Новые направления в синтезе гетероциклических соединений на основе реакций циклоприсоединения и циклизации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Степаков Александр Владимирович

• Степаков Александр Владимирович
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Степаков Александр Владимирович

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2.1 Новые направления в синтезе азотистых гетероциклов на основе

реакций азометин-илидов с циклопропенами

2.1.1 Азометин-илиды на основе производных изатина в реакциях с циклопропенами

2.1.2 Азометин-илиды на основе 11#-индено[1,2-6]-хиноксалин-11-онов в реакциях с циклопропенами

2.1.3 Алкалоид триптантрин - новый предшественник азометин-илидов: реакции с циклопропенами и малеимидами

2.1.4 11#-Бензо[4,5]имидазо[1,2-а]индол-11-он - новый предшественник азометин-илидов: реакции с циклопропенами и малеимидами

2.1.5 Азометин-илиды из аллоксана в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с циклопропенами

2.1.6 Азометин-илиды на основе нингидрина в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения

2.1.6.1 Стабильные и стабилизированные азометин-илиды - производные нингидрина в реакциях с циклопропенами

2.1.6.2 Стабильный азометин-илид из пурпура Руэманна в реакциях с циклопропенами

2.2 Новые направления в синтезе К,0-гетероциклов на основе реакций производных аллена, метиленциклопропана и К-винилпиррола с нитронами

2.2.1 Реакции нитронов с алленами и винилиденциклопропанами

2.2.2 Реакции метиленциклопропанов с нитронами: синтез и превращения спироизоксазолидинов

2.2.3 Реакции К-винилпирролов с нитронами

2.3 Синтез и трансформации новых гетероциклических систем на основе [4+2]-циклоаддуктов

2.4 Новые направления в синтезе азотистых гетероциклов на основе

реакций с участием ^-ацилиминиевых катионов

2.4.1 Межмолекулярные реакции ^-ацилиминиевых катионов

2.4.1.1 Реакции производных аллена с ^-ацилиминиевыми катионами

2.4.1.2 Реакции производных циклопропена с ^-ацилиминиевыми катионами

2.4.1.3 Реакции алкенов с ^-ацилиминиевыми катионами хиназолинового

ряда

2.4.2 Внутримолекулярные реакции ^-ацилиминиевых катионов

2.4.2.1 Формирование полициклической системы изоксазоло[5',4':3,4]пирро-ло[2,1-а]изохинолина и родственных гетероциклических систем

2.4.2.2 Формирование полициклической системы бензо[с]изоксазоло-[5',4':3,4]пирроло[2,1-а]азепина

2.4.2.3 Формирование полициклической системы спиро[изоксазол-5,1'-пирроло[2,1-а]изохинолина]

2.4.2.4 Реакции циклизации ^-ацилиминиевых катионов входящих в состав каркасных гетероциклических систем

3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые направления в синтезе гетероциклических соединений на основе реакций циклоприсоединения и циклизации»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Формирование и трансформации гетероциклических систем на основе реакций циклоприсоединения и циклизации в настоящее время являются одной из наиболее динамично развивающихся областей современной органической химии. Многие соединения, созданные с использованием этих синтетических методологий, стали предметом углубленных фармацевтических исследований, ряд других субстратов представляли интерес в области исследования фотофизических свойств и создании новых материалов.

1,3-Диполярное циклоприсоединение является фундаментальной органической реакцией, которая широко используется практически во всех направлениях современной органической химии, от синтеза натуральных продуктов до материаловедения и химической биологии. 1,3-Диполи (азометин-илиды, азометин-имины, нитрилоксиды, нитроны и др.) являются важнейшими интермедиатами в синтезе пятичленных азот- и кислородсодержащих гетероциклов. Например, циклоприсоединение нитронов к олефинам является одним из наиболее универсальных методов конструирования изоксазолидинов, фармакологически ценных ^О-гетероциклов с тремя новыми смежными стереоцентрами. На основе реакций азометин-илидов, генерированных из изатина, и диполярофилов различной природы (алкены, алкины, аллены), был синтезирован целый класс спироциклических соединений с 2-оксииндольным остовом, проявляющих, на удивление, широкий спектр биологической активности

- противораковой, противовоспалительной, противодиабетической, противовирусной, фунгицидной, противотуберкулезной.

Циклопропены являются высоко реакционноспособными диенофилами и диполярофилами, благодаря наличию напряженной кратной связи. Несмотря на то, что за последнее десятилетия производные циклопропена были детально исследованы в реакциях с различными диенами и 1,3-диполями, синтетический потенциал циклопропенов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометин-илидами оставался практически не реализованным. В связи с этим нами были проведены обширные исследования реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения циклопропенов с азометин-илидами, генерированными in situ из карбонильных соединений и производных аминов (аминокислоты, пептиды, бензиламины), в результате чего были разработаны эффективные методы стереоселективного синтеза спиросочлененных полифункциональных азотсодержащих гетероциклов.

^-Ацилиминиевые катионы, вероятно, наиболее широко используемые иминиевые реагенты, обладающий внушительным синтетическим потенциалом, эффективно работающие как во внутри-, так и в межмолекулярных процессах. Циклизация ^-замещенных гидроксилактамов (по ^-ацилиминиевому механизму)

- один из наиболее эффективных методов синтеза производных пирролоизохинолина, являющихся структурной основой эритриновых алкалоидов. Следует отметить, что у целого ряда природных и синтетических производных пирролоизохинолина обнаружен широкий спектр биологической активности - противоопухолевая, антибактериальная, антивирусная, антидепрессантная и антилейкемическая. Во многих случаях реакции с участием

^-ацилиминиевых катионов являются единственно возможными подходами к синтезу целевых соединений, с ценными фармакологическими свойствами. Полученные в результате таких реакций аналоги природных алкалоидов, нашли применение в лечении болезней Альцгеймера и Паркинсона, нарушения опорно -двигательной системы, лечении, профилактике нарушений ЦНС и других социально значимых заболеваний. В связи с важностью данных реакций для получения биологически ценных соединений особое внимание уделялось стереохимическим аспектам циклизации и химическим превращениям полученных полициклических соединений.

В ходе исследования нами установлены общие закономерности для реакций ^-ацилиминиевых катионов с производными аллена и циклопропена. Разработаны общие методы для синтеза предшественников ^-ацилиминиевых катионов на базе пирролоизоксазолов, включенных в би-, спиро- и каркасные гетероциклические системы, проведено систематическое изучение внутримолекулярной циклизации, установлены факторы, влияющие на стереоселективность процесса. Полученные результаты позволили разработать общую методологию синтеза с участием NAK, входящих в состав гетероциклических субстратов. Полученные экспериментальные данные, позволяют оценить влияние электронных и пространственных факторов в участниках реакции и приблизиться к детальному пониманию механизмов протекающих процессов, что значительно расширит границы синтетического применения таких интермедиатов.

Таким образом, углубленное изучение процессов циклоприсоединения и циклизации, протекающих с участием реакционноспособных интермедиатов и реактантов (1,3-диполи, иминиевые катионы и др.), ведущих к образованию новых, а порой уникальных, с точки зрения полезных свойств, гетероциклических систем, представляется, несомненно, важным и актуальным. Научная значимость решения этой проблемы заключается в установлении условий селективности превращений на основе реакций циклоприсоединения и циклизации, приводящих к новым классам гетероциклических соединений, оценке синтетического потенциала данных процессов и возможности практического использования полученных результатов.

Степень разработанности темы. 1,3-Диполярное циклоприсоединение один из мощных синтетических инструментов в арсенале химика-органика, фундаментальные основы которого были заложены в классических трудах Р. Хьюзгена (Rolf Huisgen). Азометин-илиды, как одни из наиболее доступных, универсальных и реакционноспособных диполей, являются важнейшими интермедиатами в синтезе пятичленных азотсодержащих гетероциклов, в частности пирролидинов и пирролинов (Padwa, A; Lown, J. W., Harwood, L. M., Vickers, R. J., Pearson, W. H.). Главные достоинства реакций с участием азометин-илидов - высокая регио- и стереоселективность (включая энантиоселективные методы), формирование двух C-C связей в одну стадию, толерантность к различным функциональным группам в исходных субстратах, а также высокие выходы целевых продуктов. Одним из наиболее удобных и эффективных способов генерации данных диполей является конденсация карбонильных соединений с аминами (Grigg, R.). Некоторые из кетонов, используемые для

генерации илидов, входят в состав фармакологически ценных гетероциклических систем, например индольных, индено[1,2-£]хинаксолиновых и др. За последние двадцать лет на основе азометин-илидов из индол-2,3-диона (изатина) и диполярофилов различной природы (алкены, алкины, аллены) синтезирован целый класс спироциклических соединений с 2-оксииндольным остовом, проявляющих широкий спектр биологической активности. На основе данных соединений созданы перспективные образцы с широким спектром биологической активности, Возможность использования широкого круга природных а-аминокислот для генерации азометин-илидов позволяет вводить различные алкильные, арильные и гетероциклические фрагменты в сложные полициклические молекулы.

За последние десятилетия химия циклопропана и его непредельных производных претерпела значительный прогресс (Armin de Meijere, Rubin, M, Костиков Р.Р., Молчанов А.П., Томилов Ю.В.), однако, несмотря на существенные достижения, включая исследования разнообразных скелетных перегруппировок и реакций циклоприсоединения, оставался практически не реализованным синтетический потенциал циклопропенов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометин-илидами. Этот пробел мы постарались восполнить в ходе выполнения данного исследования.

Прогрес в химии N-ацилиминиевого катиона обусловлен, в первую очередь, его активным использованием в направленном синтезе природных соединений и их аналогов (W.N. Speckamp, T.E. Nielsen). Установлено, что с ароматическими п-нуклеофилами N-ацилиминиевый ион вступает в реакции по Фриделю-Крафтсу, а также реагирует с соединениями, содержащими кратные связи, с N-, О-, S- и Р-нуклеофилами. Циклизация N-замещенных гидроксилактамов по N-ацилиминиевому механизму является один из наиболее эффективных методов синтеза производных пирролоизохинолина и родственных соединений (B.E. Maryanoff). К настоящему времени достаточно хорошо изучены реакции внутримолекулярной циклизации моноциклических (на основе замещенных сукцинимидов), бициклических (на основе замещенных фталимидов), и спироциклических (на основе производных спиро[индолпирролидин]диона) гидроксилактамов, подробно рассмотрены стереохимические аспекты реакций. Отметим, что изучение реакционной способности N-ацилиминиевых катионов, генерированных из гидроксипирроло[3,4-^]изоксазолов и гидроксихиназолинонов является новым направлением в химии данных интермедиатов.

Цели и задачи. Главной целью работы является разработка эффективной методологии синтеза и функционализации гетероциклических соединений на основе реакций циклоприсоединения и циклизации, а также систематическое исследование обнаруженных на этом пути новых или ранее не изученных превращений.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие стратегические задачи:

- Исследование реакций циклоприсоединения и циклизации с участием диполей (на примере азометин-илидов и нитронов), циклических N-ацилиминиевых катионов и олефинов, содержащих кумулированные,

напряженные и активированные кратные связи (на примере винилиденциклопропанов, алленов, циклопропенов, метиленциклопропанов, 1-винил- 1Я-пирролов). Изучение влияния факторов строения исходных соединений (положение и природа заместителей, пространственные характеристики) на направление протекания реакций.

- Проведение систематических исследований внутримолекулярных реакций ^-ацилиминиевых катионов, генерированных из гидроксилактамов, включенных в конденсированные, спироциклические и каркасные гетеросистемы. Установление влияния стерических и электронных факторов на легкость и направление циклизации. Разработка на основе данной методологии эффективных методов синтеза гетероциклических соединений - аналогов природных алкалоидов.

- Оценка возможности использования новых гетероциклических систем как предшественников диполей и ^-ацилиминиевых катионов.

Научная новизна. Главной идеей данного исследования является развитие методологии конструирования и функционализации гетероциклических систем на основе реакций циклоприсоединения и циклизации.

- Впервые систематически изучены реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов, генерируемых из циклических кетонов, к производным циклопропена. В результате разработана эффективная методология синтеза спироконденсированных циклопропа[а]пирролизинов и 3-азабицикло[3.1.0]гексанов. Установлены ключевые факторы определяющие высокую стерео- и региоселективность циклоприсоединения. Впервые введены в синтетическую практику как предшественники азаметин-илидов - природный алкалоид триптантрин и 11Я-бензо[4,5]имидазо[1,2-а]индол-11-он. Впервые показана возможность использования пептидов для генерации азаметин-илидов.

- Впервые описаны реакции монозамещенных алленов, винилиденциклопропанов и 1-винил-1Я-пирролов с нитронами. Установлены общие закономерности взаимодействия. Открыты новые превращения спиро-изоксазолидинов - продуктов взаимодействия метиленциклопропанов с нитронами, в би- и трициклические лактамы и лактоны, а также в производные хинолина.

- Впервые описаны реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов и нитрилоксидов к диметиленциклопропанами.

- Обнаружены кислотно-инициируемые скелетные трансформации [4+2]-циклоаддуктов 1,3-дифенилизобензофурана с имидами итаконовой кислоты, а также производными циклопропена и метиленциклопропана.

- Впервые описана реакция циклических ^-ацилиминиевых катионов, генерированных из соответствующих гидроксилактамов, с винили ден-циклопропанами. Присоединение ^-ацилиминиевого катиона по центральному атому углерода кумулированной системы, инициирует процесс скелетной трансформации винилиденциклопропана, который сопровождается раскрытием циклопропанового кольца, и последующей внутримолекулярной реакцией Фриделя-Крафтса, которая приводит к формированию инденового ядра.

- Впервые показано, что реакция циклических ^-ацилиминиевых катионов c циклопропенами, в зависимости от природы заместителей в каждом из

реактантов, может протекать либо как формальное (4+2) циклоприсоединение, с образованием полициклических соединений, содержащих циклопропановый фрагмент, либо сопровождаться раскрытием циклопропанового кольца с формированием циклической системы индена. Аналогичная закономерность была установлена для реакций ^-ацилиминиевых катионов с 1,1-диарилалленами.

- Впервые продемонстрированы процессы циклизации ^-ацилиминиевых катионов, входящих в бициклическую систему пирроло[3,4-^]изоксазола. Установлены основные закономерности, определяющие эффективность и стереоселективность циклизации, показан высокий синтетический потенциал реакции для получения полициклических соединений с остовом изоксазолопирроло[2,1 -а]изохинолина, бензо[с]изоксазолопирроло[2,1 -а]азепина и др.

- Установлена высокая эффективность и стереоселективность для циклизации ^-ацилиминиевых катионов, включенных в спироциклическую систему спиро[изоксазолин-5,4'-пирролидина]. Впервые реализована N ацилиминиевая циклизация с участием каркасных гетероциклических систем, относящихся к классу гетеропропелланов, содержащих структурный фрагмент пирроло[3,4-^]изоксазолона, установлены стереохимические особенности циклизации.

- Впервые показана возможность генерирования ^-ацилиминиевых катионов хиназолинового ряда из 4-гидрокси-3,4-дигидрохиназолин-2(1Н)-онов. На основе реакций этих интермедиатов с алкенами разработан новый синтетический подход к полициклическим соединениям с каркасом хинолино[1,2-с]хиназолина, установлены структурные факторы, влияющие на протекание реакции.

Теоретическая и практическая значимость работы:

- Разработана общая методология стереоселективного синтеза фармакологически перспективных спироконденсированных циклопропа[а]-пирролизинов и 3-азабицикло[3.1.0]гексанов на основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между производными циклопропена и азометин-илидами, генерируемыми из циклических карбонильных соединений (изатины, 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-он, нингидрин, триптантрины, аллоксан, 11Н-бензо[4,5]имидазо[1,2-а]индол-11-он) и аминокислот (а также простейших пептидов и бензиламинов).

- Расширена методология синтетического применения нитронов:

а) разработан эффективный метод синтеза 4-метиленизоксазолидинов на основании реакций альдонитронов с монозамещенными алленами;

б) разработан эффективный метод получения замещенных 5-(1Н-пиррол-1-ил)изоксазолидинов на основе 1,3-диполярного циклоприсоединения альдо- и кетонитронов к замещенным 1-винил-1Я-пирролам;

- Установлен широкий синтетический потенциал изоксазолидинов, которые, в зависимости от природы заместителей и условий реакции, могут превращаться в лактоны, лактамы, 1,3-аминоспирты, 2-винилхинолины и 1Н-бензо[Ь]азепины.

- Предложен простой и эффективный метод синтеза замещенных бензо[^]изохинолин-1,3-дионов посредством кислотно-инициируемой скелетной

перегруппировки [4+2]-циклоаддуктов 1,3-дифенилизобензофурана и имидов итаконовой кислоты.

- Разработана эффективная методология синтетического применения циклических ^-ацилиминиевых катионов, для получения широкого круга труднодоступных функционально замещенных гетероциклических соединений как с поликонденсированными, так и спиросочлененными циклами, имеющих в своем составе полициклические системы изоиндоло[2,1 -а]хинолина, цикло-пропа[с]изоиндоло [2,1 -а]хинолина, индено [2,1 -с]изоиндоло [2,1 -а]хинолина, изоксазоло [5',4':3,4]пирроло[2,1 -а]изохинолина, изоксазоло[5',4': 3,4]пирроло[ 1,2-а]азепина, изоксазоло[5',4':3,4]пирроло[1,2-^][1,4]оксазепина, изоксазоло-[5',4':1,2]индолизино[8,7-£]индола, изоксазоло[5,4-а]тиено[2,3-£]индолизина, спиро [изоксазол-5,1'-пирроло [2,1 -а]изохинолина], индено [2',1':3,4]хинолино [1,2-с]хиназолина и др.

- Показано, что ^-ацилиминиевые катионы, генерируемые из соответствующих гидроксилактамов, легко вступают в реакции с алкенами, содержащими напряженные и кумулированные кратные связи, такими как циклопропены, аллены и винилиденциклопропаны. Варьируя природу заместителей в исходных субстратах можно направить реакцию либо в сторону получения продуктов, содержащих в своем составе фрагмент индена, либо через стадию формального (4+2) циклоприсоединения, к образованию полициклических продуктов с остовом тетрагидроизоиндоло[2,1-а]хинолина.

- В результате систематического изучения реакций циклизации N ацилиминиевых катионов, генерированных из гидроксилактамов, входящих в состав конденсированных, спиросочлененных и каркасных гетероциклических систем, установлены основные закономерности процесса циклизации, выявлены структурные факторы, оказывающие существенное влияние на стереохимию реакций. Установленные общие закономерности для меж- и внутримолекулярных реакций ^-ацилиминиевых катионов вносят заметный вклад в химию иминиевых интермедиатов и значительно расширяют сферу использования этих объектов в органическом синтезе.

Методология и методы исследования. В процессе проведения исследований использовалась современная методология органического синтеза, включающая различные синтетические методы и подходы к получению исходных соединений и целевых продуктов. Реакции проводились в среде растворителя, или в твердофазных условиях, с использованием конвекционного нагрева, либо при комнатной температуре или охлаждении. Контроль за протеканием реакции осуществлялся методом ТСХ или 1Н ЯМР. Строение полученных соединений устанавливалось с помощью методов ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и рентгеноструктурного анализа монокристаллов. В ряде случаев для анализа полученных соединений были использованы данные инфракрасной, ультрафиолетовой и флуоресцентной спектроскопии. Частота и индивидуальность полученных соединений оценивалась с использованием методов тонкослойной хроматографии, ЯМР и элементного анализа. Кроме того, брутто-состав полученных соединений определялся с использованием масс-спектрометрии высокого разрешения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Методология синтеза новых азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений, основанная на реакциях [3+2]-циклоприсоединения c участием азометин-илидов и нитронов как диполей, и циклопропенов, алленов, винилиденциклопропанов, метиленциклопропанов, N-винилпирролов как диполярофилов, а также последующие превращения циклоаддуктов.

2. Новые примеры скелетных перегруппировок [4+2]-циклоаддуктов 1,3-дифенил-изобензофурана с производными циклопропена, метиленциклопропана и итаконимида.

3. Методология синтеза и функционализации азотистых гетероциклов с использованием ^-ацилиминиевых катионов, включенных в конденсированные, спиросочлененные и каркасные системы:

а) в условиях межмолекулярных реакций;

б) в условиях внутримолекулярных реакций.

4. Механизмы исследованных реакций.

5. Установленные закономерности и сделанные на их основе выводы.

Степень достоверности полученных результатов. Достоверность

экспериментальных результатов подтверждается их воспроизводимостью, использованием современных методов и подходов в планировании и проведении экспериментов, а также применением современных физико-химических методов анализа для доказательства строения полученных соединений. Сформулированные по результатам работы выводы являются логичными и обоснованными и соответствуют современным научным представлениям.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на следующих конференциях: «MENDELEEV 2021». XII International Conference on Chemistry for Young Scientists (Saint Petersburg, 2021); XI научная конференция «Традиции и инновации», посвященная 192-й годовщине образования СПбГТИ (Санкт-Петербург, 2020); XXI Зимняя молодежная школа ПИЯФ по биофизике и молекулярной биологии. Молодежная конференция (Гатчина, 2020); «Mendeleev 2019». XI International Conference on Chemistry for Young Scientists (Saint Petersburg, 2019); 16th International School-Conference «Magnetic Resonance and its Applications» (Saint Petersburg, 2019); Fifth International Scientific Conference «Advances in synthesis and complexing" (Moscow, 2019); Третья Всероссийская научная конференция (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014); VI Молодежная конференция ИОХ РАН, посвященная 80-летию со дня основания ИОХ РАН (Москва, 2014); Шестая Международная конференция молодых ученых "Органическая химия сегодня" InterCYS-2014 (Санкт-Петербург, 2014); «Менделеев - 2013», VII всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и нанотехнологиям (Санкт-Петербург, 2013).

Автор защищает: достоверность полученных экспериментальных данных, корректность их обработки и интерпретации, установленные закономерности и сделанные на их основе выводы и обобщения.

Публикации по теме научного доклада: результаты проведенных исследований опубликованы в 36 статьях (в том числе 1 обзорe по теме диссертации) в международных и отечественных рецензируемых журналах (Q1/Q2 - 24, Q3/Q4 - 12), индексируемых базами данных Scopus, Web of Science и РИНЦ.

Личный вклад автора: автор принимал непосредственное участие в определении направлений исследования, формулировке задач, планировании и проведении экспериментов, анализе и интерпретации экспериментальных данных, обобщении результатов, формулировке выводов и написании статей по материалам исследований.

Работа выполнена в рамках исследований научной школы проф. Р.Р. Костикова, памяти которого автор и посвящает свой труд. Автор выражает глубокую признательность и благодарность научному консультанту проф. д.х.н. Петрову М.Л. (СПбГТИ) и проф. д.х.н. Молчанову А.П. (СПбГУ) за всестороннюю поддержку и неоценимую помощь при выполнении диссертационного исследования. Автор выражает искреннюю благодарность всем соавторам публикаций за творческую и плодотворную работу, в особенности: к.х.н. Бойцову В.М. (СПбАУ РАН), Филатову А.С. (СПбГУ), Лариной А.Г. (СПбГУ), к.х.н. Ледовской М.С. (СПбГУ), Лендшмидт Л.В., к.х.н. Лозовскому С.В., Прониной Ю.А. (СПбГТИ), Siqi Wang, к.х.н. Tung Q. Tran, д.х.н. Селиванову С.И. (СПбГТИ), Савинкову Р.С., к.х.н. Ефремовой М.М. (СПбГУ), к.х.н. Малининой Ю.В., к.х.н. Носовой В.Э., к.б.н. Князеву Н.А. (ИНЦ РАН), Шмакову С.В. (СПбАУ РАН).

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Данная диссертационная работа выполнялась по двум основным направлениям, объединенных общей идеей дальнейшего развития методологии синтеза и функционализации гетероциклических соединений, базирующихся на процессах циклоприсоединения и циклизации.

Первым глобальным направлением работы стало систематическое исследование реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием диполей (на примере азометин-илидов и нитронов) и реакционноспособных алкенов, таких как циклопропены, метиленциклопропаны, аллены, винилиденциклопропаны и Ы-винилпирролы. В ходе работа были установлены факторы, влияющие на стерео-, регио- и хемоселективность реакций циклоприсоединения, установлены условия протекания дальнейших перегруппировок циклоаддуктов. Полученные новые знания легли в основу методологии стереоселективного синтеза различных функционально замещенных гетероциклических соединений со спиросочлененными и поликонденсированными циклами. В ходе исследований были также продемонстрированы новые возможности структурных трансформаций некоторых [4+2]-циклоаддуктов.

Второй глобальной тематикой исследования стало изучение реакционной способности Ы-ацилиминиевых катионов в меж- и внутримолекулярных реакциях. На основе межмолекулярных реакций Ы-ацилиминиевых катионов с высокореакционноспособными непредельными соединениями (циклопропены, аллены, винилиденциклопропаны), были разработаны новые методы синтеза азотистых гетероциклов с различными функциональными группами. Выяснение закономерностей протекания таких реакций представляло теоретический и практический интерес. На следующем этапе, в результате исследования внутримолекулярной циклизации Ы-ацилиминиевых катионов, генерированных из гидроксилактамов, включенных в бициклические, спиросочлененные или каркасные гетеросистемы, были разработаны удобные подходы к синтетическим производным пирролоизохинолиновых и стемоновых алкалоидов, а также получены знания о механизме, хемо-, регио- и стереоселективности данных реакций. Отдельно рассмотрен вопрос о новых предшественниках Ы-ацилиминиевых катионов.

2.1 Новые направления в синтезе азотистых гетероциклов на основе реакций азометин-илидов с циклопропенами

В первой части работы описаны реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов, генерируемых из циклических кетонов и аминокислот (а также простейших пептидов и бензиламинов), к производным циклопропена. Последние достижения в исследовании реакций [3+2]-циклоприсоединения циклопропенов представлены в обзорной работе [1].

\+/ v

HN^) X

2.1.1 Азометин-илиды на основе производных изатина в реакциях с циклопропенами

Среди 1,3-диполей, азометин-илиды по праву занимают одно из центральных мест, являясь универсальным строительным блоком в органическом синтезе. Способность азометин-илидов участвовать в реакциях циклоприсоединения с широким кругом непредельных субстратов привлекает повышенное внимание специалистов, что связано, в первую очередь, с доступностью самих азометин-илидов, а также с высокой степенью стереоселективности реакций с их участием.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Степаков Александр Владимирович, 2023 год

Хроматографически

неразделимая смесь 2-х изомеров

Ar1 Ar2 Выход 111', % Выход 111а, %

Ph 4-MeC6H4 63 (a), 1.6:1 21 (а)

4-MeC6H4 4-MeC6H4 60 (b), 1.5:1 —

4-MeC6H4 Ph 56 ('c), 1.7:1 -

ОтгС—C>=ii

- М : ■ РhНN /Р ®

/-N

II \ Аг

/-N

Н# Vr2

Arl Аг1

PhHN^^,

главный диастереомер Arl Аг1

Oil,

PhHN^^

минорным диастереомер

Схема 43 — Стереохимия циклоприсоединения ВЦП 110 к альдонитронам

2.2.2 Реакции метиленциклопропанов с нитронами: синтез и превращения спироизоксазолидинов

Синтез гетероциклических соединений на основе реакций с участием метиленциклопропанов в последнее время привлекает повышенный интерес вследствие широкого разнообразия получаемых продуктов. Реакции протекают преимущественно с образованием 4- или 5-спиро-циклопропанизоксазолидинов, последние содержат сильно напряженное спироциклопропановое кольцо и сравнительно слабую соседнюю связь N-O, что облегчает последующую перегруппировку Бранди-Гуарна с образованием пиперидин-4-онов. Помимо этого, 5-спиро-циклопропанизоксазолидины используется в синтезе и других азагетероциклов, таких как тетрагидропиридоны, бензоазоциноны и азетидиноны.

В работе первоначально были исследованы реакции альдонитронов 86 с метил 2-(2-фенилциклопропилиден)ацетатом (112) и метил 2-метилиден-3-фенилциклопропанкарбоксилатом (113) [18]. В молекуле метилиденциклопропана 112 фенильное кольцо связано непосредственно с циклопропановым кольцом, а сложноэфирная группа находится при экзоциклической двойной связи, тогда как в молекуле 113 к трехчленному кольцу присоединены как фенильная, так и сложноэфирная группы. Можно ожидать, что различное строение субстратов 112 и 113 определяют их различную реакционную способность и селективность в реакциях циклоприсоединения.

Реакция нитронов 86 с метилиденциклопропаном (МЦП) 112 протекает региоселективно с образованием смеси диастереомерных 4-спироизоксазолидинов 114 и 115 в соотношении около 1:1 (Табл. 18). Индивидуальные диастеремеры могут быть выделены с помощью колоночной хроматографии. В циклоаддуктах 114 сложноэфирная и карбамоильная группы ориентированы цис по отношению друг к другу, а соответствующие заместители в 115 - расположены транс.

Таблица 18 — Взаимодействие МЦП 112 с альдонитронами 86

РИ

С02Ме

112

о© о I©

Аг ^ 1ЧНАг 86

,,„«\С02Ме

11ЛлС02Ме

МНАг

114

1ЧНАг

115

Аг Аг Выход 114, % Выход 115, %

РИ 4-МеС6Н4 35 (а) 35 (а)

4-Ме0С6Н4 4-МеС6Н4 35 (Ь) 35 (Ь)

4-С1С6Н4 РИ 64 (с) 17 (с)

Далее было установлено, что взаимодействие нитрона с

метиленциклопропаном 113 при нагревании толуоле приводит только к циклоаддуктам 114Ь и 115Ь, что можно объяснить легкой термической изомеризацией 113 в 112 в ходе реакции и меньшей реакционной способностью 113 по отношению к нитронам. При проведении реакции в хлористом метилене при комнатной температуре (25 сут) образуется смесь четырех изомерных 4-спироизоксазолидинов 114-117, из которых циклоаддукты 116 и 117 являются продуктами присоединения нитрона к экзоциклической двойной связи метилиденциклопропана 113 (Схема 44).

113

""С02Ме

О©

А®

Аг"^ ^ "МНАг 86

Аг = 4-МеОС6Н4 Аг- = 4-МеС6Н4

СЬ^С^

25 д, КГ

Ме02С н

V**

*С02Ме

ОТ "МНАг 116(35%)

+ 114 + 115

Схема 44 — Взаимодействие МЦП 113 с альдонитронами 86

Получаемые в результате реакций нитронов изоксазолидины являются исходными субстратами для получения целого ряда фармакологически перспективных соединений, в частности, 1,3-аминоспиртов. Образование аминоспиртов протекает в условиях гидрогенолиза и сопровождается разрывом связи N-0. Согласно литературным данным, реакция может протекать при гидрировании на никеле Ренея, Pd/C или Pd(0H)2, при обработке цинком в кислой среде, а также в присутствии Мо(С0)6/Н20 или SmI2.

Для оценки синтетического потенциала спиросочлененных изоксазолидинов в реакциях гидрогенолиза была проведена серия экспериментов, результаты которых были признаны перспективными [19]. Первоначально установлено, что изомерные 4-спироизоксазолидины 119 и 120, полученные присоединением нитрона к бензилиденциклопропану 118, при обработке восстанавливающей системой 7п/Ае0Н в диэтиловом эфире превращаются в 1,3-аминоспирты 121 и 122 и лактон 123 (Схема 45). Образование лактона 123 в реакции с участием спироизоксазолидина 119 происходит медленнее, чем расщепление связи N-0, поэтому из реакционной смеси удается выделить оба продукта - лактон 123 и аминоспирт 121. Аминоспирт 121 при дальнейшем нагревании в тех же условиях претерпевает внутримолекулярную циклизацию в лактон 123. Реакция 120 с 7п/Ас0Н дает только аминоспирт 122, поскольку циклизация в этом случае не

происходит вследствие транс-расположения гидроксиметильной и метоксикарбонильной групп.

РН СО,Me О—У*

i>(1«C02Me j £02Ме

Ph-

Zn, АсОН Н

. Et20,2 ч- /N т /

Аг 2 Ph \

/ ^U2Me у г

■^ Х^г

Ме02Сч nR 119(28%) , Аг 121 (64%) "' Alj123 (21%)

ое

| @ толуол ^

- Ph/N^Ar 110 °С +

Ph Ph Н

118 83

J' Ч _^С02Ме , С02Ме

Ar = 4-CIC6H4 О-/^ Zn,AcOH

,N—f Et20, 3.5 ч

Ph Аг

120 (28%) Ar 122 (64%)

Схема 45 — Взаимодействие МЦП 118 с альдонитроном 83 и последующие

превращения циклоаддуктов Изоксазолидин-4-спироциклопропаны 124, содержащие две геминальные сложноэфирные группы в циклопропановом кольце, реагируют с Zn/AcOH с образованием 1,3-аминоспиртов, которые в условиях реакции циклизуются в лактоны 125 (Схема 46). С другой стороны, известно, что гидрогенолиз изоксазолидинов может протекать также с образованием лактамов. Варьируя природу заместителей в исходных субстратах можно направить процессы внутримолекулярных циклизаций в сторону лактонизации или лактамизации, либо реализовать оба этих превращения на основе одного субстрата. Установлено, что обработка изоксазолидинов 124b,c, имеющих сильный электронодонорный заместитель (МеО) в ароматическом кольце, цинковой пылью в уксусной кислоте, приводит к образованию трициклических соединений 126а,Ь ^хема 46). Продукты 126а,Ь, вероятно, образуются в результате двух последовательных процессов циклизации — лактонизации и лактамизации. Формированию лактамного цикла в этих реакциях, по-видимому, способствует повышенная нуклеофильность атома азота, вследствие наличия сильного донорного

л

заместителя в ароматическом кольце (если R = 4-Tol, как в 124а, то формирование лактамного фрагмента не происходит).

Следующий описанный пример может быть представлен как частный случай, но, тем не менее, представляющий синтетический интерес. Имеются примеры, когда реакция между нитронами и метиленциклопропанами протекает по неожиданному механизму. В качестве примера можно привести описанное А.П. Молчановым и сотр. 1,3-диполярное циклоприсоединение ^арил^^-бис-(метоксикарбонил)нитронов к двойной связи диметил метиленциклопропан-1,2-дикарбоксилата 127, сопровождающееся образованием 2,4-дигидро-1Я-азето[1,2-а]хинолинов 128 (Схема 47). Предлагаемый механизм реакции включает перегруппировку Бранди-Гуарна первоначально образующихся 5-спиро-циклопропан-изоксазолидинов с последующей трансаннулярной циклизацией промежуточных азоцинонов (Eur. J. Org. Chem. 2012, 2054-2061).

С02Ме

н СОзМе К1 = РЬ, = 4-МеС6Н4, = 4-МеОС6Н4, 89% (а)

Ме02С-

О© О

+

толуол

X Д-С02Ме = к3 = * ; 4-МеОС6Н4, 80% (Ь) Од1 н"ч<Т1 к = 4-С1С6Н4, I*2 = 4-МеОС6Н4, = 4-МеС6Н4,

ЖР3

^ = РИ, 4-С1СвН4 = 4-МеОСвН4, й3 =4-МеС6Н4 (а) 124 О'

^ = ри, Р3 =4-МеОС6Н4 (Ь) , ,

2с\, АсОН

ТНР, 60°С

-

^Л С02Ме

^НМ^) N1-1-

73% (с)

О-У' К2 , 125

й1 = И|, Я2 = 4-МеС6Н4, Р!3 = 4-МеОСвН4, 58% (а) = 1*3 = РЬ, ^ = 4-МеОС6Н4, 12% (Ь)

. Ме<Э2С

.....

ОМе

° = РЬ, 66% (а)

= 4-С1С6Н4,36% (Ь)

Схема 46 — Синтез и превращения циклоаддуктов 124

в /с°2Ме + =4 -

л

96

толуол

^ 110 °С

С02Ме

А Г

С02Ме

С02Ме

С02Ме

127

С02Ме

128а, К1 = Ме, Р2 = С02Ме, 54% 128Ь, К1 = С1, ^ = С02Ме, 40% 128с, Р1 = Ме, Р!2 = РИ, 20%

хи

Схема 47 — Взаимодействие МЦП 127 с кетонитронами 96 Продолжая исследования по данной теме мы попытались реализовать взаимодействие между №(4-метоксифенил)-С,С-бис-(метоксикарбонил)нитроном, содержащим электронодонорный заместитель в ароматическом кольце, присоединенном к атому азота, и диметил 3-метиленциклопропан-1,2-дикарбоксилатом. Однако, вместо ожидаемого азетохинолина 128 нами был получен 2-винилхинолин 129а (Схема 48). Мы предположили, что 2-винилхинолин является продуктом окисления первоначально образующегося азетохинолина кислородом воздуха в условиях реакции [20].

С02Ме

С02Ме МеО^^^^Д^-СОгМе

¡г + =< толу°л > XXX

Ме02С^С02Ме Ч^^ 110 °С М 1 129а, 36%

Ме02СГтЮ2Ме

Схема 48 — Получение 2-винилхинолина 129а Для выяснения возможности образования винилхинолинов 129 из азетохинолинов, было проведено окисление субстратов 128а-с, полученных взаимодействием нитронов 96 с эфиром Фейста 127. Установлено, что окисление азетохинолинов 128а-с легко протекает в присутствии 2,3-дихлор-4,5-дицианобензохинона (DDQ) в толуоле при 80 °С, и приводит к образованию винилхинолинов 129Ь^ с выходами 75-80% (Схема 49).

С02Ме С02Ме

129Ь, Р1 = Ме, Н2 = С02Ме, 76% 129с, = С1, Я2 = С02Ме, 80% 129с1,

к2

80 °С, толуол, 2 ч

Схема 49 — Окисление азетохинолинов 128

Ме, И2 = РМ, 75%

Вероятно, катион-радикал, образующийся в результате одноэлектронного переноса при окислении азетохинолина 128, отщепляет водородный радикал с образованием катиона 130, а последующий разрыв связи N-0 и отщепление протона, приводят к конечным 2-винилхинолинам 129 (Схема 50).

128

ООО

[128]

-Н

129

100 °с

Схема 50 — Предполагаемый механизм образования 2-винилхинолинов 129

Интересными, но достаточно редкими, производными циклопропанов являются диметиленциклопропаны (ДМЦП), их химические свойства изучены крайне слабо, а реакции с 1,3-диполями, которые могут быть основой для синтеза новых гетероциклических систем, не исследованы вовсе. В настоящей работе мы впервые обратились к исследованию взаимодействия неактивированных диметиленциклопропанов с этими диполями [21]. Использование диметиленциклопропанов в качестве диполярофилов расширяет синтетическую методологию, основанную на применении перегруппировки Бранди-Гуарна. Следует отметить, что некоторые ДМЦП синтетически связаны с винилиденциклопропанами, в частности, используемые в настоящей работе 1,1 - диарил-2-изопропилиден-3 -мети-ленциклопропаны 132 получены при термолизе соответствующих ВЦП 131 (Схема 51).

Первоначально мы исследовали реакции С,К-диарилнитронов с 1,1-диарил-2-изопропилиден-3-метиленциклопропанами 132 (Табл. 19). Реакция протекает в бензоле при 80 °С, и приводит к образованию смеси 3-(диарилметилен)пиперидин-4-онов 133 и диенов 134 с невысокими выходами. Первоначально образующиеся 5-спироизоксазолидины в условиях реакции претерпевают перегруппировку в продукты 133 и 134, строение которых окончательно установлено с помощью рентгеноструктурного анализа.

Таблица 19 — Взаимодействие ДМЦП 132 с альдонитронами

Ме

131

\ 132, >

Ме

Схема 51 - Получение ДМЦП 132

132

бензол, 80 °С, 40 ч

аг

+

I

РЬ

133

Аг1 Аг2 Выход 133, % Выход 134, %

РЬ РЬ 13 (а) 18 (а)

РЬ 4-С1СбН4 17 (Ь) 27 (Ь)

4-МеСбН4 РЬ 16 (с) 13 (0

4-МеСбН4 4-С1СбН4 19 (а) 18 (Ф

4-С1СбН4 4-С1СбН4 11 (е) 19 (е)

4-МеОСбН4 РЬ 6 (!) 43 (!)

4-МеОСбН4 4-С1СбН4 8 ф 41 ф

Присоединение нитронов к диметиленциклопропанам протекает по незамещенной кратной связи с образованием спироизоксазолидинов 135 (Схема 52). Последующий гомолитический разрыва связи N-0 дает бирадикал 136, в котором происходит раскрытие циклопропанового кольца с образованием радикального интермедиата аллильного типа 137. Бирадикал 137 затем циклизуется в пиридоны 133 или образует 1,3-диены 134 в результате переноса водорода, который может протекать как межмолекулярный процесс, возможно, с участием растворителя. Важно отметить, что в реакциях не наблюдалось образование изомерных пиридонов 138, что, возможно, является результатом стерических затруднений в переходном состоянии. Диен 134g может быть превращен в инден 139 с выходом 36% при нагревании в ледяной уксусной кислоте (Схема 53).

О Аг1

133

циклизация

О Me

Me циклизация

О Me

Аг2 N

■1 * 1

I Аг1

Ph

138, не обнаружен

^ Н-едвиг

134

Схема 52 — Предполагаемый механизм образования соединений 133 и 134

Схема 53 — Циклизация диена 134g Образование смеси продуктов при реакциях диметиленциклопропанов с нитронами, привело нас к необходимости исследовать в этой реакции некоторые другие диполи, в частности нитрилоксиды, которые легко образуются in situ из соответствующих гидроксимоилхлоридов. Нитрил оксиды более активны в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с неактивированными алкенами, чем нитроны. С другой стороны, они менее стабильны и склонны к димеризации с образованием фуроксанов. Реакцию диметиленциклопропанов с гидроксимоилхлоридами проводили в бензоле при 60 °C в присутствии Et3N. Во всех случаях из реакционной смеси были выделены дигидропиридиноны 140 с выходами 15-32% (Схема 54). Первоначально образующийся 5-спироизоксазолин выделить или спектрально зафиксировать не удается вследствие его неустойчивости в условиях реакции. Механизм перегруппировки 141, вероятно,

включает гомолитическое расщепление связи N-0 изоксазолинового кольца, с образованием интермедиата 142, последующее раскрытие трехчленного цикла приводит к бирадикалу 143, который циклизуется в производное пиридонона 140 (Схема 55). Образование изомерных продуктов 144 и енаминонов с открытой цепью не установлено.

но^

Аг\/г1 л

Ч^Ме ЕШ бензол 60 °С, 14 ч

132 Ме

140а, Аг1 = Р1ч, Аг2 = 4-С1С6Н4, 28% 140Ь, Аг1 = 4-МеС6Н4, Аг2 = РИ, 32% 140с, Аг1 = 4-С1С6Н4, Аг2 = РГ1, 15% 140(1, Аг1 = 4-МеОС6Н4, Аг2 = РИ, 22% 140е, Аг1 = 4-МеОС6Н4> Аг2 = 4-С1С6Н4, 25%

Схема 54 — Взаимодействие ДМЦП 132 с нитрилоксидами

Аг1 Аг1

140 143 144

не обнаружен

Схема 55 — Предполагаемый механизм образования соединений 140

2.2.3 Реакции ^винилпирролов с нитронами

Круг непредельных субстратов, исследуемых в реакциях с нитронами, в основном ограничивался производными аллена и метиленциклопропана, где продуктами были, главным образом, соответствующие изоксазолидины, либо продукты их перегруппировки - пиридиноны. Одновременно нас заинтересовал вопрос о возможности синтеза на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием нитронов, гибридных гетероциклических систем, содержащих наряду с изоксазолидиновым фрагментом пиррольное кольцо. Выбор на пиррол пал не случайно, этот гетероциклический фрагмент, и его производные, являются одними из наиболее важных фундаментальных структурных единиц биологически и физиологически активных молекул, таких как хлорофилл, порфирин, гемоглобин, витамин В12 и многих других. Анализ литературы показал, что разработка синтетических стратегий получения пирролил- или индолил-триазолов, пирролил-имидазолов и др. гибридных систем, остается предметом значительного числа исследований. В данном исследовании, используя методологию 1,3-диполярного циклоприсоединения, мы разработали эффективный метод синтеза новых гибридных гетероциклических систем,

содержащих фрагменты пиррола и изоксазолидина. В основе метода - [3+2]-циклоприсоединение нитронов к двойной связи производных ^винилпиррола.

Установлено, что альдонитроны реагируют с К-винилпирролами с высокой регио- и стереоселективностью с образованием преимущественно цис 5-(1Я-пиррол-1-ил)изоксазолидинов 146 и 147 (Табл. 20 и 21) [22]. Стоит отметить, что реакция нитронов 86 с винилпирролами в услових микроволнового нагрева завершается в течение значительно меньшего времени, с аналогичной стереоселективностью. Реакции [3+2]-циклоприсоединения 1-винилпирролов со стерически загруженными кетонитронами 96 также протекают региоселективно в условиях микроволновой активации и приводят к пирролил-изоксазолидинам 148 с высокими выходами (Табл. 22).

Таблица 20 — Взаимодействие К-винилпирролов 145 с альдонитронами 83

14611, Р3 = Н, И4 = РИ, 81% 1461, Р3 = Ме, Р4 = Р1п, 90% 146^ Р3 = МеО, ^ = РИ, 85% 146к, Р3 = С1, Р4 = Р1п, 80% 1461, Р3 = С1, Р4 = Ме, 28% (10:6 с1г)

Р3

Таблица 21 — Взаимодействие К-винилпирролов 145 с альдонитронами 86

Таблица 22 — Взаимодействие К-винилпирролов 145 с кетонитронами 96

и. С02Ме MW, 100°С \_[

^ Р3 Ме02С^\

145

96

148 С02Ме

Ме02С

Ь148а, Р1 = РИ, Р3 = Н, 91% 148Ь, Р1 = РИ, Р3 = Ме, 88% 148с, Р1 = РЬ, Р3 = С1, 89% 148с1, Р1 = 2-1№епу1, Р3 = Н, 94%

148е, Р3 = Н, 91% 148f, Р3 = Ме, 95% 148д, Р3 = С1, 95%

С02Ме

С02Ме

Для демонстрации синтетических возможностей пирролил-изоксазолидинов, циклоаддукты 146с и 147с подвергли гидрированию на Pd/CaCOз, в результате чего были получены 1,3-аминоспирты 149а,Ь с хорошими выходами (66-95%) (Схема 56). Интересные результаты были получены при взаимодействии изоксазолидинов, содержащих карбоксамидные заместители, с основаниями. Например, обработка изоксазолидинов 147е^ гидридом натрия или тетрабутиламмоний фторидом, приводит к образованию непредельных гидроксилактамов 150а,Ь (выход 55-75%) и 2-фенил-1Я-пиррола (151) (Схема 57).

р\ о

си О Л \ н2, Рс1/СаСОз НО^.14^

V ^ —-^ И 1 РИ

\_/ ЕЮАс, т", 24 ч

& ^ 149а, Р = 4-МеОС6Н4, 95%

146с, 147с 149Ь> К = С(0)МН-4-С1С6Н4, 66%

Схема 56 — Получение 1,3-аминоспиртов 149

РИ

гО-

—ХгУмд^ск

ТВАР или №Н

ОН

147с,с1 150а, Р3=Н,Р4=С1, 75% 151

150Ь, Р3 = Ме, Р4 = Н, 55%

Схема 57 — Превращения изоксазолидинов 147 в присутствии оснований

2.3 Синтез и трансформации новых гетероциклических систем на основе [4+2]-циклоаддуктов

Как показано выше, производные метиленциклопропана и циклопропена активно участвуют в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения приводя к широкому спектру К,0-содержащих гетероциклов. Однако, стоят особняком, и привлекают меньшее внимание, [4+2]-циклоаддукты этих непредельных субстратов, и практически не изучены их дальнейшие трансформации в гетероциклические системы. Наиболее перспективными, на наш взгляд, представляются циклоаддукты циклопропенов и метиленциклопропанов с 1,3-дифенил-изобензофураном (А и В), в саму структуру которых заложен большой синтетический потенциал, особенно при кислотно-индуцируемых превращениях (Схема 58). Помимо этого, представляли интерес гетероциклические системы, содержащие спиросочлененный фрагмент (С). Для формирования [4+2]-циклоаддукта (С) имиды итаконовой кислоты представлялись наиболее подходящими диенофилами.

Схема 58 — Общий вид [4+2]-циклоаддуктов А, В и С

Первоначально, из 1,3-дифенилизобензофурана и циклопропенкарбоксилатов были получены [4+2]-циклоаддукты. Реакция протекала в бензоле при 60° с образованием экзо-аддуктов 153 с хорошими выходами (Схема 59) [23].

РЬ

С02Ме

РИ'

■■■■иС02Ме

К 153а, [Ч = Ме, 83% 153Ь, Р = РИ, 80%

152 1 " РЧ

Схема 59 — Получение циклоаддуктов 153 Затем соединения 3 вводили в реакцию с МеБ03Н в СН2С12. В обоих случаях в результате реакции была получена смесь индено[1,2-£]фуранов 154 и инденов 155 (Схема 60). Производное индена 155 является продуктом перегруппировки соединения 154, которая протекает в присутствии кислоты, что подтверждается независимым экспериментом.

РИ

р|1

»■«■С02Ме

МеЭОзН (6 эквив.) СН2С12, 3 ч, т" '

Р1Т О' 154а, Р=Ме, 51% | 154Ь, Р = РИ, 37% [

,С02Ме

МевОзН, СН2С12

С02Ме

РИ

А 155(15-30%)

Схема 60 — Трансформации циклоаддуктов 153 Ниже приведен вероятный механизм образования соединений 154 (Схема 61). Катализируемая кислотой изомеризация 153 начинается с оксониевого катиона 156, который перегруппировывается в 154 через каскад катионов 157-159. Разрыв кислородного мостика в катионе 156 дает циклопропилкарбинильный катион 157. Последующая перегруппировка приводит к гомоаллильному катиону 158, в котором. возможно, происходит согласованная [л2 +а2 +а2]~перегруппировка с образованием катиона 159, последний через депротонирование приводит к индено[1,2-£]фуранам 154.

.......С02Ме

154

С02Ме

СО.Ме

------разрыв химических связей

-образование химических связей

Схема 61 — Предполагаемый механизм образования соединений 154 Образование инденов 155, вероятно, проходит через стадию раскрытия дигидрофуранового кольца в протонированной форме 160, далее, образующийся катион 161 претерпевает 1,2-фенильный сдвиг с образованием интермедиата 162, который через депротонирование превращается в инден 155 (Схема 62).

154^

.С02Ме

РИ О

,С02Ме 1,2-РИ-сдвиг

РИСГ

161

155

Схема 62 — Предполагаемый механизм образования соединений 155 Нагревание смеси метилиденциклопропана 112 и изобензофурана 152 в толуоле приводит к стереоизомерным [4+2]-циклоаддуктам 163 и 164 (3:1), которые могут быть выделены индивидуально (Схема 63) [24].

С02Ме

толуол 110°С

С02Ме

152

112 163 (72%) н 164 (24%)

Схема 63 — Получение циклоаддуктов 163 и 164 При реакции соединения 163 с MeSO3H наблюдалось образование только одного продукта, который был идентифицирован как метиловый эфир 5,8-дифенил-7,8-дигидробензо[с]фенантрен-6-карбоновой кислоты 165 (выход 98%) (Схема 64). Аддукт Дильса-Альдера 163 в кислых условиях, вероятно, подвергается последовательному превращению в катионы 166 и 167. Последний, в результате раскрытия трехчленного цикла, превращается в катион бензильного типа 168, который претерпевает внутримолекулярную реакцию Фриделя-Крафтса с образованием продукта 165 (Схема 65) [23].

РИ

о. I С02Ме

С02Ме

МвЭРзН (6 эквив.) ^ СН2С12, 6 ч, (ЧТ

'"""РИ

н"

163 " 165 (98%)

Схема 64 — Трансформация циклоаддукта 163

163 ^

.СОоМе

реакция Фриделя-Крафтса

165

.,. н н

166 ' " 167 168 " "РЬ

Схема 65 — Предполагаемый механизм образования продукта 165 Изученные примеры кислотно-индуцируемых трансформаций циклоаддуктов 153 и 163, к сожалению, не привели к синтетически значимым результатам в получении новых гетероциклических систем, хотя и показали интересные примеры скелетных перегруппировок. В ходе реакций наблюдалось или образование смесей продуктов, или получение соединений с углеводородным остовом. Поэтому каркас С (Схема 58) мы рассматривали как последнюю перспективную гетероциклическую систему в данном сегменте исследований.

Установлено, что при взаимодействии 1,3-дифенилизобензофурана с N арилитаконимидами 169 в дихлорметане при комнатной температуре образуются

продукты [4+2]-циклоприсоединения 170 в виде индивидуальных диастереомеров (Схема 66) [25,26]. Далее, циклоаддукты 3 обрабатывали метансульфокислотой (МеБ03Н) в СН2С12 при комнатной температуре. В качестве единственных продуктов были выделены производные бензо[^]изохинолина 171 с выходами от умеренных до хороших. Наличие электронодонорных или электроноакцепторных заместителей в ^ароматическом кольце реактантов 170 оказывает существенное влияние на выходы продуктов 171. Например, наиболее низкие выходы соединений 171 получены при использовании 170 с электронодонорными заместителями (Ме и МеО) при ^ароматическом кольце (выходы 42 и 49%, соответственно), самый высокий выход 171И (70%) получен из нитро-производного 170И. Данное превращение, также может быть успешно реализовано при однореакторной последовательности, без выделения промежуточных циклоаддуктов 170 [26].

1Ч-Аг +

169

152

РИ

170 (46-76%)

171а, Аг = 4-МеС6Н4, 42% 171Ь, Аг = 4-МеОС6Н4, 49% О 171с, Аг = 4-РС6Н4, 54% 171 а, Аг = 4-ВгС6Н4, 51% 171е, Аг = 3,5-С12С6Н3, 56% 17«, Аг = 3,4-С12С6Н3, 54% 171д, Аг = 3-Р,4-С2С6Н3, 62% 171 И, Аг = 3-02МС6Н4, 70%

Схема 66 — Синтез и трансформация циклоаддуктов 170 Скелетная перегруппировка 170, вероятно, начинается с образования катионов 172 и 173, последний, через стадию депротонирования, превращается в 174. Промежуточное соединение 174, в кислых условиях, последовательно превращается в катионы 175 и 176. На заключительной стадии, в катионе 176 происходит 1,2-сдвиг (аналогичный 1,2-ацильному сдвигу) с образованием интермедиата 177, который превращается в конечный продукт 171 (Схема 67).

РИ 177

РГ1 176

Схема 67 — Предполагаемый механизм образования соединений 171 Таким образом, было установлено, что спироциклические [4+2]-циклоаддукты 1,3-дифенилизобензофурана и ^арилитаконимидов, при обработке сильной кислотой, претерпевают каскад катионных перегруппировок, приводящий к соединениям с бензо[^]изохинолиновым скелетом. Отдельно отметим, что соединения, содержащие бензо[^]изохинолиновый циклический фрагмент, проявляют широкий спектр биологической активности, в частности, агонисты дофаминового рецептора Э1, антагонисты серотониновых (5-НТ2С) рецепторов, ингибиторы киназы Chk1 и с-Бге. Все вышесказанное делает данное

направление актуальным и перспективным для дальнейших поисковых исследований.

2.4 Новые направления в синтезе азотистых гетероциклов на основе реакций с участием ^-ацилиминиевых катионов

2.4.1 Межмолекулярные реакции ^-ацилиминиевых катионов

Методология синтетического применения ^-ацилиминиевых катиононов (КАК) для формирования новых связей углерод-углерод (и углерод-гетероатом) играет большую роль в органическом синтезе. Внутримолекулярные циклизации с участием КАК - один из наиболее эффективных подходов к синтезу природных алкалоидов и их аналогов. Известны примеры межмолекулярных реакций N ацилиминиевых катионов с алкенами, которые протекают как формальное (4+2) циклоприсоединения, где КАК играет роль азадиена. Несмотря на популярность химии ^-ацилиминиевых интермедиатов, их реакции с такими реакционноспособными алкенами как аллены, винилиденциклопропаны и циклопропены не исследованы. В настоящем исследовании мы впервые продемонстрировали возможности таких реакций для синтеза и функционализации гетероциклических систем.

2.4.1.1 Реакции производных аллена с N-ацилиминиевыми катионами

На возможность протекания реакций между производными аллена и N-ацилиминиевыми катионами значительные ограничения накладывает строение исходного аллена. Например, довольно успешно реагируют 1,1-дизамещенные аллены - 1,1-диарилаллены и 1-метил-1-фенилаллен [27]. Диарилаллены, не содержащих заместителей в ароматических кольцах, или содержащих электронодонорные заместители, реагируют с NAK, генерируемыми из соответствующих гидроксилактамов в присутствии кислоты Льюиса, приводя к получению 2-арил-3-(3-фенил-1Я-инден-2-ил)изоиндолин-1-онов 180 с выходами 32-81% (Схема 68). Наличие электронодонорных или электроноакцепторных заместителей в N-ароматическом кольце гидроксилактамов 179 незначительно влияет на выходы образующихся инденов 180.

он

\\ /Уу—r1 180е' r1 = Н, R2 = 4-CIC6H4, 60% ' \-=У 180f, R1 = Н, R2 = 4-IC6H4, 65% 180g, R1 = Н, R2 = 4-CIBn, 76%

180а, R1 = Н, R2 = Ph, 61%

180b, R1 = Н, R2 = 4-МеС6Н4, 72% 180с, R1 = Н, R2 = 4-МеОС6Н4, 69% 180d, R1 = Н, R2 = 4-PhOC6H4, 57%

180h, R1 = Me, R2 = 4-MeC6H4, 81% 180i, R1 = Me, R2 = 4-MeOC6H4, 65% 180j, R1 = Me, R2 = 4-MeC6H4, 32%

Схема 68 — Получение соединений 180 Взаимодействие 1,1-бис(п-хлорфенил)пропадиена, содержащего

электроноакцепторный заместитель в ароматическом кольце, с NAK (генерированных из соответствующих гидроксилактамов), привело к образованию смеси тетрациклического аддукта 181, имеющего экзоциклическую кратную связь, и производных индена 180 (Схема 69). Во всех случаях смеси были разделены на индивидуальные компоненты. В ходе реакции реализуются две альтернативные внутримолекулярные реакции Фриделя-Крафтса: 1) с образованием изоиндоло[2,1-а]хинолинов 181 или 2) с образованием производных индена 180. То есть, в зависимости от природы заместителей, присутствующих в 1,1-диарилалленах, реакция с генерируемыми in situ NAK дает или исключительно инденовые продукты 180, или их смесь с поликонденсированными соединениями 181.

a CI п

поп и к= н, поп/пои = i:i, ezvo ~ юи R = Me, 181/180 = 3:1,67% R = МеО, 181/180 = 1.6:1, 45% R = CI, 180, 48%

Схема 69 — Образование соединений 180 и 181 Реакция 1-метил-1-фенилаллена с Ж-ацилиминиевым катионом, образующимся из гидроксилактама 179 (R = 4-Tol) в присутствии BF3 • OEt2, протекает как формальное (4+2)-циклоприсоединение и приводит к изоиндоло[2,1-а]хинолину 182 в виде индивидуального диастереомера с выходом 46% (Схема 70). Введение в структуру исходного гидроксилактама 2,6-дихлорфенильной или 4-метилбензильной групп направляет реакцию в сторону образования индена 183 и диена 184. К сожалению, реакции с участием моноарилалленов и триарилалленов, в аналогичных условиях, сопровождается образованием сложных смесей.

R = 2,6-С12С6Н3,183/184 = 7:1, 59% R = 4-МеВп, 183/184 = 1:1, 54%

Схема 70 — Реакция 1-метил-1-фенилаллена с NAK

Для рассмотренных реакций предложен следующий механизм: первоначальное дегидроксилирование приводит к образованию N ацилиминиевого катиона А, который реагирует с центральным атомом углерода алленовой системы, с образованием карбокатиона аллильного типа В (Схема 71). Последний, в зависимости от природы заместителей,

вступает во внутримолекулярную реакцию Фриделя-Крафтса либо по

1 2

ароматическому кольцу Я1 (или R2), с формированием ядра индена (180,

-5

183), либо по ароматическому кольцу Я , с образованием изоиндоло[2,1-а]хинолинов (181, 182). Стабилизация карбокатиона В также может протекать за счет отщепления протона с образованием диена 184.

он

N—R3 [BF3(OH)î

'^2 внутримолекулярная реакция _рз Фриделя-Крафтса ^

R1 = R2 = Аг _ R1 = Me, R2 = Ph

ВО „з=.

R = Ar, Bn

180,183

внутримолекулярная реакция Фриделя-Крафтса

R1 = R - 4-С1СвН4 R1 = Me, R2 = Ph R3 = Ar

R2

О 181, 182

Схема 71 — Предполагаемый механизм образования соединений 180-184 При обработке некоторых 2-арил-3-(3-арил-1Я-инден-2-ил)изоиндолин-1-онов 180 метансульфокислотой при 60 °С субстраты претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием смеси диастереомерных индено[2,1-с]изоиндоло[2,1-а]хинолинонов 185 и 186 с хорошими выходами (Схема 72). Хотя диастереомеры не разделимы хроматографически, перекристаллизацией удалось получить ряд индивидуальных соединений 185.

185а/186а (1:1.9), Аг1 = РИ, Р1 = Р2 = Н, 82% 185Ь/186Ь (1:1.1), Аг1 = Р1ч, К1 = Н, К2 = Ме, 75% 185С/186с (3.4:1), Аг1 = РИ, Р1 = Н, Р2 = МеО, 80% 185(1/186(1 (1.4:1), Аг1 = 4-То1, Р1 = Р2 = Ме, 73% 185е/186е (7.4:1), Аг1 = 4-То1, К1 = Ме, К2 = МеО, 77%

180

Далее были пропанов (ВЦП) соответствующих генерируемые из

186

Схема 72 — Циклизация соединений 180 изучены реакции неактивированных винилиденцикло-с Ж-ацилиминиевыми катионами, генерированными из гидроксилактамов [28]. Ж-Ацилиминиевые катионы, 3-гидрокси-2-арилизоиндолин-1-онов в присутствии

BF3•OEt2 в дихлорметане, реагируют с ВЦП с образованием 3-[2-метил-1-(1Я-инден-2-ил)проп-1-енил]изоиндолин-1-онов 187 с умеренными выходами (Схема 73). Наличие электронодонорных или электроноакцепторных заместителей в бензольном кольце ВЦП или гидроксилактама лишь незначительно влияет на выходы образующихся продуктов. Например, снижение выхода 187 наблюдалось при использовании ВЦП с электронодонорными заместителями (MeO) в бензольных кольцах. При реакции с участием бис(4-метоксифенил)винилиденциклопропана в качестве побочного продукта был выделен 2-[бис(4-метоксифенил)-метилен]-5,5-диметилдигидрофуран-3(2H)-он с выходом 9% (Схема 73). Согласно данным ЯМР, соединения 187 при комнатной температуре существуют в виде смеси ротамеров, вследствии затрудненного вращения

19 1

вокруг связей С-С2. В спектрах H ЯМР наблюдается по два набора сигналов для групп CH3 изопропилиденового фрагмента, и для метиленовой группы инденового кольца. Вращательная изомерия подтверждена температурно-зависимыми экспериментами ЯМР, коалесценция наблюдается при 75-80

187а, Аг = РИ, Я2 -з 187Ь, Аг = РИ, И2 = 187с, Аг = Я2 = 4-МеС6Н4, Р3 = Ме, 39% 187е1, Аг = 4-МеС6Н4, И2 = 4-МеОС6Н4, ^ = МеО, 29%

= 4-МеС6Н4, Р3 = Ме, 41% 4-МеОС6Н4, Р3 = МеО, 32%

187е, Аг = 4-МеС6Н4, ГГ = РИ, ^ = Н, 40% 187^ Аг = К2 = 4-С1С6Н4, ^ = С1, 66% Ме 187д, Аг = 4-С1С6Н4, Р2 = РЬ, Р3 = Н, 43% , Т^ Д 187И. Аг = р|1> = 4-С1С6Н4, Р3 = С1, 58%

Ме 1871, Аг = 4-МеС6Н4, Р2 = 4-С1С6Н4, Р3 = С1, 44%

К1

I*1 =4-МеОС6Н4 Побочный продукт

Схема 73 — Получение соединений 187 Ж-Ацилиминиевые катионы, полученные из гидроксилактамов 188, аналогично реагируют с винилиденциклопропанами с образованием производных индена 189 с умеренными выходами (Схема 74). он

N—Аг

188

189а, Аг = рз 189Ь, Аг = 189с, Аг = 189(1, Аг: 189е, Аг =

Полученные механизм реакции центральному образованию циклопропил-аллильной Последний циклизуется

Р11, Р2 = 4-МеС6Н4, Р3 = Ме, 43% Р2 = 4-МеС6Н4, Р3= Ме, 45% 4-МеОС6Н4, Р2 = 4-МеС6Н4, Р3 = Ме, 42% Р2 = РИ, Р3 = Н, 40% 4-МеС6Н4, Р2 = РИ, Р3 = Н, 28% 189^ Аг = 4-СЮ6Н4, Р2 = РИ, Р3 = Н, 37% 189д, Аг = 4-МеОС6Н4, Р2 = РИ, Р3 = Н, 31% 189И, Аг = 4-МеС6Н4, Р2 = 4-СЮ6Н4, Р3 = С1, 55% 1891, Аг = 4-С1С6Н4, Р2 = 4-С1С6Н4, Р3 = С1, 57%

Схема 74 — Получение соединений 189 результаты позволяют предположить следующий первоначально образующийся NAK А присоединяется к атому углерода алленовой системы, что приводит к циклопропильного катиона В, который подвергается перегруппировке в аллильный катион С. в производные индена 187 и 189 (Схема 75). В

заключение стоит отметить, что положительные результаты были

достигнуты только с участием ВЦП, содержащих метильные заместители при кратной связи и геминальные арильные группы в циклопропановом кольце, реакции с ВЦП, имеющими арильные группы при двойной связи, сопровождаются олигомеризацией исходных алкенов.

Схема 75 — Предполагаемый механизм образования соединений 187 и 189

2.4.1.2 Реакции производных циклопропена с N-ацилиминиевыми катионами

На следующем этапе исследования нами были описаны первые примеры реакций N-ацилиминиевых катионов (NAK) с производными циклопропена [29]. Первоначально было установлено, что этил 2,3-дифенилциклопроп-2-енкарбоксилат реагирует с 5-гидрокси-1-арил-1Я-пиррол-2(5Я)-онами 188 в присутствии BF3Et2O с образованием циклопропа[с]пирроло[1,2-а]хинолина 190 или пирролил-индена 191 с низкими выходами, в зависимости от природы заместителя R в ароматической части гидроксилактама (Схема 76).

Схема 76 — Первый пример реакции циклопропена с NAK После первых неудовлетворительных экспериментов, в качестве источника NAK катионов были использованы гидроксилактамы - производные фталимидов 179. Из гидроксилактамов, не содержащих электроноакцепторные заместители в ^ароматическом кольце, удалось получить продукты формального (4+2)-циклоприсоединения - диастереомерные циклопропа[с]изоиндоло[2,1-а]хинолины 192 и 193 с выходами до 64% (Схема 77). В ряде случаев диастереомеры 192 или 193 удается выделить в индивидуальном виде с помощью дробной кристаллизации. В тоже время реакция циклопропенкарбоксилата с хлор-замещенным гидроксилактамом приводила к образованию смеси циклоаддукта 192/193 и продукта перегруппировки 194. Электроноакцепторная группа в пара-положении снижает реакционную способность парильной группы во внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса, поэтому появляется

конкурентный путь через циклопропил-аллильную перегруппировку с образованием 194.

Хр* с2

ОН

1Ч-Аг

179

,С02Е1

СН2С1;

|-0~с|

192

О 194

192а, Р1 = Р3 = Ме, Р2 = Р1п, Р4 = Н, 34% 192Ь, Я1 = Р3 = Р4 = Ме, Р2 = РИ, 38%

192е+193е (1:1), Р1 = Р2 = РИ, Р3 = Е1, Р4 = Н, 29% 192f+193f (1.2:1), Р1 = Р2 = РЬ, Р3 = Ме, Р4 = МеО, 54% 192с, Р1 = Р3 = Ме, Р2 = Р1п, Р4 = МеО, 51% 192д+193д (4:1), Р1 = Р2 = Р1п, Р3 = Ме, Р4 = РЫЭ, 60% 192(1, Р1 = Р3 = Ме, Р2 = РИ, Р4 = РЮ, 53% 192И+193И (5:1), Р1 = Р2 = РЬ, Р3 = Ме, Р4 = I, 64%

1921+1931 (3:1), Р1 = Р2 = Р1ч, Р3 = Е^ Р4 = С1, 32%

Схема 77 — Реакция циклопропенов с NAK, полученными из 179 Далее, в качестве предшественников NAK, были использованы гидроксилактамы, содержащие в положении 2 бензильный заместитель (Схема 78). В результате реакции циклопропенкарбоксилата с 2-бензил-3-гидроксиизоиндолин-1-онами в присутствии BFз•OEt2 были получены только изоиндолинил-индены 195 в виде смеси диастереомеров с выходами более 50%. Реакция сопровождается процессами скелетной перегруппировки циклопропенового субстрата, внутримолекулярная циклизация с формированием остова бензазепина не происходит.

Ме02С

х-

ВРз^О СЬ^С^

О^ЛЭМе

А

РГГ ^-РИ

он

Ме02С, ВР3Е120 СН2С12

195а, Аг = РИ, 56%, 3:1 с1г 195Ь, Аг = 2,4-С12С6Н3, 53%, 2:1 бг

Схема 78 - Получение соединений 195 Образование инденил-изоиндолинонов 196/197 также наблюдалось при реакции 1,2,3-трифенилциклопропена с гидроксилактамами 179 в аналогичных условиях (Схема 79). Выходы продуктов, в виде хроматографически неразделимой смеси диастереомеров, достигали 74%, при этом перекристаллизацией удалось получить чистые диастереомеры 196а и 196^ строение и относительная конфигурация которых установлены с использованием данных рентгеноструктурного анализа. Отметим, что во всех реакциях, представленных на схеме 79, был выделен как побочный продукт тетрафторборат 1,2,3-трифенилциклопропенилия.

РИ Аг.

РИ

РИ'

РИ

РИ Аг

N1—Аг