Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в синтезе спиросочленённых пирролидинов и пирролизидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Борисова Светлана Васильевна

• Борисова Светлана Васильевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Борисова Светлана Васильевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ [3+2] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ АЗОМЕТИН-ИЛИДОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Общие принципы согласованных реакций азометин-илидов

1.2 Особенности синтеза, строения и реакционной способности азометин-илидов, генерируемых конденсацией изатина и К-нуклеофилов

1.3 Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с алкенами различных рядов

14

1.3.1 а,Р-непредельные кетоны

1.3.2 Производные сопряженных карбоновых кислот

1.3.3 а,Р-непредельные соединения, производные изатина

1.3.4 Нитроалкены

1.3.5 Циклические диполярофилы

1.3.6 Диполярофилы различных классов

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ СПИРОСОЧЛЕНЁННЫХ ПИРРОЛИ(ЗИ)ДИНОВ ПУТЁМ [3+2] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ АЗОМЕТИН-ИЛИДОВ К ДИПОЛЯРОФИЛАМ С АРИЛЭТЕНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1 Реакции 1-гетероарил-3-арилпроп-2-енонов с илидами на основе изатина и саркозина

2.2 Реакции 1 -пиррол-2-ил-3-арилпроп-2-енонов с илидами на основе изатина и других К-нуклеофилов

2.3 Реакции бензилиденмалононитрилов с илидами на основе изатина и N нуклеофилов

2.4 Специфика взаимодействия бензилиденмалононитрилов и илидов на основе изатина и пролина

2.5 Реакции 1-пиррол-2-ил-3-арилпроп-2-енонов с илидами на основе других карбонильных соединений

2.6 Прогноз противоопухолевой активности с помощью молекулярного докинга

97

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Основные физико-химические методы, используемые в работе

3.2 Синтез 4 '-арил- 1'-метил-3'-гетероарилспиро [индолин-3,2'-пирролидин]-2-онов 4a-e, 5a,f,

3.3 Синтез 1'-арил-2'-(1Япиррол-2-ил)-1',2',5',6',7',7а'-

гексагидроспиро[индолин-3,3'-пирролизин]-2-онов 7a-d

3.4 Синтез 4 '-арил-5'-фенил-3'-(1Я-пиррол-2-ил)спиро [индолин-3,2'-пирролидин]-2-онов 8 a-c

3.5 Синтез 1'-арил-2'-(1Япиррол-2-ил)-1',2',5',6',7',7а'-

гексагидроспиро[индолин-3,3'-пирролизин]-2-онов 10 a-i

3.5 Синтез изомерных пирролизидинов 11 и 11'

3.6 Синтез 2'-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-5',6,,7,,7а,-тетрагидроспиро-[индолин-3,3'-пирролизин]-Г,Г(2'Н)-дикарбонитрилов

3.7 Синтез 2-оксо-Г-(К-арил)-5',6,,7,,7а,-тетрогидроспиро[индолин-3,3'-пирролизин]-2',2'(1'Н)-дикарбонитрилов

3.8 Синтез Г-фенил-2,-(1Н-пиррол-2-ил)-Г,2',5,,6,,7,,7а,-гексагидроспиро[инден-2,3'-пирролизин]-1,3-дионов 13 а-с

3.9 Синтез (Г-фенил-Г,2',5,,6,,7',7а,-гексагидроспиро[индено[1,2-Ь]хиноксалин-11,3'-пирролизин]-2'-ил)(1Н-пиррол-2-ил)метанон 14 а,Ь

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Введение

Актуальность и цель работы. В последние годы резко возросло внимание к синтезу и практическому использованию спироциклических соединений, физико-химические свойства которых (липофильность, растворимость в воде, метаболическая стабильность), выгодно отличаются от веществ с соответствующей моноциклической структурой. Наличие общего Бр3-гибридного атома углерода обеспечивает более компактное расположение циклов в пространстве, благоприятно влияющее на их взаимодействие с активными центрами ферментов и рецепторов [1-3]. Пирролидиновый цикл входит в структуру многих биомолекул и действующих веществ лекарственных средств [4,5], что делает получение спиросочленённых пирролидинов актуальной задачей.

Для синтеза подобных систем могут применяться реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов, полученных конденсацией циклических карбонильных соединений и К-нуклеофилов и способных реагировать с диполярофилами в момент образования. Являясь согласованными процессами, эти реакции отличаются простотой проведения, регио- и стереоселективностью, отсутствием необходимости применения катализаторов.

Использование изатина в качестве карбонильного соединения для получения азометин-илидов позволяет ввести в структуру продукта фармакофорный индольный фрагмент [6-8]. Показано, что алкалоиды, содержащие спироиндолинопирролидиновый фрагмент, проявляют антибактериальную, противовирусную, противогрибковую, противоопухолевую, противовоспалительную активности [9-17]. Наиболее полные обзоры о свойствах спироиндолинопирролидинов опубликованы в 2021 и 2022 годах [1820]. Отдельные представители этого класса оказались перспективны в качестве противораковых, противомалярийных агентов, антагонистов вазопрессина и др. [21-24].

Необходимость получения спироиндолинопирролидинов с определённым стереохимическим положением заместителей повышает научный интерес к

4

использованию азометин-илидов, генерированных из изатина [25-29]. В этой связи требуется детальная проработка синтетической и теоретической части исследований, в частности: обоснование выбора новых диполярофилов, а также объяснение причин получения продуктов определённого состава и строения.

Важно и расширение ряда продуктов циклоприсоединения за счёт использования других менее известных карбонильных соединений.

Целью работы является разработка подходов к регио- и стереонаправленному синтезу спиросочленённых пирролидинов и пирролизидинов на основе 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов и диполярофилов.

Исходя из этого были сформулированы задачи исследования:

1) изучение 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов, полученных конденсацией изатина и некоторых К-нуклеофилов, где в качестве диполярофилов используются еноны, содержащие пиррольный, тиофеновый или фурановый фрагменты, а также илиденмалононитрилы;

2) изучение 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов, полученных конденсацией нингидрина, инденхинаксалинона и пролина, с использованием 1-пиррол-2-ил-3-арилпроп-2-енонов;

3) установление основных зависимостей строения продуктов реакции от природы алкена и илида, предложение вероятных схем исследованных превращений;

4) идентификация структуры синтезированных соединений с помощью физико-химических методов, в том числе ЯМР спектроскопии 1Н и 13С (с применение методов двумерной спектроскопии ШРС, НМВС, КОЕБУ);

5)проведение молекулярного докинга для определения наиболее перспективных соединений в качестве активных компонентов лекарств с противораковыми свойствами.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Впервые осуществлен синтез ряда новых спиропирроли(зи)динов по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием 1-гетероил-3-арилпроп-2-енонов, а также илиденмалононитрилов с различными азометин-илидами.

Показано, что строение продуктов реакции 1-гетероил-3-арилпроп-2-енонов и азометин-илидов не зависит от вида гетероциклического заместителя, наибольшее влияние на время реакции и выходы продуктов реакции оказывает вид использованного диполя.

Доказано, что первоначально получаемые спиро[индолин-3,3'-пирролизидин]-дикарбонитрилы в растворе могут превращаться как в соответствующие диастереомеры, так и региоизомеры в зависимости от условий. Предложены вероятные схемы протекающих реакций, включающие ретро-диполярное циклоприсоединение и реакцию ретро-Манниха. На основании собранных закономерностей оптимизированы методики получения определённого вида изомера.

Проведено исследование полученных соединений с помощью молекулярного докинга по отношению к E3-убиквитинлигазе MDM2, на основе систематизированных результатов сделаны выводы об эффективности взаимодействия в зависимости от строения продуктов.

Практическая значимость.

Разработаны препаративные эффективные методики

диастереоселективного синтеза новых гетероциклических гибридных систем, сочетающих фармакофорные фрагменты индола, инденохиноксалина, пятичленных гетероциклов и спиропирроли(зи)дина. Предложенные методики не требуют применения труднодоступных катализаторов и растворителей и приводят к получению продуктов с хорошими и высокими выходами. Синтезированные соединения представляют интерес для дальнейшего изучения в качестве действующих веществ противораковых препаратов, выделены наиболее перспективные кандидаты среди синтезированных соединений.

На защиту выносятся результаты исследования:

• Синтез продуктов реакции азометин-илидов на основе изатина, нингидрина, инденохиноксалинов и а-аминокислот, а также бензиламина с электрофильными алкенами.

• Вероятные схемы образования новых спиросочленённых пирролидинов и пирролизидинов в зависимости от использованных исходных реагентов и условий реакции.

• Изомерные превращения спиро[индолин-3,3'-пирролизидин]-дикарбонитрилов в растворах и вероятные схемы протекающих процессов.

• Результаты расчётов с помощью молекулярного докинга устойчивости комплекса продуктов и белка МОМ2 и анализа полученных данных.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в синтезе спиросочленённых пирролидинов и пирролизидинов»

Апробация работы.

Основные результаты работы представлялись на

международных и российских конференциях: 8-й Международной научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Актуальные вопросы разработки и исследования новых лекарственных средств» (Воронеж 2022), Всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений» (Уфа 2022, 2021), Международном симпозиуме «Проблемы оптической физики и биофотоники ББМ» (Саратов 2020, 2021), XIII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов 2021, 2020), XXVII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов -2020» (Москва, 2020), II Всероссийской конференции с международным участием «Химия биологически активных веществ» (Саратов 2019), XXI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург 2019).

Глава 1. РЕАКЦИИ [3+2] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ АЗОМЕТИН-

ИЛИДОВ (Литературный обзор) 1.1 Общие принципы согласованных реакций азометин-илидов

Широкая распространённость реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов и алкенов с экспериментальной точки зрения обеспечена разнообразным кругом соединений, способных выступать в качестве реагентов, а также отсутствием строгих ограничений режима проведения. Однако этот общий синтетический подход к получению новых пирроли(зи)динов имеет некоторые особенности и различия. В большинстве случаев под данными процессами подразумевается согласованное асинхронное [л^+л:^] циклоприсоединение через супра-супра переходное состояние по классификации, предложенной Вудвордом и Гоффманом [30], однако возможна также реализация ступенчатого механизма тандемных реакций Михаэля/Манниха (схема 1.1.1) [31].

В случае согласованного циклоприсоединения экспериментально наблюдаемые преимущества (регио- и стереоселективность, быстрота проведения, высокие выходы) обеспечиваются эффективностью реализации единственного переходного состояния. Строение полученных продуктов в таком случае зависит от строения исходных диполя и диполярофила, а также их взаимной ориентации в переходном состоянии, поэтому детальная интерпретация экспериментальных данных именно при согласованных процессах даёт наибольшую информацию об особенностях механизма реакции, что обеспечивает плодотворное взаимодействие теории и практики.

В целях развития синтетического потенциала наиболее важно связать эффективность реализации переходного состояния и основные характеристики исходных соединений. Современные обзоры освещают как историческую, так и механистическую картину некоторых общих представлений, которые базируются на теории граничных орбиталей, а также теории орбитальной симметрии [32,33]. Некоторые исследования направлены на оценку этих факторов в реакции простейших диполей и диполярофилов [34].

Азометин-илиды являются нуклеофильными соединениями, поэтому циклоприсоединение этих веществ и алкенов, по классификации Сустмана, относится к реакциям с нормальным электронным распределением, контролируемым взаимодействием ВЗМОдиполя и НСМОдиполярофила [35], которое увеличивается при уменьшении разницы в значениях энергии этих показателей. Региоселективность объясняется предпочтительностью образования связи между атомом углерода с наибольшим коэффициентом ВЗМО диполя, и атомом углерода с наибольшим коэффициентом НСМО диполярофила, что на качественном уровне можно оценить как наиболее нуклеофильные/электрофильные центры диполя и диполярофила (схема 1.1.2). Недавние исследования показали, что использование индексов глобальной и локальной реакционной способности (/* , /+, м?к), рассчитанных на основе теории функционала плотности, позволяет определить эти центры [36-39].

-DP-ED Wn ü ..EWG -DP

" DP-EWG

+ ■ ~ '1

-EWG

D-ED D

D-EWG

Схема 1.1.2 Влияние заместителей на энергию граничных орбиталей, направление региселективности. D-диполь, DP-диполярофил. ED-электронодонорный заместитель, EWG-

электроноакцепторный заместитель

Возможность вторичных орбитальных взаимодействий, как важный фактор, влияющий на стереоселективность процессов, приводит к необходимости классификации реакций циклоприсоединения, а также полученных продуктов как эндо- и экзо (рисунок 1.1.2) [40]. Применение такой классификации оправдано, когда образование этих взаимодействий предпочтительно при участии молекулярных орбиталей, сосредоточенных у одного из заместителей. В работе будет использована принятая в литературе классификация переходных состояний.

С I" <Цфпмс|1

Рисунок 1.1.2. Эндо- и экзоциклоприсоединение Факторы, влияющие на образование переходного состояния (вторичные орбитальные взаимодействия, стерические факторы) специфично зависят от строения конкретного азометин-илида и диполярофила, поэтому прежде всего необходимо обсудить особенности строения и реакционной способности выбранных азометин-илидов, а дальнейший материал обзора структурирован по классам используемого диполярофила.

1.2 Особенности синтеза, строения и реакционной способности азометин-илидов, генерируемых конденсацией изатина и N-нуклеофилов

Генерация азометин-илидов in situ взаимодействием карбонильных соединений, в том числе изатина, и а-аминокислот, а также некоторых других N-нуклеофилов, является одним из наиболее востребованных методов получения этих структур [41].

6 1,5-prototropic shift

Схема 1.2.1 Генерация выбранных азометин-илидов

Вероятные схемы образования диполей, выясненные химическим и

квантово-химическими способами, описаны в работах [42-47]. Как показано на

схеме 1.2.1, первоначальная атака N-нуклеофилом карбонильного

электрофильного центра изатина 1 в случае аминокислот общего вида 2

приводит к получению первичного иминиевого основания 3, легко теряющего

протон с образованием бетаинов 4, находящихся в равновесии с оксазолидин-5-

онами 5, дальнейшее самопроизвольное декарбоксилирование которых

приводит к получению 1,3-диполя. В случае же бензиламина азометин-илид

получается из иминиевой соли 6, которая теряет протон. Предполагается, что

этот процесс может быть облегчен в результате 1,5-прототропного сдвига.

Азометин-илиды могут существовать в S- и W-формах, что влияет на

относительное положение заместителей при атомах углерода С2 и С5

пирроли(зи)динового кольца продукта (схема 1.2.2 и 1.2.3) [48].

Строение пиролизидинов 7, полученных при использовании пролина в

качестве аминокислоты, свидетельствует о том, что в процессе

циклоприсоединения участвует S-диполь, имеющий, по результатам квантово-

химических расчетов, меньшую энергию образования из соответствующего

11

оксазолидин-5-она 8 [49], однако разница в энергиях небольшая (0,19 ккал/моль). Расчет энергии Гиббса подтвердил немного большую стабильность Б-формы [50].

+

Ч

\ N

*ч

К3

W-shaped уШе 2,5 спв-руггоМте

о В1

К

+=/

14'

1

Ъъ

«2

З-вЬареа уШе 2,5 ттв-руггоШпе Схема 1.2.2 Строение продукта в зависимости от формы реагировавшего илида.

S-shaped уШе

Схема 1.2.3 Строение спироиндолинопирролизидинов в зависимости от формы

реагировавшего илида Оптимизированные формы пролинового илида имеют плоскую геометрию, поэтому взаимодействие диполярофила и '-формы илида должно приводить к стерическим затруднениям вследствие неблагоприятного сближения пролинового и индольного фрагментов. Такие затруднения не будут наблюдаться при реакции Б-формы, что может объяснить исключительное участие Б-формы в исследованных реакциях [51].

"УУ-вИареа уНёе З-вЬарес! уНс!е

Продукты переходных состояний W- и S-сочлененных диполей саркозинового илида идентичны. Поэтому однозначно сделать вывод о конфигурации реагирующего диполя не представляется возможным, поскольку ключевой атом углерода С-5'является простереогенным [52].

Образование так называемой анти-формы бензиламинового илида 9 [53] может являться результатом 1,5-прототропного сдвига в наиболее термодинамически выгодной иминиевой соли 8 и дальнейшего депротонирования.

Несмотря на то, что, по результатам квантово-химических расчетов, существует также устойчивая форма иминиевой соли 6' строение этой соли препятствует реализации 1,5-прототропного сдвига из-за отдалённости кислорода карбамидной группы и протона бензилиденового фрагмента, что увеличивает энергетический барьер реакции. Таким образом, экспериментально наблюдаемое образование продуктов 10 подробно объяснено с термодинамической и кинетической стороны.

РЬ ри

н 6'

Введение в структуры азометин-илидов заместителей характерно изменяет их реакционную способность, что объясняется изменением энергии ВЗМО диполя. Наличие электронодонорных заместителей оксоиндольного ядра, повышающих энергию ВЗМО, приводит к уменьшению времени реакции и

увеличению выходов, электроноакцепторных - обратному процессу, замена атома водорода МН-группы электронодонорными заместителями улучшает характеристики реакции [54-57].

Локальные индексы нуклеофильности Фукуи (^ )[58], рассчитанные в некоторых уже упомянутых работах показывают, что наиболее нуклеофильными являются нециклические концы диполя [49,53,59]. Также важно отметить, что значения индексов для углеродных центров бензиламинового диполя близки, что может свидетельствовать в пользу меньшей селективности.

н,с Л-о.зо

/¿=0.215

РИ

н /

Н

/* =0.0813 О

Н н Н

Несмотря на особенности строения, один из концов диполя является спироциклическим и входит в состав индольного ядра, структура которого влияет на общие особенности переходного состояния.

1.3 Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с алкенами

различных рядов

Способность выступать в качестве диполярофилов зависит не только от наличия заместителей при двойной связи, но и от строения углеродного скелета, поэтому описанные алкены классифицированы по наличию определённого каркаса, в который входит реагирующая двойная связь. Заметим также, что в соединениях одного класса улучшение характеристик синтезов происходит при наличии электроноакцепторных заместителей, входящих в состав заместитетелей при двойной связи, в частности ароматических, что согласуется с общей характеристикой взаимодействия диполь-диполярофил (схема 1.1.2). Эта тенденция просматривается во всех описанных работах, поэтому упоминаться больше не будет.

1.3.1 а,р-непредельные кетоны

При использовании соединений с сопряженной системой С=С-С=О

связей регио- и стереоселективность определяется в основном распределением электронной плотности в исходных диполярофилах еноновой системы, где наиболее электрофильным центром является Р-углеродный атом, а также вторичным орбитальным взаимодействием между молекулярными орбиталями карбонильной группы диполя и карбамидной группы диполярофила.

На схеме 1.3.1.1 представлены возможные переходные состояния между диполярофилами такого типа и диполями в Б-форме.

Схема 1.3.1.1 Возможные переходные состояния между азометин-илидом и ациклическим диполярофилом с сопряженной еноновой системой Как видно из представленной схемы, выгоднее всего все перечисленные факторы реализуются в переходном состоянии TSi endo, которое и предложено в большинстве известных работ на основании анализа строения полученных продуктов. Образование этого переходного состояния объясняется на качественном уровне вышеперечисленными факторами, а также стерическими затруднениями в реализации других форм.

Некоторые исследования с применением квантово-химических расчетов с помощью теории функционала плотности методом B3LYP более подробно рассматривают причины протекания реакции и регио- и стереоселективности данных процессов. Определение энергии граничных орбиталей, а также глобальных электронных индексов (ц, п, ®) показали стандартные соотношения между этими параметрами для диполей и диполярофилов нормальным электронным распределением [60-63]. Небольшие значения разницы в энергиях граничных орбиталей (АБ-0,2-4эВ) свидетельствуют об орбитальном контроле реакций.

Продемонстрировано, что выбор одного из региоселективных продуктов возможен с помощью расчета локальных функций Фукуи; предпочтительны те переходные состояния, где реализуется связь между атомом углерода диполя с наибольшим значения fk и диполярофила с - fk+. Оптимизация возможных переходных состояний показала наличие вторичных орбитальных взаимодействий для пролинового и саркозинового илида и некоторых соединений с а^-непредельной карбонильной системой между атомом кислорода изатина и атомом углерода карбонильной группы диполярофила, о чем свидетельствует расстояние между этими атомами [50,61]. Анализ заселенности по Малликену выявил положительное перекрывание между атомом кислорода карбонильной группы енона и атомом азота и водорода диполярофила для реакции халкона и бензиламинового илида [53]. Наблюдаемые переходные состояния типа TS1 endo имеют наименьшие значения энергии активации. Следует заметить, что измерения расстояний между реагирующими атомами, а также индекса синхронности показало асинхронность изучаемых процессов. Рисунок 1.3.1.1 демонстрирует конкретные примеры описанных закономерностей.

/=0,0021а.и.

; Chl; /=0,0115^

/=0,1198a.u .0 И п

уАг0'073/,=о,юб.

TV ~Л=0,215.

O /t=0,181.

_/=0,0813a.u./=0,0856a.u.

•Ph

■/=0,0647a.u.

Рисунок 1.3.1.1 Примеры рассчитанных переходных состояний

Халконы, а также некоторые их гетероциклические аналоги являются популярными диполярофилами. В последнее время исследования направлены на получение продуктов с определёнными заместителями в ароматических фрагментах и детальное изучение их биологической активности.

В исследовании [64] халконы, содержащие галоген- и метоксизаместители 11a-e реагируют с пролиновым илидом с образованием продуктов 12 a-e с выходом 73-86%. Электронодонорный характер выбранных заместителей объясняет их меньшую активность в реакции, поэтому использование эквимолярной смеси приводит к полному завершению реакции по результатам ТСХ только в течение 72 часов, однако увеличение молярной концентрации диполя до (1:1,3) приводит к сокращению времени реакции до 5 часов.

Возможность сокращения времени реакции халкона, содержащего электронодонорные заместители, за счет применения твёрдофазного катализатора в виде смеси Fe3Ü4-GO рассмотрена в работе [65]. Условия

рассмотрены на единственном примере для синтеза продукта 121 с использованием ванилина 1И в качестве диполярофила. Продукт получен с высоким выходом 96% в течение 3 часов. Действие катализатора объясняется образованием межмолекулярных водородных связей и п-стекингом между реагирующими веществами и оксидом графена, повышение активности электрофильного центра диполярофила за счет его взаимодействия с Без04 как кислотой Льюиса, к тому же магнитные свойства последнего позволяют отделить оксид графена и полученный продукт, что делает обоснованным совместное использование оксидов.

Продукт 12g был получен с использованием алкилированных кетонов в качестве исходных субстратов через тандемные реакции дегидрирования/циклоприсоединения [66]. Халкон является

промежуточным продуктом, образующимся из исходных соединений под действием катализатора дегидрирования Си-ТЕМРО.

В:К1=Н;К2=3-ОСН3,4-ОН 118 12%

Взаимодействие гетероциклических аналогов халконов с тем же илидом путём кипячения эквимолярной смеси реагирующих веществ в метаноле приводит к получению спироиндолинопирролизидинов. Приведённые взаимодействия отличаются высокими выходами и небольшим временем протекания (таблица 1.3.1.1).

Таблица 1.3.1.1 Характеристики синтезов спироиндолинопирролизидинов 14-22

Номер диполярофила Номер продукта X Аг Время реакции (ч.) Выходы (%) Ссылки

13а-п 14а-п СН2 индолил 1,5-2 69-96 67

15a-n 16a-n S индолил 1,5-2 71-89 68

17a-c,o,p 18a-c,o,p CH2 пиренил 5 70-84 69

19a-d, m-p 20a-d, m-p CH2 тиенил 0,3-3 85-93 70

21a,d,fj,n 22a,d,f,j,n CH2 фурил 1,5 82-90 71

Ph

COOH Ar-

Л

МеОН

-н2о -со2

Ph: С6Н5(а), 4-С1С6Н4(Ь), 4-МеОС6Н4(с), 4-MeC6H4(d), 2,4-diClC6H3(e), 4-BrC6H4(f), 3-MeC6H4(g); 3-FC6H4(h) 4-CF3C6H4(i),2-Thiophene(j), 2-Furan (k), 3,4,5-triMeC6H2(l); 3-BrC6H4(m);4-FC6H4(n) 4-N02C6H4(o); 4-N(CH)2C6H4(p);2,4-diClC6H3(q)

.„««X

13a-n

15a-n

17a-c,o,p

19a-d,m-p

21a,d,fj,n

О 14a-n 16a-n 18a-c,o,p 20a-d,m-p 22a,d,fj,n

Синтез этих соединений проводился с целью исследования их биоактивности. Расчеты с помощью молекулярного докинга показывают, что взаимодействие с ферментами обеспечивается во многом именно за счет введения ацетильного заместителя во 2 положение пирролидинового фрагмента.

В работе [71] расчеты в программе Discover Studio 3.1 подтвердили возможность образования большого числа водородных связей между фурановым фрагментом соединений 21 a,f и аминокислотными остатками активных центров дигидрофолат редуктазы и топоизомеразы II, взаимодействие с которыми обеспечивает антибактериальные свойства известных действующих веществ ципрофлоксацинового ряда. Исследования [67,68], содержащие аналогичные расчеты в программе Open Eye, также подтверждают наличие водородных связей индольных фрагментов продуктов 14a-n и 16a-n и остатков лейцина активного центра фермента MDM2, что может привести к ингибированию взаимодействия MDM2-P53, отвечающему за регрессию раковых опухолей определённых видов в клинических исследования. Немаловажно взаимодействие фенильного фрагмента с указанным ферментом [68], происходящего в основном благодаря п-п стекингу, а также образование водородных связей карбонильной группы оксоиндольного фрагмента и остатками серина.

4-Б(к), 4-СР3(1), 3-Вг(т)

Продукты реакции 24 а-т диарилиденацетонов симметричного строения 23 а-т и тиапролиновым илидом [72] содержат только один спиропирролизидиновый фрагмент, так как вторая двойная связь в реакцию не вступает, что характерно для диеновых структур такого типа. Исследования противораковой активности синтезированных соединений на клеточных линиях HCT-116, PC-3, HepG-2 показали, что наиболее перспективным кандидатом для дальнейшего изучения является соединение 24^

Несмотря на меньшую активность азометин-илида, генерируемого конденсацией изатина и саркозина, в реакциях циклоприсоединения, существуют многочисленные примеры его взаимодействия с а,Р-непредельными кетонами.

В недавних публикациях, некоторые из них уже упоминались во введении, применяются еноны, содержащие конденсированные ароматические заместители: 4-оксо-6-(3-фенил-акроил)-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновые кислоты 25а-1 [60], 1-(бензоИ[1,3]диоксол-5-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-оны 27а-1 [73],(E)-4-гидрокси-3-(3-оксо-3-феилпроп-1-ен-1-ил)-3,4-динидрохинолин 2(Ш)-оны 29а-Г [74], 3-арил-1-(пирен-1-ил)проп-2-ен-1-оны 31а-Г [75].

Осуществление взаимодействия в протонном растворителе при смешивании эквимолярных количеств реагентов приводит во всех случаях к получению единственного продукта с высокими выходами (таблица 1.3.1.2). Наличие в продуктах 32а-Г пиренового фрагмента делает возможным их применение в качестве флоуресцентных хемосенсоров.

Таблица 1.3.1.2 Характеристики синтезов спироиндолинопирролидинов 26-32

Продукты Время реакции (ч.) Растворитель Выходы (%) Ссылк и

26a-i 3-4 CHзOH 65-84 60

28a-l 1,5-2 CHзOH 77-95 73

30a-f 2,5-4 CHзOH 62-92 74

32-a-f 3-5 EtOH 85-93 75

Реакции с применение бензиламинового илида для получения аналогичных спироиндолинопирролидинов 34а^, 36а-е,И-к, 38а отличаются меньшими выходами и большей длительностью (таблица 1.3.1.3), однако разнообразие использованных диполярофилов свидетельствует в пользу универсальности подхода к синтезу.

-МН2

Аг

Ph

-н2о

Ph: С6Н5(а), 4-С1С6Н4(Ь), 4-МеОС6Н4(с), 2-ClC6H4(d), 4-N02C6H4(e); 4-N(CH)2C6H4(f) 3,4-C6H3(OCH3)2(g); 3-N02C6H4(h), 4-MeC6H4(i), l-naptal(j); 2-naptal(k);

33a-g 35a-e, h-k 37a

.„.««Ph

Таблица 1.3.1.3 Характеристики синтезов спироиндолинопирролидинов 33-37

Диполя- Про- Ar Время Раствор./ Выходы Ссылки

рофил дукт реакции (ч.) кат. (%)

33a-g 34a-g фенил 3-4 EtOH 65-90 76

37a 38a фенил^^2-хлорхинолил) 6-8 CH3OH 70-84 77

35a-e, 36a-e, 2-пиридил 0,5 H2O/TÍO2 81-94 78

h-k h-k

37 38 тиенил 1 DMSO 90 79

Попытка улучшить характеристики синтеза с использованием твёрдофазного катализа (оксид титана на подложке NP) описана в работе [78], где в качестве диполярофила выступили 3-арил-1-(пиридин-2-ил)-проп-2-еноны 35 a-e, h-k. Это позволило сократить время реакции до 30 минут. Причина каталитического действия оксида титана, по мнению авторов, заключается в иммобилизации реагентов на поверхности подложки, в результате которой облегчается их взаимодействие, а также смещении электронной плотности под действие катализатора, что в итоге приводит к единственной ориентации в пространстве при взаимодействии и образованию единственного типа продукта.

Данные таблицы 1.3.1.3 свидетельствуют о том, что большинство синтезов с использованием енонов и бензиламинового илида приводят к единственному региоизомеру, однако в некоторых работах получена смесь

22

региоизомеров. Такой результат обнаружен для халконов 39а-с в исследовании [80] и 3-арил-1-(пиридин-2-ил)-2-пропен-1-онов 40а-Г [81].

.N42

|Г1

РИ

J ¡-РгОН

Аг-

\

-Н,0

39а-с, 40 л-Т

Таблица 1.3.1.4 Характеристики спироиндолинопирролидинов 41а-Г

Аг'

Аг

41а-с, 42 л-Х 41'а-с, 42' а-Г

региоизомерного состава

Продукты Аг РИ Соотношение региоизомеров Выход (%)

41а СбИз СбИз 87/13 77

41Ь СбИз 2-ОМеСбИ4 89/11 74

41с СбИз 2-КО2СбИ4 7б/24 б9

42а 2-пиколин 2-С1СбИ4 8б/14 74

42Ь 2-пиколин 4-ОМеСбИ4 б8/32 78

42с 2-пиколин 2-ОМеСбИ4 81/19 71

42ё 2-пиколин 2,4-диС1СбИ4 87/13 73

42е 2-пиколин 2-тиенил б0/40 б5

42f 2-пиколин 3-КО2СбИ4 31/б9 б8

Авторы этих исследований сделали несколько выводов о связи вида региоизомера и природы заместителя в бензольном кольце. Присутствие электронодонорных заместителей увеличивает долю мажорных изомеров благодаря увеличению частичного положительного заряда на Р-углеродном атоме винильного фрагмента и преимущественной атаке активного концевого центра азометин-илида именно Р-углеродного атома исходного диполярофила, электроноакцепторные заместители же, напротив способствуют образованию на а-углеродном атоме винильного фрагмента большего частичного положительного заряда, и в результате атака направлена на а-углеродный атом. Так как общий электронный эффект зависит не только от вида заместителя, но и

от его положения, на соотношение изомеров влияет также и это положение. Наглядным примером подобного влияния является соотношение мажорных и минорных региоизомеров 42b,c и 42'b,c. При наличии заместителя в орто-положении количество мажорного изомера увеличивается примерно в два раза, так как в этом случае возможно наличие некоторого отрицательного индуктивного эффекта (-I), отсутствующего в случае пара-замещения.

Заметим, что образование региоизомеров происходит через эндо-переходные состояния TSi endo и TS2 endo, поэтому представленная работа наглядно показывает, что распределение электронной плотности в исходном диполярофиле влияет на тип региоизомера, но особенности пространственного строения сохраняются.

Смесь региоизомеров была также получена при использовании бензилиденацетонов 43a-f в качестве диполярофилов [82].

,nh2

ifl

Ph: C6H5(a), 2-MeC6H4(b), 4-N02C6H4(c), 2-N02C6H4(d), 4-OHC6H4(e), 2-OHC6H4(f)

43a-f

о

44a-f

44' a-f

Выяснено, что образованию спиропирролидинов 44я-1, способствует добавление к реакционной смеси нескольких эквивалентов воды, что объяснено стабилизацией предшествующего этому продукту переходного состояния А за счет межмолекулярных водородных связей с её участием. С другой стороны, молекула нитробензойной кислоты стабилизирует переходное состояние В другого региоизомера. Выводы сделаны исключительно на основе полученных экспериментальных данных, расчетов, подтверждающих большую выгодность комплекса при участии компонентов, проведено не было.

Однако следует заметить, что такая же стабилизация может быть приписана любому переходному состоянию, в котором участвует диполярофил с карбонильным (карбоксильным, сложноэфирным) заместителем и любому илиду, так как механизм образования этих илидов включает реакцию дегидратации, обеспечивающую наличие воды в реакционной системе.

Использование легко доступных диполярофилов, полученных конденсацией циклических кетонов и бензальдегидов, позволяет получать диспироиндолинопирролидины.

о +

соон

РЬ: 4-С1С6Н4(а), 3-РС6Н4(Ь),

3-ВгС6Н4(с), 4-РС6Н4(с1) 4-И02С6Н4(е),

4-Ме8С6Н4(9,3,4-<ЦС1С6Н3(н), 2,3,-(НС1С6Н3(11), 4-СМС6Н4(0,3-С1С6Н40), 4-С6Н4СН2ОС6Н4(к), С6Н5(1),4-МеОС6Н4(т), 4-МеС6Н4(п) 4-СР3С6Н4(о),2-ТЫорЬепе(р)

Таблица 1.3.1.5 Характеристики синтезов диспироиндолинопирролидинов 49-52

Дипо ля-роф. Продукт R X-Rз Время реакц ии (ч.) Раствор ит. Вых. (%) Ссы лки

45а-е, 1-р 49а-е, 1-р H -Ш2 -Ш2^-Ш2- 5-8 CHзOH 9095 83

46 1-п 501-п H N-(CH2)2-Ph CHз; H 4-7 CHзOH 8995 65

47п 51п ' CHз-CH2 CHз; H 12 EtOHabs. 84

48а-п 52а-п H CHз-CH2 -CH2-S-CH2- 3-4 CHзOH 9095 85

Среди подобных соединений наиболее доступные симметричные 2,6-бис[(£)-арилиден]циклогексаноны и E)-3,5-бис(арилиден)-4-пиперидоны, N аллил-бисметоксифенилметилиден-пиперидоны, 2,6-диарилиден -4-метилциклогексанон встречаются в публикациях последних лет [83-86].

Как и в раннее описанных примерах циклоприсоединение происходит с участием только одной двойной связи, что объясняется стерической недоступностью второй двойной связи для атаки диполя в образованном продукте.

Модификация ЫЫИ-группы изатина с получением 1-[(4-морфолинил)метилен]-1Я-индол-2,3-диона не привела к изменению регио- и диастереоселективности циклоприсоединения в реакции с дибензилиденциклоалканонами [84].

Несимметричные арилиденциклоалканоны, синтезируемые путем двустадийной реакции конденсации, встречаются лишь в нескольких работах, однако наличие неравнозначных реакционных центров делает анализ результатов реакции циклоприсоединения чрезвычайно важным для определения тонкостей регио- и стереоселективности данного типа взаимодействий.

В работе [86] исследована реакция между этими диполярофилами 53я-1 и саркозиновым илидом. Выяснено, что при нагревании эквивалентных количеств реагирующих веществ в изопропиловом спирте получается смесь региоизомеров 54я-1 и 54'я-1, однако при наличии фурилметилиденового фрагмента реакция происходит именно с его участием, что авторы работы связывают с большей стерической доступностью, также наличие орто-заместителя в бензольном кольце делает циклоприсоединение менее предпочтительным, что в свою очередь также может быть объяснено затруднением атаки по этому центру. Диастереоселективность же изученных процессов не зависит от природы заместителя.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Борисова Светлана Васильевна, 2023 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Hiesinger, K., Dar'in, D., Proschak, E., Spirocyclic Scaffolds in Medicinal Chemistry//Journal of Medicinal Chemistry - 2020.м- T.64. - №1. - С.150-183.

2. Chupakhin E., Babich O., Prosekov A. Spirocyclic Motifs in Natural Products// Molecules. - 2019. - T.24. - №22. - С.4165-4169.

3. Zheng Y., Tice C.M., Singh S.B. The Use of Spirocyclic Scaffolds in Drug Discovery// Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2014. - T.24. - №16. - С.3673-3682.

4. Adrio J., Carretero J. C. Stereochemical diversity in pyrrolidine synthesis by catalytic asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides // Chem. Commun. -2019. - Т. 55. - № 80. - С. 11979-11991.

5. Li Petri G. et al. Pyrrolidine in Drug Discovery: A Versatile Scaffold for Novel Biologically Active Compounds. / Topics in Current Chemistry. - 2021. - Т. 379. - № 5. - С. 1-46.

6. Brandao P. et al. Engaging Isatins in Multicomponent Reactions (MCRs) - Easy Access to Structural Diversity // Chem. Rec. - 2021. - Т. 21. - № 4. - С. 924-1037.

7. Santos M. M. Recent advances in the synthesis of biologically active spirooxindoles // Tetrahedron. - 2014. - Т. 70. - № 52. - С. 9735-9757.

8. Singh G. S., Desta Z. Y. Isatins as privileged molecules in design and synthesis of spiro-fused cyclic frameworks // Chem. Rev. - 2012. - Т. 112. - № 11. - С. 6104-6155.

9. Padwa A., Bur S. Recent Advances of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry for Alkaloid Synthesis.// Advances in Heterocyclic Chemistry. - 2016. - Т. 119. - С. 241-305.

10. Ratmanova N. K. et al. Strategic approaches to the synthesis of pyrrolizidine and indolizidine alkaloids //Tetrahedron. - 2020. - Т. 76. - № 14. - С. 131031.

11. Yu B., Yu D. Q., Liu H. M. Spirooxindoles: Promising scaffolds for anticancer agents // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Т. 97. - № 1. - С. 673-698.

12. Yan D. et al. Spiro-Oxindole Skeleton Compounds Are Efficient Inhibitors for Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1: An Attractive Target for Tumor Immunotherapy // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Т. 23. -№ 9. - С. 1-14.

13. Zhou L. M., Qu R. Y., Yang G. F. An overview of spirooxindole as a promising scaffold for novel drug discovery // Expert Opin. Drug Discov. - 2020. -T. 15. -№ 5. -C. 603-625.

14. Pavlovska T. L. et al. Molecular diversity of spirooxindoles. Synthesis and biological activity // Mol. Divers. - 2016. - T. 20. -№ 1. - C. 299-344.

15. Gupta N. et al. Highly Diastereoselective Syntheses of Spiro-Oxindole Dihydrofuran Derivatives in Aqueous Media and Their Antibacterial Activity // ChemistrySelect. -2017. -T. 2. -№ 33. -C. 10902-10907.

16. Altowyan M. S. et al. Spiroindolone analogues bearing benzofuran moiety as a selective cyclooxygenase COX-1 with TNF-a and IL-6 inhibitors // Saudi J. Biol. Sci. -2020. - T. 27. - № 5. - C. 1208-1216.

17. Altowyan M. S. et al. Synthesis, Characterization, and Cytotoxicity of New Spirooxindoles Engrafted Furan Structural Motif as a Potential Anticancer Agent // ACS Omega. - 2022. - T. 7. - № 40. - C. 35743-35754.

18. Brandao P. et al. The application of isatin-based multicomponent-reactions in the quest for new bioactive and druglike molecules // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - T. 211. - C. 113-115.

19. Boddy A. J., Bull J. A. Stereoselective synthesis and applications of spirocyclic oxindoles// Org. Chem. Front. - 2021. -T. 84 -№ 8. -1026-1035.

20. Panda S. S. et al Spirooxindole: A Versatile Biologically Active Heterocyclic Scaffold // Molecules. - 2023. - T. 28. - № 2. - C. 618.

21. Zhu H. et al. Targeting p53-MDM2 interaction by small-molecule inhibitors: learning from MDM2 inhibitors in clinical trials // J. Hematol. Oncol. - 2022. - T. 15. -№ 1. - C. 1-23.

22. Bouwman S. A. et al. The early preclinical and clinical development of cipargamin (KAE609), a novel antimalarial compound // Travel Med. Infect. Dis. - 2020. T. 36. - № 5. - C. 101765-101770.

23. Schmitt E. K. et al. Efficacy of Cipargamin (KAE609) in a randomized, phase II dose-escalation study in adults in sub-saharan Africa with uncomplicated plasmodium falciparum Malaria // Clin. Infect. Dis. - 2022. - T. 74. - № 10. - C. 1831-1839.

24. Gines P. et al. Effects of satavaptan, a selective vasopressin V2 receptor antagonist, on ascites and serum sodium in cirrhosis with hyponatremia: A randomized trial // Hepatology. - 2008. - T. 48. - № 1. - C. 204-213.

25. Izmest'ev A. N., Gazieva G., Kravchenko A. N. Regioselectivity of (3+2) cycloaddition of azomethine ylides to activated olefins in the synthesis of spiro[oxindole-3,2'-pyrrolidine] derivatives // Chem. Heterocycl. Compd. -2020. - T. 56. - №2 3. - C. 255264.

26. Molteni G., Silvani A. Spiro-2-oxindoles via 1,3-dipolar cycloadditions. A decade update // European J. Org. Chem. -2021. - T. 20. - № 11. - C. 1653-1675.

27. Moradi R., Ziarani G. M., Lashgari N. Recent applications of isatin in the synthesis of organic compounds // Arkivoc. - 2017. - T. 35 - № 1. - C. 148-201.

28. Ziarani G. M., Moradi R., Lashgari N. Synthesis of spiro-fused heterocyclic scaffolds through multicomponent reactions involving isatin // Arkivoc. - 2015. - T. 2016.

- № 1. - C. 1-81.

29. Breugst M., Reissig H. U. The Huisgen Reaction: Milestones of the 1,3-Dipolar Cycloaddition // Angew. Chemie - Int. Ed. - 2020. - T. 59. - № 30. - C. 12293-12307.

30. Woodward, R. B.; Hoffmann, Roald (1971). The Conservation of Orbital Symmetry //Weinheim, BRD: Verlag Chemie GmbH (BRD) and Academic Press (USA), (3rd printing, 1st ed.) . - C. 1-178.

31. Arrastia I., Arrieta A., Cossio F. P. Application of 1,3-Dipolar Reactions between Azomethine Ylides and Alkenes to the Synthesis of Catalysts and Biologically Active Compounds // European J. Org. Chem. - 2018. - T. 20. - № 43. - C. 5889-5904.

32. Rios-Gutiérrez M., Domingo L. R. Unravelling the Mysteries of the [3+2] Cycloaddition Reactions // European J. Org. Chem. - 2019. - T. 29. - № 2. - C. 267-282.

33. Kuznetsov M. L. Theoretical studies on [3+2]-cycloaddition reactions // Russ. Chem. Rev. -2006. - T. 75. - № 11. - C. 935-960.

34. Domingo L., Chamorro E., Perez P. Understanding the High Reactivity of the Azomethine Ylides in [3 + 2] Cycloaddition Reactions // Org. Chem. Lett. - 2010. - T. 7.

- № 6. - C. 432-439.

35. Sustman R. A Simple model for substituent effects in cycloaddition reactions. 1,3-dipolar reactions// Tetrahedron Letter. -1971. - T. 29. -№6- C. 2717-2720.

36. Domingo L. R., Kula K., Ríos-Gutiérrez M. Unveiling the Reactivity of Cyclic Azomethine Ylides in [3+2] Cycloaddition Reactions within the Molecular Electron Density Theory // European J. Org. Chem. 2020. - T. 12. - № 37.- C. 5938-5948.

37. Kumar D. T., Banerjee M. DFT study of the 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides with maleimide, maleic anhydride, methylacrylate and some simple substituted alkenes // J. Phys. Org. Chem. - 2010. - T. 23. - № 2. - C. 148-155.

38. Domingo L. R., Pérez P., Contreras R. Reactivity of the carbon-carbon double bond towards nucleophilic additions. A DFT analysis // Tetrahedron. - 2004. - T. 60. - №2 31. - C. 6585-6591.

39. Aurell M. J. et al. A theoretical study on the regioselectivity of 1,3-dipolar cycloadditions using DFT-based reactivity indexes // Tetrahedron. - 2004. - T. 60. - № 50. - C. 11503-11509.

40. Najera C., Sansano J. Azomethine Ylides in Organic Synthesis // Curr. Org. Chem. - 2005. - T. 7. - № 11. - C. 1105-1150.

41. Aly M. F. et al. The reaction of secondary a-amino acids with carbonyl compounds. Properties of the intermediate azomethine ylides. Oxazolidine formation versus 1.4-prototropy // Tetrahedron Lett. - 1987. - T. 28. - № 48. - C. 6077-6080.

42. Grigg R., Thianpatanagul S. Decarboxylative transamination. Mechanism and applications to the synthesis of heterocyclic compounds // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1984. - T. 2. -№ 3. - C. 180-181.

43. Grigg R. h gp. Decarboxylative transamination. A new route to spirocyclic and bridgehead-nitrogen compounds. Relevance to a-amino acid decarboxylases // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1984. - T. 2. - № 3. - C. 182-183.

44. Grigg R. et al. X=Y-ZH systems as potential 1,3-dipoles. Part 12.1 mechanism of formation of azomethine ylides via the decarboxylative route from a-amino acids // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. - 1988. -T.31-№ 10. - C. 2703-2713.

45. Harriet ArdilLa M.J. Ft. Dorrity, Ronald Grigg B. X=Y-ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 28. The iminium ion route to azomethine ylides. The background and reaction// Tetrahedron. - 1990. -Т. 46. - № 18. - С. 6433-6448.

46. Grigg R. et al. X = Y - ZH systems as potential 1,3-dipoles. Part 40. Chiral azomethine ylides from homochiral cyclic a-amino esters. Unusual regiospecific deprotonation of iminium ions. // Tetrahedron. - 1993. - Т. 49. - № 38. - С. 8679-8690.

47. Ardill H. et al. Iminium ion route to azomethine ylides from primary and secondary amines // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1986. - № 8. - С. 602-604.

48. Gothelf K. V, Jorgensen K. A. Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions//Chem. Rev. - 1998.- T.98. - C. 863-909.

49. Haddad S. et al. Regio- and Stereoselective Synthesis of Spiropyrrolizidines and Piperazines through Azomethine Ylide Cycloaddition Reaction // J. Org. Chem. - 2015. -Т. 80. - № 18. - С. 9064-9075.

50. Chen G. и др. Theoretical study of regioselectivity in the synthesis of spiro [pyrrolidine-2,3'-oxindole] compounds by [3+2] cycloaddition // Res. Chem. Intermed. -2015. - Т. 41. - № 7. - С. 4987-4996.

51. Pardasani R. T. et al. Stereoselective synthesis and semiempirical studies of spiro bridgehead bicyclic N-heterocycles via 1,3-dipolar cycloaddition reactions of azomethine ylides // Indian J. Chem. - Sect. B-2006. - Т. 45. - № 5. - С. 1204-1209.

52. Аниськов А.А. и др. Стереохимические аспекты 1,3-диполярного циклоприсоединения в ряду сопряженных кетонов// Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. - 2016. - Т. 16- № 1. - С. 35-42.

53. Sarrafi Y. et al. Experimental and theoretical approaches to [1,5]-prototropic generation of an azomethine ylide and a 1,3-dipolar cycloaddition for novel spiropyrrolidine oxindoles synthesis // J. Mol. Struct. - 2012. -Т. 1030. - С. 168-176.

54. Puerto G., & Kouznetsov, V. V. (2013). Regio- and stereoselective synthesis of spirooxindole 1'-nitro pyrrolizidines with five concurrent stereocenters under aqueous medium and their bioprospection using the zebrafish (Danio rerio) embryo model// Organic & Biomolecular Chemistry. -2013.- T.11. - № 42. -С.7372-7378.

55. Cores A. Et al. Three-component access to 2-pyrrolin-5-ones and their use in target-oriented and diversity-oriented synthesis // RSC Adv. -2016. -T. 6. -№ 45. - C. 39433-39443.

56. Kutyashev I. B. et al. A regio- and stereocontrolled approach to the synthesis of 4-CF3-substituted spiro[chromeno[3,4-c]pyrrolidine-oxindoles] via reversible [3+2] cycloaddition of azomethine ylides generated from isatins and sarcosine to 3-nitro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromen // New J. Chem. - 2019. - T. 43. - № 47. - C. 1849518504.

57. Dutta K. et al. Diastereoselective synthesis of diverse 3,2'-pyrrolidinyl bispirooxindoles via 1,3-dipolar cycloaddition reactions of azomethine ylides with exocyclic a,P-unsaturated ketones and in silico studies for prediction of bioactivity // Synth. Commun. 2019. T. 49. № 3. C. 444-455.

58. Pavlovskaya T. L. et al. The regioselective synthesis of spirooxindolo pyrrolidines and pyrrolizidines via three-component reactions of acrylamides and aroylacrylic acids with isatins and a-amino acids // Beilstein J. Org. Chem. - 2014. - T. 10. - C. 117-126.

59. Haddad S. et al. Synthesis of novel dispiropyrrolothiazoles by three-component 1,3-dipolar cycloaddition and evaluation of their antimycobacterial activity // RSC Adv. -2014. - T. 4. - № 103. - C. 59462-59471.

60. Arasakumar T. et al. Synthesis of first ever 4-quinolone-3-carboxylic acid-appended spirooxindole-pyrrolidine derivatives and their biological applications // Mol. Divers. - 2017. - T. 21. - № 1. - C. 37-52.

61. Girgis A. S. et al. Synthesis and DFT studies of an antitumor active spiro-oxindole // New J. Chem. - 2015. - T. 39. - № 10. - C. 8017-8027.

62. Hussein E. M. et al. 1,3-Dipolar cycloaddition approach to novel dispiro[pyrazolidine-4,3'- pyrrolizidine-2',3"-indoline]-2",3,5-triones // J. Chem. Res. 2017. - T. 41. - № 6. - C. 346-351.

63. Hussein E. M. et al. Facile access to regio- and stereoselective synthesis of highly functionalized spiro[indoline-3,2'-pyrrolidines] incorporating a pyrene moiety:

Experimental, photophysical and theoretical approach // RSC Adv. - 2018. - T. 8. - N2 43. C. 24116-24127.

64. Ghosh R. et al. Stereoselective synthesis of spirooxindole derivatives using one-pot multicomponent cycloaddition reaction and evaluation of their antiproliferative efficacy // ACS Omega. - 2020. -T. 5. - № 42. - C. 27332-27343.

65. Hapsari M. et al. Synthesis of spirooxindole-pyrrolizidine compounds using fe3o4-go catalyst and their bioactivity assays // Rasayan J. Chem. - 2020. - T. 13. - № 4. - C. 2317-2324.

66. Teja C. et al. Cu/TEMPO catalyzed dehydrogenative 1,3-dipolar cycloaddition in the synthesis of spirooxindoles as potential antidiabetic agents // RSC Adv. - 2020. - T. 10. - № 21. -C. 12262-12271.

67. Barakat A. et al. Substituted spirooxindole derivatives as potent anticancer agents through inhibition of phosphodiesterase 1 // RSC Adv. - 2018. - T. 8. - №2 26. - C. 14335-14346.

68. Islam M. S. et al. Synthesis of new thiazolo-pyrrolidine-(spirooxindole) tethered to 3-acylindole as anticancer agents // Bioorg. Chem. - 2019. - T. 82. - № 5-C. 423-430.

69. Hussein E. M., Ahmed S. A., Althagafi I. I. A convenient regioselective synthesis of spirooxindolinopyrrolizidines incorporating the pyrene moiety through a [3 + 2]-cycloaddition reaction // Heterocycl. Commun. - 2017. - T. 23. - № 5. - C. 379-384.

70. Thangamani A. Regiospecific synthesis and biological evaluation of spirooxindolopyrrolizidines via [3+2] cycloaddition of azomethine ylide // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - T. 45. - № 12. - C. 6120-6126.

71. Wu G. et al. Synthesis of novel spirooxindolo-pyrrolidines, pyrrolizidines, and pyrrolothiazoles via a regioselective three-component [3+2] cycloaddition and their preliminary antimicrobial evaluation // Mol. Divers. - 2013. - T. 17. - №2 2. - C. 271-283.

72. Barakat A. et al. Design and synthesis of new substituted spirooxindoles as potential inhibitors of the MDM2-p53 interaction // Bioorg. Chem. - 2019. - T. 86. - C. 598-608.

73. Nivetha N. et al. Benzodioxole grafted spirooxindole pyrrolidinyl derivatives: synthesis, characterization, molecular docking and anti-diabetic activity // RSC Adv. -2022. - Т. 12. - № 37. - С. 24192-24207.

74. Sankaran M. et al. A regioselective multicomponent protocol for the synthesis of novel bioactive 4-hydroxyquinolin-2(1H)-one grafted monospiropyrrolidine and thiapyrrolizidine hybrids // Mol. Divers. - 2014. - Т. 18. - № 2. - С. 269-283.

75. Hussein E. M. et al. Facile access to regio- and stereoselective synthesis of highly functionalized spiro[indoline-3,2'-pyrrolidines] incorporating a pyrene moiety: Experimental, photophysical and theoretical approach // RSC Adv. - 2018. - Т. 8. - №2 43. С. 24116-24127.

76. Kaur A. et al. Synthesis and biological activity of 4-aryl-3-benzoyl-5-phenylspiro[pyrrolidine-2.3'-indolin]-2'-one derivatives as novel potent inhibitors of advanced glycation end product // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Т. 79. - С. 282-289.

77. Saravana M. K., Rajendran S. P. A facile regio- and stereoselective synthesis of novel spiro[indolin-3,2'-pyrrolidin]-2-one's via 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides // Synth. Commun. - 2018. - Т. 48. - № 11. - С. 1324-1330.

78. Ramesh P. et al. TiO2 Nanoparticle Catalyzed Rapid Synthesis of Spiroxindole-Pyrrolidine in Aqueous Medium and Evaluation of their Antimicrobial Properties // ChemistrySelect. - 2018. - Т. 3. - № 31. - С. 9096-9101.

79. Mamedov I. G., Mamedova Y. V. One-Step Three-Component Synthesis of Spiro Pyrrolidinones via 1,3-Dipolar Cycloaddition // Russ. J. Org. Chem. - 2021. - Т. 57. № 6. - С. 942-949.

80. Тумский Р.С. Однореакторные взаимодействия в синтезе новых полигетероатомных производных гидроазоловых и -азиновых рядов: автореф. дис. канд. хим. наук / Р.С. Тумский. - Саратов, 2019. - 25с.

81. Tumskiy R. S. et al. Synthesis of novel spirooxindole-pyrrolidines and evaluation of their cytotoxic activity // Pharmacol. Reports. - 2019. - Т. 71. - № 2. - С. 357-360.

82. Peng C. et al. Additive-assisted regioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides with benzylideneacetone // Beilstein J. Org. Chem. - 2014. - T. 10. -C. 352-360.

83. Lotfy G. et al. Synthesis of new spirooxindole-pyrrolothiazole derivatives: Anticancer activity and molecular docking // Bioorganic Med. Chem. - 2017. - T. 25. - № 4.

- C. 1514-1523.

84. Yusoff N. M. et al. Synthesis and Molecular Docking Studies of New Dispiropyrrolidines on West Nile Virus NS2B-NS3 Protease // Indones. J. Chem. - 2021.

- T. 21. - № 6. - C. 1431-1442.

85. Nivetha N., Thangamani A. Dispirooxindole-pyrrolothiazoles: Synthesis, anticancer activity, molecular docking and green chemistry metrics evaluation // J. Mol. Struct.

- 2021. - T. 1242. - C. 130716-130731.

86. Anis'kov A. h gp. A diastereoselective synthesis of dispiro[oxindole-cyclohexanone]pyrrolidines by 1,3-dipolar cycloaddition // Molecules. - 2017. - T. 22. -№ 12. - C. 1-12.

87. Kumar S. V. et al. Synthesis of benzosuberone-tethered spirooxindoles: 1-3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides and arylidene benzosuberones // Mol. Divers.

- 2019. - T. 23. - № 3. - C. 669-680.

88. Murali K., Sparkes H. A., Rajendra Prasad K. J. Regio- and stereoselective synthesis of dispirooxindole-pyrrolocarbazole hybrids via 1,3-dipolar cycloaddition reactions: Cytotoxic activity and SAR studies // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - T. 143. - C. 292-305.

89. Chandraprakash K. et al. A strategic approach to the synthesis of novel class of dispiroheterocyclic derivatives through 1,3 dipolar cycloaddition of azomethine ylide with (E)-3-arylidene-2,3-dihydro-8-nitro-4-quinolone // Tetrahedron Lett. - 2013. - T. 54. - № 29. - C. 3896-3901.

90. Singh M. S., Chowdhury S., Koley S. Progress in 1,3-dipolar cycloadditions in the recent decade: An update to strategic development towards the arsenal of organic synthesis // Tetrahedron. - 2016. - T. 72. - № 13. - C. 1603-1644.

91. Ivanenkov Y. A. et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel potent MDM2/p53 small-molecule inhibitors // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2015. - T. 25. - № 2. - C. 404-409.

92. Senthil Kumar G. h gp. A facile regioselective 1,3-dipolar cycloaddition protocol for the synthesis of new class of quinolinyl dispiro heterocycles // Tetrahedron Lett. - 2014. - T. 55. - № 40. - C. 5475-5480.

93. Crystal S., Aminah A. A., Barakat A. 3+2] Cycloaddition Reaction for the Stereoselective Synthesis of a New Spirooxindole Compound Grafted Imidazo[2,1-b]thiazole Scaffold : Crystal Structure and Computational Study. // 2022. - T. 12. - C. 1-13.

94. Barakat A. et al. Straightforward Regio- and Diastereoselective Synthesis, Molecular Structure, Intermolecular Interactions and Mechanistic Study of Spirooxindole-Engrafted Rhodanine Analogs Mechanistic Study of Spirooxindole-Engrafted Rhodanine Analogs //Molecules. - 2021. - T. 26. - C. 7276-7280.

95. Barakat A. et al. New spiro-oxindole constructed with pyrrolidine/thioxothiazolidin-4-one derivatives: Regioselective synthesis, X-ray crystal structures, Hirshfeld surface analysis, DFT, docking and antimicrobial studies // J. Mol. Struct. - 2018. - T. 1152. - C. 101-114.

96. Askri S. et al. Antimicrobial activity and in silico molecular docking studies of pentacyclic spiro[oxindole-2,3'-pyrrolidines] tethered with succinimide scaffolds // Appl. Sci. - 2022. - T. 12. - № 1. - C. 213-217.

97. Boudriga S. h gp. Three-component access to functionalized spiropyrrolidine heterocyclic scaffolds and their cholinesterase inhibitory activity // Molecules. - 2020. T. 25. -№ 8. -C. 132-135.

98. Moshkin V. S., Martynov K. V., Sosnovskikh V. Y. Reinvestigation of the reaction between aromatic aldehydes, 3-phenyl-5-isoxazolone and sarcosine: Stabilized azomethine ylides as a synthetic equivalent of the methylaminomethyl anion // Tetrahedron Lett. - 2020. - T. 61. - № 18. - C. 151770-121781.

99. Bharitkar Y. P. et al. Chemistry of withaferin-A: chemo, regio, and stereoselective synthesis of novel spiro-pyrrolizidino-oxindole adducts of withaferin-A via

145

one-pot three-component [3+2] azomethine ylide cycloaddition and their cytotoxicity evaluation // Mol. Divers. - 2015. - T. 19. - № 2. - C. 251-261.

100. Penaska T. et al. Organocatalytic diastereoselective synthesis of spirooxindoles: Via [3+2] cycloadditions of azomethine ylides with a,ß-unsaturated esters // New J. Chem. - 2017. - T. 41. - № 13. - C. 5506-5512.

101. Arun Y. et al Novel spirooxindole-pyrrolidine compounds: Synthesis, anticancer and molecular docking studies // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - T. 74. - C. 5064.

102. Hussein E. M. et al. Unprecedented Regio- And stereoselective synthesis of pyrene-grafted dispiro[indoline-3,2'-pyrrolidine-3',3'-indolines]: Expedient experimental and theoretical insights into polar [3 + 2] cycloaddition // ACS Omega. -2020. - T. 5. - № 37. - C. 24081-24094.

103. Lin B. et al. Molecular hybridization-guided one-pot multicomponent synthesis of turmerone motif-fused 3,3'-pyrrolidinyl-dispirooxindoles via a 1,3-dipolar cycloaddition reaction // Molecules. - 2017. - T. 22. - № 4. -C.1016-1023.

104. Lanka S., Thennarasu S., Perumal P. T. Stoichiometry-controlled cycloaddition of azomethine ylide with dipolarophiles: Chemoselective and regioselective synthesis of bis- and tris-spirooxindole derivatives // Tetrahedron Lett. - 2014. - T. 55. -№ 16. - C. 2585-2588.

105. Yuvaraj P. h gp. Highly efficient endo'- selective synthesis of (dispiro 3,2'-pyrrolidinyl) bisoxindoles containing three contiguous chiral stereocenters with two contiguous quaternary spirostereocenters // J. Chem. Sci. - 2020. -T. 132. - № 1. - C. 18.

106. Ramesh P. h gp. Highly efficient regio and diastereoselective synthesis of functionalized bis-spirooxindoles and their antibacterial properties // RSC Adv. - 2016. -T. 6. - № 32. - C. 26546-26552.

107. Poornachandran M., Muruganantham R., Raghunathan R. Regioselective synthesis of novel spirooxindolo and spiroindano nitro pyrrolidines through 3+2 cycloaddition reaction // Synth. Commun. - 2006. - T. 36. - № 2. - C. 141-150.

108. Chen G. et al Spiro[pyrrolidine-2,3'-oxindole] derivatives synthesized by novel regionselective 1,3-dipolar cycloadditions // Mol. Divers. - 2012. - T. 16. - № 1. -C. 151-156.

109. Galvis C.P., Kouznetsov V.V. Regio- and stereoselective synthesis of spirooxindole 1'-nitro pyrrolizidines with five concurrent stereocenters under aqueous medium and their bioprospection using the zebrafish (Danio rerio) embryo model//Org. Biomol. Chem. -2013-T.11-C.7372-7386.

110. Wang Y. C. et al Green synthesis of new pyrrolidine-fused spirooxindoles: Via three-component domino reaction in EtOH/H2O // RSC Adv. - 2018. - T. 8. - № 11. - C. 5702-5713.

111. Alimohammadi K. et al. An experimental and theoretical investigation of the regio- and stereoselectivity of the polar [3+2] cycloaddition of azomethine ylides to nitrostyrenes // Tetrahedron. - 2011. - T. 67. - № 8. - C. 1589-1597.

112. Tian L. et al. Organocatalytic asymmetric multicomponent cascade reaction via 1,3-proton shift and [3+2] cycloaddition: An efficient strategy for the synthesis of oxindole derivatives // Chem. Commun. - 2013. - T. 49. -№ 65. - C. 7213-7215.

113. Barkov A. Y. et al. Highly regio- and stereoselective 1,3-dipolar cycloaddition of stabilised azomethine ylides to 3,3,3-trihalogeno-1-nitropropenes: synthesis of trihalomethylated spiro[indoline-3,2'-pyrrolidin]-2-ones and spiro[indoline-3,3'-pyrrolizin]-2-ones // Tetrahedron. - 2016. - T. 72. - № 43. -C. 6825-6836.

114. Bakthadoss M., Sivakumar N., Devaraj A. Synthesis of benzoxepinopyrrolidines/spiropyrrolidines via oxa-Pictet-Spengler and [3+2] cycloaddition reactions // Tetrahedron Lett. - 2015. - T. 56. - № 35. - C. 4980-4983.

115. Naga S. R., Raghunathan R. A facile synthesis of glyco 3-nitrochromane hybrid pyrrolidinyl spiro heterocycles via [3+2] cycloaddition of azomethine ylides // Tetrahedron Lett. - 2015. - T. 56. - № 17. - C. 2276-2279.

116. Kutyashev I. B. et al. A regio- and stereocontrolled approach to the synthesis of 4-CF3-substituted spiro[chromeno[3,4-c]pyrrolidine-oxindoles] via reversible [3+2] cycloaddition of azomethine ylides generated from isatins and sarcosine to 3-nitro-

2-(trifluoromethyl)-2H-chromen // New J. Chem. - 2019. - Т. 43. - № 47. - С. 1849518504.

117. Коротаев В.Ю. и др. Два подхода к регио- и стереоселективному синтезу N-незамещенных 3-арил-4-(трифторметил)-4Н-спиро- [хроменоРД-c]-пирролидин-1,3'-оксиндолов]// Химия гетероциклических соединений. - 2021. - Т. 57. - № 6. - С. 679-690.

118. Kutyashev I. B. et al. 3-Nitro-2#-chromenes in [3+2] cycloaddition reaction with azomethine ylides derived from w-unsubstituted «-amino acids and isatins: regio- and stereoselective synthesis of spirochromeno[3,4-c]pyrrolidines// Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2019. -Т.55. - № 6. - С. 529-540.

119. Angyal A. et al. 1,3-dipolar cycloaddition of Isatin-derived azomethine ylides with 2 H-azirines: Stereoselective synthesis of 1,3-diazaspiro[bicyclo[3.1.0]hexane]oxindoles // J. Org. Chem. - 2019. - Т. 84. - № 7. -С. 4273-4281.

120. Kumaran S. et al. Synthesis of Fused Spiropyrrolidine Oxindoles Through 1,3-Dipolar Cycloaddition of Azomethine Ylides Prepared from Isatins and a-Amino Acids with Heterobicyclic Alkenes // European J. Org. Chem. - 2020. - Т. 5.-. № 18. - С. 2725-2729.

121. Chen S. et al. One-pot multicomponent construction of chromanone-fused pyrrolidinyl spirooxindole collections through a decarboxylative 1,3-dipolar [3 + 2] cycloaddition reaction // Synth. Commun. - 2019. - Т. 49. - № 18. - С. 2425-2435.

122. Naga S. R., Raghunathan R. An expedient diastereoselective synthesis of pyrrolidinyl spirooxindoles fused to sugar lactone via [3+2] cycloaddition of azomethine ylides // Tetrahedron Lett. - 2012. - Т. 53. - № 7. - С. 854-858.

123. Maurya R. et al. Regio- and stereoselective synthesis of novel spiropyrrolidines through 1,3-dipolar cycloaddition reactions of azomethine ylides and 2-styrylquinazolin-4(3H)-ones// RSC Adv. - 2014. - Т. 4. - С. 32303-32311.

124. Yuvaraj P., Reddy B. S. R. Synthesis of 3-spiropyrrolidine-3-spirooxindoles from Baylis-Hillman adducts of chromone with azomethine ylides via [3+2] cycloaddition reaction // Tetrahedron Lett. - 2013. - Т. 54. - № 8. - С. 821-827.

125. Arumugam N. et al. An expedient regio- and diastereoselective synthesis of hybrid frameworks with embedded spiro[9,10]dihydroanthracene [9,3']-pyrrolidine and Spiro[oxindole-3,2'-pyrrolidine] motifs via an ionic liquid-mediated multicomponent reaction // Molecules. 2015. Т. 20. № 9. С. 16142-16153.

126. Mohammad-Salim H. A. A molecular electron density theory study of the [3 + 2] cycloaddition reaction of nitronic ester with methyl acrylate // Theor. Chem. Acc. - 2021. - Т. 140. - № 7. - С. 122-136.

127. Al-Majid A. M. et al. Design, construction, and characterization of a new regioisomer and diastereomer material based on the spirooxindole scaffold incorporating a sulphone function // Symmetry (Basel). - 2020. - Т. 12. -№ 8. - С. 1-15.

128. Sankar U. et al. Stereo-, Regio-, and Chemoselective [3 + 2]-Cycloaddition of (2E,4E)-Ethyl 5-(Phenylsulfonyl)penta-2,4-dienoate with Various Azomethine Ylides, Nitrones, and Nitrile Oxides: Synthesis of Pyrrolidine, Isoxazolidine, and Isoxazoline Derivatives and a Comput // J. Org. Chem. - 2016. - Т. 81. - № 6. - С. 2340-2354.

129. Кутяшев И. Б. и др. Различное поведение азометин-илидов на основе 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-она и пролина/саркозина в реакциях с 3-нитро -2Н-хроменами// Химия гетероциклических соединений. - 2019. - Т. 55. - № 9. - С. 861-874.

130. Velikorodov, A.V., Zukhairaeva, A.S., Kutlalieva, E.N. et al. New Applications of Ninhydrin in the Synthesis of Polyheterocyclic Compounds.// Russ J Org Chem. -2023. -T. 59. -C. 1-28.

131. Singh R., Bhardwaj D., Saini M. R. Recent advancement in the synthesis of diverse spiro-indeno[1,2-: B] quinoxalines: A review // RSC Adv. - 2021. - Т. 11. - № 8. - С. 4760-4804.

132. Korotaev V. Y. et al. Stabilized azomethine ylides derived from indeno[1,2-b]quinoxalinones in [3+2] cycloaddition reactions with electrophilic alkenes // Chem. Heterocycl. Compd. - 2018. - Т. 54. - № 10. - С. 905-922.

133. Kumari R., Singh M. Photocatalytic reduction of fluorescent dyes in sunlight by newly synthesized spiroindenoquinoxaline pyrrolizidines // ACS Omega. -2020. -Т. 5. -№ 36. -С. 23201-23218.

134. Cheng S. S. et al. The design and development of covalent protein-protein interaction inhibitors for cancer treatment // J. Hematol. Oncol. - 2020. - Т. 13. - № 1. -С. 1-14.

135. Buchwald P. Developing Small-Molecule Inhibitors of Protein-Protein Interactions Involved in Viral Entry as Potential Antivirals for COVID-19 // Front. Drug Discov. - 2022. - Т. 2. - № 4. С. 1-16.

136. Kung C. P., Weber J. D. It's Getting Complicated—A Fresh Look at p53-MDM2-ARF Triangle in Tumorigenesis and Cancer Therapy // Front. Cell Dev. Biol. -2022. - Т. 10. - № 1. - С. 1-26.

137. Pujals A. et al. Activation of wild-type p53 by MDM2 inhibitors: a new strategy for lymphoma treatment // Blood Lymphat. Cancer Targets Ther- 2015. - С. 93.

138. Zhang X. MDM2 inhibitors: Targeting p53-MDM2 interaction to anticancer // E3S Web Conf. - 2021. - Т. 308. - С. 1-9.

139. Koo N., Sharma A. K., Narayan S. Therapeutics Targeting p53-MDM2 Interaction to Induce Cancer Cell Death // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Т. 23. - № 9. -C.615-620.

140. Чумаков П. М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме// Успехи биологической химии. - 2007-T. 47.- C. 352.

141. Lu J. et al. Novel MDM2 inhibitor SAR405838 (MI-773) induces p53-mediated apoptosis in neuroblastoma // Oncotarget. - 2016. - Т. 7. - № 50. - С. 8275782769.

142. Wang S. et al. SAR405838: An optimized inhibitor of MDM2-p53 interaction that induces complete and durable tumor regression // Cancer Res. - 2014. - T. 74. - № 20. - C. 5855-5865.

143. Gollner A. et al. Discovery of Novel Spiro[3H-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1H)-one Compounds as Chemically Stable and Orally Active Inhibitors of the MDM2-p53 Interaction // J. Med. Chem. - 2016. - T. 59. - № 22. - C. 10147-10162.

144. Morris, G.M. et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility // J. Comput. Chem. - 2009- T. 30. - C. 2785-2791.

145. Berman H.M. et al The Protein Data Bank // Nucleic Acids Research.-2000- T. 28. - C. 235-242.

146. Bill K. L. J. et al. SAR405838: A novel and potent inhibitor of the MDM2: p53 axis for the treatment of dedifferentiated liposarcoma // Clin. Cancer Res. - 2016. - T. 22. - № 5. - C. 1150-1160.

147. Hoffman-Luca C. G. et al. Significant differences in the development of acquired resistance to the MDM2 inhibitor SAR405838 between in vitro and in vivo drug treatment // PLoS One. - 2015. - T. 10. - № 6. - C. 1-19.

148. Adasme M. F. et al. PLIP 2021: Expanding the scope of the protein-ligand interaction profiler to DNA and RNA // Nucleic Acids Res. - 2021. - T. 49. - № 1. C. 530-534.