Синтез азотистых гетероциклов с карбаматной функцией реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Поддубный, Олег Юрьевич

• Поддубный, Олег Юрьевич
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Поддубный, Олег Юрьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

Введение

Глава 1. Электронодефицитные и электроноизбыточные алкены в реакциях 1,3-Диполярного циклоприсоединения

(литературный обзор)

1.1.Реакции 1,3-диполярных соединений

с ненасыщенными альдегидами, кетонами и хинонами

1.2. Циклоприсоединение 1,3-диполярных соединений к электронодефицитным и

электронообогащенным винильным соединениям

1.3. [3+2]-Циклоприсоединение к ненасыщенным

производным карбоновых кислот

1.4. Реакции [3+2]-циклоприсоединения к олефинам,

содержащим различные электроноакцепторные заместители

при двойной связи

1.5. Карбаматы как диполярофилы в реакции [3+2]-циклоприсоединения 38 Глава 2. Синтез азотистых гетероциклов с карбаматной функцией реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения

(обсуждение результатов)

2.1. Синтез диполярофилов и их характеристика

2.2.Трехкомпонентный синтез спиросоединений с карбаматной функцией

2.3. Изучение регионаправленности циклоприсоединения азометин-илидов к некоторым электронодефицитным олефинам

2.4. 1,3-Диполярное циклоприсоединение некоторых илидов

к метил-К-{4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3-илиден)ацетил]

фенил }карбам ату

2.5. Изучение реакций метил Ы-{4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро -1Я-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамата с диазоалканами

2.6. Изучение 1,3-диполярного циклоприсоединения И-оксидов

бензо- и алкилкарбонитрилов к диполярофилам с карбаматной функцией

2.7. Катализируемое Ь-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил-^'- {4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-

3/7-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату некоторых азометинов

2.8. Изучение реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения

некоторых азометин-Ы-оксидов к карбаматным диполярофилам

2.9. Изучение противомикробной и противогрибковой активности

новых азагетероциклических соединений с карбаматной функцией

Глава 3. Экспериментальная часть

Выводы

Приложение

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез азотистых гетероциклов с карбаматной функцией реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения»

Введение

Актуальность работы. Разработка региоселективных методов синтеза новых скаффолдов биологически активных веществ, в особенности спирогетероциклов, на основе реакций циклоприсоединения является одной из проблем современной органической химии. Молекулы спирогетероциклов имеют жесткую пространственную структуру, что повышает потенциальную возможность их связывания с биомишенями. Реакции [3+2]-циклоприсоединения с участием симметричных диполярофилов (малеимида, эфиров фумаровой и малеиновой кислот), а так же с арилиденов, в отличие от несимметричных электронодефицитных диполярофилов протекают, как правило, однозначно, что определяется совпадением электронных и пространственных эффектов. В то же время, проблемы региоселективности [3+2]-циклоприсоединения к несимметричным диполярофилам, а также синтеза и применения новых 1,3-диполей и диполярофилов с карбаматной функцией остаются исследованными в недостаточной степени.

В связи с этим, изучение поведения полифункциональных производных М-арилкарбаматов, содержащих алкенильный и алкинильный фрагменты с получением новых азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях реакции [3+2]- циклоприсоединения, является актуальной задачей.

Цель настоящего исследования заключалась в изучении региоселективности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения оксидов нитрилов, азометин-илидов, азометинов, азометин-К-оксидов, диазоалканов к производным М-арилкарбаматов с алкенильным и алкинильным фрагментами, исследование строения, свойств и направлений возможного практического применения синтезированных соединений.

Настоящая диссертационная работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами».

Научная новизна.

Исследованы особенности региоселективности циклоприсоединения диазоалканов, Ы-илидов азотистых оснований, оксидов нитрилов, азометин-илидов и азометин-ТчГ-оксидов к производным ]ЧГ-арилкарбаматов, содержащим двойные и тройные связи, а также к родственным соединениям и выявлены специфические особенности протекания реакций.

Выявлено влияние электронных факторов и особенностей структуры 1,3-диполя на регионаправленность циклоприсоединения в изученных реакциях.

Установлены закономерности региоселективности

циклоприсоединения к метил М-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-Э-илиден)ацетил]фенил} карбамату азометиновых илидов, генерированных из замещенных по бензольному кольцу изатинов или нингидрина и аминокислот (Ь-пролина, саркозина).

Показана возможность региоселективного циклоприсоединения азометинов, генерированных из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты и метилового эфира 2-(фенилметилиденамино)пропановой кислоты, к метил ]Ч-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату при органокатализе Ь-пролином с получением новых спиропирролидинов.

Найдено, что циклоприсоединение !Ч-оксида 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-ЗЯ-2-бензазепина к аллил-М-фенилкарбамату протекает регио-и стереоспецифично.

Практическая значимость. Разработанные методы синтеза азотистых гетероциклов с карбаматной функцией представляют интерес для широкого круга специалистов в области тонкого органического синтеза и поиска новых лекарственных средств. Синтезированные соединения обладают высоким потенциалом биологической активности и могут стать основой для разработки новых лекарственных средств. Найдено, что карбаматные производные изоксазолина, изоксазолидина и спиропирролидинов проявляют высокую антимикробную и противогрибковую активность.

Автор защищает:

- региоселективность и закономерности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием производных И-арилкарбаматов с алкенильным и алкинильным фрагментами;

- синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией;

- новые азотистые гетероциклы, обладающие антимикробной и противогрибковой активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всерос. конф. по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии РАН им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009), I междунар. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений (Кисловодск, 2009), IV междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии» (Астрахань, 2010), VII Всерос. конф. с молодежи, науч. школой «Химия и медицина, орхимед-2009» (Уфа, 2009), ХЬУ1 Всерос. конф. по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, РУДН, 2010), Весерос. научно-метод. конф. с междунар. участием «Пути и формы совершенствования фармацевтического

образования, поиск новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2010), III междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов» (Астрахань, 2009), II междунар. конф. РХО им. Д.И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов» (Москва, 2010), IV междунар. науч. конф. «Современные аспекты химии гетероциклов» (С.-Петербург, 2010), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

В целом работа доложена на научном семинаре кафедры органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета (Астрахань, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 работы, в том числе 5 статей в журнале, включенном в перечень ВАК, 17 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованной литературы из 130 наименований, 34 рисунков, 9 таблиц, 74 схем. Приложение содержит 27 страниц.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Поддубный, Олег Юрьевич

выводы

1. Проведено комплексное исследование региоселективности реакций циклоприсоединения к ]чГ-арилкарбаматам с алкенильным и алкинильным фрагментами окисей бензонитрилов, алкилдиазометанов, азометин-илидов, азометин-И-оксидов, Ы-илидов азотистых оснований, азометинов и выявлено влияние пространственных, электронных факторов и удаленных заместителей на регионаправленность процессов.

2. Разработан метод получения спиропирролидинов по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к метил Ы-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3#-индол-3-илиден)ацетил] фенил} карбамату азометинов, генерированных из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты и метилового эфира 2-(фенилметилиденамино)пропановой кислоты, при катализе Ь-пролином.

3. [3+2]-Циклоприсоединение И-оксида 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-3//-2-бензазепина к аллил-1М-фенилкарбамату протекает регио-и стереоспецифично с образованием единственного диастереоизомера (5,7,7-триметил-5-этил-1,2,5,6,7,11Ь-гексагидроизоксазоло[3,2-а][2]бенз азепин-2-ил)метил-М-фенилкарбамата, молекулярная структура которого изучена методом РСА.

4. Регионаправленность циклоприсоединения к метил Ы-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З-илиден)ацетил] фенил} карбамату гетероароматических Ы-илидов определяется пространственным фактором.

5. При наличии электронодонорного или электроноакцепторного заместителя в положении 7 изатина, участвующего в генерировании азометиновых илидов, реализуется процесс сия-экзо-присоединения к метил Ы- {4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З -илиден)ацетил] фенил} карбамату с образованием бис-спиропродуктов с 1,3 расположением спироузлов, в то время как при отсутствии в этом положении заместителя вследствие смн-э«Эо-присоединения образуются бис-спиропродукты с 1,2 расположением спироузлов.

6. Диазоалканы присоединяются к метил Ы-{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)ацетил] фенил }карбаматам в отличие от других а,(3-ненасыщенных кетонов с выделением азота и образованием спиро[циклопропан-1,3'(3//)индол]-2'(Г#)-онов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Поддубный, Олег Юрьевич, 2012 год

Список литературы

1. Капо Т., Hashimoto Т., Maruoka К. Asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition reaction of nitrones and acrolein with a bis-titanium catalyst as chiral Lewis acid// J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127. - N. 34. - P. 1192611927.

2. Gothelf K.V., Thomsen I., Jargensen K.A. A highly diastereoselective and enantioselective Ti(OTos)2-TADDOLate-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition reaction of alkenes with nitrones // J. Am. Chem. Soc. - 1996. -Vol. 118.-N. 1. - P.59-64.

3. Viton F., Bernardinelli G., Kiindig E.P. Iron and ruthenium Lewis acid catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition reactions between nitrones and enals // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - Vol. 124. - N. 18. - P.4968-4969.

4. Серов А. Б., Карцев Ю. А., Александров Ю. А., Долгушин Ф. M. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения гетероароматических N-илидов к 3-[(£)-2-арил(гетарил)-2-оксоэтилиден]индолин-2-онам // Изв. РАН. Сер. хим.-2005.-№ 10. - С. 2357-2361.

5. Сухотин А. В., Карцев В. Г., Александров Ю. А., Долгушин Ф. М. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения илидов фталазиния к 5-арилиден-2-спи-роциклогексан-1,3-диоксан-4,6-дионам // Изв. РАН. Сер. хим. - 2005. - № 10. - С. 2362-2365.

6. Manian Rathna Durga R. S., Jayashankaran Jayadevan, Kumar Selva S., Raghunathan Raghavachary A novel entry to dispiropyrrolo-bicyclo[2.2.1]heptanes through sequential 1,3-dipolar and Diels-Alder cycloaddition reactions // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - N. 5. - P. 829832.

7. Bakthadoss M., Sivakumar N., Sivakumar G., Murugan G. Highly regio-and stereoselective synthesis of tricyclic frameworks using Baylis-Hillman derivatives // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - N. 5. - P. 820-823.

8. Dinoiu V., Caproiu M. Т., Draghici C. 1,3-Dipolar cycloaddition of diazomethane with 3,5-di-teri-butyl-4-hydroxy-containing chalcones // Rev. Roum. Chim. - 2005. - Vol. 50. - N. 1. - P. 47-51.

9. Najera C., Sansano J.M., Yus M. Metal complexes versus organocatalysts in asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions // J. Braz. Chem. Soc. - 2010. - Vol. 21. -N. 3. - P. 377-412.

10. Grigg R., Husinec S., Savic V. Stereoselective cycloaddition reactions of azomethine ylides catalysed by in situ generated Ag(I)/bisphosphine complexes // J. Serb. Chem. Soc. - 2010. - Vol. 75. - N. 1. - P. 1-9.

11. Stohler R. Asymmetric metal-catalyzed [3+2]-cycloadditions of azomethine ylides // Ph. D. Thesis. Basel Univ. - 2007. - 241 c.

12. Jen W.S. Development of new asymmetric organocatalytic methods and progress towards the total synthesis of Guanacastepene A // Ph. D. Thesis. California Institute of Technology. Pasadena. - 2004. - 149 p.

13. Капо Т., Hashimoto Т., Maruoka K. Enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition reaction between diazoacetates and a-substituted acroleins: total synthesis of Manzacidin A //J. Am. Chem. Soc. - 2006. - Vol. 128. - N. 7. - P. 2174-2175.

14. Михалёнок С. Г., Кузьменок Н. М., Звонок А. М. Синтез производных пиразола реакцией азотсодержащих 1,3-диполей с а,(3-ненасыщенными эпоксикетонами // Молодежная конференция по органической химии, посвященная 280-летию Санкт-Петербургского государственного университета, "Современные тенденции органической химии", Санкт-Петербург, 15-17 июня, 2004: Материалы конференции. НИИ химии С.-Петербург, гос. ун-та. СПб: Изд-во НИИХ СПбГУ. - 2004. -С. 116.

15. Pirrung М.С., Kaliappan К.Р. Dipolar cycloaddition of rhodiumgenerated carbonyl ylides with/?-quinones // Org. Lett. - 2000. - Vol. 2. - N. 3. -P. 353-355.

16. Fang Xiang, Wu Yong-Ming, Deng Juan, Wang Shao-Wu. Synthesis of monofluorinated indolizines and their derivatives by the 1,3-dipolar reaction of N-ylides with fluorinated vinyl tosylates // Tetrahedron. - 2004. - Vol. 60. - N. 25.-P. 5487-5493.

17. Caddick S., Bush H.D. Synthesis of functionalized sulfonamides via 1,3-dipolar cycloaddition of pentafluorophenyl vinylsulfonate // Org. Lett. -2003. - Vol. 5. - N. 14. - P.2489-2492.

18. Henry C.E., Kwon O. Phosphine-catalyzed synthesis of highly functionalized coumarins// Org. Lett. - 2007. - Vol. 9. - N. 16. - P. 3069-3072.

19. Jakowiecki J., Loska R., Makosza M. Synthesis of a-Trifluoromethyl-(3-lactams and esters of P-amino acids via 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones to fluoroalkenes // J. Org. Chem., ASAP Article, 2008.

20. Fukuzawa Shin-ichi, Oki Hiroshi. Highly enantioselective asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylide catalyzed by a copper(I)/clickferrophos complex // Org. Lett. - 2008. - Vol. 10. - N. 9. -P.1747-1750.

Arrayas R.G., Carretero J.C. Catalytic enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition azomethine ylides with vinyl sulfones // Org. Lett. - 2006. - Vol. 8. -N. 9.-P. 1795-1798.

Merino P., Anoro S., Merchan F.L., Tejero T. 1,3-Dipolar cycloadditions of N-benzyl furfiiryl nitrones with electron-rich alkenes // Molecules. - 2000. -N. 5.-P. 132-152.

23. Muhammad Zaki Nur Imam. Internally hydrogen-bonded chiral methylenenitrones in cycloaddition reactions // Thesis of deanship of graduate studies. King Fahd Univ. of Petroleum and Minerals. Dhahran, Saudi Arabia. -2006.- 157 p.

24. Huang Zheng-Zheng, Kang Yan-Biao, Zhou Jian, Ye Meng-Chun, Tang Yong. Diastereoselectivity-Switchable and highly enantioselective 1,3-

dipolar cycloaddition of nitrones to alkylidene malonates // Org. Lett. - 2004. -Vol. 6.-N. 10.-P.1677-1679.

25. Kumar K. R. Ravi, Mallesha H., Basappa, Rangappa K. S. A facile route for the synthesis of novel y-lactams // J. Heterocycl. Chem. - 2003. - Vol. 40.-N. 4.-P. 607-609.

26. Pisaneschi Federica, Delia Monica Carmela, Cordero Franca M., Brandi Alberto. Solid-phase access to polyhydroxypyrrolizidines by 1,3-dipolar cycloaddition of (S)-3-alkoxypyrroline N-oxide to maleate and crotonate derivatives // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43. - N. 33. - P. 5711-5714.

27. Jeddeloh M.R., Holden J. В., Nouri D.H., Kurth M.J. A library of 3-aryl-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamides // J. Comb. Chem. - 2007. - N. 9. -P.1041-1045.

28. Barrett Anthony G. M., Boffey Raymond J., Frederiksen Mathias U., Newton Christopher G., Roberts Richard S. Pyrrolidine synthesis on polystyrene supports: development of a 'one-pot' dipolar cycloaddition strategy // Tetrahedron Lett - 2001. - Vol. 42. - N. 32. - P. 5579-5581.

29. Turk Cvetka, Svete Jurij, Stanovnik Branko, Golic Ljubo. Golic-Grdadolnik Simona, Golobic Amalija, Selic Lovro. Regioselective 1,3-dipolar cycloadditions of (lZ)-l-(arylmethylidene)-5,5-dimethyl-3-oxopyrazolidin-1 -ium-2-ide azomethine imines to acetylenic dipolarophiles // Helv. Chim. Acta. -2001.-Vol. 84.-N. l.-P. 146-156.

30. Новиков M. С, Хлебников А. Ф., Шевченко M. В., Костиков P. P., Vidovic D. 1,3-Диполярное циклоприсоединение дифторзамещенных азометин-илидов. Синтез и превращения 2-фтор-2-пирролинов // ЖОрХ. -2005.-Т. 41.-Вып. 10.-С. 1527-1537.

31. Nyerges Miklos, Somfai Barbara, Toth Judit, Токе Ldszlo, Dancso Andrds, Blasko Gdbor. A novel one-pot, three-component access to hexahydropyrrolo[2,l-я]isoquino] ines by an alkylation—dehydrohalogenation—

1.2-dipolar cycloaddition sequence // Synthesis. - 2005. - N. 12. - P. 20392045.

32. Hayashi Naoto, Kawajiri Naoto, Uchida Takane, Matsurnoto Kiyosi.

1.3-Dipolar cycloaddition of ethyl 2,3-pentadienoate with pyridinium dicyanomethylides: regiospecific formation of ethyl 3-cyano-2-ethylindolizine-1-carboxylates and a novel formation of tricyclic compounds // Heterocycles. -

2005.-Vol. 66.-P. 175-179.

33. Garner Philip, Kaniskan H. Xjmit. Synthesis of highly functionalized pyrrolidines via a mild one-pot, three-component 1,3-dipolar cycloaddition process // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70. - N. 26. - P. 10868-10871.

34. Хлебников А. Ф., Новиков M. С, Костиков P. P., Копф Ю. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение азометин-илидов, генерированных из этоксикарбонилкарбеноидов и иминов // ЖОрХ. - 2005. - Т. 41. - Вып. 9. - С. 167-1374.

35. Yong Sarah R., Williams Morwenna С., Pyne Stephen G., Ung Alison Т., Skelton Brian W., White Allan H., Turner Peter. Synthesis of 2-azaspiro[4.4]nonan-l-ones via phosphine-catalysed [3+2]-cycloadditions // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61. -N. 34. - P. 8120-8129.

36. Ben-Aroya Bar-Nir Batia, Portnoy Moshe. Solid-phase pyrrolidine synthesis via 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides generated by the decarboxylative route // Heterocyles. - 2006. - Vol. 67. - N. 2. - P. 511-518.

37. Yong S.R. The synthesis of novel spirocyclic heterocycles as potential cancer therapeutics targeting the cell-cycle // Ph. D. Thesis. Wollongong Univ. -

2006. - 241 p.

38. Jayashankaran Jayadevan, Manian Rathna Durga R. S., Sivaguru Manickasamy, Raghunathan Raghavachary. Synthesis of novel spiropyrrolidines through [3+2] cycloaddition reactions with Baylis - Hillman adducts as dipolarophiles // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - N. 31. - P. 5535-5538.

39. Shanmugam P., Viswambharan В., Madhavan S. Synthesis of novel functionalized 3-spiropyrrolizidine and 3-spiropyrrolidine oxindoles from Baylis-Hillman adducts of isatin and heteroaldehydes with azomethine ylides via [3+2]-cycloaddition // Org. Lett. - 2007. - Vol. 9. -N. 21. - P.4095-4098.

40. Серов А. Б., Карцев В. Г., Александров Ю. А. 1,3-Диполярное циклоприсоединение производных акриламидов к азаметиновым илидам // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотсодержащие гетероциклы: Труды 3 Международной конференции, Черноголовка, 20-23 июня, 2006. Т. 2. М.: МБФНП. - 2006. -С. 243.

41. Shi J.-W., Zhao М.-Х., Lei Zhi-Yu, Shi M. Axially chiral BINIM and Ni(II)-catalyzed highly enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition reactions of azomethine yilides and N-arylmaleimides // J. Org. Chem. - 2008. - Vol. 73. -N. 1.-P. 305-308.

42. Oderaotoshi Y., Cheng W., Fujitomi S., Kasano Y., Minakata S., Komatsu M. exo- and Enantioselective cycloaddition of azomethine ylides generated from N-alkylidene glycine esters using chiral phosphine-copper complexes // Org. Lett. - 2003. - Vol. 5. - N. 26. - P.5043-5046.

43. Chen Xiao-Hua, Zhang Wen-Quan, Gong Liu-Zhu. Asymmetric organocatalytic three-component 1,3-dipolar cycloaddition: control of stereochemistry via a chiral Bmnsted acid activated dipole // J. Am. Chem. Soc.

- 2008. - Vol. 130. - N. 17. - P.5652-5653.

44. Zeng W., Zhou Yong-Gui. Bifunctional AgOAc-catalyzed asymmetric [3+2]-cycloaddition of azomethine ylides // Org. Lett. - 2005. - Vol. 7. - N. 22.

- P.5055-5058.

45. Nâjera С., Retamosa M. de Gracia, Sansano José. Recoverable (R)-and (S)-Binap-Ag(I) complexes for the enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition reaction of azomethine ylides // Org. Lett. - 2007. - Vol. 9. - N. 20. - P.4025-4028.

46. Xie Zheng-Feng, Liu Fang-Ming, Mo Xue-Xia, Hui Yong-Hai, Sun Ya-Dong Синтез новых производных За,6а-дигидро-4,6-диоксопирроло[3,4-й?]-пиразола реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения // Youji huaxue Chim. J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 25. - N. 6. - P. 696-699.

47. Foti Francesco, Grassi Giovanni, Risitano Francesco. Reverse regioselection in the synthesis of spiropyrazolobarbiturates using C-Br and С- H nitrilimines // Synlett. - 2005. - N. 1. - P. 125-126.

48. Sibi M.P., Stanley L.M., Soeta T. Enantioselective 1,3-dipolar cycloadditions of diazoacetates with electron-deficient olefins // Org. Lett. -2007. - Vol. 9. -N. 8. - P.1553-1556.

49. Simovic D., Di M., Marks V., Chatfield D.C., Rein K.S. 1,3-Dipolar cycloadditions of trimethylsilyldiazomethane revisited: steric demand of the dipolarophile and the influence on product distribution // J. Org. Chem. - 2007. -Vol. 72.-N. 2. - P.650-653.

50. Carrion Dora M., Camacho Encarnación M., Leon Josef a, Escames Germaine, Tapias Victor, Acuna-Castroviejo Darío, Gallo Miguel A., Espinosa Antonio. Synthesis and iNOS/nNOS inhibitory activities of new benzoylpyrazoline derivatives // Tetrahedron. - 2004. - Vol. 60. - N. 18. - P. 4051-4069.

51. Gai Xinjie, Grigg Ronald, Rajviroongit Shuleewan, Songarsa Saiphon, Sridharan Visuvanathar. Synthesis of triazolo-and tetrazolo-tetrahydroisoquinolines and isoquinolines via temperature controlled palladium catalysed allene/azide incorporation/intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition cascades // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - N. 35. - P. 5899-5902.

52. Chen Chuo, Li Xiaodong, Schreiber S.L. Catalytic asymmetric [3+2] cycloaddition of azomethine ylides. Development reaction for diversity-oriented synthesis // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - Vol.125. - N. 34. - P. 1074-1075.

53. Amantini David, Fringuelli Francesco, Piermatti Oriana, Pizzo Ferdinando, Zunino Ennio, Vaccaro Luigi. Synthesis of 4-aryl-lH-l,2,3-triazoles

through TBAF-catalyzed [3+2] cycloaddition of 2-aryl-1 -nitroethenes with TMSN3 under solvent-free conditions // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70. - N. 16.-P. 6526-6529.

54. van Mersbergen D., Wijnen J.W., Engberts Jan B.F.N. 1,3-Dipolar cycloadditions of benzonitrile oxide with various dipolarophiles in aqueous solutions. A kinetic study // J. Org. Chem. - 1998. - Vol. 63. - N. 24. - P. 8801-8805.

55. Sibi M.P., Itoh K., Jasperse C.P. Chiral Lewis acid catalysis in nitrile oxide cycloadditions // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - Vol. 126. - N. 17. - P. 5366-5367.

56. Махсумов А.Г., Атаходжаева M.A., Талипова M.A., Джураев А.Д. Синтез и изучение противовоспалительной активности пиразолил4-метилкарбаматов // Хим.-фарм. журн. - 1988. - Т. 22. - № 4. - С. 431-433.

57. Великородов А.В., Белоконев А.Н., Максимова Т.Н., Мочалин В.Б. Реакции ^№-диметоксикарбонил-я-бензохинондиимина с некоторыми 1,3-диполями // Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 1994. - Т.37. - Вып. 1012. - С.23-28.

58. Великородов А.В., Бабайцев Д.Д., Мочалин В.Б. Некоторые реакции гетероциклизации ^М-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимина // ЖОрХ. - 2003. - Т.39. - Вып.8. - С.1271-1272.

59. Velikorodov A.V., Mochalin V.B. Reactions of diazoalkanes with N,N'-dimethoxycarbonylbenzoquinonediimines// Fourth International symposium "Modern problems of aliphatic diazo compounds chemistry". Saint-Petersburg, Russia, June 26-28, 2000. - P.37.

60. Великородов A.B., Мочалин В.Б. Взаимодействие аллил-N-фенилкарбамата с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии N-натрийбензолсульфонилхлорамида// ЖОрХ. - 2001. - Т.37. - Вып.1. -С.93-96.

61. Великородов А.В., Мочалин В.Б. Взаимодействие метил-К-(и-аллилоксифенил)карбамата с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии N-натрий- N-хлорбензолсульфонамида // Матер. 1-ой Международн. научи, конф. «Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии», Луга, июнь 2001. - Т. 1. - С. 13-14.

62. Velikorodov A.V., Mochalin V.B., Mukhin А.А. Regioselective synthesis of 3,5-disubstituted 2-isoxazoles by reaction of arenecarbaldehyde oximes with propargyl-N-phenylcarbamate in the presence of chloramine B// Proceedings of the I International conference "Chemistry and biological activity of nitrogen-containing heterocycles and alkaloids". V. 2. Moscow, October 912, 2001.-P. 328.

63. Великородов A.B., Мочалин В.Б. Взаимодействие пропаргил-N-фенилкарбамата с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии N-натрийбензолсульфонилхлорамида// ЖОрХ. - 2002. - Т.38. - Вып.1. -С.72-74.

64. Великородов А.В., Мухин А.А., Черняева Е.А. Взаимодействие оксима 2-метоксибензальдегида с аллил- и пропаргилпроизводными N-арилкарбаматов в присутствии хлорамина Б // Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 2001. - Т.44. - Вып.6. - С.22-23.

65. Великородов А.В. Взаимодействие О-аллил- и О-пропаргилпроизводных N-арилкарбаматов с ацетальдоксимом в присутствии хлорамина Б // Изв. вузов. Химия и хим. технолол. - 2004. -Т.47. - Вып. 1. - С.102-104.

66. Meazza G., Capuzzi L., Piccardi P. Synthesis of l-aryl-3,3,3-trifluoro-1-propynes and 3,5-diaryl-4-trifluoromethylisoxazoles // Synthesis. - 1989. -N. 4. - P.331-334.

67. Barnet K. Synthese und reaktionen von 4-azido-3-methyl-1,2-butadien // Angew. Chem. - 1985. - Bd.97. -N. 3. - S.231-232.

68. Kondo Y., Uchiyama D., Sakamoto Т., Yamanaka H. Synthesis and reactions of 5- (tributylstannyl)isoxazoles // Tetrahedron Lett. - 1989. - Vol.30. -N. 32. - P.4249-4250.

69. Великородов A.B. Взаимодействие аллил-К-фенилкарбамата с фенилгидразонами аренкарбальдегидов в присутствии N-натрийбензолсульфонилхлорамида // ЖОрХ. - 2004. - Т.40. - Вып. 10. -С.1539-1541.

70. Великородов А.В. Карбаматы и их производные в реакциях синтеза кислородсодержащих азагетероциклов // Сб. тр. конф. «Кислород-и серусодержащие гетероциклы» под ред. Карцева В.Г., т.1, М.: IBS PRESS, 2003. - С.206-208.

71. Великородов А.В., Зубков Ф.И., Ковалев В.Б. Взаимодействие аллил-Ы-фенилкарбамата с N-оксидом 5-метил-4,5-дигидро-ЗН-бензазепин-3-спироциклогексана // ЖОрХ. - 2005. - Т.41. - Вып.7. -С.1115-1116.

72. Великородов А.В., Имашева Н.М., Куанчалиева А.К., Поддубный О.Ю. Изучение некоторых конденсаций метил-М-(4-ацетилфенил)карбамата // ЖОрХ. - 2010. - Т.46. - Вып. 7. - С.975-979.

73. Десенко С.М., Орлов В. Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. // Харьков: Фолио, 1998. -148 с.

74. Aston J.G., Szasz О., Wolley H.W., Brickwedde F.G. Etude des cetones vinyliques R-CO-CH=CH2 par spectroscopic infrarouge, ultraviolette et hertzienne//J. Chem. Phys. - 1946. - Vol.14.-N. 2. - P. 67-79.

75. Joshi K.C., Jain R., Arora S. Studies in spiroheterocycles: Part X: Reactions of diazomethane with 3-aroylmethylene-indol-2-ones and synthesis of same novel fluorine containing spiro[cyclopropane-1,3'(3//)indol]-2'( 1 '//)-ones // Heterocycles. - 1987. - Vol. 26. - P.l835-1839.

76. Геворкян К.А., Папаян Г.Л., Чшмаритян С.Г., Акопян Н.Е. Противосудорожная активность производных оксиндола и 1,3-дизамещенных индолов // Хим.-фарм. журн. - 1988. - № 10. - С. 1203-1207.

77. Серов А.Б. Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения 3-[(£)-2оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов. Дис. ... канд. хим. наук.- Нижний Новгород, 2007. - 102 с.

78. Manikandan S., Raghunathan R. Flavindogenides as 27i-component in 1,3-dipolar cycloaddition reaction - an efficient synthesis of new class of dispiroheterocycles // Synth. Commun. - 2002. - Vol.32. - N. 23. - P. 35873594.

79. Casaschi A., Desimoni G., Faita G., Invernizzi A.G., Grunanger P. Retention of the configuration of oxindolin-3-ylidene dipolarophiles in the reaction with azomethine ylides from ninhydrin and secondary amino acids // Gazz. Chim. Ital. - 1993. - Vol.123. - P. 137-143.

80. Guan Y., Green M.A., Bergstrom D.E. Synthesis of compound libraries based on 3,4-diaminocyclopentanol scaffolds // J. Comb. Chem. - 2000. - Vol. 2.-P. 297-300.

81. Kornet M.J., Thio A.P. Oxindole-3-spiropyrrolidines and -piperidines. Synthesis and local anesthetic activity // J. Med. Chem. - 1976. - Vol. 19. - N. 7. - P.892-898.

82. Швец A.A., Курбатов C.B. Диастереоселективный синтез бис-спиросопряженных оксиндолов путем [3+2] диполярного циклоприсоединения // ХГС. - 2009. - № 7. - С.1087-1088.

83. Швец А.А. Синтез бис-спиросочлененных производных оксиндола с участием азометин-илидов. Автореф. дис. канд. хим. наук. - Ростов-на-Дону, 2010. - 25 с.

84. Schubert-Zsilavecz М., Likussar W., Gusterhuber D., Michelitsch A. 2i/-Isoindol-4,7-dione durch Addition von Azomethinyliden an 1,4-

Benzochinone // Monatshefte fur Chemie. - 1991. - Bd. 122. - N 5. - S. 383387.

85. Носачев С.Б., Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Тырков А.Г. Реакция 2-арил-1,1-дицианоэтенов с L-пролином и альдегидами // ЖОрХ. -2010. - Т. 46. - Вып. 5. - С.683-686.

86. Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Кривошеев О.О. Изучение реакций замещенных в ядре бензилиденмалононитрилов с азометинилидами, генерированных из аренкарбальдегидов и а-аминокислот // Мат. III междунар. научн. конф. Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов. Астрахань, 2009. - С. 59-61.

87. Azzarello J. Synthesis of pyrazolines // Gazz. Chim. Ital. - 1906. -Vol. 36.-P. 50-56.

88. Smith L.T., Pings W.B. The action of diazomethane upon a,(3-unsaturated ketones. I. Benzalacetophenone // J. Org. Chem. - 1937. - Vol. 2. -N. l.-P. 23-28.

89. Levai A. Synthesis and thermal decomposition of 3-aroyl-4-aryl-2-pyrazolines // Monatsh. Chem. - 1995. - Vol.126. - P.1245-1251.

90. Levai A. Synthesis of spiro-1-pyrazolines by the reaction of Z-3-arylidene-l-thioflavanones with diazomethane // Org. Prep. Proc. Int. - 2002. -Vol. 34.-N. 4.-P. 425-429.

91. Fateen A.K., Ali M.M. Synthesis of Д -spiropyrazolines. // Indian J. Chem. - 1972. - Vol. 10. - N. 10. - P. 968-970.

92. Sayed G.H., Kjosen N. Syntheses and spectroscopic characterisation of some new 3,5-bisaryl-2-pyrazoline derivatives. II // J.prakt. chem. - 1980. - Vol. 32. - N. 5. - P. 716-722.

93. Levai A., Cziaky Z., Jeko J., Szabo Z. Synthesis of 3-acyl-4-aryl-2-pyrazolines by the reaction of a,(3-unsaturated ketones with diazomethane // Indian J. Chem. - 1996. - Vol. 35B. -N. 10. - P. 1091-1096.

94. Levai A., Simon A., Jenei A., Kalman G., Jeko J., Toth G. Synthesis of spiro-l-pyrazolines by the reaction of exocyclic a,(3,y,5-unsaturated ketones with diazomethane // ARKIVOC. - 2009. - P. 161-172.

95. Szollosy A., Tischer Th., Kadas I., Токе L., Toth G. 1,3-Dipolar cycloaddition of 3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinoline-N-methoxycarbonyl methylide with Schiff bases // Tetrahedon. - 1999. - Vol. 55. - N. 23. - P. 7279-7288.

96. Levai A., Patanay T. Reaction ofis-2-arylidene-l-indanones, Z-aurones, Z-l-thioaurones and Z-2-arylidene-2,3-dihydro-l#-indol-3-ones with diazomethane // J. Heterocycl. Chem. - 1999. - Vol. 36. -N. 3. - P. 747-753.

97. Toth G., Levai A., Szollosy A., Duddeck H. Synthesis and conformational analysis of some spiropyrazoline isomers // Tetrahedron. - 1993. -Vol. 49.-P. 863-880.

98. Levai A. Synthesis of pyrazolines by the reactions of a,|3-enones with diazomethane and hydrazines // Khim. Geterotsikl. Soedin. - 1997. - N. 6. - P. 747-759.

99. Azizian J., Morady A.V., Jadidi K. Microwave-induced one-pot synthesis of some new spiro(indoline-3,2'-thiazolidine)-2,4'-(l//)-diones and bis[(spiro)indoline-3,2'-thiazolidine]-2,4'-(l//)-diones // Synth. Commun. -2000.-Vol. 30.-P. 537-542.

100. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 3. «Химия синтетических индольных систем» / Под ред. В.Г. Карцева. - М.: IBS PRESS, 2004.-С. 565.

101. Burton G., Ku T.W., Carr T.J., Kiesow Т., Sarisky R.T., Lin-Goerke J., Baker A., Earnshaw D.L., Hofmann G.A., Keenan R.M., Dhanak D. Identification of small molecule inhibitors of the hepatitis С virus RNA-dependent RNA polymerase from a pyrrolidine combinatorial mixture // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol. 15.-N. 6.-P. 1553-1556.

102. Murphy M.M., Schullek J.R., Gordon E.M., Gallop M.A. Combinatorial organic synthesis of highly functionalized pyrrolidines: identification of a potent angiotensin converting enzyme inhibitor from a mercaptoacyl proline library // J. Am. Chem. Soc. - 1995. - Vol. 117. - N. 26. -P. 7029-7030.

103. Кудрявцев K.B., Загуляева А. А. Катализируемое си-аминокислотами 1,3-диполярное циклоприсоединение азометинов и электрон-дефицитных алкенов // ЖОрХ. - 2008. - Т. 44. - Вып. 3. - С. 384393.

104. Grigg R., Gunaratne H.Q.N., Sridharan V. Decarboxylative transamination. A new route to spirocyclic and bridgehead-nitrogen compounds. Relevance to a-amino acid decarboxylases // Tetrahedron. - 1987. - Vol. 43. -N. 3.-P. 5887.

105. List B. Proline-catalyzed asymmetric reactions // Tetrahedron. - 2002. -Vol. 58.-P. 5573-5590.

106. Tsuge O., Kanemasa S., Ohe M., Yorozu K., Takenaka S., Ueno K. Simple generation of ester-stabilized azomethine ylides from 2-amino esters and carbonyl compounds. Stereochemistry of their cycloadditions// Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1987. - Vol. 60. - P. 4067-4078.

107. Dogan O., Koyuncu H., Carner P., Bulut A., Youngs W.J., Panzner M. New zinc(II)-based catalyst for asymmetric azomethine ylide cycloaddition reactions// Org. Lett. - 2006. - N. 8. - P. 4687-4690.

108. Tufariello J.J. Alkaloids from nitrones // Accounts of Chemical Research. - 1979. - Vol. 12. - P. 396-403.

109. Mzengeza S., Whitney R.A. Dipolar cycloaddition reactions of N-tetrahydropyranylnitrone // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1984. - P. 606607.

110. Варламов A.B., Зубков Ф.И., Турчин К.Ф., Чернышев А.И., Борисов Р.С. Стереохимия [3+2]циклоприсоединения акрилонитрила к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-ЗД'-циклогексана] // ХГС. - 2001. - № 10. - С. 1360-1368.

111. Варламов А.В., Зубков Ф.И., Чернышев А.И., Михайлов Н.М. // Тез. докл. III Всерос. Конгресса "Человек и лекарство", Фарммединфо, Москва, 1996. - С. 13.

112. Murahashi S.-I., Mitsui Н., Watanabe Т., Zenki S.-I. Tungstate catalysed oxidation of secondary amines with hydrogen peroxide. A novel transformation of secondary amines into nitrones // Tetrahedron Lett. - 1983. -Vol.24.-P. 1049-1052.

113. Black D. St.C., Crosier R.F., Davis V.C. 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of nitrones // Synthesis. - 1975. - N. 4. - P. 205-221.

114. Варламов A.B., Турчин Л.Ф., Чернышев А.И., Зубков Ф.И., Борисова Т.Н. Региоселекгивное присоединение стирола к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-3//-спиро[бенз-2-азепин-3,Г-циклогексана] // ХГС. -2000.-№5.-С. 703-704.

115. Carmona D., Lamata М.Р., Viguri F., Rodri'guez R., Fischer Т., Lahoz F., Dobrinovitch I.T., Oro L.A. Asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition reaction between a,(3-unsubstituted aldehydes and nitrones catalysed by well-defined iridium or rhodium catalysts// Adv. Synth. Catal. - 2007. - Vol. 349. -P. 1751-1758.

116. Takeuchi Y., Furusaki F. The chemistry of isoxazolidines // Adv. Heterocycl. Chem. - 1977. - Vol.21. - P.207-251.

117. Frederickson M. Optically active isoxazolidines via asymmetric cycloadditionreactions of nitrones with alkenes: applications in organic synthesis // Tetrahedron. - 1997. - Vol.53. - P. 403-425.

118. Mzengeza S., Whitney R.A. Asymmetric induction in nitrone cycloadditions: a total synthesis of acivicin by double asymmetric induction // J. Org. Chem. - 1988. - Vol.53. -N. 17. - P.4074-4081.

119. Mzengeza S., Yang C.M., Whitney R.A. A total synthesis of acivicin // J. Am. Chem. Soc. - 1987. - Vol. 109. -N. 1. - P.276-277.

120. Kasahara K., Iida H., Kibayashi C. Asymmetric total synthesis of (+)-negamycin and (-)-3-epinegamycin via enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition // J. Org. Chem. - 1989. - Vol. 54. - N. 9. - P.2225-2233.

121. Ooi H., Urushibara A., Esumi Т., Iwabuchi Y., Hatakeyama S. A Concise enantioselective synthesis of antimalarial febrifugine alkaloids // Org. Lett. - 2001. - Vol.3. - P. 953-955.

122. Rong J., Roselt P., Plavec J., Chattopadhyaya J. The synthesis and conformation of 2'- and З'-hypermodified tricyclic nucleosides and their use in the synthesis of novel 2'- or 3'-isomeric 4(7)-substituted isoxazolidine-nucleosides // Tetrahedron. - 1994. - Vol. 50. - P.4921-4936.

123. Великородов A.B. Синтез С-нитрозоалкил-М-арилкарбаматов и их некоторые реакции // ЖОрХ. - 2000. - Т. 36. - Вып. 2. - С.256-262.

124. Mehrdad М., Faraji L., Jadidi К., Eslami P., Sureni H. A regioselective and diastereoselective synthesis of new spiro-isoxazolidines via 1,3-dipolar cycloaddition of stable isatin ketonitrone and various dipolarophiles // Monatsh. Chem. - 2011. - P. 1-5.

125. Sheldrick G.M. SHELXS-97. Program for the Solution of Crystal Structures. Univ. of Gottingen, Germany, 1997.

126. Sheldrick G.M. SHELXL-97. Program for the Refinement of Crystal Structures. Univ. of Gottingen, Germany, 1997.

127. Практикум по органической химии. Под ред. Потапова В.М. М. Мир, 1979.-Т. 2.-С. 150.

128. Pat. USA. 4216319. Synthesis of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines using benzylcyanoacetal intermediates // Yeowell D.A., Swaringen R.A. - Publ. 5.08.1980.

129. Беккер X., Домшке Г., Фангхенель Э., Фишер М. и др. Органикум: В 2-х т. Т.2: Пер. с нем.. - М.: Мир, 1992. - С. 268, 285.

130. Tacconi G., Righetti P.P., Desimoni G. Synthesis of isatin ketonitrone // J. prakt. Chem. - 1980. - Bd.322. - S. 679-681.

У ГВРРЖДЛЮ

. >■ Ю"/ Т

Проректор но научной работе ^•>>ГОУ ВПО ЛГМА

„ 1 *'"« ^ Л ""Ч

* л«. Чпроф. 11анов A.A.

S, - ' - / »

J L'f A tt ^ k i"1

Протокол

испытаний на противогрибковую активность карбаматов, синтезированных на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета

1. Дата и место проведения работы: сентябрь 2010 - декабрь 2011 года, кафедра дерматовенерологии ГОУ ВПО «Астраханская государственная

медицинская академия».

2. Объекты испытаний:

1. 2-(1 -Фуран-2-ил)бут-3-енил)-3-фенилизоксазолидин-5-ил)метил-фенилкарбамат (АВ17)

2. 2-(4-Пиридин-2-ил)бут-3-енил)-3-фенилизоксазолидин-5-ил)метил-М-фенилкарбамат (АВ 18)

3. [(25'*,56'*,11Ь5'*)-5,7,7-Триметил-5-этил-1,2,5,6,7,11Ь-гексагидро изоксазоло[3,2-<я] [2]бензазепин-2-ил]метилфенилкарбамат (АВ 19)

3. Цель испытаний:

Поиск в ряду карбаматов соединений с фунгицидной и фунгиостатической активностью. Установление корреляционных зависимостей «структура - активность» в ряду исследованных соединений.

4. Объем и содержание работы:

Изучение противогрибковой активности проводилось в соответствии со стандартом М27 методом серийного разведения N00X8 [1,2] в плотной и жидкой среде Сабуро [3]. К серийно разведенному препарату в пробирке

добавляли взвесь микроорганизма и определяли минимальную концентрацию вещества, способную задерживать рост тест-культуры. В качестве тест-культур использовали микроорганизмы Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Candida albicans.

Пробирки термостатировали при 24 ± 3 °C в течение 7 суток (Candida albicans) и 30 суток (Microsporum canis, Trichophyton rubrum). С целью определения характера действия препарата (фунгистатическое (ФС) или фунгицидное (ФЦ) производили высевы на чашки Петри с суслом-агаром из всех пробирок. Чашки помещали в термостат при 24 ± 3 °С в течение 7 суток (Candida albicans) и 30 суток (Microsporum canis, Trichophyton rubrum).

[1]. Espinel-Ingroff F., Boyle K., Sheehan D.J. In vitro untifunginal activities of voriconzole and reference agent as determined by NCCLS methods: review of the literature//Mycopathologia. -2001. - Vol. 150. P. 101-115.

[2]. Rex J.H., Pfaller M.A., Galgiani J.N., Bartlett M.S., Espinel-Ingroff A., et.al. Development of interpretive breakpoints for antifungal susceptibility testing: conceptual framework and laboratory medicine. *Ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1966.

[3]. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. -М.: Медицина для всех. 2003.- С. 199.

5. Результаты испытаний:

Результаты испытаний противогрибковой активности представлены в таблице.

Противогрибковая активность некоторых азагетероциклов с карбаматной функцией (в числителе - фунгистатическое действие, в знаменателе -

фунгицидное действие)

Соединение Концентрация, мкг/мл*

Microsporum Trichophyton Candida albicans

canis rubrum

АВ19 100** 100 320**

200 200 640

АВ17 160 160 100

320 320** 200**

АВ18 160** 320 320**

320 640** 640

эконазол 40 40 40

80 80 80**

6. Выводы

Исследованные карбаматы проявляют противогрибковую активность, которая зависит как от природы гетероцикла, так и электронной природы заместителей в гетероцикле. Из исследованных соединений наибольшей активностью обладают препарат АВ19. Заключение

Препараты АВ19 рекомендуются для расширенных испытаний.

Доцент кафедры дерматовенерологии ГОУВПОАГМА, ~ (У Дегтярев О.В.

д.м.н.

Протокол

первичных испытаний на противомикробную активность некоторых гетарилкарбаматов, синтезированных на кафедре органической и

фармацевтической химии Астраханского государственного университета

1. Дата и место проведения работы: сентябрь 2010-сентябрь 2011 г., Астраханский государственный университет, кафедра биотехнологии и биоэкологии.

2. Объекты исследований: азотсодержащие гетероциклы с карбаматной функцией: соединения AB 1-АВ7.

3. Цель испытаний:

Проведение первичных испытаний с целью поиска в ряду синтезированных соединений с противомикробной активностью.

4. Объем и содержание работы:

4.1. Первичные испытания соединений на антимикробную активность проводились в следующем объеме:

Противомикробную активность изучена в отношении музейного штамма стафилококка {Staphilococcus aureus 209), а также Е. Coli, (Ol 8).

4.2. Антимикробную активность определяли по методике.

Исследована резистентность культур условнопатогенной микрофлоры организма человека к синтезированным соединениям методом прямой диффузии в питательную среду (МПА) и методом бумажных дисков в чашках Петри, предварительно засеянных суспензиями выделенных микроорганизмов в разведениях 1x10 микробных тел в 1 мл. Соединения вносили в лунки питательной среды в объеме 25 мкл, начиная со стартовых концентраций 1 мг в 1 мл растворителя - диметилсульфоксида (ДМСО). После внесения растворов соединений микроорганизмы культивировали при 37 °С.

4.3. Оценка результатов

Оценку результатов чувствительности осуществляли измерением диаметра зоны задержки роста (ДЗЗР) микроорганизмов вокруг лунки, учитывая диаметр лунки в мм через каждые двое суток в течение двух недель, контролируя динамику устойчивости исследуемых микроорганизмов или снижения подавления развития микроорганизмов под влиянием соединений за время наблюдения. Препаратом сравнения служил гентамицин в дозе активности 40 мг/мл. Дополнительно оценку резистентности культур исследуемых микроорганизмов проводили согласно принятой классификации.

5. Результаты испытаний

Результаты испытаний веществ подвергались статистической обработке (табл.).

Таблица

!й

Диаметр зоны задержки роста колоний исследуемых микроорганизмов, мм

Соединение St. aureus 209 E. coli 0 18

ABl 12,0±0,5* 10,5+0,2*

АВ2 18,0±1,2* 19,8±0,05**

АВЗ 27,1±0.1*** 25,0±1,7***

АВ4 10,0±1,6* н/и

AB 5 22,0±0,1*** н/и

AB 6 12,8±0,08* н/и

AB 7 7,8±0,1* 15,0±1,1**

Гентамицин 38,6±0,08*** 18,0±1,5**

н/и - не испытано, 0 - устойчивые, малочувствительные, * чувствительные, высокочувствительные.

6. Заключение

Наибольшую активность проявляет соединение АВЗ, АВ5.Соединения ABl, АВ4, АВ6 малочувствительны в отношении исследованных микроорганизмов.

Егоров М.А.

Сухенко J1.T.

Заведующий кафедрой биотехнологии и биоэкологи, д.б.н., профессор

Доцент кафедры биотехнологии и биоэкологи, к.б.н.