Однореакторные взаимодействия в синтезе новых полигетероатомных производных гидроазоловых и -азиновых рядов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Тумский Роман Сергеевич

• Тумский Роман Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Тумский Роман Сергеевич

Введение

Глава 1. Карбонильные субстраты в синтезе функционально замещенных гетероциклических соединений гидроазоловых и -азиновых рядов (литературный обзор)

1.1 Взаимодействие сопряженных карбонильных соединений с ^С-нуклеофильными реагентами

1.1.1 Реакции гетероциклизации (тио)карбамидных производных и других К-нуклеофилов с карбонильными субстратами

1.1.2 Взаимодействие с циклическими С-нуклеофилами. Реакции алкилирования и циклоконденсации

1.2 Реакции циклоприсоединения в ряду моно- и диенонов

1.3 Мультикомпонентные взаимодействия в синтезе гидроазолов и -азинов

1.4 Биологическая активность и другие практически полезные свойства

азолов, азинов и их насыщенных аналогов

Глава 2. Реакции гетероциклизации насыщенных и сопряженных карбонильных и тиокарбамидных субстратов в синтезе пяти-, шестичленных полигетероатомных систем (обсуждение результатов)

2.1 Синтез исходных карбонильных соединений

2.2 Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения в ряду сопряженных моноенонов

2.2.1 Циклоприсоединение бензиламинового илида к сопряженным моноенонам

2.2.2 Циклоприсоединение этилового эфира ^бензилиденглицина к 3-арил-1 -(пиридин-2-ил)-2-пропен-1 -онам

2.2.3 Циклоприсоединение саркозинового илида к сопряженным моноенонам

2.3 Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения в ряду несимметрично построенных диенонов

2.3.1 Циклоприсоединение бензиламинового илида к несимметрично построенным диенонам

2.3.2 Циклоприсоединение саркозинового илида к несимметрично построенным диенонам

2.4 Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения в ряду кетонов Манниха

2.5 Синтез полифункционализированных гидропиримидинов

2.6 Синтез спиросочлененных гидропиримидинтионов

2.7 Трёхкомпонентный синтез производных пиримидинтионового

ряда

Глава 3. Биологическая активность некоторых карбонильных

субстратов и продуктов их гетероциклизации

Глава 4. Экспериментальная часть

4.1. Физико-химические методы, используемые в работе

4.2 Синтез исходных карбонильных соединений

4.3 Синтез 3' -бензоил-4'-арил-5'- фенилспиро [индолин-3,2'-пирролидин] -2-онов

4.4 Синтез 3'-(2-пиколиноил)-4'-арил-5'-фенилспиро[индолин-3,2'-пирролидин]-2-онов

4.5 Синтез этил 3-арил-5-фенил-4-(пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-2-карбоксилатов

4.6 Синтез 1' -метил-4'-(гет)арил-3'-(гет)ароилспиро [индол-3,2'-пирролидин] -2(1Н)-онов

4.7 Синтез 4-арил-5-фенил-пирроло-(спиро[2.3'']-оксиндол)-спиро[3.2']6'-арилметилиден циклогексанонов

4.8 Синтез 1-Ы-метил-4-(гет)арил-пирроло-(спиро[2.3"]-оксиндол)-спиро[3.2']6'-(гет)арилметилиден циклогексанонов

4.9 Синтез 4-арил-5-фенил-пирроло-(спиро[2.3'']-оксиндол)-спиро[3.2']6'-(арилметилиден)циклогексанонов

4.10 Синтез 1-Ы-метил-пирроло-(спиро[2.3"]-оксиндол)-спиро[3.2']6'-(арилметилиден)циклогексанонов

4.11 Синтез 5-[1-(гет)арил-3-оксо-3-(пиридин-2-ил)пропил]-2-(тио)оксодигидропиримидин-4,6(1Н,5Н)-дионов

4.12 Синтез 7,11-диарил-3-тиоксо-2,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1,5,9-трионов

4.13 Синтез 6-[2-(диалкиламино)этил]-4-(2-арил)-3,4-ди-гидро-1Н-

пиримидин-2-тион гидрохлоридов

Выводы

Список использованных источников

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Однореакторные взаимодействия в синтезе новых полигетероатомных производных гидроазоловых и -азиновых рядов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Насыщенные аналоги гетероциклов азоловых и азиновых рядов как природного, так и синтетического происхождения являются структурной основой эндогенных регуляторов клеточного метаболизма, участвующих в осуществлении важнейших процессов жизнедеятельности, в том числе, синтезе белка, формировании иммунной системы, реализации механизмов передачи наследственности растительных и животных организов.

Синтетические представители гидроазоловых и -азиновых рядов позволяют расширить медико-биологические возможности природных биорегуляторов. Получены соединения потенциально перспективные как иммуномодуляторы, регуляторы ферментативной активности и растительного морфогенеза, антимикробные, фунгицидные, антиоксидантные препараты.

Данные виды биологической активности указывают на приоритетность направления по созданию новых лекарств, а также средств защиты растений и животных. В связи с дестабилизацией экологической обстановки и полирезистентностью различных патогенов возрастает потребность в пестицидах нового поколения, что определяет актуальность данной работы, направленной на разработку однореакторных методов получения синтетических аналогов природных биорегуляторов.

Перспективными субстратами синтеза новых сложно построенных представителей гидроазоловых и -азиновых рядов являются синтетически доступные насыщенные и сопряженные (амино)карбонильные и (тио)карбамидные производные различных рядов как мультицентровые соединения, позволяющие осуществлять молекулярное моделирование посредством реакций циклоконденсации и циклоприсоединения, что свидетельствует о целесообразности данного исследования.

Реакции циклоприсоединения кросс-сопряженных моноенонов и диенонов симметричного строения широко представлены в литературе,

однако, теоретические аспекты этих взаимодействий, включая регио- и стереохимию процесса, изучены недостаточно. Кроме того, в случае циклоприсоединения диенонов с разными периферическими заместителями вопрос о регио- и стереохимии ставится особенно остро по причине наличия двух неэквивалентных реакционных центров у исходных диполярофилов. В литературе имеются лишь единичные примеры подобных взаимодействий. Также ограниченно представлены данные об использовании диполярофилов, генерирующихся непосредственно в ходе циклоприсоединения из насыщенных и сопряженных Р-аминокетонов. Настоящее исследование выполнено в русле указанных проблем, что определяет его актуальность.

В связи с этим, изучение химического поведения полифункциональных сопряженных и насыщенных (амино)кетонов и тиокарбамидов с получением ранее неизвестных сложно построенных гетероциклических систем, а также исследование реакции кросс-сопряженных моно- и диенонов несимметричного строения с циклическими (тио)карбамидными производными ((тио)барбитуровая кислота) в условиях реакции Михаэля, разработка препаративной методики синтеза производных

пиримидинтионового ряда посредством трёхкомпонентной конденсации между кетонами Манниха, тиомочевиной и ароматическими альдегидами в условиях апротонного кислотного катализа и изучение реакции циклоприсоединения моно- и диенонов (не)симметричного строения, насыщенных и сопряженных Р-аминокетонов к различным азометин-илидам представляет научный и практический интерес.

Цель диссертационной работы - разработка методик регио- и стереонаправленного синтеза сложно построенных потенциально биологически активных гетероциклических систем гидроазоловых и -азиновых рядов посредством взаимодействия насыщенных и сопряженных карбонильных субстратов с нуклеофилами различной природы, а также с азометин-илидами в качестве 1,3-диполей.

Для достижения этой цели были поставлены и решены следующие задачи:

Осуществление реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения в ряду сопряженных моно- и диенонов различного строения, а также кетонов Манниха, приводящих к синтезу производных (спиро)пирролидинового ряда;

Решение вопросов стерео- и региоселективности реакций циклоприсоединения;

Установление схем циклоприсоединения, объясняющих реализацию определённого стерео- и региохимического результата;

Разработка оптимальных условий синтеза дигидропиримидинов путём взаимодействия 3-арил-1-(пиридин-2-ил)-2-пропен-1-онов с С-нуклеофилами;

Получение производных пиримидинтионового ряда посредством однореакторного взаимодействия кетонов Манниха, ароматических альдегидов и тиомочевины;

Идентификация, установление тонкой структуры синтезированных соединений, стереохимические отнесения с помощью методов ИК, ЯМР 1Н и

13

13С (в том числе с применением двумерной спектроскопии HSQC, HMBC, COSY, NOESY), а также рентгеноструктурного анализа;

Изучение некоторых аспектов биоактивности синтезированных соединений, в том числе с применением виртуального скрининга.

Научная новизна. Впервые в качестве субстратов 1,3-диполярного циклоприсоединения использованы 3 -арил-1 -(пиридин-2-ил)-2-пропен-1 -оны и 3-арил-1-(пиридин-3-ил)-2-пропен-1-оны, (не)симметричные

биарилметилиденциклогексаноны, а также насыщенные и сопряженные кетоны Манниха. На основании анализа тонкой структуры продуктов установлена стереоселективность и регионаправленность взаимодействия, протекающего как тандемный синхронный процесс 1,3-диполярного циклоприсоединения. Показано, что в зависимости от типа азометин-илида присоединение к данным субстратам приводит к разному региохимическому результату. Выявлено влияние природы и положения заместителей в

арильной части диполярофилов на соотношение мажорных и минорных региоизомеров.

Впервые осуществлено взаимодействие моно- и диенонов несимметричного строения с (тио)барбитуровой кислотой, протекающее в условиях реакции Михаэля с получением ранее неизвестных производных гидропиримидинового и гидропиримидинтионового ряда, в том числе спиросочлененных. Установлено, что при синтезе данных систем конкурирующая реакция Кневенагеля не имеет места, а для продуктов присоединения (тио)барбитуровой кислоты к моноенонам характерна кето-енольная таутомерия. Для синтеза гидропиримидинтионов предложено альтернативное трехкомпонентное взаимодействие посредством каскада реакций Кневенагель-Дильс-Альдер, приводящее к высоким выходам целевых продуктов.

Впервые проведены реакции между насыщенными Р-аминокетонами алициклического и алифатического рядов, ароматическими альдегидами и тиокарбамидами в условиях апротонного кислотного катализа с образованием ранее неизвестных функционально замещенных циклических тиокарбамидов дигидропиримидинового ряда.

Химическое и пространственное строение новых сложно построенных гетероциклических соединений и полиядерных молекулярных ансамблей гидроазоловых и -азиновых рядов, а также схемы реакций и механизмы их

1 13

реализации представлены на основании данных ИК, ЯМР Н и С, в том числе с применением двумерной гомо- и гетероядерной спектроскопии (HSQC, HMBC, COSY, NOESY 2D), а также рентгеноструктурного анализа.

Полученные новые данные расширяют известные представления о химии многоцентровых карбонильных, аминокарбонильных и тиокарбамидных соединений.

Практическая значимость. Предложены эффективные, доступные и экологичные способы получения новых полизамещенных, в том числе спиросочлененных производных гидроазоловых и гидроазиновых рядов,

представляющих интерес для дальнейшего изучения в качестве потенциальных регуляторов растительного морфогенеза, цитотоксикантов и антимикробных средств.

Впервые проведена экотоксикологическая оценка новых соединений гидроазиновых рядов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработка препаративных и теоретических аспектов синтеза полизамещенных, конденсированных и спиросочлененных пирролидинов в зависимости от природы карбонильного субстрата и 1,3-диполя;

2. Выявление особенностей химического поведения кетонов Манниха и азахалконов в реакциях 1,3-циклоприсоединения;

3. Разработка оптимальной методики синтеза дигидропиримидинов в условиях реакции Михаэля посредством взаимодействия 3-арил-1-(пиридин-2-ил)-2-пропен-1-онов с С-нуклеофилами;

4. Установление нового направления химии кетонов Манниха как эффективных субстратов трехкомпонентного синтеза производных пиримидинтионового ряда в условиях апротонного кислотного катализа;

5. Идентификация и установление тонкой структуры синтезированных

1 13

соединений, с помощью методов ИК, ЯМР Н и С спектроскопии (в том числе с применением двумерной корреляционной спектроскопии HSQC, HMBC, COSY, NOESY), а также рентгеноструктурного анализа;

6. Выявление в рядах синтезированных соединений эффективных и экологически безопасных регуляторов растительного морфогенеза, перспективных в плане дальнейшего изучения цитотоксикантов и противоопухолевых препаратов.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных и российских научных конференциях: Всероссийской интерактивной (с международным участием) конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2016, 2017, 2018 гг.), ХХ, XXI Менделеевском съезде по общей и

прикладной химии (Екатеринбург, 2016, Санкт-Петербург, 2019), Международном молодежном научном форуме "Ломоносов" (Москва, 2016, 2017, 2018, 2019 гг.), молодежной школе-конференции (Санкт-Петербург, Репино, 2016 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием "Синтез, анализ и технологии в контексте зеленой химии" (Астрахань, 2017 г.).

Публикации по теме работы. По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, из них 6 статей в журналах перечня ВАК, в том числе 2 статьи зарегистрированы в библиографической базе данных Scopus.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного рассмотрению синтеза гидроазолов и -азинов, в том числе методами мультикомпонентного взаимодействия, обсуждение результатов исследований, методики химических и биохимических экспериментов, выводы и библиографический список, состоящий из 120 наименований. Работа изложена на 155 страницах, включает 31 таблицу, 30 рисунков.

ГЛАВА 1

КАРБОНИЛЬНЫЕ СУБСТРАТЫ В СИНТЕЗЕ ФУНКЦИОНАЛЬНО

ЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ГИДРОАЗОЛОВЫХ И -АЗИНОВЫХ РЯДОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) 1.1 Взаимодействие сопряженных карбонильных соединений с N,0-

нуклеофильными реагентами 1.1.1 Реакции гетероциклизации (тио)карбамидных производных и других ^нуклеофилов с карбонильными субстратами

Гетероциклические соединения азинового и азолового рядов представляют собой значительный класс органических веществ, обладающих широким спектром биологической активности. Методы получения таких гетероциклических соединений основаны, главным образом, на реакциях циклизации карбонильных субстратов и различных нуклеофильных агентов.

Разработка методов синтеза азотсодержащих гетероциклов с заданной структурой и свойствами - важная задача синтетической органической химии. Подавляющее большинство методов синтеза включает [4 + 2] и 1,3-диполярное циклоприсоединение к ненасыщенным атомам углерода или циклоконденсация функционально замещенных мономеров [1-2]. В литературе эти два типа реакций часто объединяются под названием «гетероциклизация», в которой молекула гетероцикла формируется с участием двух, трех и более молекул, содержащих различные гетероатомы.

В частности, циклизация а-аминоазинов (Х=Н) под действием бифункциональных соединений (галогенкетонов) приводит к азолоазинам, в то время как конденсация орто-диаминоазинов (Х=МИ2) с дикарбонильными реагентами ведет к конденсированным пиразинам [3].

Авторами изучена реакция взаимодействия о-галогенанилинов с енолятами кетонов (генерируемыми в щелочной среде из кетонов) при УФ -облучении и обнаружена её региоселективность в синтезе целевых индолов [4]. Образование продуктов происходит через о-аминобензилкетонный интермедиат по SRN1-механизму. Метод дает возможность получать 2-, 2,3- и 3-алкилиндолы, а также индолы с заместителями (Ме, ОМе, РИ, СООН) в различных положениях индольного кольца с высокими и даже количественными выходами (40-100%).

40 - 100%

к1 =Н, Р.2=н, Ме, I - Рг, Р1 +^=(СН2)4

Исследователями рассмотрена реакция гидразинов с тетракетонами, имеющими электронодонорные заместители в бензольном кольце [5]. В зависимости от структурных особенностей исходных субстратов, а также от условий проведения самой реакции возможно образование 3,3'-бипиразолов либо монопиразолов.

N

Аг \

Ar.Fi, выход (%): С6Н4ОН -4, Н, 53 или РИ, 42 Р

Подобные системы (3,5'-бипиразолы) получают обработкой гидразинами а-пиразолилдикетонов с различными заместителями в пиразольном кольце [6].

Если в реакции с замещенным фенилгидразином использовать сложный эфир щавелевоуксусной кислоты, то получаются производные пиразола, находящиеся в кето-енольных формах в соотношении 1:1 [7]. Реакцию проводят в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия.

Предложен [8] метод синтеза 3,5-диарил-4-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-пиразолов на основе термической внутримолекулярной циклоконденсации ароилгидразонов 2-фенацил-Ш-имидазола в присутствии триэтиламина.

Производные 1,4,5-триарилимидазол-2-тионов получены авторами [9] конденсацией бензоина с различными ^замещенными тиомочевинами. Синтез проводили в присутствии различных твердых неорганических катализаторов под действием микроволнового излучения.

Авторами [10] предложен двустадийный синтез 4,5,6,7-1Н-индазолов. Первый этап - конденсация изопропилацетоацетата с ароматическими альдегидами в присутствии метиламина в этаноле с образованием циклических Р-кетоэфиров. Далее эфиры нагревают с гидразингидратом в спиртовой среде, получая соответствующие замещенные индазолы с выходом 70-82%.

В литературе [11] упоминается реакция триаминогуанидина с ацетилацетоном, приводящая

взаимодействия к 3,6-ди(3,5-

диметилпиразол-1-ил)-1,4-дигидро-1,2,4,5-тетразину. Далее при окислении получают ароматический тетразин, широко использующийся для модификации тетразинового кольца в реакциях нуклеофильного замещения [12, 13].

1,3-Дикетоны хорошо известны как структурные блоки, используемые в получении различных азолов и других гетероциклических систем. Авторами [14] описаны химические свойства 2-ароилциклогексанонов в реакциях с бинуклеофилами при синтезе некоторых пятичленных гетероциклов. Так, подобные 1,3-дикетоны реагируют с гидразингидратом с образованием пиразолов, в то время как реакция с гидроксиламином в любых

соотношениях дает соответствующие 4,5,6,7-тетрагидро-2,1-бензизоксазолы, а взаимодействие с о-фенилендиамином в кипящей ледяной уксусной кислоте приводит к 2-спироциклогексилимидазолинам.

Аг = р-МеС6Н4; /)-Ы02С6Н4; р-ВгС(1Н4; 3,4-(МеО)2С6Нз

Одним из наиболее распространенных субстратов при формировании различных гетероциклических структур является ацетоуксусный эфир. Реакции взаимодействия ацетоуксусного эфира с различными (гет)ариламинами - удобный метод аннелирования азинового фрагмента [15]. Способность Р-кетоэфира реагировать по сложноэфирной, кетонной или активной метиленовой группе дает возможность варьировать структуру образующегося цикла. В реакциях ацетоуксусного эфира с а-аминопроизводными азотистых гетероциклов возможна различная региоориентация циклоконденсаций, которая обусловлена возможностью атаки по атомам углерода, либо по эндогетероатому исходного гетариламина, что позволяет синтезировать конденсированные как моно-, так и диазиновые системы.

Известно [16], что в реакциях ацетоуксусного эфира с арил- и гетариламинами в условиях кинетического контроля образуются аминокротонаты. Циклизация ариламинокротонатов со свободным о-положением по отношению к МИ2-группе в условиях термического контроля - основа классического метода синтеза хинолиновых производных по Конраду - Лимпаху. Оптимизированы [17] условия получения полифункциональных производных хинолина при термической циклизации с выходами до 85%.

При взаимодействии производных анилинов с этилароилацетатным эфиром в присутствии полифосфорных кислот образуются замещенные 2-арил-4-хинолоны [18]. Как показано авторами в [19], этот подход может быть использован в комбинаторной химии с целью получения хинолонов с заместителями во всех возможных положениях при применении метансульфоновой кислоты в качестве катализатора.

Циклоконденсация диэтилового эфира щавелевоуксусной кислоты с мочевиной в присутствии этилортоформиата приводит к образованию диэтил-2-гидроксипиримидин-4,5-дикарбоксилата с выходом 48% [20].

Замещенные бензпиридазины получены группой Оошаа [21] с хорошими выходами (65-80%) и независимо от природы заместителя в ароматическом кольце.

3-Бензил-9-диэтиламинобензо[ё,е]циннолин-7-он был получен [22] с выходом 60% при взаимодействии диэтиламино-5-фенилэтинил-1,4-нафтохинона с гидразином. В отсутствие диэтиламиногруппы (X = Н) реакция 5-этинилзамещенных хинонов с Н-нуклеофилами приводит к образованию семичленного диазепинового кольца. В случае 2,3-диметилзамещенного 5-фенилэтинил-1,4-нафтохинона конденсация с молекулой гидразина не происходила, а интермедиат подвергался восстановительной циклизации с образованием нафто[1,8-Ье]пирана.

X = Е^Ы

Взаимодействием бензилиденфталида или ангидрида тетрагидрофталевой кислоты с тиосемикарбазидом при нагревании получены производные азолоизоиндола [23]. При проведении реакции ангидрида тетрагидрофталевой кислоты с тиосемикарбазидом в кипящем диметилформамиде в присутствии ацетата натрия образуется соединение ряда 1,3,4-оксадиазола.

При конденсации амидразона бензойной кислоты с эквимолярным количеством фталевого ангидрида образуется продукт ацилирования, который при нагревании в вакууме превращается в 2-фенил-5Н-1,2,4-триазоло[5,1-а]индол-5-он [24].

Аналогично протекает конденсация фталевого ангидрида с бисамидразоном щавелевой кислоты [25]. При нагревании эквимолярных количеств реагентов в ДМФА образуется битриазолоизоиндолдион с выходом 50%.

Синтез бактерицидных оксимов тетрагидробензизоксазола описан в [26]. Например, взаимодействие 6-бензоил-3-метокси-2-циклогексен-1-она с гидроксиламином приводит к образованию смеси оксима (10%) и простого эфира ряда изоксазола (34%).

О-эфиры оксимов тиазола получены циклизацией соответствующих а-галогенкетонов с тиомочевиной [27].

Реакция оксима 3-метил-1-фенилпиразол-4,5-диона с бензиламином при нагревании в этаноле приводит к производному оксазолопиразола с выходом 69% [28].

Замещенные 2Н-индол-2-оны, полученные в [29] конденсацией изатина с рядом ароматических кетонов, при обработке гидроксиламином по карбонильной группе бензоильного фрагмента образовывают соответствующие оксимы. Далее оксимы вступают в реакцию гетероциклизации в присутствии концентрированной Н2Б04, при этом получаются целевые спиро-2(1Н)-оны.

Среди кетонов особый интерес в плане синтеза на их основе гетероциклических соединений представляют а,Р-ненасыщенные кетоны, поскольку они содержат химически активную кратную связь, сопряженную с карбонильной группой, что позволяет проводить с ними разнообразные нуклеофильные превращения [30-33].

Реакция конденсации моноенонов, содержащих различные заместители в ароматических кольцах, с карбонатом гуанидина при кипячении в ДМФА приводит к 2-амино-4,6-диарилпиримидинам [34].

Р!5

МН2

к4 + НМ=( • Н2СО; N4,

,Р!5

,Я4

ЯЗ

N1-1.

И=К'=Я2=К3=Я4=Н; к'=С1, Я=К2=К3=К4=Я5=Н; Я'=ОМе, Я2=Я3=Я4=Я5=Н; Я=ОН, R'=R2=R3=R4=R5=H; R=R3=OH, RI=R2=R4=R5=H; R=OH, R2=Me, RI=R3=R4=R5=H; RI=C1, Я=Я2=Я3=Я4=Н, Я5=С1; я'=Ме, Я=Я2=Я3=Я4=Н, К5=С1; R1=Me, Я=Я2=Я3=Н, Я4=Я5=ОМе; Я|=ОМе, R=R2=R3=H, R4=R5=OMe.

Реакцией халкона с тиомочевиной в условиях основного катализа (этилат натрия) при кипячении в этаноле выделен 4-(пиридин-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)пиримидин-2(1Н)-тион [35]. Дальнейшее его превращение под действием гидразина в спиртовой среде приводит к образованию соответствующего гидразона.

В ИК-спектре пиримидинтиона обнаружена тионная группа С=Б (1270 см-1) и полоса МН-группы в области 3433-3490 см-1. В ЯМР 1Н спектре присутствуют сигналы протонов тиофенового кольца при 7.28, 7.94 и 8.11 м.д., а также найден синглет МН-фрагмента при 8.82 м.д. Гидразинопиримидин представлен в ИК-спектре характеристичными колебаниями при 3212 см-1 (МН2) и при 3184 см-1 (МН). В ЯМР-1Н спектре наблюдается широкий синглет при 8.93-8.95 м.д. (МН2, МН).

Подобные системы соединений были изучены в работах [36-39]. Авторами [36] предложен новый подход к получению 4,6-диарил-пиримидин-2-(ти)олов. Новизна заключается в проведении реакции под действием микроволнового излучения на твердой подложке (реакционная смесь адсорбирована на цеолит с добавкой AlQ3) в отсутствии растворителей.

в

ЫиОН

Выходы продуктов составили 30-75%. Данная методика позволяет значительно сократить время реакции (до 10 минут) и получить целевые соединения, зачастую, с хорошими выходами.

В ИК-спектре в области 3380 см-1 и 3100 см-1 обнаружены слабые

полосы (свободная и связанная ОН-группа), что свидетельствует об

1 1 ^

образовании пиримидинового кольца. В ЯМР-спектрах (Ни С) наблюдаются сигнал протона Н-5 пиримидинового кольца при 7.7-8.0 м.д. (широкий синглет) и сигнал атома углерода С-5 в области 107-117 м.д.

Trivedi et а1. [38] использовали более сложный по строению субстрат (диазокетон) для подобной гетероциклизации в условиях основного катализа.

Также авторами предложен вероятный механизм протекания реакции:

к

Гетероциклизация сопряженных енонов открывает путь к синтезу производных изоксазола [39].

Так, синтез производных 3,5-диарилизоксазолина с выходами 63-78% на основе халконов и гидрохлорида гидроксиламина при комнатной температуре с использованием ионной жидкости описан в [40].

Например [41], 3,5-диарилизоксазолы могут быть получены путем региоселективной реакции халконов с гидроксиламином с применением карбоната калия в качестве твердой подложки и под действием микроволнового излучения. Однако, такой подход имеет ограниченную область применения из-за жестких условий самой реакции.

Поэтому для синтеза 3,5-дизамещенных изоксазолов авторами [42] была использована новый метод циклизации а,Р-ненасыщенных кетонов различной природы под действием К-гидрокси-4-толуолсульфоамида.

Я1 = РЬ, Я2 = Ме; Я1 = 4-Ме-С6Н4, Я2 = Ме; Я1 = 4-К02-С6Н4, Я2 = Ме; Я1 = 4-С1-С6Н4, Я2 = Ме; Я1 = 4-В1--С6Н4, Я2 = Ме; Я1 = РЬ, Я2 = РЬ; Я1 = 4-Ме0-С6Н4, Я2 = РЬ; Я1 = 4-С1-С6Н4, Я2 = РЬ; Я1 = 2-Шгу1, Я2 = РЬ; Я1 = 2-рупёу1, Я2 = РЬ; Я1 = РЬ, Я2 = 4-К02-С6Н4; Я1 = 4-С1-

С6Н4, Я2 = 4-Ш2-С6Н4; Я1 = Б1угу1, Я2 = РЬ; Я1 = ЕЮ2С, Я2 = РЬ

Такой способ синтеза отличается простотой, эффективностью и высокой региоселективностью благодаря использованию К-гидрокси-4-толуолсульфоамида. Это обосновано самим тозильным фрагментом, который повышает нуклеофильность атома азота в К-гидрокси-4-толуолсульфоамиде, что благоприятно для подобных превращений. Кроме того, тозильная группа является легко уходящей, что также облегчает протекание данной региоселективной реакции. Далее представлен вероятный механизм гетероциклизации а,Р-ненасыщенных кетонов:

На первом этапе получается промежуточный аддукт путем присоединения К-гидрокси-4-толуолсульфоамида через нуклеофильный атом азота к электрон дефицитному атому углерода при двойной связи в а,в-ненасыщенном кетоне. Далее происходит отщепление тозильного фрагмента в виде 4-толуолсульфокислоты и образование промежуточного оксима, который при циклизации дает 5-гидроксилизоксазолин. В итоге, при дегидратации 5-гидроксилизоксазолина образуется целевой продукт.

Таким образом, в результате использования новой методики синтеза получена серия 3,5-дизамещенных изоксазолов с выходами 42-92%.

1.1.2 Взаимодействие с циклическими С-нуклеофилами. Реакции

Для получения пиранопиримидинов, обладающих широким спектром биологических свойств, на основе барбитуровой, тиобарбитуровой кислот и

ТвЖОН

-АгЭСЬН

алкилирования и циклоконденсации

а,|3-непредельных кетонов предложено [43] использование кипящей ледяной уксусной кислоты в присутствии пятиокиси фосфора Р205. Использование уксусной кислоты позволяет сократить число стадий и время проведения реакции.

В аналогичных условиях (ледяная уксусная кислота с добавлением пятиокиси фосфора Р205) протекает конденсация 1,3-дифенил-2-тиобарбитуровой кислоты с 4-метоксибензилиденацетоном. В результате реакции образуются целевые пиранопиримидины с выходом 75-92% за 30 минут [44].

Симметричные а,Р-ненасыщенные кетоны с (тио)барбитуровой кислотой образуют спиробарбитураты [45]. В качестве катализатора основного характера авторы работы использовали диэтаноламин.

Коллективом авторов осуществлён [46] синтез двух изомерных пиранопиримидинов посредством конденсации 1,3-диарилтиобарбитуровой кислоты и мезитилоксида при нагревании в сухом пиридине в течение 10-12 часов. Предложено два пути образования целевых пиранопиримидинов.

По пути 1 реакция мезитилоксида с 1,3-диарилтиобарбитуровой кислотой протекает с образованием 1,3-диарил-1,2,3,4-тетрагидро-5,7,7-триметил-4-оксо-2 -тиоксо-7Н-пирано [2,3 -с1] пиримидина. Протекание

реакции по пути 2 с образованием изомерного пиримидина невозможно из-за стерических факторов, вызванных наличием двух метиленовых групп у мезитилоксида, а также объемной группой К-Аг у 1,3-диарилтиобарбитуровой кислоты, которые мешают реакции присоединения по Михаэлю.

Алкилирование барбитуровой кислоты Р-нитростиролом в метаноле в присутствии триэтиламина в качестве катализатора приводит к получению 5-монозамещенного барбитурата с выходом 85-90% [47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тумский Роман Сергеевич, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Trofimov, B.A., Gusarova N.K. Acetylene: new prospects of classical reactions / B.A. Trofimov, N.K. Gusarova // Russian Chemical Reviews. - 2007. -Vol. 76. -P. 507.

2. Akhmetova, V. R. Cyclothiomethylation of primary amines with formaldehyde and hydrogen sulfide to nitrogen-and sulfur-containing heterocycles / G. R. Nadyrgulova, Z. T. Niatshina, U. M. Dzhemilev // Chemistry of heterocyclic compounds. - 2009. - Vol. 45. - Р. 1155-1176.

3. Моисеев, И.К., Макарова НВ, Земцова МН. Синтез гетероциклических соединений на основе ß-галогенвинилкетонов и енаминокетонов / И.К.Моисеев, Н.В. Макарова, М.Н.Земцова// Известия высших учебных заведений. Серия: Химия и химическая технология. - 2007. - Т. 50. - № 8. -С. 3-17.

4. Beugelmans, R. Substitution nucléophile aromatique radicalaire. Nouvelle synthèse du squelette indole / R. Beugelmans, G. Roussi // Tetrahedron. - 1981. -Vol. 37. - Р. 393-397.

5. Kovac, S. Beiträge zur Chemie von Tetraketonen Synthese und einige Reaktionen des 1,6-Bis(p-hydroxyphenyl)-1,3,4,6-hexantetrons / S. Kovac, V. Rapic, M. Lacan // Liebigs Annalen der Chemie. - 1984. - 10. - P. 1755-1758.

6. Brain, E. G. Dipyrazolyls from C-acetylpyrazoles / E. G. Brain, I. L. Finar // Journal of the Chemical Society (Resumed). - 1958. - P. 2486-2489.

7. Duffy, K. J. Hydrazinonaphthalene and azonaphthalene thrombopoietin mimics are nonpeptidyl promoters of megakaryocytopoiesis / Duffy, K. J., M. G. Darcy, E. Delorme, S. B. Dillon, D. F. Eppley, C. Erickson-Miller, L. Giampa // Journal of medicinal chemistry Journal of medicinal chemistry. - 2001. - Vol. 44. - P. 3730-3745.

8. Dzvinchuk, I. B. Synthesis of 3, 5-diaryl-4-(1H-imidazol-2-yl)-1H-pyrazoles from 2-phenacyl-1H-imidazole / I. B. Dzvinchuk, A. M. Nesterenko, M. O. Lozinskii // Chemistry of heterocyclic compounds. - 2010. - Vol. 46. - Р. 66-71.

9. Kidwai, M. Environmentally benign approach to imidazole 2-thiones / M. Kidwai, S. Kukreja, S. Rastogi, K. Singhal // Indian Journal of Chemistry. - 2007.

- Vol. 46B. - P. 1549-1553.

10. Murugavel, K. A convenient synthesis and structural analysis of novel 4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazoles / K. Murugavel, S. Amirthaganesan, R.T. Sabapathy // Chemistry of heterocyclic compounds. - 2010. - Vol. 46. - P. 302306.

11. Tolshchina, S. G. Synthesis of 5-trifluoromethylpyrazol-1-yl-substituted 1, 2, 4, 5-tetrazines / S. G. Tolshchina, N. K. Ignatenko, P. A. Slepukhin, R. I. Ishmetova, G. L. Rusinov // Chemistry of heterocyclic compounds. - 2010. - Vol. 46. - Р. 691-698.

12. Rusinov, G. L. Synthesis of 1, 2, 4, 5-tetrazines, symmetrically and unsymmetrically 3, 6-disubstituted by N-nucleophiles / G. L. Rusinov, N. I. Latosh, I. I. Ganebnykh, R. I. Ishmetova, N. K. Ignatenko, O. N. Chupakhin // Russian journal of organic chemistry. - 2006. - Vol. 42. - Р. 757-765.

13. Novak, Z. Selective nucleophilic substitutions on tetrazines / Z. Novak, B. Bostai, M. Csekei, K. Lorincz, A. Kotschy // Heterocycles. - 2003. - Vol. 60. - Р. 2653-2668.

14. Mikhailovskii, A. G. 2-Aroylhexanones in the synthesis of azoles / A. G. Mikhailovskii, Z. G. Aliev, N. G. Bazina, A. A. Pantyukhin, M. I. Vakhrin // Chemistry of heterocyclic compounds. - 2010. - Vol. 46. - Р. 730-735.

15. Ямяшкин, С.А. Реакции ацетоуксусного эфира с арил- и гетериламинами (обзор) / С.А. Ямяшкин, Н.Я. Кучеренко, М.А. Юровская // ХГС. - 1997. - Т. 5. С. 577-720.

16. Эльдерфильд, Р. Гетероциклические соединения / Перевод с англ. под ред. Ю. К. Юрьева - М.: Изд-во иностранной литературы, 1953. - 556 с.

17. Nickel, P., Gegen Malaria wirksame 6-Aminochinoline, V. 2-, 3-und 4-Mono-, Di-und Trimethylderivate von 6-(4-Diathylamino-1-methylbutylamino)-5, 8-dimethoxychinolin / P. Nickel, E. Fink // Justus Liebigs Annalen der Chemie.

- 1976. - Vol. 2. - Р. 367-382.

18. Xia, Y. Antitumor agents. Part 226: synthesis and cytotoxicity of 2-phenyl-4-quinolone acetic acids and their esters / Y. Xia, Z.Y. Yang, P. Xia, K.F. Bastow, Y. Nakanishi, P. Nampoothiri, E. Hamel, A. Brossi, K.H. Lee // Bioorganic and medicinal chemistry letters. - 2003. - Vol. 13. - P. 2891-2893.

19. Kuznetsov, V. Approaches for introducing high molecular diversity in scaffolds: Fast parallel synthesis of highly substituted 1H-quinolin-4-one libraries / V. Kuznetsov, S. Gorohovsky, A. Levy, S. Meir, V. Shkoulev, N. Menashe, M. Greenwald, A. Aizikovich, D. Ofer, G. Byk, G. Gellerman // Molecular diversity. -2004. - Vol.8. - Р. 437-448.

20. Yamashkin, S. A. Synthesis of heterocyclic compounds using oxaloacetic ester / S. A. Yamashkin, N. V. Zhukova // Chemistry of Heterocyclic Compounds.

- 2008. - Vol. 44. - Р. 115-135.

21. Gomaa, M. A. M. An efficient and facile synthesis of substituted cinnoline and benzo[h]cinnoline derivatives / M. A. M. Gomaa // Tetrahedron letters. - 2003.

- Vol. 44. - Р. 3493-3496.

22. Shvartsberg, M. S. An unknown route of cyclocondensation of peri-acetylenylquinones with hydrazine / M. S. Shvartsberg, I. D. Ivanchikova // Tetrahedron Letters. - 2000. - Vol. 41. - Р. 771-773.

23. Voitenko, Z. V. Triazolo-and Tetrazoloisoindoles / Z. V. Voitenko, T. V. Egorova, V. A. Kovtunenko // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2002. -Vol.38. - Р. 1019-1039.

24. Коршак В. В. Синтез и исследование гетероциклических систем на основе бензамидразона и циклических ангидридов ароматических поликарбоновых кислот / В. В. Коршак, А. Л. Русанов, С. КЛеонтьева // Изв. АН ГССР. Сер. хим. -1976. - Т. 2. -№ 2. - С. 103—108.

25. Коршак В. В. Синтез бис-(изоиндоло(1,2)^-триазол-5-он-2-ил)ов и 10,10'-арилен-бис-(7Н-бензо(е)-5-триазоло(5,1-а)изо-хинолин-7-он)ов / В. В. Коршак, А. Л.Русанов, С. Н. Леонтьева // ХГС. -1974. - Т. 11. - С. 1569-1571.

26. Abele, E. Oximes of five-membered heterocyclic compounds with two heteroatoms. 1. Synthesis and structure / E. Abele, R. Abele, E. Lukevics // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2007. - Vol. 43. - P. 387-407.

27. Abele, E. Oximes of five-membered heterocyclic compounds with two heteroatoms 2. Reactions and biological activity / E. Abele, R. Abele, E. Lukevics. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2007. - Vol.43. - P. 945-977.

28. Youssef, M. S. K. Synthesis of pyrazolo [4, 3-d] oxazoles / M. S. K. Youssef, S. A. M. Metwally, M. A. El-Maghraby, M. I. Younes // Journal of heterocyclic chemistry. - 1984. - Vol.21. P.- 1747-1752.

29. El-Gendy, A.H. Synthesis and antimicrobial activity of some new 2-indolinone derivative oximes and spiroisoxazolines/ A.H. El-Gendy, A.M. Ahmedy // Arch. Pharm. Res. - 2000. -Vol. 23. - N. 4. - P.310-314.

30. Ion, A. E. Synthesis and properties of fluorescent 4'-azulenyl-functionalized 2, 2': 6', 2 "-terpyridines / A. E. Ion, L. Cristian, M. Voicescu, M. Bangesh, A. M. Madalan, D. Bal // Beilstein journal of organic chemistry. - 2016. - Vol. 12. - P. 1812.

31. He, T. Synthesis of trisubstituted furans via Ag-catalyzed cascade heterocyclization of 2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones with aryl-amines / T. He, Y. Chi, Y. Chen //Chemical Papers. - 2018. - Vol. 72. - №. 3. - C. 691-696.

32. Ovchinnikova, I. G. Unusual heterocyclization of chalcone podands with 3-amino-1, 2, 4-triazole / I. G. Ovchinnikova, M. S. Valova, E. G. Matochkina, M. I. Kodess, A. A. Tumashov, P. A. Slepukhin // Russian Chemical Bulletin. - 2011. -Vol.60. - №. 5. - C. 965-974.

33. Mamolo, M. G. Synthesis and antimycobacterial activity of 5-aryl-1-isonicotinoyl-3-(pyridin-2-yl)-4, 5-dihydro-1H-pyrazole derivatives / M. G. Mamolo, D. Zampieri, V. Falagiani, L. Vio, E. Banfi // Il Farmaco. - 2001. -Vol.56. - №. 8. - P.593-599.

34. Sharma, V. Synthesis and biological activity of some 2- amino-4,6-substituted-diarylpyrimidines: reaction of substituted chalcones with guanidinium

carbonate / V. Sharma, K.V. Sharma // Rasayan J. Chem. - 2011. -Vol.4. - P.17-23.

35. Fandakli, S. Biological evaluation and synthesis of new pyrimidine-2 (1H)-ol/-thiol derivatives derived from chalcones using the solid phase microwave method / S. Fandakli, N. Kahriman, T. B. Yucel, §. A. Karaoglu, N. Yayli // Turkish Journal of Chemistry. - 2018. - Vol. 42. - №. 2. - P. 520-535.

36. Kidwai, M. Ring closure reactions of chalcones using microwave technology / M. Kidwai, P. Misra // Synthetic communications. - 1999. - Vol. 29. - №. 18. -P. 3237-3250.

37. Trivedi, A. R. Synthesis and biological evaluation of some new pyrimidines via a novel chalcone series / A. R. Trivedi, D. K. Dodiya, N. R. Ravat, V. H. Shah // Arkivoc. - 2008. - Vol. 11. - P. 131-141.

38. Balaji, P.N. Antimicrobial activity of some novel synthesized heterocyclic compounds from substituted chalcones / P.N. Balaji, M. Sreevani, P. Harini, P.J. Rani, K. Prathusha, T.J. Chandu // J. Chem. Pharm. Res. - 2010. - Vol. 2. - №. 4 - P. 754-758.

39. Apperley, K. Y. Development of new scaffolds as reversible tissue transglutaminase inhibitors, with improved potency or resistance to glutathione addition/ K. Y. Apperley, I. Roy, V. Saucier, N. Brunet-Filion, S. P. Piscopo, C. Pardin, J.W. Keillor // Med. Chem. Comm. - 2017. Vol.8. - №2 - P. 338-345.

40. Safael-Ghomi, J. Synthesis of some 3,5- diarylisoxazolidine derivatives in ionic liquids media / J. Safael-Ghomi, M.A. Chasemzadeh // J. Serb. Chem. Soc. -2012. - Vol. 77. - P.1-15

41. Kidwai, M. K2CO3-Mediated regioselective synthesis of isoxazoles and pyrazolines / M. Kidwai, S. Kukreja, R. Thakur // Letters in Organic Chemistry. -2006. - Vol. 3. - №. 2. - C. 135-139.

42. Tang, S. Efficient and regioselective one-pot synthesis of 3-substituted and 3, 5-disubstituted isoxazoles / S. Tang, J. He, Y. Sun, L. He, X. She // Organic letters. - 2009. - Vol. 11. - №. 17. - P. 3982-3985.

43. Ahmed, M.G. A Study on the Synthesis of 5,7-Diaryl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5H-pyrano-2,3-d-pyrimidines / M.G. Ahmed, U.K.R. Romman, S.M. Ahmed // J. Sci. Ind. Res. - 2006. - Vol. 41. - № 3-4. - P. 119-128.

44. Ahluwalia, V.K. A Convenient one pot Synthesis of 1,3,5-Triaryl- 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-7 -methyl-2-thioxo- 5H-pyrano -2,3-d-pyrimidines / V.K. Ahluwalia, R. Kumar, M. Alauddin // Synth. Commun. - 1990. - Vol. 20. - № 9. -P. 1265-1272.

45. Behera, R. K. Studies on Spiroheterocycles, Part II: Heterocyclization of the Spiro Compounds Containing Cyclohexanone and Thiobarbituric Acid with DifferentBidentate Nucleophilic Reagents. / R. K. Behera, A. K. Behera, R. Pradhan, A. Pati, M. Patra // Synth. Comm. - 2006. - Vol. 36. - Р.3729.

46. Ahluwalia, V.K. A Convenient Synthesis of 1,3-Diaryl-1,2,3,4-tetrahydro-5,7,7-trimethyl-4-oxo- 2-thioxo- 7H-pyrano- 2,3-d-pyrimidines / V.K. Ahluwalia, R. Kumar, A. Khurana, R. A. Bratla // Tetrahedron. - 1990. - Vol. 46. - № 11. - P. 3953-3962

47. Джумагельдыева, Н. Синтез 5,5-дизамещенных барбитуровых кислот / Н.Джумагельдыева, В.А.Конькова, Н.Верходанова // Журн. прикл. химии. -1966. - Вып. 2. - С. 483-486.

48. Shapiro, S.L. Pyridylethylbarbituric Acids / S.L. Shapiro, V. Bandurco, L. Freedman // J. Org. Chem. - 1962. - Vol. 27. - P. 174-178.

49. Ahluwalia, V. K. A Convenient Synthesis of Some New Pyrano[2,3-d]pyrimidines / V. K. Ahluwalia, R. Kumar, R. Aggarwal // Org. Prep. Proced. Int.

- 1992. - Vol. 24. - Р. 675-678.

50. Ahmed, M.G. A one-step synthesis of 5,7-diaryl-1,5-dihydro (or 1,2,3,5- 129 tetrahydro)pyrano[2,3-d]pyrimidin-2,4-diones ( or 2-thioxo-4-ones) / M.G. Ahmed, U.K. Rommam, K. Akhter, E. Halim, M. Rahman, S.M. Ahmed // Indian J. Chem.

- 2011. - Vol. 50B. - P.946-948

51. Chuqin, P. Additive-assisted regioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides with benzylideneacetone / C. Peng, J. Ren, J. A. Xiao, H. Zhang, H. Yang, Y. Luo // Beilstein J. Org. Chem. - 2014. - Vol. 10. - P. 352-360.

52. Gang, C. Synthesis and Antitumor Activity Evaluation of Regioselective Spiro -pyrrolidine-2,3'-oxindole. Compounds / C. Gang, H. Hong-ping, D. Jiang // Heterocycl. Commun. - 2009. - V. 15. - № 5. - P. 355-360.

53. Jayashankaran, J. A regioselective synthesis of dispiro[oxindole-cyclohexanone]pyrrolidines and dispiro[oxindole-hexahydroindazole]pyrrolidines by sequential 1,3-dipolar cycloaddition and annulation through a microwave induced solvent-free approach / J. Jayashankaran, R. D. R. Manian, R. Venkatesan, R. Raghunathan // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61. - P. 5595

54. Mehdi, M. An Efficient Multicomponent and Stereoselective Synthesis of New Spiro-indeno-1,2-b-quinoxaline-11,2'-pyrrolidine Derivatives / M. Mehdi, A. Hamid, S. Saadi // J. Heterocycl. Chem. - 2012. - Vol. 49. - № 190. - P. 190-194.

55. Ghandi, M. Cycloaddition reactions of azomethine ylides with a 9-fluorenone-malononitrile Knoevenagel adduct / M. Ghandi, S. J. T. Rezaei, A. Yari, A. Taheri // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - P. 5899.

56. Barakat, A. Substituted spirooxindole derivatives as potent anticancer agents through inhibition of phosphodiesterase 1 / A. Barakat, M.S. Islam, H.M. Ghawas, A.M. Al-Majid, F.F. El-Senduny, F.A. Badria, Y.A.M. Elshaier, H.A. Ghabbour // RSC Advances. - 2018. - Vol.8 - №26. - P. 14335-14346.

57. Barakat, A. New spiro-oxindole constructed with pyrrolidine/thioxothiazolidin-4-one derivatives: Regioselective synthesis, X-ray crystal structures, Hirshfeld surface analysis, DFT, docking and antimicrobial studies / A. Barakat, S.M. Soliman, Al- A.M. Majid, M. Ali, M.S. Islam, Y.A. Elshaier, H.A. Ghabbour // Journal of Molecular Structure. - 2018. - Vol. 1152. -P.101-114.

58. Lotfy, G. Regio- and stereoselective synthesis of new spirooxindoles via 1,3-dipolar cycloaddition reaction: Anticancer and molecular docking studies / G. Lotfy, H. El Sayed, M. M. Said, Y. M. A. Aziz, A. Al-Dhfyan, A. M. Al-Majid, A. Barakat // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2018. -Vol. 180. - P. 98-108.

59. Bararjanian, M. One-pot synthesis of pyrano[2,3-d]pyrimidinone derivatives catalyzed by L-Proline in aqueous media / M. Bararjanian, S. Balalaie, B. Movassagh, A.M. Amani // J. Iran Chem. Soc. - 2009. - Vol. 6. - №. 2. - P. 436442.

60. Sun, Y. Synthesis of 1'-aryl-2'-(2-oxoindolin-3-yl)spiro[indoline-3,5'-pyrroline]-2,3'-dione via one-pot reaction of arylamines, acetone, and isatins / Y. Sun, J. Sun, C-G. Yan // Tetrahedron Lett. -2012. - Vol. 53. -№. 28. - P. 36473649.

61. Nagarajan, A.S. Synthesis of substituted pyranopyrazoles under neat conditions via a multicomponent reaction / A.S. Nagarajan, B.S.R. Reddy // Synlett. - 2009. - Vol. 12. - P. 2002-2004.

62. Heravi, M.M. Three-component one-pot synthesis of 4,6-diarylpyrimidin-2(1H)-ones under solvent-free conditions in the presence of sulfamic acid as a green and reusable catalyst / M.M. Heravi, L. Ranjbar, F. Derikvand // Mol. Devers. - 2008. - Vol. 12. - P. 191-196.

63. Yoshiro, Y. Development of High-performance n-Type Organic Field-effect Transistors Based on Nitrogen // Heterocycles Chemistry Letters. - 2009. - Vol.38 P.9

64. Akhmetova, V. R. Cyclothiomethylation of primary amines with formaldehyde and hydrogen sulfide to nitrogen- and sulfur-containing heterocycles (review)/ V. R. Akhmetova, G. R. Nadyrgulova, Z. T. Niatshina, U. M. Dzhemilev // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2009. -Vol. 45. - P.10.

65. Gálvez-Ruiz, J. C. Group 13 Complexes of 5-Methyl-1,3,5-dithiazinane / J. C. Gálvez-Ruiz, C. Guadarrama-Pérez, H. Noth, A. Flores-Parra // European Journal of Inorganic Chemistry. - 2004. - Vol. 2004. - №. 3. - P. 601-611.

66. Rakhimova, E. B. Effective synthesis of N-substituted 1,3,5-dithiazinanes by reactions of N-methyl-1, 3, 5-dithiazinane and 1,3,5-trithiane with aromatic amines / E. B. Rakhimova, I. V. Vasil'eva, L. M. Khalilov, A. G. Ibragimov, U. M. Dzhemilev // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2011. - Vol. 47. - №. 9. -P. 1300.

67. Akhmetova, V.R. Novel 1,5,3-dithiazepanes: three-component synthesis, stereochemistry, and fungicidal activity / V.R. Akhmetova, N.N. Murzakova, T.V. Tyumkina, G.R. Khabibullina, I.S. Bushmarinov, L.F. Korzhova, N.F. Galimzyanova // Russian Chemical Bulletin. - 2012. - Vol. 61. - №. 11. - P. 2140-2148.

68. Hinrichsen, L. L. Volatile compounds and chemical changes in cured pork: role of three halotolerant bacteria / L. L. Hinrichsen, H. J. Andersen // Journal of agricultural and food chemistry. - 1994. - Vol. 42. - №. 7. - P. 1537-1542.

69. Christodoulou, M. S. Novel pyrazole derivatives: synthesis and evaluation of anti-angiogenic activity/ M. S. Christodoulou, S. Liekens, K. M. Kasiotis, S. A. Haroutounian // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2010. - Vol. 18. - №. 12. -P. 4338-4350.

70. Bandgar, B. P. Synthesis and biological evaluation of a novel series of pyrazole chalcones as anti-inflammatory, antioxidant and antimicrobial agents / B. P. Bandgar, S. S. Gawande, R. G. Bodade, N. M. Gawande, C. N. Khobragade // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2009. - Vol. 17. - №. 24. - P. 8168-8173.

71. Prasath, R. Efficient ultrasound-assisted synthesis, spectroscopic, crystallographic and biological investigations of pyrazole-appended quinolinyl chalcones / R. Prasath, P. Bhavana, S. Sarveswari, S. W. Ng, E. R. Tiekink // Journal of Molecular Structure. - 2015. - Vol. 1081. - C. 201-210.

72. Ardiansah, B. Design, synthesis and radical scavenging performance of 2,2'-(4, 5-dihydro-1H-pyrazol-3,5-dyl) diphenol / B. Ardiansah, L. Mardiana, R. Bakri, N. P. Aziza, T. A. Baramanda // AIP Conference Proceedings. - AIP Publishing, 2018. - Vol. 2023. - №. 1. - P. 0200861-0200866.

73. Mardiana, L. The synthesis of 2-(5-(3-methoxyphenyl)-4, 5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) phenol using sodium impregnated on activated chicken eggshells catalyst / L. Mardiana, R. Bakri, A. Septiarti, B. Ardiansah // IOP Conference Series: Materials Science and Engineering. - IOP Publishing, 2017. - Vol. 188. -№. 1. - P. 0120221-0120228.

74. Saueressig, S. Synergistic effect of pyrazoles derivatives and doxorubicin in claudin-low breast cancer subtype / S. Saueressig, J. Tessmann, L. P. Mastelari, J. Buss, N. V. Segatto, F. K. Seixas // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2018. -Vol. 98. - P. 390-398.

75. Pizzuti, L. Environmentally friendly sonocatalysis promoted preparation of

1-thiocarbamoyl-3, 5-diaryl-4, 5-dihydro-1H-pyrazoles // Ultrasonics sonochemistry. - 2009. - Vol. 16. - №. 6. - P. 728-731.

76. Szucs, L. Beitrag zur Chemie der a, B-ungesattigten, von Acetylpyridinen abgeleiteten Ketone. IV. Herstellung einiger Pyridinanaloga des 1, 3, 5-Triphenyl-

2-pyrazolins // Chem. zvesti. - 1969. - Vol. 23. - P. 677-686.

77. Kansiz, S. Synthesis and Single Crystal X-Ray Structure of 3, 5-Diphenyl-1-(phenylacetyl)-4, 5-dihydro-1H-pyrazol / S. Kansiz, F. Tinmaz, i. O. ilhan, E. Saripinar, N. Dege // Crystallography Reports. - 2018. - Vol. 63. - №. 6. - P. 937941.

78. Corey, E. J. Dimethylsulfonium methylide, a reagent for selective oxirane synthesis from aldehydes and ketones / E. J. Corey, M. Chaykovsky // Journal of the American Chemical Society. - 1962. - Vol. 84. - №. 19. - P. 3782-3783.

79. Chandrasekhar, S. The first Corey-Chaykovsky epoxidation and cyclopropanation in ionic liquids / S. Chandrasekhar, C. Narasihmulu, V. Jagadeshwar, & Reddy, K. V. // Tetrahedron letters. - 2003. - Vol. 44. - №. 18. -P. 3629-3630.

80. Cheng, B. Synthesis of CF3-containing spiro-epoxyoxindoles via the Corey-Chaykovsky reaction of N-alkyl isatins with Ph2S+ CH2CF3OTf" / B. Cheng, B. Zu, Y. Li, C. Tao, C. Zhang, R. Wang, H. Zhai //Organic & biomolecular chemistry. -2018. - Vol. 16. - №. 19. - P. 3564-3567.

81. Hajra, S. Domino Corey-Chaykovsky Reaction for One-Pot Access to Spirocyclopropyl Oxindoles / S. Hajra, S. Roy, S. K. A. Saleh // Organic letters. -2018. - Vol. 20. - №. 15. - P. 4540-4544.

82. Honda, M. Synthesis of 1-hydrocarbon substituted cyclopropyl silyl ketones / M. Honda, S. Sasaki, T. Nishimoto, H. Koshiro, K. K. Kunimoto, M. Segi // Tetrahedron letters. - 2018. - Vol. 59. - №. 42. - P. 3777-3781.

83. Jerhaoui, S. Stereospecific C-H activation as a key step for the asymmetric synthesis of various biologically active cyclopropanes / S. Jerhaoui, P. Poutrel, J. P. Djukic, J. Wencel-Delord, F. Colobert // Organic Chemistry Frontiers. - 2018. -Vol. 5. - №. 3. - P. 409-414.

84. Pace, V. Recent advances in the synthesis and reactivity of spiro-epoxyoxindole // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2018. - Vol. 54. - №4. - P. 389-393.

85. Zakharychev, V. V. Synthesis of substituted 1-(2-arylvinyl)-2-azolyl-1-pyridylethanols-1 / V. V. Zakharychev, A. V. Kuzenkov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2007. - Vol. 43. - №. 8. - P. 989-995.

86. Wagh, D. P. Green synthesis of a-methylcinnamaldehyde via Claisen-Schmidt condensation of benzaldehyde with propanal over Mg-Zr mixed oxide supported on HMS / D.P. Wagh, G.D. Yadav // Molecular Catalysis. - 2018. -Vol. 459. - P. 119-128.

87. Mellado, M. Hansch's analysis application to chalcone synthesis by Claisen-Schmidt reaction based in DFT methodology / M. Mellado, A. Madrid, Ü. Martinez, J. Mella, C.O. Salas, M. Cuellar // Chemical Papers. - 2018. - Vol. 72. -№. 3. - P. 703-709.

88. El-Essawy, F.A. Synthesis of some fused heterocycles based on thieno [2, 3-b] pyridine and their antimicrobial activity / F.A. El-Essawy, M.A. Hawatta, Abdel-A.S. Megied, D.A. El-Sherbeny // Chemistry of heterocyclic compounds. -2010. - Vol. 46. - №. 3. - P. 325-333.

89. Mohamed, I. I. Reactions with (arylmethylene) -cycloalkanones. 1. 2,6-Bis(arylmethylene)cyclohexanones / I. I.Mohamed, G. Hammam // J. Chem. Engineering Data. - 1978. - Vol 23. - P. 351.

90. Mazaahir, K. An efficient synthesis of benzopyranopyrimidines using inorganic solid support / K. Mazaahir, S. Pooja // Synthetic Communications. -2002. - Vol. 32. - Р. 1639-1645.

91. Barakat, A. Design and synthesis of new substituted spirooxindoles as potential inhibitors of the MDM2-p53 interaction / A. Barakat, M.S. Islam, H.M. Ghawas, A.M. Al-Majid, F.F. El-Senduny, F.A. Badria, Y.A. Elshaier, H.A. Ghabbour // Bioorganic chemistry. - 2019. - Vol. 86. - Р.598-608.

92. Lotfy, G. Synthesis of new spirooxindole-pyrrolothiazole derivatives: Anticancer activity and molecular docking / G. Lotfy, M.M. Said, H. El Sayed, H. El Sayed, A. Al-Dhfyan, Y.M.A. Aziz, A. Barakat // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2017. - Vol. 25. - №. 4. - Р. 1514-1523. 2017.

93. Клочкова, И. Н. Синтез спиропирролидинов и спиропирролизидинов на основе азометин-илидов / И. Н. Клочкова, А. А. Аниськов, М. П. Щекина // ХГС. - 2014. - Т.50 - С. 527-536

94. Labra-Vázquez, P. On the molecular structure of (E)-3-(9H-fluoren-2-yl)-1-(pyridin-2-yl) prop-2-en-1-one, theoretical calculations and SXRD studies / P. Labra-Vázquez, A. Z. Lugo-Aranda, M. Maldonado-Domínguez, R. Arcos-Ramos, M. del Pilar Carreon-Castro, R. Santillan, N. Farfán // Journal of Molecular Structure. - 2015. - Vol. 1101. - Р. 116-123.

95. Ion, A. E. Synthesis and properties of fluorescent 4'-azulenyl-functionalized 2,2': 6',2 "-terpyridines / A.E. Ion, L. Cristian, M. Voicescu, M. Bangesh, A.M. Madalan, D. Bala, C. Mihailciuc, S. Nica // Beilstein journal of organic chemistry. - 2016. - Vol.12. - №. 1. - P. 1812-1825.

96. Mannich, C. Über die Synthese von-Ketobasen aus Aminsalzen, Formaldehyd undcyclo-Hexanon / C. Mannich, R. Braun // Eur. J. Inorg. Chem. -1920. - Vol. 53. - P.1874-1880.

97. Sarrafi, Y. Experimental and theoretical approaches to [1,5]-prototropic generation of an azomethine ylide and a 1,3-dipolar cycloaddition for novel spiropyrrolidine oxindoles synthesis / Y. Sarrafi, M. Hamzehloueian, K.

Alimohammadi, S. Yeganegi // Journal of Molecular Structure. - 2012. - Vol. 1030. - P. 168-176.

98. Kaur, A. Synthesis and biological activity of 4-aryl-3-benzoyl-5-phenylspiro [pyrrolidine-2.3'-indolin]-2'-one derivatives as novel potent inhibitors of advanced glycation end product / A. Kaur, B. Singh, B. Vyas, O. Silakari // European journal of medicinal chemistry. - 2014. - Vol.79. - P. 282-289.

99. Murali, K. Regio-and stereoselective synthesis of dispirooxindole-pyrrolocarbazole hybrids via 1, 3-dipolar cycloaddition reactions: Cytotoxic activity and SAR studies / K. Murali, H. A. Sparkes, K. J. R. Prasad // European journal of medicinal chemistry. - 2018. - Vol. 143. - P. 292-305.

100. Peng, C. Additive-assisted regioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides with benzylideneacetone / C. Peng, J. Ren, J. A. Xiao, H. Zhang,

H. Yang, Y. Luo // Beilstein journal of organic chemistry. - 2014. - Vol. 10. - №.

I. - P. 352-360.

101. Tumskiy, R.S. Synthesis of novel spirooxindole-pyrrolidines and evaluation of their cytotoxic activity / R.S. Tumskiy, G.L. Burygin, A.A. Anis'kov, I.N. Klochkova // Pharmacological Reports. - 2019. - Vol. 71. - №. 2. - P. 357-360.

102. Subramaniyan, G. Synthesis of highly substituted spiropyrrolidines via 1, 3-dipolar cycloaddition reaction of N-metalated azomethine ylides / G. Subramaniyan, R. Raghunathan // Tetrahedron. - 2001. - Vol.57. - №. 14. - P. 2909-2913.

103. Mhiri, C. Synthesis of highly substituted spiropyrrolidines via 1, 3-dipolar cycloaddition reaction of N-metalated azomethine ylides. A new access to spiropyrroline derivatives / C. Mhiri, F. Rouatbi, K. Ciamala, K. Monnier-Jobé, A. Khatyr, Y. Rousselin, M. Kubicki, C. Mhiri // Mediterranean Journal of Chemistry. - 2015. - Vol.4. - №. 1. - P. 30-50.

104. Anis'kov, A.A. A diastereoselective synthesis of dispiro[oxindole-cyclohexanone]pyrrolidines by 1,3-dipolar cycloaddition / A. A. Anis'kov, I. N. Klochkova, R. S. Tumskiy, A.Y. Yegorova // Molecules. - 2017. - Vol.22. - P. 2134.

105. Anis'kov, A.A. Reaction of arylmethylidene derivatives of 3H-furan-2-ones with azomethine ylide / A.A. Anis'kov, Y.I. Kamneva, A.M. Zheleznova, A.Y. Yegorova // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2015. - Vol.51. - №. 8. - Р. 709-712.

106. Izmest'ev, N.A. An effective one-pot access to polynuclear dispiroheterocyclic structures comprising pyrrolidinyloxindole and imidazothiazolotriazine moieties via a 1,3-dipolar cycloaddition strategy / N.A. Izmest'ev, G.A. Gazieva, N.V. Sigay, S.A. Serkov, V.A. Karnoukhova, V.V. Kachala, A.S. Shashkov, I.E. Zanin, A.N. Kravchenko, N.N. Makhova // Beilstein journal of organic chemistry. - 2016. - Vol.12. - №. 1. - Р. 2240-2249.

107. Padmavathi, V.T. Synthesis of some novel annelated 1,2,3-selena/thiadiazoles and 2h-diazaphospholes / V.T. Padmavathi, V.R. Reddy, K.A. Reddy, D.B. Reddy // J. Het. Chem. - 2003. - Vol. 40. - P. 149-159.

108. Behera, R.K. Studies on Spiroheterocycles, Part II: Heterocyclization of the Spiro Compounds Containing Cycloxenanone and Thiobarbituric Acid with Different Bidentate Nucleophilic Reagents / R.K. Behera, A.K. Behera, R. Pradhan, A. Pati, M. Patra // Synth. Comm. 2006. - Vol. 25. - P. 3729-3738.

109. Клочкова И.Н., Аниськов А.А., Щекина М.П. Первый пример взаимодействия несимметричных диенонов с 1,3-диполем. Синтез спиропирролидинов // ХГС. - 2011. - Т. 47. - С. 1425-1429.

110. Rosamila A.E., Giarrusso M.A., Scott J.L., Strauss C.R. A direct, efficient synthesis of unsymmetrically substituted bis(arylidene)alkanones // Green Chem. -2006. - Vol. 19. - P. 1042-1047.

111. Клочкова И.Н., Аниськов А.А., Щекина М.П., Тумский Р.С. Синтез спиросочлененных гидропиримидинтионов с использованием тиобарбитуровой кислоты // Журнал "Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология". - 2016. - Т. 16 - Вып. 1. -С. 43-47.

112. Jain, K.S. A Facile Synthesis of 2-Amino-5-cyano-4,6-disubstitutedpyrimidines under MWI / K.S. Jain, S.K. Chaudhari, N.S. More, K.D.

More, S.A. Wakedkar, M.K. Kathiravan, K.S. Jain // International Journal of Organic Chemistry. - 2011. - Vol. 1. - №.2. - Р. 47.

113. Chitra, S. Synthesis and in vitro microbiological evaluation of novel 4-aryl-5-isopropoxycarbonyl-6-methyl-3, 4-dihydropyrimidinones / S. Chitra, D. Devanathan, K. Pandiarajan // European journal of medicinal Chemistry. - 2010. -Vol. 45. - №. 1. - Р. 367-371.

114. Rajanarendar, E. Synthesis, antimicrobial, and mosquito larvicidal activity of 1-aryl-4-methyl-3,6-bis-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-thioxo-2,3,6,10b-tetrahydro-1H-pyrimido [5, 4-c] quinolin-5-ones / E. Rajanarendar, M.N. Reddy, K.R. Murthy, K.G. Reddy, S. Raju, M. Srinivas, B. Praveen M.S. Rao, E. Rajanarendar // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2010. - Vol.20. - №. 20. - Р. 60526055.

115. Kappe, C.O. 100 years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron. - 1993. - Vol. 49. - №. 32. - Р. 6937-6963.

116. Щекина М.П., Тумский Р.С., Клочкова И.Н., Аниськов А.А. Синтез пиримидинтионов и спиропиранов на основе кетонов Манниха // Журнал органической химии. - 2017. - Т.53. - Вып. 2. - С. 265-270.

117. Wang, Z.T. Novel Biginelli-like three-component cyclocondensation reaction: efficient synthesis of 5-unsubstituted 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones / Z.T. Wang, L.W. Xu, C.G. Xia, H.Q. Wang // Tetrahedron letters. - 2004. -Vol.45. - №. 42. - Р. 7951-7953.

118. Kappe, C.O. A reexamination of the mechanism of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. Support for an N-Acyliminium ion intermediate1 // The Journal of organic chemistry. - 1997. - Vol.62. - №. 21. - Р. 7201-7204.

119. Yu B., Yu D.Q., Liu H.M. Spirooxindoles: Promising scaffolds for anticancer agents // European journal of medicinal chemistry. - 2015. - Vol. 97. - P. 673-698.

120. Petta, I. Modulation of protein-protein interactions for the development of novel therapeutics / I. Petta, S. Lievens, C. Libert, J. Tavernier, K. De Bosscher // Molecular Therapy. - 2016. - Vol. 24. - №. 4. - P. 707-718.