Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Харитонов, Юрий Викторович

• Харитонов, Юрий Викторович
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Харитонов, Юрий Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

РЕАКЦИИ ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ С

УЧАСТИЕМ ФУРАНОВ (литературный обзор).

1.1. Введение.

1.2. Межмолекулярная реакция.

1.2.1. Реакции фуранов с олефиновыми диенофилами.

1.2.2. Реакция фуранов с ацетиленовыми диенофилами.

1.2.3. Взаимодействие фуранов с синглетным кислородом.

1.2.4. Реакция с участием винилфуранов.

1.2.5. Фураны в качестве диенофилов.

1.3. Внутримолекулярная реакция.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты»

Проведение синтетических трансформаций природных соединений с целью получения биологически активных соединений стало основой активно развивающегося научного направления тонкого органического синтеза и медицинской химии. Примеры успешных для медицинской практики трансформаций стероидов, антибиотиков пенициллановой группы и алкалоидов морфинанового ряда весьма убедительны. При этом следует подчеркнуть, что наибольшее внимание исследователей в качестве объектов для проведения синтетических трансформаций привлекают нативные соединения, о биологической активности которых имеются достоверные данные. Немаловажным фактором также является доступность источника соединения и технологичность методов его выделения.

Соединениями, сочетающими доступность с ценной биологической активностью, богат класс растительных дитерпеноидов. Работы по исследованию синтетических трансформаций указанных соединений, поиску новых превращений и получению необычных продуктов их трансформаций развиваются все более интенсивно. Так, осуществлено превращение доступного лабданового спирта склареола в коронарин А. обладающий цитостатической, анальгетической и противовоспалительной активностью. Модификацией лабданоида форсколина получены вещества, применяемые для лечения глаукомы.

Анализ литературы позволяет судить о том, что среди дитерпеноидов. заслуживающих внимание в качестве объектов для трансформаций, находятся соединения, молекулы которых содержат фурановый цикл или структурный фрагмент генетически с ним связанный.

Весьма доступным фурановым лабдановым дитерпеноидом является ламбертиановая кислота, содержащиеся в живице, хвое и коре кедра сибирского Pinus sibirica R. Мауг. Анализ структуры указанного соединения приводит к выводу о перспективности осуществления синтетических трансформаций с получением соединений, структурно аналогичных целому ряду природных метаболитов и других практически значимых веществ.

Целью исследования является изучение синтетических превращений ламбертиановой кислоты и получение ее производных, перспективных в качестве биологически активных агентов.

Впервые систематически исследована реакция [4+2] циклоприсоединения ламбертиановой кислоты и ее производных с различными диенофилами. Изучены закономерности диенового синтеза указанных диенов в реакции с симметричными (малеиновым ангидридом, N-замещенными мелеинимидами) и несимметричным (2-тиолен-4-он-1,1 -диоксидом) диенофилами, выявлено влияние структурных факторов и эффекта кислот Льюиса на направленность реакции. Показано, что реакция диенового синтеза с малеиновым ангидридом протекает с образованием окса-аддуктов в виде смеси двух диастереоизомеров, а в реакции с малеинимидами образуется смесь эндо- и экзо- диастереоизомеров. Реакция с 2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом отличается региоселективностью. На основе анализа спектров ЯМР индивидуальных соединений предложены критерии отнесения аддуктов к (1S,2R,6S,7S; 1R,2S,6R, 7R)-экзо или (IS, 2S, 6R, 75; 1R, 2R, 6S, 7S)-3udo ряду.

Впервые изучена внутримолекулярная циклизация четвертичных аммониевых солей аллильного и пропаргильного типа, получаемых реакцией 16-диалкиламинометильных производных ламбертиановой кислоты с алкенилгалогенидами.

На основе реакции ламбертиановой кислоты и ее производных с 2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом разработан метод введения З-кето-1-бутенильного фрагмента в а-положение фуранового цикла.

Исследовано окисление метилламбертианата реагентом Джонса, протекающее с затрагиванием фуранового цикла. Реакцией ангидрида с различными аминами впервые синтезированы N-замещенные малеинимиды, содержащие терпеновый остаток. На примере реакции с циклопентадиеном показана высокая активность новых малеинимидов в реакции диенового синтеза, методами ЯМР спектроскопии установлена эндо-конфигурационная принадлежность образующихся аддуктов.

О /7

Найдены условия селективного каталитического гидрирования С ' -двойной связи лабданоидов фуранового типа - метилламбертианата и 16-аминометильных производных метилламбертианата.

Предложены удобные методы синтеза терпенилсодержащих производных норборнена, 7-оксанорборнена, 7-оксанорборнана и 7-окса-норборнадиена.

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие выраженной антидепрессивной активностью.

Получены данные о составе терпеноидов живицы и хвои кедра сибирског о Pinus sibirica R. Мауг. Разработаны удобные методы выделения ламбертиановой кислоты из живицы и хвои кедра.

Автор выражает признательность всем сотрудникам Лаборатории физических методов исследований за запись спектров синтезированных соединений. Автор благодарит Шакирова Махмута Минахметовича за съемку и помощь в расшифровке двухмерных спектров ЯМР. Автором приносится благодарность лаборатории Фармакологических исследований возглавляемой Толстиковой Татьяны Генриховны, за проделанные испытания биологической активности предоставленных соединений. За участие и поддержку автор искренне благодарит сотрудников Лаборатории Лесохимии и БАС: Чернова Сергея Викторовича, Петрову Татьяну Николаевну, Нечепуренко Ивана Васильевича, Петренко Наталью Ивановну, Узенкову Наталью Владимировну, Осадчего Станислава Александровича, Малыхину Наталью Викторовну, Маковецкую Валентину Алексеевну, Крысина Алексея Петровича, Егорову Татьяну Глебовну, а также Савельева Виктора Александровича (группа Комбинаторной химии). Особую признательность автор выражает Толстикову Генриху Александровичу за неоценимые советы и своему научному руководителю Эльвире Эдуардовне Шульц, чей вклад в эту работу трудно переоценить.

Работа выполнена при поддержке грантов РФФИ №00-03-32882, 01-03-32431, 0303-33093, молодежных грантов РФФИ 02-03-06573, 03-03-06560 и грантов ведущей научной школы 00-15-97363, НШ-1488.2003.3.

1. ФУРАНЫ В ДИЕНОВОМ СИНТЕЗЕ (литературный обзор)

1.1 ВВЕДЕНИЕ

Реакция Дильса-Альдера с участием фурановых диенов привлекла внимание в связи с возможностью разработки на ее основе эффективных схем синтеза ряда веществ сложного строения, в том числе природных соединений.

Из них в первую очередь необходимо отметить найденные в природе замещенные 7-оксабицикло[2.2.1]гептаноны (7-оксанорборнаноны), известные высокой и разнообразной биологической активностью, а также нашедшие применение в качестве важных синтетических интермедиатов [1].

Реакция фурана с производными акриловой кислоты рассматривается в качестве ключевой стадии получения полипропионатов в направленном синтезе поликетидов [2].

Реакция с ацетиленовыми диенофилами, приводящая к 7-окса-норборнадиенам, служит для генерирования функционализированных полимеров и коньюгированных полиенов [3].

Внутримолекулярное [4+2] циклоприсоединение фурановых соединений широко используется для построения функционализированных (гетеро)полици кланов индолинового или изоиндолинового типа [4].

Полное освещение вопросов, реакции диенового синтеза фурановых соединений потребовало бы отдельной темы, поэтому целью настоящего обзора является обобщение литературных данных по реакции [4+2] циклоприсоединения фуранов в рамках обсуждения решения проблем регио- и стерео- направленности реакции при синтезе промышленно важных продуктов и биологически активных соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Харитонов, Юрий Викторович

выводы

1. Проведено систематическое исследование реакции Дильса-Альдера ламбертиановой кислоты и ее производных с циклическими диенофилами. Найдены оптимальные условия и выявлены основные закономерности протекания реакции. Показано, что стереохимический ход реакции зависит от природы диенофила.

• При взаимодействии ламбертиановой кислоты с малеиновым ангидридом образуется исключительно аддукты экзо-конфигурации в виде смеси двух диастереоизомеров.

• Реакция с малеинимидами приводит к продуктам эндо и экзо строения, соотношение которых зависит от заместителя при атоме азота диенофила. В каждом случае отмечено образование двух диастереомерных аддуктов.

• Реакция ламбертиановой кислоты и ее производных с 2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом отличается региоселективностью.

2. Впервые исследована внутримолекулярная циклизация четвертичных аммониевых солей, получаемых из 16-метилламбертианатов и аллил- и пропаргилбромида. Найдено, что выход продуктов реакции существенно зависит от природы и пространственного расположения заместителей в диеновой и диенофильной части молекулы.

3. Разработаны препаративные методы синтеза терпенилсодержащих производных 7-окса-норборнена и норборнадиена.

4. Предложен одностадийный путь введения ацетилиденовой группировки в а-положении молекулы (3-замещенных фуранов, основанный на реакции последних с 2-тиолен-4-он-1,1 -диоксидом.

5. Разработан удобный метод синтеза 3-([18-карбокси-13,14,15,16-тетранорлабд-8(17)-ен)-12-ил])-Ы-замещенных малеинимидов, показавших высокую активность и стереоселективность в реакции с циклопентадиеном.

6. Предложены эффективные методы выделения ламбертиановой кислоты и ее метилового эфира из хвои и живицы кедра сибирского Pinus sibirica R. Mayr.

7. Для продуктов циклоприсоединения ламбертиановой кислоты с малеинимидами обнаружена антидепрессивная активность.

1.5 Заключение

Как видно из приведенного обзора, реакция циклоприсоединения с участием фурановых соединений находит значительное применение. Исследователей привлекает возможность проведения регио- и стереоселективных синтезов полезных соединений с использованием фурановых диенов. Наиболее успешно в этом направлении зарекомендовали себя функционализированные фураны, обеспечивающие активность и стереоспецифичность реакции. Обнаруженные эффекты химических (введение заместителей, кислоты Льюиса) и физических методов (высокое давление, микроволновая излучение) позволяют разработать методы получения соединений с требуемой стереохимией с высоким выходом. Наглядным примером такого использования является интенсивно развивающееся направление диастереоселективного и энантиоспецифичного синтеза с использованием фурановых диенов и диенофилов.

Получаемые в результате реакции фурановых диенов продукты (7-оксанорборнанового и 7-оксанорборнадиенового типов) являются удобными синтонами для полимерных продуктов, новых материалов и конъюгированных полиенов.

Внутримолекулярная реакция фурановых соединений, содержащих гетероатом в боковой цепи, продолжает привлекать внимание в качестве основного метода построения гетерополицикланов. Получены данные по влиянию заместителей в боковой цепи, положению гетероатома (азота, серы или кислорода), катализу реакции циклизации на стерический ход реакции.

Таким образом, можно констатировать, что реакция циклоприсоединения разнообразных фурановых соединений открывает еще один удобный подход к разнообразным модификациям этого цикла и расширения круга доступных оксанорборнанов и оксанорборненов различных структур.

2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ЛАМБЕРТИАНОВОЙ КИСЛОТЫ (обсуждение результатов).

2.1 Лабданоиды фурановой группы

Фурановые лабданоиды широко представлены в мире растений. На рисунке 5 приведены структуры некоторых выделенных в последнее время, биологически активных соединений этого ряда.

Кетофуран (251), продуцируемый водяным растением Potamogeton plotinatus L., обладает цитостатическим действием [142]. Лабданоиды (252) и (253), выделенные из растения Potamogeton malaianes, обнаружили противовирусную, антибактериальную и противоопухолевую активность [143]. Высокоэффективными цитостатиками проявили себя какофураны А и В (254), продуцируемые морскими губками рода Cacospongia [144].

Рисунок 5.

Ас о.

С02Ме

251 252 253

В народной медицине стран Азии в качестве диуретиков и жевательных палочек дезинфецирующего и противомалярийного действия широко используются растения родов Polyalthia, Premna, Cyanthocalyx. Выделенные из них фуранотерпеноиды (255).

256) были использованы для синтеза гидроксибутенолидов (257), (258), обладающих противораковой и противотуберкулезной активностью [145].

Схема 70.

255

257

О,

R= СЩОАс. С02Н '

В ряду производных клероданового типа широко представлены соединения с инсектицидной активностью, главным образом, антифидантным действием. Среди них фуранотерпеноиды простого строения, например, (259) [146] и (260) [147], а также продукты более глубокого превращения скелета: Колумбии (261) [148] и корнутин А (262) [149].

Рисунок 6.

259 R=CH3,CH2OH 260 261 262

В ряду лабданоидов описаны целенаправленные трансформации с целью синтеза агентов с ценной биологической активностью. Так, осуществлено превращение доступного склареола (263) в коронарин (264), обладающий высокой цитостатической, анальгетической и противовоспалительной активностью [150].

Из хиспанолона (265), производимого в качестве полупродукта для получения душистых веществ [151], получен прехиспанолон (266) — эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов [152].

Схема 71.

Как следует из изложенного, биологические активные фуранотерпеноиды преимущественно содержаться в тропических и субтропических растениях и морских организмах. Интерес представляют синтетические трансформации доступных метаболитов.

Флора Сибири и Алтая, не отличающиеся богатым выбором растительных источников фуранотерпеноидов, тем не менее, представляет возможность использования такого доступного соединения, как ламбертиановая кислота (267). Исследованиями сотрудников лаборатории Лесохимии НИОХ СО РАН было показано, что ламбертиановая кислота содержится в хвое и живице кедра сибирского Pinus Sibirica R. Mayr [153-155].

Ламбертиановая кислота (267) является одной из главных смоляных кислот живиц различных видов кедра - Pinus sibirica R. Mayr., P. koraiensis и P. cembra L.

156]. Также она была обнаружена в составе экстракта семян Chamaccyparis pisifera

157]. Впервые ламбертиановая кислота (267) была выделена из живицы Pinus lambertiana Dougl [158-160]. В составе экстрактивных веществ указанных растений присутствует и ее нативный метиловый эфир - метилламбертианат (268).

Исследованиями биологической активности ламбертиановой кислоты выполненными сотрудниками лаборатории фармакологических исследований, установлено, что ламбертиановая кислота обладает антидепрессивной активностью с седативным эффектом [161]. Метилламбертианат (267) перспективен как стимулирующий антидепресант, подобный мелипрамину [162].

На примере соединений (269), (270) и (271) показано, что введение азотсодержащих фрагментов в молекулу способствует усилению нейтротропной активности и появлению новых свойств [163-167].

Рисунок 7. co2r о

R=H, ламбертиановая кислота (267)

К=СН3, метиловый эфир ламбертиановой кислоты (268) со2сн3 269 со2сн3 270 со2сн3 271

-СН3

В связи с изложенным представлялась актуальной разработка эффективного метода выделения указанного соединения и исследование его превращений.

Как было сказано выше, хвоя кедра сибирского является надежным источником ламбертиановой кислоты.

Для выделения ламбертиановой кислоты из хвои кедра разработан ряд методов. Наиболее простой способ заключается в экстракции измельченной хвои петролейным эфиром, выделении кислой части экстракта и последующем хроматографическом разделении смоляных кислот на силикагеле [168].

Нами разработан метод выделения ламбертиановой кислоты из хвои кедра, заключающийся в экстракции измельченной хвои кедра хлористым метиленом с последующим осаждением нейтральных веществ метанолом. Упаривание метанола, извлечение ламбертиановой кислоты петролейным эфиром и дополнительная очистка кислоты путем колоночной хроматографии приводит к нативному дитерпеноиду (267) с выходом 0.92 % от веса воздушно-сухого сырья. Необходимо отметить, что выделение кислоты (267) вызывает частичное разложение при колоночной хроматографии, что приводит к снижению ее выхода.

Сравнение экстрактов кислой части хвои кедра, собранной в декабре месяце в районе ЦСБС (г. Новосибирск) с образцом экстракта хвои, собранной в июне-июле месяце в Алтайском крае Усть Коксинском районе урочище Кайтанайке показало идентичность состава.

Способ очистки ламбертиановой кислоты (267) предложен в работе [169] и состоит из следующих стадий: а) нейтрализация эфирного раствора кислоты действием циклогексиламина; б) отделение соли от сопутствующих кислот; в) отделение избытка циклогексиламина из маточного раствора промывкой водным раствором фосфорной кислоты;

2.2. Разработка методов выделения ламбертиановой кислоты г) отделение циклогексиламиновой соли от растворителя; д) обработка раствором фосфорной кислоты, экстракция ламбертиановой кислоты эфиром с использованием диэтиламина для нейтрализации; е) кристаллизация из спирта.

Для выделения метилового эфира ламбертиановой кислоты (268) из хвои кедра мы прибегали к исчерпывающему метилированию экстракта хвои кедра, отделенного от липидной фракции.

Метилирование с помощью диметилсульфата в этаноле, стандартная обработка и последующее выделение путем колоночной хроматографии позволяет получить метиловый эфир (268) с выходом 3.0 % от веса воздушно-сухой хвои (лабораторный регламент метелирования любезно предоставлен С.В. Черновым).

Для выделения ламбертиановой кислоты из живицы кедра нами разработан следующий метод. Перегонкой с водяным паром из живицы удаляли основную часть монотерпенов (выход фракции 33%). Основными компонентами фракции по данным хроматомасс-спектра является а-пинен, Р-пинен, Д3-карен и р-фелландрен (приложение 1.1). Затем стандартным методом проводили разделение остатка на кислую и нейтральную часть. Выход кислой части составил 27 %. Основными компонентами суммы кислот является абиетиновая кислота (17%), изопимаровая кислота (18.9%) и ламбертиановая кислота (17.0%) (по данным хроматомасс-спектра суммы метиловых эфиров, приложение 1.2). Для выделения ламбертиановой кислоты сумму кислот обрабатывали диэтиламином. Выпавший осадок представлял собой эквимольную смесь солей двух кислот - абиетиновой и ламбертиановой. Соли разделили путем однократной кристаллизации из этанола. Разложение диэтиламиновой соли ламбертиановой кислоты с помощью 5% раствора НС1 и перекристаллизация из петролейного эфира приводит к выделению индивидуальной ламбертиановой кислоты (267) (выход 2.9% от веса живицы).

Строение соединений подтверждено спектральными данными. Так, спектре ЯМР 'Н ламбертиановой кислоты (267) протоны фуранового цикла резонируют при 6.24 с (Ни), 7.18 с (Н/5) и 7.32 с (Н/<5) м.д. Синглетные сигналы протонов экзо-метиленовой двойной связи расположены при 4.57, 4.88 м.д. Синглет протонов ангулярной метальной группы располагается при 0.60 м.д., а метальная группа при атоме С19 представлена синглетом при 1.22 м.д (приложение 2.1). Угол оптического вращения соединения составил +56° и находится в согласии с литературными данными [158].

Нами исследовалась также возможность использования в качестве источников ламбертиановой кислоты коры кедра и очисток шишек кедра.

7.329 7.17»

При анализе состава экстрактов кислотной фракции коры кедра обращает внимание значительное содержание полифункциональных кислот - 7а-гидрокси-дегидроабиетиновой, 15-гидроксидегидроабиетиновой и 7-оксодегидроабиетиновой. Соотношение ламбертиановой, изопимаровой, абиетиновой и дегидроабиетиновой кислот составляет 0.8 : 1.1 : 1.3 : 0.4 (приложение 1.3).

Основным компонентом кислотной части экстракта очисток шишек кедра, является дегидроабиетиновая кислота (до 30%). Ламбертиановая кислота присутствует лишь в следовых количествах (по данным спектра ЯМР 'Н и хромато-масс спектра (приложение 1.4)).

Таким образом, нами предложен технологичный способ выделения ламбертиановой кислоты из живицы кедра. Метиловый эфир ламбертиановой кислоты легко доступен из хвои кедра.

Кора и очистки шишек кедра не представляют интереса в качестве источников ламбертиановой кислоты.

2.3. Превращения ламбертиановой кислоты в структурные аналоги фуранодитерпенов

В задачу наших исследований входило получение простых производных ламбертиановой кислоты путем использования следующих реакций:

- окислительное превращение под действием реагента Джонса;

- селективное гидрирование Q8(l7) двойной связи метилламбертианата и 16-аминометилметиламбертианатов; конденсация 16-формилметилламбертианата с карбонильными соединениями.

2.3.1. Окисление метилового эфира ламбертиановой кислоты

Окислительным превращениям фуранового цикла посвящено немало работ и обзоров [170-172]. В частности, окисление 2-замещенных фуранов перманганатом калия в смеси трет-бутанол — вода гладко приводит к продуктам расщепления фуранового цикла с образованием соответствующих кислот [173]. Недавно в нашей лаборатории показано, что окисление метилламбертианата (268) перманганатом калия в нейтральных условиях протекает с образованием смеси дитерпенового кетона (272) и 8,12-эпоксилабданоидов (273), (274) [174].

K.Mn04-MgS04|

C02Me 268 - *C02Me 272 - 'С02Ме 273

Окисление замещенных фуранов с помощью шестивалентного хрома - реактива Коллинза [175] и пиридиний хромата [176] - дает транс-еп-дикарбонильные соединения.

В работе [158] показано, что реакция ламбертиановой кислоты (267) с реагентом Джонса приводит к образованию соответствующего ангидрида (275) с выходом 82%. Схема 73. Р

О « О

СЮт

H2S04 aq А

СООН 267 соон 275

Нами найдено, что состав реакционной смеси при окислении метилового эфира ламбертиановой кислоты (268) зависит от количества используемого реагента Джонса. Так, проведение реакции в течение 5 ч в атмосфере аргона с добавлением 1.5 экв. окислителя дает реакционную смесь, представляющую собой смесь ангидрида (276), гидроксибутенолида (277) и исходного соединения (268) в соотношении 1.0 : 2.0 : 0.7 соответственно. Соединение (277) легко выделяется из реакционной смеси путем колоночной хроматографии на окиси алюминия. При обработке реагентом Джонса гидроксибутенолид (277) количественно превращается в терпеноидный ангидрид (276). Ангидрид (276) был получен в качестве единственного продукта при использовании 2.5 экв. реагента Джонса (выход 77%). Использование 3 экв. реагента Джонса приводит к образованию продуктов расщепления фуранового цикла. Схема 74. 0

О f I IL 0

СЮ, О

H2S04 aq

СО,СН3 268

СОгСН3 276 со2сн3

R=H 277 R=OAc 278

Строение соединений (276), (277) однозначно следует из спектральных данных.

В ИК-спектре соединения (276) присутствуют полосы валентных колебаний карбонильных групп при 1726, 1776 (1838, обертон) см"'. Наличие в спектре ЯМР 'Н триплета олефинового протона при 6.56 м.д. (Н7') и сигналов карбонильных групп в спектре ЯМР 13С при 163.87 и 165.69 подтверждает присутствие наличие ангидридного цикла в структуре полученного соединения. Необходимо также отметить сдвиг в сильное поле протонов ангулярной метальной группы при атоме С'0 (приложение 2.2).

Отнесение соединений (277) к 16-гидроксибутенолидам типа А, Б (возможно образование четырех продуктов, строения А, Б, В, Г) предложена на основании следующих данных.

Рисунок 9.

А Б В 1

Спектр ЯМР *Н соединений (277) характеризуется наличием в спектре синглетов при 5.79 и 5.84 м.д. отвечающих протону Н14, дублетов протонов Н/б при 5.93 и 5.96 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия с протоном гидроксильной группы (J 4 Гц), и сигналов гидроксильной группы - 5.67 и 5.69 м.д. (J4 Гц). Кроме того, протоны Н12 в спектре ПМР проявляются в виде 4-ех мультиплетов с центрами 2.10, 2.28, 2.47 и 2.59 м.д. (приложение 2.3). Убедительная информация о структуре бутенолидов получена из данных спектров С - С корреляции из значений констант атомов углерода бутенолидного цикла. У атомов С13 имеются 3 константы взаимодействия с атомами С'6, С12 и С14 (J 43.9, 42.3 и 68.7 Гц) соответственно. Атом С14 имеет 2 константы с атомами С13 и С15 (J 68.4, 65.6) соответственно. У атома С16 наблюдается константа 42.3 Гц с атомом С13.

В спектре ЯМР 'Н ацетатного производного (278), полученного при обработке лактона (277) уксусным ангидридом в пиридине, наблюдается слабопольный сдвиг протона (Н^) в область 6.79 м.д. и 6.78 м.д. и появление сигнала при 2.11 м.д, соответствующего ацетильной группе (приложение 2.4).

Реакцией соединения (276) с вторичными аминами впервые получены новые терпенилсодержащие N-замещенные малеинимиды (279-281). Реакцию проводили при кипячении раствора ангидрида (276) и 1.2 экв. соответствующего амина в уксусной кислоте в течение 5-8 ч. Выход соединений (279-281) составил 48-68%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Харитонов, Юрий Викторович, 2004 год

1. Vogel P., Cossy J., Plumet J., Aijona O. Derivatives of 7-Oxabicyclo2.2.1.heptane in Nature and as Useful synthetic 1.termediates. // Tetrahedron. -1999. - V. 55. - P. 13521642.

2. Arjona O., Menchaca R., Plumet J. Bulding a Small Polypropionate Librari. Synthesis of All Possible Stereotetrads (Building Blocks for Polyketide Synthesis) from Furan. // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P.2400-13.

3. Lynn D.M., Kanooka S., Grubbs R.H. Polymerization in aqueous media catalyzed by well-defined ruthenium carbene complexes. // J. Am. Chem. Soc. — 1996. V. 118. - P. 784-790.

4. Padwa A., Brodnes M.A., Liu В., Satake K., Wu Т. A Cycloaddition Approach toward the Synthesis of Substituted Indolines and Tetrahydroquinolines. // J. Org. Chem. -1999. V. 64. - P.3595-07.

5. Diels O., Alder K. Synthesen inder hydro-aromatischen Reihe. II. Mitteilung: Uber Cantharidin. // Chem. Ber. 1929. - Bd. 62. - S. 554-558.

6. Woodward R.B., Baer H. The Reacton of Furan with Maleic Anhydride. // J. Am. Chem. Soc. -1948. V. 70. - P. 1161-66.

7. Stockmann H. On the Titrimetric Determination of the Configuration of Bridged Diels-Alder Adducts. //J. Org. Chem. -1961. V. 26. - P. 2025-29.

8. Онищенко A.C. Диеновый синтез. Москва. - Академия наук СССР. — 1963.

9. Kwart Н., Burchhuk I. Isomerism and Adduct Stabiliti in the Diels-Alder Reaction. I. The Adducts of Furan and Maleimide. // J. Am. Chem. Soc. 1952. - V. 74. - P. 30943100.

10. Данюшевский Я.М., Маракатина М.Д., Гольдфарб Я.JI. диеновый синтез на основе алкил(а-фурил)сульфидов как путь ведущий к аллилмериаптофталевым ангидридов. ЖорХ. - 1968. - Т. 4. - С. 474-483.

11. И. Kraus G.A., Hagen M.D. Synthesis of Novel 6-Deoxyaanthraaacyclines. // J. Org. Chem. 1985. - V. 68. - P. 3252-55.

12. Chambers R.D., Roche A.J., Roch M.H. Polyhalogenated Heterocyclic Compounds. Part 41. Cycloadditition Reactions Involving hexafluorobut-2-yne and 1,1,1.2,4,4,4-heptafluorobut-2-ene. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. - P. 1095-1100.

13. Suzuki Т., Kubomura K., Takayama H. Furan-fused 3-sulfolene as a novel building block: intermolecular Diels-Alder reactions of 4H,6H-thieno3,4-c.furan 5,5-dioxide. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1997. - P. 251-256.

14. McCormick J.P., Shinmyozu Т. // Direct Stereoselectivi Diels-Alder Synthesis of Benzocantharidin. // J.Org. Chem. 1982. -V. 47. - P. 4011-13.

15. Jursic B.J. A comparison of the benzob.furan and benzo[b]furan reactivity in Diels-Alder reactions through an AMI computational study. // J. Mol. Struct. (Theochem). -1998.-V. 427.-P. 165-169.

16. Sutherland H.S., Souza F.E., Roodrigo R.G. A Short Synthesis of (±)-Halenaquinone. // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 3639-41.

17. Sha C.K., Lee S.J., Tseng W.H. Synthesis of Enantiomerically Pure Desmethyl C,D1. TK/I

18. Ring Derivative of Paclitaxel (Taxol ) via Asymmetric Diels-Alder Reaction of 2-Siloxyfuran. // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 2725-2728.

19. Brownbridge P., Chan Т. Chemistry of 2,5-bis(trimethylsiloxy)furan. II: Reactions with carbonyl compounds and the synthesis of 2,6-diariI-3,7-dioxabicycIo3.3.0.octane-4,8-diones. // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - P. 3423-30.

20. McDougal P.G., VanDerveer Y. Oh, D. Synthesis of the Furanoheliangolide Ring Sheleton. // J. Org. Chem. 1989. - V. 54. - P. 91-97.

21. Potts K.T.,. Walsh E.B. Furan-2-carbarldehyde Dimethylhydrazones in Diels-Alder Cycloadditions. //J. Org. Chem. -1988. V. 53. - P. 1199-24.

22. Chambers R.D., Gilbert A.F., Powell R.L. Cycloaddition reactions of furan derivatives with trifluoroethene. // J. Fluor. Chem. -2000. V. 104. - P. 233-237.

23. Klein L.L., Deet T.M. Mild and Practical cycloaddition Reations of Furans with Phenyl Vinyl Sulfon. // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26. - P. 3935-38.

24. Yeung K.S., Meanwell A.N., Li Y., Gao Q. A Facile Construction of 4-Hydroxymethylbenzisothiazolone-1,1-dioxide. // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. - P. 1483-86.

25. Nixon W.J., Garland J.T., Blanton C.D. // 2-Amino-3-cyanofurans as Precursors for Anthranilic Acid Derivatives. // Synthesis. 1980. - P. 56-58.

26. Padwa a., Dimitroff M., Waterson A.G., Wu T. Diels-Alder reaction of 2-amino-substituted furans as a method for preparing substituted anilines. J. Org. Chem. 1997. 62, 4088-4096.

27. Gandhi R.P., Ishar M.P.S. Stereoselectivities in Diels-Alder reactions of allenic esters with furan. // Ind. J. Chem. 1989. - V. 28B. - P. 287-289.

28. Taguchi Т., Hosoda A., Tomizawa G., Kawara A., Masuo Т., Suda Y., Nakajima M. Kobayashi Y. The Diels-Alder Reaction of 1 -phenylsulfony 1 -3,3,3-Trifluoropropene. // Chem. Pharm. Bull. 1987. - V. 35. - P. 909-912.

29. Pelter A., Ward R.S., Qianrong L. Aaan Aasymmetric Synthesisb of Isopodophyllotoxin. // Tetrahedron: Asymmetry. 1994. - V. 5. - P. 909-920.

30. Arjona O., Iradier F., Monas R.M., Plumet J. The Diels-Alder Cycloaddition Reaction of some Substituted Furans and E-l,2-Bys(phenylsulfonyl)ethylene. // Tetrahedron. -1998. V. 54. -P. 9095-9110.

31. Lucchi O.D., Lucchini V., Pasquato L., Modena G. (Z)-and-l,2-Bis(phenylsulfonyl)ethylenes as Synthetic Equivalents to Acetylene as Dienophile. // J.

32. Щ Org. Chem. 1984. V. 49. - P. 596-604.

33. Acena J.L., Argona O., Iradier F., Plument J. A Convenient Approach to the Aminocyclitol Fragment of pancratistatin from 7-Oxanorbornenes. // Tetrahedron Lett. -1996. V. 37. -. 105-106.

34. Takakashi Т., Namiki Т., Takeuchi Y., Koizumi T. A New Synthetic Route to Methyl (-)-shikimate by Asymmetric Diels-Alder Reaction of (S)-3-(2-Pyridylsulfinyl)acrylate. // Chem. Pharm. Bull. 1988. - V. 36. - P. 3213-15.

35. Ruano J.L., Alemparte C., Castro A.M., Adams H„ Ramos J.H. (Z)-3-p

36. Tolylsuffinylacrylonitrile as a Chiral Dienophile: Diels-Alder Reactions with Furan and Acyclic with Dienes. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 7938-43.

37. Yamakoshi Y.N., Ge W.Y., Sujita J., Okayama K., Takahashi Т., Koizumi T. High Pressure mediated asymmetric Diels-Alder Reaction of Chiral Sulfinylacrylate Derivatives with Furan and 2-methoxyfuran. // Heterocycles. 1996. V. 42. - P. 129133.

38. Schlessinger R.H., Wu X.H., Pettus T.R. Diastereoselective Diels-Alder Reactions of a Furan Substituted with a Proline Derived Auxiliary. // Synt. Lett. 1995. - P. 536-538.

39. Schlessinger R.H. Bergstrom C.P. Diastereoselective Diels-Alder Reactions of Nonracemic 3- and 4-Amino Furans Bound to Polystyrene. A Comparison of These

40. Reactions to Their Solution State Analogues. // Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. - P. 2133.

41. McCluskey A., Bowyer M.C., Collins E., Sim A.T., Sakoff J.A., Barldwin M.L. Anhydride Modified Cantharidin Analogues: Synthesis, Inhibition of Protein Phosphatases 1 and 2A and Anticancer Activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. -V. 10.-P. 1687-90.

42. Dauben W.G., Kessel C.R., Takemara K.H. Simple, Efficient Total Synthesis of Cantharidin via a High-Pressure Diels-Alder Reaction. // J. Am. Chem. Soc. -1980. V. 102.- P. 6893-94.

43. Dauben W.G., Krabbenhjfit H.O. Organic Reaction at High Pressure Cycloadditions with Furans. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 86. - P. 1992-93.

44. Okamoto Y., Giandinoto S., Bochnik M.C. High Pressure 4+2. cycloaddition of Dichloromaleic Anhydride and Furan. // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - P. 3830-31.

45. Essers M., Wibbeling В., Haufe G. Synthesis of first fluorinated cantharidin analogues. Tetrahedron Let. 42, 2001, 5429-5433.

46. Jarosz S., Mach M., Szewczyk K., Skora S., Ciunik Z. Synthesis of Sugar-Derived 2'-and 3'-Substituted Furans and Their Application in Diels-Alder Reactions. // Eur. J. Org. Chem. 2001. - P. 2955-2964.

47. Moore J.A., Partain M. Catalyzed Addition of Furan with Acrylic Monomers. // J. Org. Chem.- 1983.-V. 48.-P. 1105-06.

48. Kotsuki H., Mori Y., Ohtsuka Т., Nishizawa H., Ochi M., Matsuoka K. High-Pressure Diels-Alder Reactions of 2-Methylthio- and 2-Acetoxyfuran. An Efficient Entry to 4-Hydroxycycloheaxanones. // Heterocycles. 1987. - V. 26. - P. 2347-50.

49. Brown D.S., Paquette L.A. Synthetic Studies on Furanoheliangolides. Oxygen-Bridses Tricyclic Framework. // J. Org. Chem. 1992. - V. 57. - P. 4512-21.

50. Midland M.M., Lee P.E. Total Synthesis of (+)-Jatropholone A and B. // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - P. 3239-41.

51. Grieco P.A., Nunes J.J., Gaul M.D. Dramatic Rate Accelerations of Diels-Alder Reactions in 5M Lithium Perchlorate-Diethyl Ether: The Cantharidin Problem Reexamined. HI. Am. Chem. Soc. -1990. V. 112. -P. 4595-96.

52. Forman M.A., Dailes W.P. The Lithium Perchlorate-Diethyl Ether Rate Acceleration of the Dels-Alder Reaction: Lewis Acid Catalysis by Lithium Ion. // J. Am. Chem. Soc. -1991.-V. 113.-P. 2761-62.

53. Avalos M., Babiano R., Bravo J.L., Cintas P., Jimenez J.L., Palacios J.C., Silva M.A. Computational Studies on the BF3-Catalyzed Cycloaddition of Furan with Methyl

54. Ketone: A New Look at Lewis Acid Catalysis. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 6613-19.

55. Kotsuki H., Asao K., Ohnishi H. Preparatively Useful Method for the Synthesis of Diels-Alder Adducts Between Furan and Methyl Acrylate. // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1984.-V. 57.-P. 3339-40.

56. Kumar A.S., Balasubrahmanyam S.N. Reactivity of Some Tetra Substituted Furans and Thiophenes Towards BF3-Et20 Catalysed Diels-Alder Reaction. // Tetrahedron Lett. -1997. -V. 38.-P. 1099-1100.

57. Brion F. On the Lewis Acid Catalyzed Diels-Alder Reaction of Furan. Regio- and Stereo- Specific Synthesis of Substituted Cyclohexenes and cyclohexadienols. // Tetrahedron Lett. 1982. - P. 5299-302.

58. Sneden A.T. Synthetic Modifications of Biologically interesting Nature Products. II Synt. Lett. 1993. - P. 313-332.

59. Sundermann В., Scharf H.D. En Route to Structural Analogs of Epibatidine. A new Approach Towards 2-pyridyl-7-oxabicyclo2.2.1.heptanes. // Synt. Lett. 1996. - P. 704.

60. McClure C.K., Hansen K.B. Diels-Alder Reactivity of a Ketovinylphosphonate with Cyclopentadieneand Furan.//Tetrahedron Lett.- 1996. -V. 37. 2149-55.

61. Nugent W.A., Mekinney R.J., Harlo R.L. Solvated Thriorganotin Cations. Structure and use as Catalysts for Diels-Alder additions to Furan. // Organometallics. 1984. - V. 3. -P.1315-17.

62. Laszlo P., Lucehetti J. Easy Formation of Diels-Alder Cycloadducts between Furans and a,P-unsaturated Aldehydes and Ketones at Normal Pressure. // Tetrahedron Lett. -1984.-V. 25.-P.4387-88.

63. Fraile J.M., Garcia J.I., Massam J., Mayoral J.A., Pires E. ZnCl2, Znl2 and TiCU supported on silica gel as catalysts for the Diels-Alder reactions of furan. // J. Mol. Cat. A: Chem. 1997. - V. 123. - P. 43-47. >

64. Fraile J.M., Garcia J.I., Gomez M.A., Hoz A., Mayoral J.A., Moreno A., Prieto P., . Salvatella L., Vazquez E. Tandem Diels-Alder Aromatization Reaction of Furan under

65. Unconventional Reaction Conditions Experimental and Theoretical Studies. // Eur. J. Org. Chem. - 2001. - P. 2891-99.

66. Lee R.A., Donald D.S. Magtrieve™ an efficient, magnetically retrievable and recyclable oxidant.// Tetrahedron Lett. -1997. V. 38. - P. 3857-60.

67. Yamada H., Harada Т., Miyazaki H., Takahashi T. One-Pot Seguential Glycosylation: A New Method for the Synthesis of Oligosaccharides. // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 35. - P. 3979-82.

68. Evans D.A., Barhes D.M. Cationic bis(oxazolinc) Cu(II) Lewis Acid Catalysts. Enantioselectivc Furan Diels-Alder in the Synthetis of ent-Smkimic Acid. // Tetrahedron Lett.- 1997.-V.38.-P. 57-58.

69. Diels O., Alder K. Liebig Ann. Chem. -1931. Bd. 490. - S. 243-46.

70. Lautens M., Fillion E. An Expedient Route for the Stereoselective Construction of Bridged Polyheterocyclic Ring Systems Using the Tandem "Pincer" Diels-Alder Reaction. // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 4418-27.

71. Gustafsson J., Sterner O. Synthesis of Cyclohex-l-ene-l,6-dicarbaldehydes via Diels-Alder Reaction. //J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - P. 3994-97.

72. Sha C.K., Shen C.Y., Lee R.S., Lee S.R., Wang S.L. Enhancement of Diastereofacial Selectivity by Protecting Groups: Asymmetric Diels-Alder Reactions of 2-Siloxyfurans Dirived from L-Ascorbic Acid. // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - P. 1283-86.

73. Chan C.W., Wong N.C. Syntesis of l,2:7,8-Dibenzo2.2.paracyclophane and 1,2-Benzo-7,8-naphtho[2.2]paracyclophane. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107. - P. 4790-91.

74. Lehoullier S., Cribble G.W. Twin Annulation of Naphtalene via a 1.5-Naphthodiyne Synthon. New Syntheses of Chrysene and Dibenzob,k.chrysene. // J. Org. Chem. -1983.-V. 48.-P. 1682-85.

75. Graziano M.L., Lesce M.R., Scarpat R. Photosensitized Oxidation of Furans Part 1. Synthetic and Properties of furan endo-Peroxides. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1980.-P. 1955-59.76.77,78,79,80,81,82,83,84.