Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения 3-[(E)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Серов, Александр Борисович

• Серов, Александр Борисович
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Серов, Александр Борисович

1. Введение

2. Глава 1. Литературный обзор

1.1. Реакции ДЦП гетероароматических N-илидов

1.2. Реакции ДЦП азометиновых илидов

1.3. Реакции ДЦП других 1,3-ДИполей

3. Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез исходных 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2индолинонов

2.2.1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к N-илидами азотистых оснований

2.3.1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к окисями нитрилов

2.4.1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[(£)-2-оксо-2-арилгетарил)этилиден]-2-индолинонов к азометиновыми илидами

4. Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Методы анализа

3.2. Синтез 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов

3.3. Спиро{2-индолинон-(3,7')-6а',7',8',9'-тетрагидропирроло[1'2'-а]хинолины} 131а-и

3.4. 4'-Бензоил-3'-(арил(гетарил))-спиро[2-индолинон-3,5'-4',5'-дигидроизоксазол] 135а-в

3.5. Синтез диспиро[(индолинон-2)-3:2-пирроло-3:3-(индолинон-2)] 138а-з

3.6. Синтез диспиро[(индолинон-2)-3:2-пирроло-4:3-(индолинон-2)] 139а-ж

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения 3-[(E)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов»

Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения (ДЦП) несимметричных олефинов с электроноакцепторными заместителями малоисследованная область органической химии. Как правило, в большинстве работ по ДЦП модельными диполярофилами авторы выбирают либо симметричные олефины (малеимиды 1, эфиры фумаровой 2 и малеиновой кислот 3), либо арилидены С-Н-кислот 4, региоселективность циклорисоединения которых не вызывает вопросов, поскольку электронные и пространственные факторы совпадают. Л Ч

N-R О

R—О

О—R О

R 0 0 R Г R Y X

Y,X = CN, COOR, COR, CONR2 R = Н, Ar, Het, Alk

3-[(£)-2-Оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолиноны 5 представляют собой достаточно необычные в качестве диполярофилов объекты, т.к. отсутствует совпадение электронных и пространственных факторов для однозначной региоселективной направленности в реакциях ДЦП.

Ar(Het) О Н

Расчеты электронной плотности кратной связи С=С в 5 (Ar = Ph), которая участвует в циклоприсоединении, с помощью программы HyperChem 6.0 показали, что разность потенциалов равна 0,051 эВ и смещена к бензоильному фрагменту, а двойное замещение (пространственный фактор) находится в противоположном положении кратной связи.

В проведённых исследованиях показано, что в реакциях ДЦП определяющими факторами региоселективности для 5 могут быть не только достаточно сильные пространственные, но и незначительные электронные, а так же отдалённые заместители в случае азаметиновых илидов.

Продукты циклоприсоединения 5 к N-илидам имеют спирокаркас -спиро[3#-индоло-(3,3')-пирролидин] - аналогичный классу индолоновых алкалоидов, представителями которого являются два алкалоидова Uncaria Tomentosa (лиана «кошачий коготь»), которые обладают иммуностимулирующим действием.

MITRAPHYLLINE 6

RHYNCOPHYLLINE 7

Цель работы. Целью работы является изучение региоселективности циклоприсоединения 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к различным 1,3-диполям. Другой целью является разработка новых методов синтеза спиро[3#-индоло-(3,3')-пирролидин]ов, исследование их строения и физических и химических свойств.

Научная новизна и практическая значимость работы. Исследованы особенности региоселективности циклоприсоединения 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к 1,3-диполям, таким как N-илиды азотистых оснований, окиси нитрилов и азометиновые илиды. Выявлено влияние электронных и структурных факторов на региоселективность протекания подобных реакций. Найдено, что в случае реакций ДЦП 5 и азометиновых илидов на региоселективность реакции влияют не только пространственные и электронные факторы, но и заместители, удаленные от реакционного центра. Найдены новые подходы и разработаны методы синтеза структур с фрагментом спиро[ЗЯ-индоло-(3,3')-пирролидин]ов. Установлены закономерности региоселективности протекания ДЦП для 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов, что дает возможность прогнозировать структуры конечных продуктов. Показано, что при ДЦП 5 к N-илидам азотистых оснований на образование продуктов оказывают решающую роль пространственные факторы. При циклоприсоединении 5 к окисям нитрилов на региоселективность реакции влияют как условия генерирования 1,3-диполей, так и заместители в структуре диполярофильного агента. Показано, что на образование региоизомера при ДЦП 5 к азометиновым илидам, генерируемым in situ из пролина (или другой аминокислоты) и изатина и его производных, влияет заместитель в 7-м положении изатина.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Серов, Александр Борисович

1. Впервые разработан метод синтеза ряда производных спиро[2-

индолинон-3,7 -6а ,7',8',9'- тетрагидропирроло[1 ',2'-а]хинолинов]

посредством 1,3-Диполярного циклоприсоединения 3-[(£)-2-Оксо-2-

арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к N-илидам азотистых

оснований. 2. Физико-химическими методами исследования доказано, что в ходе

реакции получается только один регио- и стереоизомер. Установлены

границы применимости данной реакции в зависимости от заместителей

в исходных реагентах. 3. Найдено, что применение альтернативного способа генерирования

окисей нитрилов в реакциях ДЦП с 3-[(£)-2-Оксо-2-

арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонами приводило к образованию

только одного региоизомера спиро[ЗЯ-индоло-(3,5')-изоксазолин]ов. 4. Исследованы реакции циклоприсоединения азаметиновых илидов,

генерируемых ш situ из изатина и аминокислоты, к 3-[(^-2-Оксо-2-

арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонам. 5. Впервые найдено влияние заместителя в 7-м положении изатина,

образующего 1,3-диполь, на региоселективность реакции. Если

заместитель является атомом водорода, то реализуется схема

образования продукта syn - endo 1, если же имеется какой-либо другой

заместитель (например, хлор, метил, этил), то реализуется схема syn -

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Серов, Александр Борисович, 2007 год

1. Lopez-Alvarado P., Avendano С., New Diastereoselective Synthesis of 3-Alkylidene-1 -methyloxindoles.// Synthesis. 2002. P. 104-110.

2. Геворкян К.А., Папаян Г.JI., Чшмаритян С.Г., Пароникян., Акопян Н.Е. Противосудорожная активность производных оксиндола и 1,3-дизамещенныхиндолов. //Хим. Фарм. Журн. 1988. №10. С. 1203-1207.

3. Джонсон А., Химия илидов, М: Мир, 1969. Jonson A., Ylide Chemistry, New York London: Acad. Press., 1966.

4. Светкин Ю.В., Дружинина Г.И., Светкин А.Ю., Бойко Г.П., Способ получения 2-оксо-3-арилкарбамоилтиазолидино-3,2-а.-1,2-дигидропиридинов. // Открытия, изобретения, пром. образцы, товарные знаки. 1980. С. 92

5. Чернюк И. Н., Шелест В. В., Роговик JI. И., Алициклические кетоны в реакции Кинга. // Укр. Хим. Журнал. 1981. Т. 47. С. 433-435.

6. Padwa A., Austin D.J., Precedo L., Lin Zhi, Cycloaddition reactions of pyridinium and related azomethine ylides // J. Org. Chem. 1993. V. 58. P. 1144-1150.

7. Tsuge 0., Kanemasa Sh., Takenaka Sh., Stereochemical Study on 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Heteroaromatic N-Ylides with Unsymmetrically Substituted Olefinic Dipolarophyles // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. V. 58. P. 3320-3336.

8. Frohlich J., Krohnke F., Indolizine aus Phenacyl-cyclimoniumsalzen // Chem. Ber. 1971. V. 104. P. 1621-1628.

9. Tadashi Т., Kanematsu K., Yukimoto Yu., The chemistry of cyanoacetylenes. Part V. 1,3-Dipolar cycloaddition reactions ofcyanoacetylenes with jV-ylides and iV-imines // J. Chem. Soc. С 1970. P. 481-485.

10. Henrick C.A., Ritchie E., Taylor W.C., Pyridinium ylids in synthesis. III. Synthesis of indolizines. // Aust. J. Chem. 1967. V. 20. P. 2467-2477.

11. Шетопалов A.M., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А., Хорошилов Г.Е., // ДАН 1990. Т. 312. С. 1156-1160.

12. Toth G., Tischler Th., Bende Z., Szejtli G., Токе L., 1,3-Dipolare Cycloadditionen von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolinium-N-methoxycarbonylmethylid mit N-substituierten Maleinimiden // Monatsch. Chem. 1990. V. 121. P. 529-537.

13. Tischler Th., Kadas I., Bende Z., Токе L., Stereochemistry of Cycloadducts from 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisoquinoline Ylide and Olefins // J. Herocycl. Chem. 1991. V. 28 P. 867-873.

14. Bende Z., Токе L., Weber L., Toth G., Janke F., Csonka G., 1,3-Dipolare cycloadditionen von 6,7-dialkoxy-3,4-dihydroisochinolinium-Salzen // Tetrahedron 1984. V. 40. P. 369-375.

15. Petrovanu M., Sauciuc A., Gabe I., Zugravescu I., L'addition des philodienes sur la phtalazine. II. Action de l'acetylenedicarboxylate de methyle sur la phtalazine. // Rev. Roum. Chim. 1969. V. 14. P. 1153-1159.

16. Е1-АЫ A. A. S., 1,3-Dipolar Cycloadition Reactions in Synthesis of Spiro 2-Oxoindoline Derivatives.// Polish J. Chem. 1996. V. 70. P. 27-31.

17. Bansal R. K., Shrma D., Jain J. K., One-pot Synthesis of 2-Aryl-4-aroyl-9#-pyrido2,3-6.indoles.// Indian J. Chem. 1988. V. 27B. P. 366-367.

18. Nyerges M., Gajdics L., Szollosy А., Токе L., 2-Oxoindolin-3-ylidene Derivatives as 2□ Components in 1,3-Dipolar Cycloadditions of Azomethine Ylides.// Synlett. 1999. P. 111-113.

19. Fejes I., Nyerges M., Szollosy A., Blasko G., Токе L., 2-Oxoindolin-3-ylidene derivatives as 2 components in 1,3-dipolar cycloadditions of azomethine ylides.// Tetrahedron. 2001. V. 57. P. 1129-1137.

20. Fejes I., Токе L., Nyerges M., Chwang Siek Рак., Tandem in situ Generation of Azomethine Ylides and Base Sensitive Nitroethylene Dipolarophiles.// Tetrahedron. 2000. V. 56. P. 639-644.

21. Grigg R., Dowling M., Jordan M.W., Thianpatanagul V.S.S., X=Y-ZH Systems as potential 1,3-dipoles Part 13. Prototropic generation of azomethine imines from hydrazones.// Tetrahedron. 1987. V. 43. P. 58735886.

22. Grigg R., Surendrakumar S., Thianpatanagul S., Vipond D., X=Y-ZH systems as potential 1,3-dipoles. Part ll.1 Stereochemistry of 1,3-Dipoles Generated by the Decarboxylative Route to Azomethine Ylides.// J. Chem. Soc. Perkin 1.1988. P. 2693-2701.

23. Fokas D., Ryan W.J., Casebier D.S., Coffen D.L., Solution Phase Synthesis of a Spiropyrrolidine-2,3'-oxindole. Library via a Three Component 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction.// Tetrahedron Letters 1998. V. 39. P. 22352238.

24. Серов А.Б., Карцев В.Г., Александров Ю.А. 7-Бензоил-2,5-дифенилпергидро-пирроло- 3 ',4' :3,4.циклопента[с] пиррол-1,3,4,6тетраон. // В сборнике: Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. М., IBS PRESS, 2003, T.l, С.586.

25. Серов А.Б., Карцев В.Г., Александров Ю.А. 2'-(трет-Бутил)-4'-(1#-3-индолилметил)-спиро {2-индол инон-3,6' -пергидропирро ло 3' ,4' -а.пиррол-1,3-дион}. // В сборнике: Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. М., IBS PRESS, 2005, Т.З, С.561.

26. Grigg R., Thanpatanagul S., Decarboxylative Transamination. Mechanism and Applications to the Synthesis of Heterocyclic Compounds.// J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. P. 180-181.

27. Ardill H., Grigg R., Sridharan V., Surendrakumar S., Thanpatanagul S., Kanajun S., Iminium Ion Route to Azomethine Ylides from Primary and Secondary Amines.// J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986. P. 602-604.

28. Raj A.A., Raghunathan R., SrideviKumari M.R., Raman N., Synthesis, Antimicrobial and Antifungal Activity of a New Class of Spiro Pyrrolidines.// Bioorg. Med. Chem. 2003. V. 11. P. 407-419.

29. Subramaniyan G., Raghunathan R., Nethaji M., A Facile Entry into a New Class of Spiroheterocycles: synthesis ofDispirooxindolechromanone/flavanone/tetralone.pyrroloisoquinoline ring systems.// Tetrahedrone. 2002. V. 58. P. 9075-9079.

30. Jayashankaran J., Manian R.D.R.S., Raghunathan R., A Facile Synthesis of Novel Dispiroheterocycles through Solvent-free Microwave-assisted 3+2. Cycloaddition of Azomethine Ylides.// Tetrahedron Letters. 2004. V. 45. P. 7303-7305.

31. Fokas D., Coffen D.L., Ryan W.J., Spiropyrrolidine-2,3'-oxindole. Compounds and Methods of Use.// US patent 6358750 Bl. 19 March 2002.

32. Grigg R., Millington E.L., Thornton-Pett M., Spiro-oxindoles via Bimetallic Pd(0)/Ag(I). Catalytic Intramolecular Heck-l,3-dipolar Cycloaddition Cascade Reactions.// Tetrahedron Letters. 2002. V. 43. P. 2605-2608.

33. Ke Ding, Wang G., Deschamps J.R., Parrish D., Wang Sh., Synthesis of Spirooxindoles via Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition.// Tetrahedron Letters. 2005. V. 46. P. 5949-5951.

34. Lo M.M.-C., Neumann Ch.S., Nagayama S., Peristein E.O., Schreiber S.L., A Library of Spirooxindoles Based on a Stereoselective Three-Component Coupling Reaction. // J. Am. Chem. Soc. 2004. V. 126. P. 16077-16086.

35. Sebahar P.R., Williams R. M., The Asymmetric Total Synthesis of (+)- and (-)-Spirotryprostatin B. // J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122. P. 5666-5667.

36. Onishi Т., Sebahar P.R., Williams R.M., Concise, Asymmetric Total Synthesis of Spirotiyprostatin A. // Org. Lett. 2003. V. 5. P. 3135-3137.

37. Sebahar P.R., Osada H., Usui Т., Williams R.M., Asymmetric, Stereocontrolled Total Synthesis of (+) and (-)-Spirotryprostatin В via a Diastereoselective Azomethine Ylide l,3.-Dipolar Cycloaddition Reaction.// Tetrahedron. 2002. V. 58. P. 6311-6322.

38. Onishi., Sebahar P.R., Williams R.M., Concise, Asymmetric Total Synthesis of Spirotryprostatin A.// Tetrahedron. 2004. V. 60. P. 9503-9515.

39. Grigg R., Aly M. F., Sridharan V., Thanpatanagul S., Decarboxylative Transamination. A New Route to Spirocyclic and Bridgeheadnitrogen Compounds. Relevance to a-Amino Acid Decarboxylases.// J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. P. 182-183.

40. Fokas D., Coffen D.L., Ryan W.J., Spiropyrrolidine-2,3'-oxindole. Compounds and Methods of Use.// US patent 6114540. 5 September 2000.

41. Bennett G.B., Mason R.B., Shapiro M.J., Reactivity of Oxindole-A3'a-acrylates toward Diazoalkanes: An Unusual Ring Expansion.// J. Org. Chem. 1978. V. 43. P. 4383-4385.

42. Franke A., Spirocyclische 2-Indolinone durch 1,3-dipolare Cycloaddition.// Liebigs Ann. Chem. 1978. P. 717-725.

43. Макаев Ф. 3. Синтез спироиндолинонов-2 из 1#-индол-2,3-диона. // В сборнике: Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Т. 3. «Химия синтетических индольных систем»., Под ред. Карцева В. Г. М.: IBS-Press. С. 157-187.

44. Sheldrick G.M. SHELXTL v. 6.12, Structure Determination Software Suite, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA 2000.