solving multiple end replication problems [Text] / E. Bonnell, E. Pasquier, R.J. Wellinger // Front Cell Dev Biol. -2021. - V.9. - art.668171.

15) Bose, S. tRNA ADENOSINE DEAMINASE 3 is required for telomere maintenance in Arabidopsis thaliana [Text] / S. Bose, A.V. Suescún, J. Song,

C. Castillo-González, B.B. Aklilu, E. Branham, R. Lynch, D.E. Shippen // Plant Cell Rep. - 2020. - V. 39. - I. 12. - P.1669-1685.

16) Bourgeois, G. Eukaryotic rRNA modification by yeast 5-methylcytosine-methyltransferases and human proliferation-associated antigen p120 [Text] / G. Bourgeois, M. Ney, I. Gaspar, C. Aigueperse, M. Schaefer, S. Kellner, M. Helm, Y. Motorin // PloS one. - 2015. - V. 10. - I. 7. - art. 133321.

17) Brown, A.N. QTL mapping and candidate gene analysis of telomere length control factors in maize (Zea mays L.) [Text] / A.N. Brown, N. Lauter,

D.L. Vera, K.A. McLaughlin-Large, T.M. Steele, N.C. Fredette, H.W. Bass // G3 (Bethesda). - 2011. - V. 1. - P. 437-450.

123

18) Burgess, A.L. Conservation of tRNA and rRNA 5-methylcytosine in the kingdom Plantae [Text] / A.L. Burgess, R. David, I.R. Searle // BMC Plant Biol. - 2015. - V. 14. - I. 15. - art.199.

19) Burris, A.M. Hoyeraal-Hreidarsson syndrome due to PARN Mutations: fourteen years of follow-up [Text] / A.M. Burris, B.J. Ballew, J.B. Kentosh, C.E. Turner, S.A. Norton; NCI DCEG Cancer Genomics Research Laboratory; NCI DCEG Cancer Sequencing Working Group, N. Giri, B.P. Alter, A. Nellan, C. Gamper, K.R. Hartman, S.A. Savage // Pediatr Neurol. - 2016. - V. 56. - P. 62-68.

20) Campitelli, B.E. Plasticity, pleiotropy and fitness tradeoffs in Arabidopsis genotypes with different telomere lengths [Text] / B.E. Campitelli, S. Razzaque, B. Barbero, L.R. Abdulkina, M.H. Hall, D.E. Shippen, T.E. Juenger, E.V. Shakirov // New Phytologist. - 2022. - V. 233. - I. 4. - P. 1939-1952.

21) Cao, J. Whole-genome sequencing of multiple Arabidopsis thaliana populations [Text] / J. Cao, K. Schneeberger, S. Ossowski, T. Gunther, S. Bender, J. Fitz, D. Koenig, C. Lanz, O. Stegle, C. Lippert // Nat Genet. - 2011. - V. 43. -P.956-963.

22) Cesare, A.J. and Reddel, R.R. Alternative lengthening of telomeres: models, mechanisms and implications [Text] / A.J. Cesare, R.R. Reddel // Nat Rev Genet. - 2010. - V. 11. - I. 5. - P. 319-30.

23) Chakraborty, A. and Kenmochi, N. Ribosomes and ribosomal proteins: more than just 'housekeeping' [Text] / A. Chakraborty, N. Kenmochi // In e LS. - 2012.

24) Chastukhina, I.B. Selection of efficient Taq DNA polymerase to optimize T-DNA genotyping method for rapid detection of mutant Arabidopsis thaliana plants [Text] / I.B. Chastukhina, L.R. Nigmatullina, L.R. Valeeva, E.V. Shakirov // BioNanoScience. - 2016.

25) Choi, J.Y. Natural variation in plant telomere length is associated with flowering time [Text] / J.Y. Choi, L.R. Abdulkina, J. Yin, I.B. Chastukhina, J.T. Lovell, I.A. Agabekian, P.G. Young, S. Razzaque, D.E. Shippen, T.E. Juenger,

124

E.V. Shakirov, M.D. Purugganan // Plant Cell. - 2021. - V. 31. - I. 33(4). - P.1118-1134.

26) Cifuentes-Rojas, C. and Shippen, D.E. Telomerase regulation [Text] / C. Cifuentes-Rojas, D.E. Shippen // Mutat Res. - 2012. - V.730. - I.1 (2). - P.20 -7.

27) Codd, V. Identification of seven loci affecting mean telomere length and their association with disease [Text] / V. Codd, C. Nelson, E. Albrecht et al. // Nat Genet. - 2013. - V.45. - P.422-427.

28) Cook, D.E. The genetic basis of natural variation in Caenorhabditis elegans telomere length [Text] / D.E. Cook, S. Zdraljevic, R.E. Tanny, B. Seo, D.D. Riccardi, L.M. Noble, M.V. Rockman, M.J. Alkema, C. Braendle, J.E. Kammenga et al. // Genetics. - 2016. - V. 204. - P.371-383.

29) Copenhaver, G.P. and Pikaard, C.S. Two-dimensional RFLP analyses reveal megabase-sized clusters of rRNA gene variants in Arabidopsis thaliana, suggesting local spreading of variants as the mode for gene homogenization during concerted evolution [Text] / G.P. Copenhaver, C.S. Pikaard // Plant J. - 1996. - V. 9. - I. 2. - P. 273-282.

30) Cox, A.V. Comparison of plant telomere locations using a pcr-generated synthetic probe [Text] / A.V. Cox, S.T. Bennett, A.S. Parokonny,

A. Kenton, M.A. Callimassia, M.D. Bennett // Annals of Botany. - 1993. - V. 72. -I. 3. - P. 239-247.

31) D'Angiolo, M. Telomeres are shorter in wild Saccharomyces cerevisiae isolates than in domesticated ones [Text] / M. D'Angiolo, J.X. Yue, M. De Chiara,

B.P. Barré, M.J. Giraud Panis, E. Gilson, G. Liti // Genetics. - 2023. - V. 2. - I. 223(3). - iyac186.

32) Demanelis, K. Determinants of telomere length across human tissues [Text] / K. Demanelis, F. Jasmine, L.S. Chen, M. Chernoff, L. Tong, D. Delgado,

C. Zhang, J. Shinkle, M. Sabarinathan, H. Lin, E. Ramirez, M. Oliva, S. KimHellmuth, B.E. S tranger, T.P. Lai, A. Aviv, K.G. Ardlie, F. Aguet, H. Ahsan; GTEx

Consortium; J.A. Doherty, M.G. Kibriya, B.L. Pierce // Science. - 2020. - V. 11. -I.369 (6509). - art.eaaz6876.

33) Deng, Y. and Chang, S. Role of telomeres and telomerase in genomic instability, senescence and cancer [Text] / Y. Deng, S. Chang // Lab Invest. - 2007. - V. 87. - P. 1071-1076.

34) Ding, H. Regulation of murine telomere length by Rtel: an essential gene encoding a helicase-like protein [Text] / H. Ding, M. Schertzer, X. Wu, M. Gertsenstein, S. Selig, M. Kammori, R. Pourvali, S. Poon, I .Vulto, E. Chavez, et al. // Cell. - 2004. - V. 117. - P. 873-886.

35) Doyle, J.J. and Doyle, J.L. Isolation of plant DNA from fresh tissue [Text] / J.J. Doyle and J.L. Doyle // Focus. - 1990. - V. 12. - P.13-15.

36) Edman, J.C. Isolation of telomere like sequences from Cryptococcus neoformans and their use in high-efficiency transformation [Text] / J.C. Edman // Mol Cell Biol. - 1992. - V. 12. - I. 6. - P.2777-83.

37) Emery, H.S. and Weiner, A.M. An irregular satellite sequence is found at the termini of the linear extrachromosomal rDNA in Dictyostelium discoideum [Text] / H.S. Emery, A.M. Weiner // Cell. - 1981. - V. 26 (3 Pt 1). -P.411-9.

38) Epel, E.S. Accelerated telomere shortening in response to life stress [Text] / E.S. Epel, E.H. Blackburn, J. Lin, F.S. Dhabhar, N.E. Adler, J.D. Morrow, R.M. Cawthon // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. - V. 101. - P. 17312-17315.

39) Epel, E.S. Cell aging in relation to stress arousal and cardiovascular disease risk factors [Text] / E.S. Epel, J. Lin, F.H. Wilhelm, O.M. Wolkowitz, R. Cawthon, N.E. Adler, E.H. Blackburn // Psychoneuroendocrinology. - 2006. -V. 31. - P. 277-287.

40) Fajkus, J. Organization of telomeric and subtelomeric chromatin in the higher plant Nicotiana tabacum [Text] / J. Fajkus, A. Kovarik, R. Kralovics, M. Bezdek // Mol Gen Genet. - 1995. - V. 247. - I. 5. - P. 633-638.

41) Fajkus, P. Allium telomeres unmasked: the unusual telomeric sequence (CTCGGTTATGGG)n is synthesized by telomerase [Text] / P. Fajkus, V. Peska, Z. Sitova, J. Fulneckova, M. Dvorackova, R. Gogela, E. Sykorova, J. Hapala, J. Fajkus // Plant J. - 2016. - V. 85. - I. 3. - P. 337-47.

42) Fancello, L. The ribosomal protein gene RPL5 is a haploinsufficient tumor suppressor in multiple cancer types [Text] / L. Fancello, K.R. Kampen, I.J. Hofman, J. Verbeeck, K. De Keersmaecker // Oncotarget. - 2017. - V. 28. - I. 8(9). - P. 14462-14478.

43) Fernández García, M.S. and Teruya-Feldstein, J. The diagnosis and treatment of dyskeratosis congenita: a review [Text] / M.S. Fernández García, J. Teruya-Feldstein // J Blood Med. - 2014. - V. 21. - I. 5. - P.157-67.

44) Fitzgerald, M.S. Disruption of the telomerase catalytic subunit gene from Arabidopsis inactivates telomerase and leads to a slow loss of telomeric DNA [Text] / M.S. Fitzgerald, K. Riha, F. Gao, S. Ren, T.D. McKnight, D.E. Shippen // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - V.21. - I.96(26). - P.14813-8.

45) Fonagy, A. Antisense-mediated specific inhibition of p120 protein expression prevents G1- to S-phase transition [Text] / A. Fonagy, C. Swiderski, M. Dunn, J.W. Freeman // Cancer Res. - 1992. - V. 52. - P. 5250-5256.

46) Forney, J.D. and Blackburn, E.H. Developmentally controlled telomere addition in wild-type and mutant paramecia [Text] / J.D. Forney,

E.H. Blackburn // Mol Cell Biol. - 1988. - V.8(1). - P.251-8.

47) Frydrychová, R. Phylogenetic distribution of TTAGG telomeric repeats in insects [Text] / R. Frydrychová, P. Grossmann, P. Trubac, M. Vítková,

F. Marec // Genome. - 2004. - V.47(1). - P.163-78.

48) Fujikura, U. Coordination of cell proliferation and cell expansion mediated by ribosome-related processes in the leaves of Arabidopsis thaliana [Text] / U. Fujikura, G. Horiguchi, M.R. Ponce, J.L. Micol, H. Tsukaya // The Plant Journal. - 2009. - V. 59. - P. 499-508.

49) Fulcher, N. and Sablowski, R. Hypersensitivity to DNA damage in plant stem cell niches [Text] / N. Fulcher, R. Sablowski // Proc Natl Acad Sci U S A.

- 2009. - V.8. - I.106(49). - P.20984-8.

50) Fulcher, N. and Riha, K. Using centromere mediated genome elimination to elucidate the functional redundancy of candidate telomere binding proteins in Arabidopsis thaliana [Text] / N. Fulcher, K. Riha //Front Genet. - 2015.

- V.6. - P. 349.

51) Gan, X. Multiple reference genomes and transcriptomes for Arabidopsis thaliana [Text] / X. Gan, O. Stegle, J. Behr, J.G. Steffen, P. Drewe, K.L. Hildebrand, R. Lyngsoe, S.J. Schultheiss, E.J. Osborne, V.T. Sreedharan, et al. // Nature. - 2011. - V.477. - P.419-423.

52) Gatbonton, T. Telomere length as a quantitative trait: genome-wide survey and genetic mapping of telomere length-control genes in yeast [Text] / T. Gatbonton, M. Imbesi, M. Nelson, J.M. Akey, D.M. Ruderfer, L. Kruglyak, J.A. Simon, A. Bedalov // PLoS Genet. - 2006. - V.2. - I.3. - e35.

53) Giraudeau, M. Do telomeres influence pace-of-life-strategies in response to environmental conditions over a lifetime and between generations? [Text] / M. Giraudeau, F. Angelier, T. Sepp // Bioessays. - 2019. - V.41: e1800162.

54) Gohring, J. TeloTool: a new tool for telomere length measurement from terminal restriction fragment analysis with improved probe intensity correction [Text] / J. Gohring, N. Fulcher, J. Jacak, K. Riha // Nucleic Acids Res. - 2014. -V.42. - I.3. - art.e21.

55) Gonzalez-Garcia, M.P. Single-Cell telomere-length quantification couples telomere length to meristem activity and stem cell development in Arabidopsis [Text] / M.P. Gonzalez-Garcia, I. Pavelescu, A. Canela. X. Sevillano, K.A. Leehy, A.D.L. Nelson, M. Ibanes, D.E. Shippen, M. A. Blasco, A. I. Cano-Delgado // Cell reports. - 2015. - V.11. - №.6. - P. 977-989.

56) Greider, C.W. and Blackburn, E.H. Identification of a specific

telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts [Text] / C.W. Greider,

E.H. Blackburn // Cell. - 1985. - V.43. - P.405-413.

128

57) Greider, C.W. Regulating telomere length from the inside out: the replication fork model [Text] / C.W. Greider // Genes Dev. - 2016. - V.1. - I.30(13). - P.1483-91.

58) Gu, B.W. Impaired telomere maintenance and decreased canonical WNT signaling but normal ribosome biogenesis in induced pluripotent stem cells from X-linked dyskeratosis congenita patients [Text] / B.W. Gu, M. Apicella, J. Mills, J.M. Fan, D.A. Reeves, D. French, G.M. Podsakoff, M. Bessler, P.J. Mason // PLoS One. - 2015. - V.10(5). - e0127414.

59) Hayflick, L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains [Text] / L. Hayflick // Exp Cell Res. - 1965. - V. 37. - P.614-636.

60) Heacock, M. Molecular analysis of telomere fusions in Arabidopsis: multiple pathways for chromosome end-joining [Text] / M. Heacock, E. Spangler, K. Riha, J. Puizina, D.E. Shippen // EMBO J. - 2004. - V.2. - I.23(11). - P.2304-13.

61) Henson, J.D. DNA C-circles are specific and quantifable markers of alternative-lengthening-of-telomeres activity [Text] / J. Henson, Y. Cao, L. Huschtscha et al. // Nat Biotechnol. - 2009. - V. 27. - P.1181-1185.

62) Heslop-Harrison, J.S. Cytogenetic analysis of Arabidopsis [Text] / J.S. Heslop-Harrison // Methods Mol Biol 1998. - V.82. - P.119-127.

63) Higashiyama, T. Molecular organization of Chlorella vulgaris chromosome I: presence of telomeric repeats that are conserved in higher plants [Text] / T. Higashiyama, S. Maki, T. Yamada // Mol Gen Genet. - 1995. - V.246. -P.2936.

64) Hockemeyer, D. Recent expansion of the telomeric complex in rodents: Two distinct POT1 proteins protect mouse telomeres [Text] / D. Hockemeyer, J.P. Daniels, H. Takai, T. de Lange // Cell. - 2006. - V.126. - P.63-77.

65) Hong J. Telomerase activates transcription of cyclin D1 gene through an interaction with NOL1 [Text] / J. Hong, J.H. Lee, I.K. Chung // J Cell Sci. - 2016. -V.15. - I.129(8). - P.1566-79.

66) Horiguchi, G. Coordination of cell proliferation and cell expansion in the control of leaf size in Arabidopsis thaliana [Text] / G. Horiguchi, A. Ferjani, U. Fujikura, H. Tsukaya // J. Plant. Res. - 2006. - V.119. - P.37-42.

67) Jacome Burbano, M.S. and Gilson, E. The power of stress: the telo-hormesis hypothesis [Text] / M.S. Jacome Burbano, E. Gilson // Cells. - 2021. -V.10. - P.1156.

68) Jain, D. HAATI survivors replace canonical telomeres with blocks of generic heterochromatin [Text] / D. Jain, A.K. Hebden, T.M. Nakamura, K.M. Miller, J.P. Cooper // Nature. - 2010. - V.467. - I.7312. - P.223-227.

69) Kampen, K.R. Hallmarks of ribosomopathies [Text] / K.R. Kampen, S.O. Sulima, S. Vereecke, K. De Keersmaecker // Nucleic Acids Res. - 2020. - V. 20. - I.48(3). - P.1013-1028.

70) Kanoh, J. and Ishikawa, F. Composition and conservation of the telomeric complex [Text] / J. Kanoh, F. Ishikawa // Cell. Mol. Life Sci. - 2003. -V.60. - I.11. - P.2295-2302.

71) Kazda, A. Chromosome end protection by blunt-ended telomeres [Text] / A. Kazda, B. Zellinger, M. Rössler, E. Derboven, B. Kusenda, K. Riha // Genes Dev. - 2012. - V.1. - I.26(15). - P. 1703-13.

72) Kim, W. Regulation of the human telomerase gene TERT by Telomere Position Effect-Over Long Distances (TPE-OLD): implications for aging and cancer [Text] / W. Kim, A.T. Ludlow, J. Min, J.D. Robin, G. Stadler, I. Mender, T.P. Lai, N. Zhang, W.E. Wright, J.W. Shay // PLoS Biol. - 2016. - V.14. - I.12. - e2000016.

73) Kirk, K.E. An unusual sequence arrangement in the telomeres of the germ-line micronucleus in Tetrahymena thermophila [Text] / K.E. Kirk, E.H. Blackburn // Genes Dev.- 1995.- V.1.- P. 59-71.

74) Koornneef, M. Naturally occurring genetic variation in Arabidopsis thaliana [Text] / M. Koornneef, C. Alonso-Blanco, D. Vreugdenhil // Annu Rev Plant Biol. - 2004. - V.55. -P.141-172

75) Kordyukova, M. Transposon control mechanisms in telomere biology [Text] / M. Kordyukova, I. Olovnikov, A. Kalmykova // Curr Opin Genet Dev. -2018. - V.49. - P.56-62.

76) Kover, P.X. A Multiparent advanced generation inter-cross to fine-map quantitative traits in Arabidopsis thaliana [Text] / P.X. Kover, W. Valdar, J. Trakalo, N. Scarcelli, I.M. Ehrenreich, M.D. Purugganan, C. Durrant, R. Mott // PLoS Genetics. - 2009. - V.5. - e1000551.

77) Lamb, J.C. Plant chromosomes from end to end: telomeres, heterochromatin and centromeres [Text] / J.C. Lamb, W. Yu, F. Han, J.A. Birchler // Curr Opin Plant Biol. - 2007. - V.10. - I.2. - P.116-22.

78) Le Guen, T. Human RTEL1 deficiency causes Hoyeraal-Hreidarsson syndrome with short telomeres and genome instability [Text] / T. Le Guen, L. Jullien, F. Touzot, M. Schertzer, L. Gaillard, M. Perderiset, W. Carpentier, P. Nitschke, C. Picard, G. Couillault, J. Soulier, A. Fischer, I. Callebaut, N. Jabado, A. Londono-Vallejo, J.P. de Villartay, P. Revy // Hum Mol Genet. - 2013. - V.22. -I.16. - P.3239-49.

79) Levy, D. Genome-wide association identifies OBFC1 as a locus involved in human leukocyte telomere biology [Text] / D. Levy, S.L. Neuhausen, S.C. Hunt, M. Kimura, S.J. Hwang, W. Chen, J.C. Bis, A.L. Fitzpatrick, E. Smith, A.D. Johnson, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - V.107. - P.9293-9298.

80) Li, C. Genome-wide association analysis in humans links nucleotide metabolism to leukocyte telomere length [Text] / C. Li, S. Stoma, L.A. Lotta, S. Warner, et al. // Am J Hum Genet. - 2020. - V.106. - №3. - P.389-404.

81) Li, J. Telomere and 45S rDNA sequences are structurally linked on the chromosomes in Chrysanthemum segetum L [Text] / J. Li, S. He, L. Zhang, Y. Hu, F. Yang, L. Ma, J. Huang, L. Li // Protoplasma. - 2012. - V.249. - I.1. - P.207-215.

82) Liao, H. Human NOP2/NSUN1 regulates ribosome biogenesis through non-catalytic complex formation with box C/D snoRNPs [Text] / H. Liao, A. Gaur, H. McConie, A. Shekar, K. Wang, J.T. Chang, G. Breton, C. Denicourt // Nucleic Acids Res. - 2022. - V.14. - I.50(18). - P.10695-10716.

131

83) Lin, J. and Epel, E. Stress and telomere shortening: Insights from cellular mechanisms [Text] / J. Lin, E. Epel // Ageing Res Rev. - 2022. - V.73. -P.101507.

84) Linger, B.R. and Price, C.M. Conservation of telomere protein complexes: shuffling through evolution [Text] / B.R. Linger, C.M. Price // Crit Rev Biochem Mol Biol. -2009. - V.44. - I.6. - P.434-46.

85) Liu, T. Molecular characterization clinical and immunotherapeutic characteristics of m5C regulator NOP2 across 33 cancer types [Text] / Liu, T., J. Zhang, C. Lin, G. Liu, G. Xie, Z. Dai, P. Yu, J. Wang, L. Guo // Front Cell Dev Biol. - 2022. - V.16. - 1.10:839136.

86) Lou, Z. Telomere length regulates ISG15 expression in human cells [Text] / Z. Lou, J. Wei, H. Riethman, J.A. Baur, R. Voglauer, J.W. Shay, W.E. Wright // Aging. - 2009. - V.1. - I.7. - P. 608-621.

87) Ludlow, A.T. Relationship between physical activity level, telomere length, and telomerase activity [Text] / A.T. Ludlow, J.B. Zimmerman, S. Witkowski, J.W. Hearn, B.D. Hatfield, S.M. Roth // Medicine & Science in Sports & Exercise. - 2008. - V.40. - P.1764-1771.

88) Lundblad, V. and Blackburn, E. H. An alternative pathway for yeast telomere maintenance rescues estl- senescence [Text] / V. Lundblad and E. H. Blackburn // Cell. - 1993. - V.73. - P. 347-360.

89) Maillet, G. Telomere-length regulation in inter-ecotype crosses of Arabidopsis [Text] / G. Maillet, C.I. White, M.E. Gallego // Plant Mol Biol. - 2006. - V.62. - P.859-866.

90) Mak, S.M. T-loops refold after telomerase extension and unfold again at late S/G2 for C-strand fill-in [Text] / S.S.M. Mak, P.G. Smiraldo, T.T. Chow, W.E. Wright, J.W. Shay // bioRxiv. - 2019.

91) Martinez, F. Idiopathic pulmonary fibrosis [Text] / F. Martinez, H. Collard, A. Pardo et al. // Nat Rev Dis Primers. - 2017. - V.3. - P.17074.

92) Mayer, K.S. HDA9-PWR-HOS15 is a core histone deacetylase complex regulating transcription and development [Text] / K.S. Mayer, X. Chen,

132

D. Sanders, J. Chen, J. Jiang, P. Nguyen, M. Scalf, L.M. Smith, X. Zhong // Plant Physiol. - 2019. - V.180. - I.1. - P.342-355.

93) Maynard, S. DNA damage, DNA repair, aging, and neurodegeneration [Text] / S. Maynard, E. F. Fang, M. Scheibye-Knudsen, D. L. Croteau, V. A. Bohr // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2015. - V.5. - №.10. - a025130.

94) McEachern, M.J. Telomeres and their control [Text] / M.J. McEachern, A. Krauskopf, E.H. Blackburn // Annu Rev Genet. - 2000. - V.34.

- P.331-358.

95) Meskauskas A, Dinman JD. Ribosomal protein L5 helps anchor peptidyl-tRNA to the P-site in Saccharomyces cerevisiae [Text] / A. Meskauskas, J.D. Dinman // RNA. - 2001. - V.7. - №.8. - P.1084-96.

96) Meyne, J. Conservation of the human telomere sequence (TTAGGG)n among vertebrates [Text] / J. Meyne, R.L. Ratliff, R.K. Moyzis // Proc Natl Acad Sci USA. - 1989. - V.86. - I.18. - P.7049-53.

97) Nabetani, A. and Ishikawa, F. Unusual telomeric DNAs in human telomerase-negative immortalized cells [Text] / A. Nabetani, F. Ishikawa // Mol. Cell. Biol. - 2009. - V.29. - P.703-713.

98) Nguyen, T.H.D. Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme [Text] / T.H.D. Nguyen, J. Tam, R.A. Wu, et al. // Nature.

- 2018. - V.557. - P.190-195.

99) Nigmatullina, L.R. Non-radioactive TRF assay modifications to improve telomeric DNA detection efficiency in plants [Text] / L.R. Nigmatullina, M.R. Sharipova, E.V. Shakirov // Bionanoscience. - 2016. - V.6. - I.4. - P.325-328.

100) Noguera, J.C. Egg corticosterone can stimulate telomerase activity and promote longer telomeres during embryo development [Text] / J.C. Noguera, A. da Silva, A. Velando // Mol. Ecol. - 2020. - V.31. - I.23. - P.6252-6260.

101) Oeseburg, H. Telomere biology in healthy aging and disease [Text] / H. Oeseburg, R.A. de Boer, W.H. van Gilst, P. van der Harst // Pflugers Arch. -2010. -V.459. - I.2. - P.259-68.

102) Ojimi, M.C. Telomerase activity is not related to life history stage in the jellyfish Cassiopea sp. [Text] / M.C. Ojimi, N. Isomura, M. Hidaka // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. - 2009. - V.152. - I.2. - P.240-4.

103) Okazaki, S. Identification of a pentanucleotide telomeric sequence, (TTAGG) n, in the silkworm Bombyx mori and in other insects [Text] / S. Okazaki, K. Tsuchida, H. Maekawa, H. Ishikawa, H. Fujiwara // Mol Cell Biol. - 1993. -V.13. - I.3. - P.1424-32.

104) Orsolic, I. Cancer-associated mutations in the ribosomal protein L5 gene dysregulate the HDM2/p53-mediated ribosome biogenesis checkpoint [Text] / I. Orsolic, S. Bursac, D. Jurada, I. Drmic Hofman, Z. Dembic, J. Bartek, I. Mihalek, S. Volarevic // Oncogene. - 2020. - V.39. - I.17. - P.3443-3457.

105) Orsolic, I. The relationship between the nucleolus and cancer: Current evidence and emerging paradigms [Text] / I. Orsolic, D. Jurada, N. Pullen, M. Oren, A.G. Eliopoulos, S. Volarevic // Semin Cancer Biol. - 2016. - V.37-38. - P.36-50.

106) Ost, M. Sex-specific effects of the in ovo environment on early-life phenotypes in eiders [Text] / M. Ost, K. Noreikiene, F. Angelier, K. Jaatinen // Oecologia. - 2020. - V.192. - I.1. - P. 43-54.

107) O'Sullivan, R.J. and Almouzni, G. Assembly of telomeric chromatin to create ALTernative endings [Text] / R.J. O'Sullivan and G. Almouzni // Trends Cell Biol. - 2014. - 24. - I.11. - P.675-85.

108) Palm, W. and de Lange, T. How shelterin protects mammalian telomeres [Text] / W. Palm, T. de Lange // Annu Rev Genet. - 2008. - V.42. - P.301-34.

109) Park, J. Epigenetic switch from repressive to permissive chromatin in response to cold stress [Text] / J. Park, C.J. Lim, M. Shen, H.J. Park, J.Y. Cha, E. Iniesto, V. Rubio, T. Mengiste, J.K. Zhu, R.A. Bressan, S.Y. Lee, B.H. Lee, J.B. Jin, J.M. Pardo, W.Y. Kim, D.J. Yun // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2018. -V.5. - I.115(23). - E5400-E5409.

110) Pech, M.F. High telomerase is a hallmark of undifferentiated spermatogonia and is required for maintenance of male germline stem cells [Text] /

134

M.F. Pech, A. Garbuzov, K. Hasegawa, M. Sukhwani, R.J. Zhang, B.A. Benayoun, et al. // Genes Dev. - 2015. - V.29. - P.2420-34

111) Pinon, V. Three PIGGYBACK genes that specifically influence leaf patterning encode ribosomal proteins [Text] / V. Pinon, J.P. Etchells, P. Rossignol, S.A. Collier, J.M. Arroyo, R.A. Martienssen, M.E. Byrne // Development. - 2008. -V.135. - I.7. - P.1315-24.

112) Polymenis, M. Ribosomal proteins: mutant phenotypes by the numbers and associated gene expression changes [Text] / M. Polymenis // Open Biol. - 2020.

- V.10. - I.8. - art.200114.

113) Ponzi, M. Identification of a telomeric DNA sequence in Plasmodium berghei [Text] / M. Ponzi, T. Pace, E. Dore, C. Frontali // EMBO J. - 1985. - V.4.

- I.11. - P.2991-5.

114) Prusakova, D. Telomeric DNA sequences in beetle taxa vary with species richness [Text] / D. Prusakova, V. Peska, S. Pekar, et al. // Sci Rep. - 2021.

- V.11. - P. 13319.

115) Puizina, J. Karyotype analysis in Hyacinthella dalmatica (Hyacinthaceae) reveals vertebrate-type telomere repeats at the chromosome ends [Text] / J. Puizina, H. Weiss-Schneeweiss, A. Pedrosa-Harand, J. Kamenjarin, I. Trinajstic, K. Riha, D. Schweizer // Genome. - 2003. - V.46. - I.6. - P.1070-6.

116) Ranzani, M. Cancer gene discovery: exploiting insertional mutagenesis [Text] / M. Ranzani, S. Annunziato, D.J. Adams, E. Montini // Mol. Cancer Res. - 2013. - V.11. - P.1141-1158.

117) Richards, E.J. and Ausubel, F.M. Isolation of a higher eukaryotic telomere from Arabidopsis thaliana [Text] / E.J. Richards and F.M. Ausubel // Cell.

- 1988. - V. 53. - P. 127-136.

118) Riha, K. Developmental control of telomere lengths and telomerase activity in plants [Text] / K. Riha, J. Fajkus, J. Siroky, B. Vyskot // The Plant Cell.

- 1998. - V. 10.- I. 10. - P. 1691-1698.

119) Riha, K. Living with genome instability: plant responses to telomere dysfunction [Text] / K. Riha, T.D. McKnight, L.R. Griffing, D.E. Shippen // Science. - 2001. - V.2. - I.291(5509). - P.1797-800

120) Riha, K. Telomere length deregulation and enhanced sensitivity to genotoxic stress in Arabidopsis mutants deficient in KU70 [Text] / K. Riha, J.M. Watson, J. Parkey, D.E. Shippen // EMBO J. - 2002. - V. 21. - P. 2819-2826.

121) Riha, K. and Shippen, D.E. Ku is required for telomeric C-rich strand maintenance but not for end-to-end chromosome fusions in Arabidopsis [Text] / K. Riha, D.E. Shippen // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2003a. - V.21. - I.100(2). -P.611-5.

122) Riha, K. and Shippen, D.E. Telomere structure, function and maintenance in Arabidopsis [Text] / K. Riha, D.E. Shippen // Chromosome Res. -2003b. - V.11. - I.3. - P.263-75.

123) Riha, K. The role of the nonhomologous end-joining DNA doublestrand break repair pathway in telomere biology [Text] / K. Riha, M.L. Heacock, D.E. Shippen // Annu Rev Genet. - 2006. - V.40. - P.237-77.

124) Rodriguez-Centeno, J. Structure of Dictyostelium discoideum telomeres. Analysis of possible replication mechanisms [Text] / J. Rodriguez-Centeno, C. Manguan-Garcia, R. Perona, L. Sastre // PLoS One. - 2019. -V.14. -I.9. - e0222909.

125) Rosso, I. Alternative lengthening of telomeres (ALT) cells viability is dependent on C-rich telomeric RNAs [Text] / I. Rosso, C. Jones-Weinert, F. Rossiello et al // Nat Commun. - 2023. - V. 14. - P. 70- 86.

126) Saez-Vasquez, J. and Delseny, M. Ribosome biogenesis in plants: from functional 45S ribosomal DNA organization to ribosome assembly factors [Text] / J. Saez-Vasquez, M. Delseny // The Plant Cell. - 2019. - V.31. - I.9. -P.1945-1967.

127) Schrumpfova, P.P. Mapping of interaction domains of putative telomere-binding proteins AtTRB1 and AtPOT1b from Arabidopsis thaliana [Text]

/ P.P. Schrumpfova, M. Kuchar, J. Palecek, J. Fajkus // FEBS Letters. - 2008. -V.582. - I.10. - P.1400-1406.

128) Schrumpfova, P.P. Telomeres in plants and humans: not so different, not so similar [Text] / P.P. Schrumpfova, M. Fojtova, J. Fajkus // Cells. - 2019. -V.16. - I.8(1). - P.58.

129) Schulmeister, A. Phosphorylation of the histone H3.3 variant in mitosis and meiosis of the urochordate Oikopleura dioica [Text] / A. Schulmeister, M. Schmid, E.M. Thompson // Chromosome Res. - 2007. - V.15. - I.2. - P.189-201.

130) Shakirov, E.V. and Shippen, D.E. Length regulation and dynamics of individual telomere tracts in wild-type Arabidopsis [Text] / E.V. Shakirov, D.E. Shippen // Plant Cell. - 2004. - V.16. - I.8. - P.1959-67.

131) Shakirov, E.V. The Arabidopsis Pot1 and Pot2 proteins function in telomere length homeostasis and chromosome end protection [Text] / E.V. Shakirov, Y.V. Surovtseva, N. Osbun, D.E. Shippen // Mol Cell Biol. - 2005. - V.25. - I.17. - P.7725-33.

132) Shakirov, E.V. POT1-independent single-strand telomeric DNA-binding activities in Brassicaceae [Text] / E.V. Shakirov, T.D. McKnight, D.E. Shippen // Plant J. - 2009.

133) Shakirov, E.V. Plant telomere biology: The green solution to the end-replication problem [Text] / E.V. Shakirov, J.J. Chen, D.E. Shippen // Plant Cell. -2022.-V.4. - I.34(7). - P.2492-2504.

134) Sharma, N.K. Human telomerase acts as a hTR-independent reverse transcriptase in mitochondria [Text] / N.K. Sharma, A. Reyes, P. Green, M.J. Caron, M.G. Bonini, D.M. Gordon, I.J. Holt, J.H. Santos // Nucleic Acids Res. - 2012. -V.40. - I.2. - P.712-25.

135) Shay, J.W. and Wright, W.E. Telomeres and telomerase: three decades of progress [Text] / J.W. Shay, W.E. Wright // Nat Rev Genet. - 2019. -V.20. - P.299-309.

136) Shen, J. Telomere length, oxidative damage, antioxidants and breast cancer risk [Text] / J. Shen, M.D. Gammon, M.B. Terry, Q. Wang, P. Bradshaw, S.L. Teitelbaum, R.M. Santella // International Journal of Cancer. - 2009. - V.124. - P.1637-1643.

137) Shen, M. HOS15 is a transcriptional corepressor of NPR1-mediated gene activation of plant immunity [Text] / M. Shen, C.J. Lim, J. Park, J.E. Kim, D. Baek, J. Nam, S.Y. Lee, J.M. Pardo, W.Y. Kim, D. Mackey, D.J. Yun // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2020. - V.1. - I.117(48). - P.30805-30815.

138) Siroky, J. Rearrangements of ribosomal DNA clusters in late generation telomerase-deficient Arabidopsis [Text] / J. Siroky, J. Zluvova, K. Riha,

D.E. Shippen, B. Vyskot // Chromosoma. - 2003. - V.112. - I.3. - P.116-123.

139) Slagboom, P.E. Genetic determination of telomere size in humans: a twin study of three age groups [Text] / P.E. Slagboom, S. Droog, D.I. Boomsma // Am J Hum Genet. - 1994. - V.55. - I.5. - P.876-82.

140) Smith, E.M. Structural biology of telomeres and telomerase [Text] /

E.M. Smith, D.F. Pendlebury, J. Nandakumar // Cell Mol Life Sci. - 2020. - V.77. -I.1. - P.61-79.

141) Song, J. The conserved structure of plant telomerase RNA provides the missing link for an evolutionary pathway from ciliates to humans [Text] / J. Song, D. Logeswaran, C. Castillo-González, Y. Li, S. Bose, B.B. Aklilu, Z. Ma, A. Polkhovskiy, J.J.L. Chen, D.E. Shippen // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2019. - V.116. - I.49. - P. 2454224550.

142) Song, X. STN1 protects chromosome ends in Arabidopsis thaliana [Text] / X. Song, K. Leehy, R.T. Warrington, J.C. Lamb, Y.V. Surovtseva, D.E. Shippen // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - V.16. - I.105(50). - P.19815-20.

143) Soucek, P. Stability of housekeeping gene expression in Arabidopsis thaliana seedlings under differing macronutrient and hormonal conditions [Text] /

P. Soucek, J. Pavlu, Z. Medvedova, et al // J. Plant Biochem. Biotechnol. - 2017. -V.26. - P. 415-424.

144) Starkweather, A.R. An integrative review of factors associated with telomere length and implications for biobehavioral research [Text] / A.R. Starkweather, A.A. Alhaeeri, A. Montpetit, J. Brumelle, K. Filler, M. Montpetit, L. Mohanraj, D.E. Lyon, C.K. Jackson-Cook // Nurs Res. - 2014. -V.63(1). - P. 36-50.

145) Stearns, F.W. One hundred years of pleiotropy: a retrospective [Text] / F.W. Stearns // Genetics. - 2010. - V.186. - I.3. - P.767-73.

146) Stroik, S. and Hendrickson, E.A. Telomere fusions and translocations: a bridge too far? [Text] / S. Stroik, E.A. Hendrickson // Curr Opin Genet Dev. - 2020. - V.60. - P.85-91.

147) Surovtseva, Y.V. Arabidopsis POT1 associates with the telomerase RNP and is required for telomere maintenance [Text] / Y.V. Surovtseva, E.V. Shakirov, L. Vespa, N. Osbun, X. Song, D.E. Shippen // EMBO J. - 2007. - V. 26. - I.15. - P.3653-3661.

148) Surovtseva, Y.V. Conserved telomere maintenance component 1 interacts with STN1 and maintains chromosome ends in higher eukaryotes [Text] / Y.V. Surovtseva, D. Churikov, K.A. Boltz, X. Song, J.C. Lamb, R. Warrington, K. Leehy, M. Heacock, C.M. Price, D.E. Shippen // Mol Cell. - 2009. - V.23. -I.36(2). - P.207-18.

149) Suzuki, M. OLIGOCELLULA1/ HIGH EXPRESSION OF OSMOTICALLY RESPONSIVE GENES15 promotes cell proliferation with HISTONE DEACETYLASE9 and POWERDRESS during leaf development in Arabidopsis thaliana [Text] / M. Suzuki, N. Shinozuka, T. Hirakata, M.T. Nakata, T. Demura, H. Tsukaya, G. Horiguchi // Front Plant Sci. - 2018. - V.9. - P.580.

150) Symonova, R. Integrative rDNAomics - importance of the oldest repetitive fraction of the eukaryote genome [Text] / R. Symonova // Genes (Basel). - 2019. - V.10. - I.5. - P.345.

151) Takahashi, N. Hypoxia Inducible Factor 1 Alpha is expressed in germ cells throughout the murine life cycle [Text] / N. Takahashi, P.M. Davy, L.H. Gardner, J. Mathews, Y. Yamazaki, R.C. Allsopp // PLoS One. - 2016. - V.11. -e0154309.

152) Takubo, K. Telomere lengths are characteristic in each human individual [Text] / K. Takubo, N. Izumiyama-Shimomura, N. Honma, M. Sawabe, T. Arai, M. Kato, M. Oshimura, K. Nakamura // ExpGerontol. - 2002. - V.37. -P.523-531.

153) Tardat, M. and Dejardin, J. Telomere chromatin establishment and its maintenance during mammalian development [Text] / M. Tardat, J. Dejardin // Chromosoma. - 2018. - V.127. - P.3-18.

154) Thompson, C.A.H. and Wong, J.M.Y. Non-canonical functions of telomerase reverse transcriptase: emerging roles and biological relevance [Text] /

C.A.H. Thompson, J.M.Y. Wong // Curr Top Med Chem. - 2020. - V.20. - I.6. -P.498-507.

155) Townsley, D.M. Bone marrow failure and the telomeropathies [Text] /

D.M. Townsley, B. Dumitriu, N.S. Young // Blood. - 2014. - V.30. - I.124(18). -P.2775-83.

156) Turner, S. Telomere lengths in human oocytes, cleavage stage embryos and blastocysts [Text] / S. Turner, H.P. Wong, J. Rai, G.M. Hartshorne // Mol Hum Reprod. - 2010. - V.16. - P.685-94.

157) Ungar, L. A genome-wide screen for essential yeast genes that affect telomere length maintenance [Text] / L. Ungar, N. Yosef, Y. Sela, R. Sharan,

E. Ruppin, M. Kupiec // Nucleic Acids Res. - 2009. - V.37. - I.12. - P.3840-9.

158) Unryn, B.M. Paternal age is positively linked to telomere length of children [Text] / B.M. Unryn, L.S. Cook, K.T. Riabowol // Aging Cell. - 2005. -V.4. - P.97-101.

159) Vaiserman, A. and Krasnienkov, D. Telomere length as a marker of biological age: state-of-the-art, open issues, and future perspectives [Text] / A. Vaiserman, D. Krasnienkov // Front Genet. - 2021. - V.11. - P.630186.

140

160) Valeeva, L.R. Telomere biology and ribosome biogenesis: structural and functional interconnections [Text] / L.R. Valeeva, L.R. Abdulkina, I.A. Agabekian, E.V. Shakirov //Biochem Cell Biol. - 2023.

161) Van Minnebruggen, A. The ang3 mutation identified the ribosomal protein gene RPL5B with a role in cell expansion during organ growth [Text] / A. Van Minnebruggen, P. Neyt, S. De Groeve, G. Coussens, M.R. Ponce, J.L. Micol, M. Van Lijsebettens // Physiol Plant. - 2010. - V.138. - I.1. - P.91-101.

162) Walne, A.J. Genetic heterogeneity in autosomal recessive dyskeratosis congenita with one subtype due to mutations in the telomerase-associated protein NOP10 [Text] / A.J. Walne, T. Vulliamy, A. Marrone, R. Beswick, M. Kirwan, Y. Masunari, F.H. Al-Qurashi, M. Aljurf, I. Dokal // Hum Mol Genet. - 2007. -V.16. - P.1619-1629.

163) Wang, B. SCARECROW maintains the stem cell niche in Arabidopsis roots by ensuring telomere integrity [Text] / B. Wang, X. Shi, J. Gao, R. Liao, J. Fu, J. Bai, H. Cui // Plant Physiol. - 2023. - V.192. - I.2. - P.1115-1131.

164) Wang, C. and Meier, U.T. Architecture and assembly of mammalian H/ACA small nucleolar and telomerase ribonucleoproteins [Text] / C. Wang, U.T. Meier // EMBO J. - 2004. - V.23. - I.8. - P.1857-67.

165) Wang, Q. Shorter leukocyte telomere length is associated with adverse COVID-19 outcomes: a cohort study in UK Biobank [Text] / Q. Wang, V. Codd, Z. Raisi-Estabragh, C. Musicha, V. Bountziouka, S. Kaptoge, et al. // EBioMedicine.

- 2021. - V.70. - P.103485.

166) Wang, R.C. Homologous recombination generates t-loop-sized deletions at human telomeres [Text] / R.C. Wang, A. Smogorzewska, T. de Lange // Cell. - 2004. - V.119. - P. 355-368.

167) Wang, Y. Identification of tRNA nucleoside modification genes critical for stress response and development in rice and Arabidopsis [Text] / Y. Wang, C. Pang, X. Li, Z. Hu, Z. Lv, B. Zheng, P. Chen // BMC Plant Biol. - 2017. - V.17.

- I.1. - P.261.

168) Watson, J.M. and Shippen, D.E. Telomere rapid deletion regulates telomere length in Arabidopsis thaliana [Text] / J.M. Watson, D.E. Shippen // Mol Cell Biol. - 2007. - V.27. - P.1706-1715

169) Watson, J.M. A hypomorphic allele of telomerase uncovers the minimal functional length of telomeres in Arabidopsis [Text] / J.M. Watson, J. Trieb, M. Troestl, K. Renfrew, T. Mandakova, J. Fulnecek, D.E. Shippen, K. Riha // Genetics. -2021. - V.219: iyab126.

170) Weiss, H. and Scherthan, H. Aloe spp. plants with vertebrate-like telomeric sequences [Text] / H. Weiss, H. Scherthan // Chromosome Res. - 2002. -V.10. - I.2. - P.155-64.

171) Weiss-Schneeweiss, H. Chromosome termini of the monocot plant Othocallis siberica are maintained by telomerase, which specifically synthesises vertebrate-type telomere sequences [Text] / H. Weiss-Schneeweiss, K. Riha, C.G. Jang, J. Puizina, H. Scherthan, D. Schweizer // Plant J. - 2004. - V.37. - I.4. -P.484-93.

172) Wellinger, R.J. and Zakian, V.A. Everything you ever wanted to know about Saccharomyces cerevisiae telomeres: beginning to end [Text] / R.J. Wellinger, V.A. Zakian // Genetics. - 2012. - V.191. - I.4. - P.1073-105.

173) Weng, N.P. Telomere lengthening and telomerase activation during human B cell differentiation [Text] / N.P. Weng, L. Granger, R.J. Hodes // Proc Natl Acad Sci U.S.A. - 1997. - V.94. - P.10827-32.

174) Wong, L.H. Histone H3.3 incorporation provides a unique and functionally essential telomeric chromatin in embryonic stem cells [Text] / L.H. Wong, H. Ren, E. Williams, J. McGhie, S. Ahn, M. Sim, A. Tam, E. Earle, M.A. Anderson, J. Mann, K.H. Choo // Genome Res. - 2009. - V.19. - I.3. - P.404-14.

175) Wu, L. Pot1 Deficiency initiates DNA damage checkpoint activation and aberrant homologous recombination at telomeres [Text] / L. Wu, A. Multani, H. He, W. Cosmeblanco, Y. Deng, J. Deng, O. Bachilo, S. Pathak, H. Tahara, S. Bailey // Cell. - 2006. - V.126. - I.1. - P.49-62.

142

176) Xie, X. and Shippen, D.E. DDM1 guards against telomere truncation in Arabidopsis [Text] / X. Xie, D.E. Shippen // Plant Cell Rep. - 2018. - V.37. -P.501-513.

177) Yamakawa, K. Telomere length was associated with grade and pathological features of meningioma [Text] / K. Yamakawa, Y. Mukai, J. Ye // Sci Rep. - 2022. - V.12. - P.6143

178) Yao, Y. Ribosomal proteins promote leaf adaxial identity [Text] / Y. Yao, Q. Ling, H. Wang, H. Huang // Development. - 2008. - V.135. - I.7. -P.1325-34.

179) Zellinger, B. Ku suppresses formation of telomeric circles and alternative telomere lengthening in Arabidopsis [Text] / B. Zellinger, S. Akimcheva, J. Puizina, M. Schirato, K. Riha // Mol Cell. - 2007. - V.6. - I.27(1). - P.163-9.

180) Zvereva, M.I. Telomerase: structure, functions, and activity regulation [Text] / M.I. Zvereva, D.M. Shcherbakova, O.A. Dontsova // Biochemistry (Mosc). - 2010. -V.75. - I.13. - P.1563-83.