Развитие новых подходов к синтезу биологически активных веществ на основе реакций азидирования, тиоцианирования и азолирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Кокорекин, Владимир Алексеевич

• Кокорекин, Владимир Алексеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Кокорекин, Владимир Алексеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ОРГАНИЧЕСКИЕ АЗИДЫ, ТИОЦИАНАТЫ И 1Ч-АРИЛАЗОЛЫ. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ

1.1. Органические азиды

1.1.1. Биологическая активность, лекарственные препараты и применение в

синтезе БАВ

1.1.2 Основные способы получения

1.2. Органические тиоцианаты

1.2.1. Биологическая активность и применение в синтезе БАВ

1.2.2. Основные способы получения

1.3. Азолы

1.3.1. Биологическая активность и лекарственные препараты

1.3.2. Строение и основные способы получения

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез вицинальных иодазидов действием системы ЫаК3-12 на непредельные соединения

2.2. Синтез арилтиоцианатов

2.2.1 Действием системы К8СК-Си804-К28208 на производные анилина,

пиррола и индола

2.2.2. Электросинтез арилтиоцианатов из производных анилина, пиррола, индола и азола

2.3. Электросинтез 1Ч-арилазолов из производных пиррола

2.4. Определение антимикробной активности полученных соединений.

Влияние строения на антимикробную активность

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Копия заявки № 2013107735 на получение патента РФ

Приложение 2. Копия акта внедрения результатов научных достижений в

работу лаборатории №13 ИОХ РАН

Приложение 3. Копия акта внедрения результатов научных достижений в работу лаборатории №37 ИОХ РАН

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АМБ - амфотерицин Б

БАВ - биологически активное (-ые) вещество (-а)

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ГМФТА - гексаметилфосфортриамид

ГС - гентамицина сульфат

д - дублетный сигнал

дд - дублет-дублетный сигнал

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - диметилформамид

Лит. - литературные данные

ЛП - лекарственный препарат

ЛС - лекарственное средство

м - мультиплетный сигнал

м.д. - миллионная доля

МПК - минимальная подавляющая концентрация

с - синглетный сигнал

т - триплетный сигнал

ТМС - тетраметилсилан

уш - уширенный пик сигнала

ФЛАЗ - флуконазол

ХС - химическая связь

ЦВА - циклическая вольтамперометрия

ЦПФ - ципрофлоксацин

ХА - хлорамфеникол

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

8 - химический сдвиг

Ае - электрофильное присоединение

Ая - радикальное присоединение

Ac - ацетил

AcOH - уксусная кислота Alk - алкил, алкенил Ar - арил

A. niger, AN - Aspergillus niger

АТСС - American Type Culture Collection

Az - азол, азолил

CAN - церий аммоний нитрат

С. albicans, CA - Candida albicans

С. tropicalis, CT - Candida tropicalis

C. krusei, CK - Candida krusei

CLSI - Clinical and Laboratory Standards Institute

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон

DFT - Density Functional Theory (теория функционала плотности)

Et20 - диэтиловый эфир

Е. coli, ЕС - Escherichia coli

GIAO - Gauge Including Atomic Orbital

Hal - галоген

HMBC - Heteronuclear multiple-bond correlation HSQC - Heteronuclear Single Quantum Correlation in situ - непосредственно в реакционной смеси J - константа спин-спинового взаимодействия Me - метил, СН3 MeCN - ацетонитрил МеОН - метанол

MRSA - Methicillin-resistant Staphylococcus aureus NOESY - Nuclear Overhauser effect spectroscopy Oxone® - 2KHSO5KHSO4K2SO4 Ph - фенил, СбН5

p-TSA - гсаря-толуолсульфокислота

S. aureus, SA - Staphylococcus aureus

SNH(An) - электроиндуцированное нуклеофильное замещение атома водорода i-BuOK - трет-бутилат калия THF - тетрагидрофуран

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Развитие новых подходов к синтезу биологически активных веществ на основе реакций азидирования, тиоцианирования и азолирования»

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. В мировой практике активно ведутся работы по созданию новых эффективных лекарственных средств. Начальный этап таких работ составляют исследования по скринингу новых биологически активных веществ, выявлению эффективности их использования по отношению к тем или иным видам биологических мишеней, а также по разработке простых и экологически привлекательных методов получения таких веществ.

Настоящая диссертационная работа посвящена реализации комплекса таких исследований в области химии органических азидов, органических тиоцианатов и М-арилазолов. Выбор этих классов веществ не случаен.

Интерес к органическим азидам обусловлен их антибактериальной и противовирусной активностью (азидоциллин и азидоамфеникол -антибиотики широкого спектра действия, препарат Зидовудин используется при лечении ВИЧ). Кроме того, органические азиды используются в синтезе биологически активных производных азиридина и 1,2,3-триазола, обладающих антибактериальной, противогрибковой, антипаразитарной и противовирусной активностью.

Органические тиоцианаты обладают выраженной фунгицидной активностью, помимо этого они являются полупродуктами синтеза биологически активных тиосульфонатов, тиазолов и тиолов.

Азольные гетероциклы - структурные элементы большого числа разнообразных лекарственных средств (метронидазол, кетоконазол, клотримазол, флуконазол, итраконазол, метамизол-натрий и т.д.) обладающих антибактериальной, противогрибковой, противопротозойной, обезболивающей, противовоспалительной и другими видами активности.

В связи с тем, что существующие методы синтеза органических азидов и тиоцианатов требуют, как правило, высоких (до 80 °С) или низких температур (до - 10 °С), дорогостоящих растворителей и реагентов (в ряде случаев труднодоступных или взрывоопасных), а возможности синтеза Ы-

арилазолов по классическому методу Ульмана весьма ограничены, актуальным является разработка новых эффективных и низкозатратных методов синтеза на основе реакций азидирования, тиоцианирования и азолирования с получением соответствующих веществ (в том числе ранее не описанных).

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель исследования - разработка новых, эффективных, низкозатратных и экологически привлекательных методов азидирования, тиоцианирования и азолирования алифатических и ароматических соединений и оценка их биологической активности.

Достижение поставленной цели связано с решением следующих задач:

1. Поиск новых подходов к получению целевых структур на основе анализа литературы по реализации процессов азидирования, тиоцианирования и азолирования органических веществ различных классов.

2. Разработка и оптимизация оригинальных эффективных и экологически безопасных способов азидирования, тиоцианирования и азолирования органических соединений с применением химических и электрохимических методов, а также методов выделения и очистки целевых продуктов.

3. Изучение механизма электрохимической трансформации исходных реагентов с использованием данных циклической вольтамперометрии и оптимизация процессов электросинтеза на основании полученных данных.

4. Установление строения целевых веществ с помощью комплекса современных физико-химических методов (одномерной спектроскопии ЯМР на ядрах 'Н, 13С и l4N; двумерной спектроскопии ЯМР с использованием последовательностей НМВС, HSQC и NOESY; масс-спектрометрии; ИК-спектроскопии) и квантово-химических расчетов. Оценка физико-химических свойств полученных веществ (температуры плавления, растворимости, смешиваемости).

5. Определение in vitro антибактериальной и противогрибковой активности синтезированных соединений, оценка влияния строения вещества на его

активность и выявление наиболее перспективных веществ для дальнейшего изучения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. В результате проведенных исследований:

• Разработан новый, простой и низкозатратный способ синтеза вицинальных азидойодидов (выход до 77%) действием системы №N3-12 на алкены. Получено 12 веществ (из них 5 ранее не описаны).

• Предложен новый, удобный и безопасный метод химического получения арилтиоцианатов из производных анилина, пиррола и индола (выход до 87%) с использованием системы К^ОЧ-С^О^К^Ов. Синтезировано 11 арилтиоцианатов. По результатам данного исследования подана заявка на получение патента РФ.

• Реализован оригинальный, селективный и экологически привлекательный процесс электрохимического тиоцианирования производных анилина, пиррола, индола и азола с выходом целевых продуктов до 92%. Методом циклической вольтамперометрии изучен механизм реакции и показана роль диродана как ключевого интермедиата процесса. Из 10 синтезированных целевых веществ 3 ранее не описаны в литературе и 8 впервые получены электрохимическим методом.

• В рамках развития методологии 8кН(Ап)-реакций впервые осуществлен электроиндуцированный процесс региоселективного кросс-сочетания пирролов и азолат-анионов. Получено 6 ранее не описанных ]М-пирролилазолов (выход до 75%). На основании данных циклической вольтамперометрии определены механизмы данного процесса.

• Выявлена противогрибковая (в том числе к резистентным грибам) и антибактериальная активность ряда полученных соединений, сопоставимая по уровню минимальной подавляющей концентрации со стандартными препаратами сравнения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Созданы эффективные, одностадийные, малозатратные, экологически привлекательные и пригодные для масштабирования способы функционализации органических веществ на основе использования фармакологически активных (азидных, тиоцианатных и азольных) групп и доступных реагентов. Разработанные методы синтеза внедрены в работу лаборатории исследования гомолитических реакций №13 и лаборатории органического электросинтеза №37 ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. Проведенные в Государственном научном центре по антибиотикам микробиологические испытания 39 синтезированных веществ на примере стандартных бактериальных и грибных контрольных штаммов (Staphylococcus aureus, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei и Aspergillus niger) показали, что большинство из них обладает выраженной активностью. Ряд азидов и тиоцианатов показал высокую противогрибковую и антибактериальную активность, что является предпосылкой для направленного создания лекарственных средств на их основе. Выявлено 2 наиболее перспективных производных 2,5-дитиоцианатопиррола, предназначенных для дальнейшего углубленного изучения. Полученные азиды, тиоцианаты и азолы могут использоваться как полупродукты синтеза различных групп биологически активных веществ - азиридинов, азолов, тиолов, тиазолов и тиосульфонатов, обладающих, согласно литературным данным, антибактериальной, противогрибковой, антипаразитарной и противовирусной активностью.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты проведенных исследований доложены на следующих конференциях и совещаниях:

VIII Ежегодная международная молодежная конференция ИБХФ-РАН-ВУЗЫ «Биохимическая физика» 11-13 ноября 2008 года, г. Москва.

Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 25 - 30 октября 2009 года, г. Москва.

4-я Всероссийская с международным участием научно-методическая конференция «Фармобразование-2010», 20 - 22 апреля 2010 года, г. Воронеж.

VI Всероссийская конференция-школа «Высокореакционные интермедиаты химических и биохимических реакций», 10-13 октября 2011 года, Московская область.

VII Всероссийская с международным участием конференция-школа по электрохимии органических соединений «ЭХОС-2012», 20 - 25 октября 2012 года, г. Тамбов.

IV Международная научно-практическая конференция «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, медицине, фармакологии», 1 - 2 ноября 2012 года, г. Санкт-Петербург.

Апробация диссертационной работы проведена на заседании кафедры фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова 29 августа 2013 года (протокол №1) и совместном коллоквиуме лаборатории исследования гомолитических реакций №13 и лаборатории органического электросинтеза №37 ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН 3 сентября 2013 года (протокол №1).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена обработка, научное обоснование и интерпретация полученных экспериментальных данных. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач

и их экспериментальной реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК. Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (№ государственной регистрации 01200606352). Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии «Основные направления создания и оценки качества лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01200907145).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Метод синтеза алкилазидов из алкенов реакцией с системой NaN3-I2 в смеси метанола с водой.

2. Метод синтеза арилтиоцианатов из аренов реакцией с системой KSCN-C11SO4-K2S2O8 в смеси ацетонитрила с водой и электрохимическим путем в среде ацетонитрила.

3. Метод синтеза N-пирролилазолов в результате электроиндуцированного SNH(An)-npo4ecca региоселективного кросс-сочетания пирролов и азолат-анионов.

4. Результаты определения in vitro антибактериальной и противогрибковой активности полученных веществ, выявление наиболее перспективных веществ для дальнейшего углубленного изучения.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертационная работа изложена на 135 страницах (включая приложения 1 - 3). Она содержит 25 рисунков, 29

схем и 21 таблицу. Библиография включает 169 ссылок, из них 34 отечественных источника. В первой главе систематизирован материал по биологической активности и основным способам получения азидов, тиоцианатов и 1Ч-арилазолов. Вторая глава посвящена интерпретации и обобщению собственных результатов. Третья глава представляет собой экспериментальную часть работы и включает в себя описание методов исследования, использованных в работе, условия экспериментов и аналитические данные. Далее представлены выводы по проделанной работе и список литературы. В приложениях к диссертационной работе приведены копии заявки на патент (приложение 1) и актов внедрения (приложения 2 и

3).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена обработка, научное обоснование и интерпретация полученных экспериментальных данных. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их экспериментальной реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 6 тезисов докладов на всероссийских и международных конференциях, а также подана заявка на получение патента РФ.

МЕСТО ВЫПОЛНЕНИЯ РАБОТЫ. Кафедра фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России; Лаборатория гомолитических реакций №13 и Лаборатория органического

электросинтеза №37 ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук. Микробиологические испытания проводились в отделе микробиологических исследований Государственного научного центра по антибиотикам.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта президента Российской Федерации НШ-4945.2010.3, гранта 8651 программы Министерства образования и науки РФ "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 - 2013 годы, гранта Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 12-03-00517) и гранта программы ОХНМ по направлению 1.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ОРГАНИЧЕСКИЕ АЗИДЫ, ТИОЦИАНАТЫ И 1Ч-АРИЛАЗОЛЫ. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ.

1.1. Органические азиды.

По своей структуре органические азиды (общая формула 1Шз) можно рассматривать как функциональные производные азотистоводородной (азидоводородной) кислоты ЕПЧз, в которой атом водорода замещен на какой-либо органический заместитель Я. Азидогруппа обладает линейным строением (рис. 1, А) и описывается 3-мя резонансными структурами (рис. 1, Б) с преобладающим вкладом первых двух [1].

хт 0.124 нм хт 0.112 нм . -Ы—-N-N

©00© 0©

н,с

Рис. 1. Конфигурация азидогруппы (А) и ее строение (Б).

Азидогруппа может быть связана как с атомом углерода (алкил-, алкенил-, алкинил- и арилазиды, ацил- и ароилазиды), так и с гетероатомом, например с атомом серы (сульфонилазиды), фосфора (азидофосфораны) или кремния (силилазиды). Молекула органического азида может содержать одну или несколько азидогрупп.

Основные подходы к синтезу органических азидов включают в себя нуклеофильное замещение азид-анионом легко уходящей функциональной группы, электрофильное или радикальное присоединение галогеназидов к двойной или тройной связи, нуклеофильное присоединение азид-аниона к активированной двойной связи и трансформацию иных функциональных групп в азидогруппу [2].

1.1.1. Биологическая активность, лекарственные препараты и применение в синтезе БАВ.

Наиболее известным в этом плане является нуклеозидный препарат Азидотимидин (син. Зидовудин, Ретровир, Тимазид), зарегистрированный в РФ (рис. 2, А). Являясь одним из первых анти-ВИЧ препаратов, он был получен в 1964 году в рамках поиска противораковых средств, но в клиническую практику был введен только в 1985 - 1990 гг. Механизм действия препарата связан с ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ -фермента, обеспечивающего считывание вирусной ДНК в пораженной клетке с РНК вириона (межклекточной транспортной формы ВИЧ). В настоящее время азидотимидин входит в комплексные препараты Комбивир и Тризивир

Известны также антибиотики широкого спектра действия, содержащие азидогруппу - азидоамфеникол (рис. 2, Б) и азидоциллин (рис. 2, В) [4].

В 2007 году были синтезированны соединения Г и Д, содержащие йод и азидогруппу в соседних положениях (вицинальные азидойодиды), обладающие выраженной антибактериальной и противовирусной активностью [5].

[3].

О

но

он

А

Б

В

I

но

о

г

д

Рис. 2. Лекарственные препараты и другие БАВ, содержащие азидогруппу

Помимо этого органические азиды широко применяются в синтезе различных замещенных производных азиридина (схема 1) [6-7] и 1,2,3-триазола (схема 2) [8], обладающих широким спектром биологической активности, например антиагрегационной [9], антиаритмической [10], противоопухолевой [7, 11], антипаразитарной [12], антибактериальной, антигрибковой [13-14] и противовирусной [15].

Схема 2. Синтез замещенных 1,2,3-триазолов из азидов в реакции с алкинами.

К Я' Я К'

Схема 1. Синтез азиридинов из йодазидов.

Я'

1.1.2. Основные способы получения.

Стандартный подход к синтезу азидов - нуклеофильное замещение с участием азид-аниона (схема 3). При этом наиболее удобной уходящей группой является галоген. Так, из соответствующих хлорпроизводных простых эфиров и тиоэфиров в реакции с NaN3 в Н20 были получены соответствующие азидопроизводные с выходом 50 - 60 % [16]. В ходе реакции бром- и йодалканов в растворителях МеОН / Н20 [17], ЕЮН / Н20 [18] или СН3(ОСН2СН2)2ОН / Н20 [19] с хорошим выходом (60 - 80%) получались соответствующие алкилазиды. Аналогично из соответствующих галогенидов Байер и сотрудники синтезировали ацил- и ароилазиды [18, 20], аДжико- арилазиды [21].

RX - RN3

-Z 3

R = Alk, Ar, R'S, R'O, R'CO, R'S02, R3Si,Q ; R', RM = Alk, Ar;

X = Hai, S03R', N2+; Hai = Cl, Br, I; Y = Na, TMS, H; Z = НаГ, R"S03Y, N2.

Схема 3. Общая схема получения азидов методом нуклеофильного замещения.

Алкенил- и алкинилазиды могут быть получены и из дигалогеналкинов. Например, из 1,4-дибромбутина-2 (схема 4, А) получен относительно стабильный 1,4-диазидобутин-2 (схема 4, Б), который при умеренном нагревании давал 2,3-диазидобутен-2 (схема 4, В) - продукт аллильной перегруппировки. Диазид Б можно получить прямым азидированием А [22].

Схема 4. Получение 1,4-диазидобутин-2 и 2,3-диазидо-1,3-бутадиена.

Помимо неорганических азидов, роль азидирующих агентов могут выполнять и органические азиды, например Ме3811\[3, который (в отличие от №N3) хорошо растворяется в большинстве органических растворителей. Так, Ме381К3 применяли для эффективного синтеза алкил- и алкенилазидов из активированных галогенидов (бензилхлориды, бензилбромиды, аллибромиды, хлорацетонитрил, этилхлорацетат) в сухом ГМФТА при нагревании [23].

Данный подход использован и для получения элементорганических азидов - сульфонилазидов [24], силилазидов (в т.ч. Ме38ПЧ3) [25] и фосфорилазидов [26], которые обычно получают действием №N3 (Ме38ПЧ3 в синтезе фосфорилазидов) на соответствующие галогениды.

В работе Скаржевского [27] азиды синтезировали путем замещения сульфогруппы (чаще всего метилсульфонатной) азид-анионом. Наконец, получение арилазидов основано на взаимодействии солей арилдиазония с МЧ3 [28].

Другой подход к синтезу азидов - реакции присоединения, причем наиболее распространенным является присоединение предварительно полученных галогеназидов по двойной (реже - тройной) связи (схема 5). В зависимости от условий реализации этот процесс может протекать как по электрофильному (АЕ), так и по радикальному (Ак) механизмам. Поскольку похожий подход будет использован в настоящей диссертационной работе, рассмотрим его более подробно.

И = А1к, Аг И' = А1к, Аг, Н На1 = С1, Вг, I

АЕ N3

И И'

На1Ы3

АК I

На!

(

И К'

N3 Ы БГ

Схема 5. Общая схема получения галогеназидов.

Первая попытка синтеза азидойодалканов в реакции алкенов и IN3 (получен взаимодействием водного раствора AgN3 с 12 в Et20 при перемешивании) была предпринята Хантшем и его коллегами ещё в 1900 году [29]. Данный метод довольно эффективен, однако основан на применении чрезвычайно взрывоопасных реагентов - AgN3 и IN3. В дальнейшем был разработан целый ряд более безопасных методов эффективного синтеза этих веществ.

Так, Хасснер и Леви осуществили синтез азидойодалканов с выходом 43 - 100% в реакции алкенов с IN3 (приготовлен in situ из ICI и NaN3) в среде MeCN (табл. 1). В дальнейшем, в результате кипячения азидойодалканов с t-BuOK был получен ряд соответствующих винилазидов [30].

В результате реакции (48 ч, среда СНС13) циклогексена с 12 и NaN3, закрепленных на CaF2 или А1203 как носителе с выходом 44 и 74 % соответственно образовывался т/?£шс-1-азид-2-йодциклогексан [31]. Для получения азидойодалкенов вместо 12 был также использован йодфторсульфат [32].

Таблица 1

Строение и выход (%) азидойодидов в реакции алкенов с Шз, полученном из ICI и NaN3

I N3 I N3 N3 N3

Н'у-f'H H„A-Ç1mH C'Y

Me Me Ph Ph и 1 Y 1

(90) (80) (70) (88)

N3 Me N3 Ph N / rY I N3

I Me /-Х i Ph LI N3 I

(60) (75) (83) (100)

I N3 О N3 О

Ph-v^ >h Ph^V^OMe

kJ N3 1 I I

(72) (100) (43)

Проблему растворимости №N3, позволяет решить не только использование органических азидов (см. выше), но и применение межфазных катализаторов в гетерофазных средах СНС13 / Н20 [33] и тетраметиленсульфон / СНС13 [34].

За последние 10-15 лет предложены методы синтеза азидойодалканов, основанные на реакциях алкенов с более сложными, чем ^-№N3, системами.

Так, действием системы ШИз-ИаТ-САМ [35] на стирол с выходом 71% получен соответствующий азидойодид (схема 6).

ЫаИз-МаЬСАМ К^ МеОН, 0 °С, 30 мин

Схема 6. Синтез 1-йод-1-фенилэтилазида из стирола.

С хорошими выходами вицинальные азидойодиды получены при действии системы КаК3-К1-Охопе®-влажный АЬ03 на алкены (табл. 2) в среде СНС13 при комнатной температуре в течение 2 ч [36].

В синтезе азидойодидов также нашли применение системы бис-(пиридин)йодоний(1)ВР4-Мез81Кз-ВРз«Е120 [37], РЫ(ОАс)2-Ме381Кз-Ме4№ [38] и Шз, закрепленный на полимерном носителе [39].

Таблица 2

Строение и выход (%) продуктов йодазидирования алкенов действием системы №^-К1-Оксон®-влажный А12Оз.

I (89) I (82) а;, (84)

N3 ол (92) I (64) I т, N3 /-Ви ^^ 3 (80)

Описано получение вицинальных азидобромидов в реакции алкенов с ВгИз. В зависимости от условий реализации, взаимодействие алкена с В^3 протекает либо по механизму электрофильного присоединения по двойной связи (через образование бромониевого интермедиата с последующей атакой азид-анионом), либо по радикальному механизму (инициирование цепи в результате образования азид-радикала с последующим развитием и обрывом цепи). Таким образом, в ходе реакции стирола (схема 7) в смеси растворителей Ме1Ч02 / СН2С12 с количественным выходом образовывался азидобромид А; в среде СНС13 выходы азидобромидов А и Б составили 20% и 80% соответственно. В отсутствие доступа воздуха (в токе азота) реакция протекала с образованием единственного продукта А с высоким выходом [40].

Б

Схема 7. Предполагаемые механизмы реакций азидобромирования стирола.

В синтезе азидорганических веществ используется также способность азид-иона эффективно присоединяться по Михаэлю к активированной двойной связи, например, к дихинонам с образованием соответствующих 2-азидокатехолов [41].

Другой, редко употребляемый в настоящее время подход связан с трансформацией некоторых функциональных групп в азидо-группу.

Так, один из первых способов синтеза арилазидов (предложен Гриссом более 140 лет назад) основан на взаимодействии солей диазония с N113 [42]. Предположительно, данный процесс протекает через промежуточное

образование триазена (схема 8, А), который, в свою очередь, окисляется бромом с образованием азида [43].

Схема 8. Предполагаемый механизм процесса трансформации азо-группы.

В подобных процессах также нашли применение (ЫН^СОз [44], ЫНгО [45] и КНгОН [46]. Арилазиды также образуются в результате реакции арилгидразидов с ИЧОг [47].

1.2. Органические тиоцианаты.

По своей структуре органические тиоцианаты можно рассматривать как производные тиоциановой (родановодородной) кислоты ШСЫ, в которой атом водорода замещен на органический радикал Я (рис. 3).

Рис. 3. Общая формула органических тиоцианатов.

В зависимости от строения Я различают алкил- и арилтиоцианаты. Алкилтиоцианаты представляют собой, как правило, бесцветные жидкости со специфическим запахом, арилтиоцианаты - высококипящие жидкости или твердые вещества.

Основные подходы к синтезу органических тиоцианатов включают в себя нуклеофильное замещение тиоцианат-анионом легко уходящей фунциональной группы, электрофильное (или радикальное) присоединение/замещение с участием диродана или галогентиоцианатов, а также трансформацию иных функциональных групп в тиоцианатную группу [48].

1.2.1. Биологическая активность и применение в синтезе БАВ.

В литературе не удалось найти данные о лекарственных препаратах, содержащих 8С1М-группу. Тем не менее, исследование их биологической активности ведется уже достаточно давно.

Ряд органических тиоцианатов нашел практическое использование в качестве пестицидов [49]. Так, 2-нитро-2-тиоцианатопропан (рис. 4, А) является сильным гербицидом [50]. Такие фунгициды как дитиоцианатометан и 1,2-дитиоцианатоэтан (рис. 4, Б) [51], 2,4-динитро-1-тиоцианатобензол (рис. 4, В) [52], 4-тиоцианатоанилин (рис. 4, Г) [53] и 2-тиоцианатометилтиобензотиазол (рис. 4, Д) [54] нашли применение в сельском хозяйстве. Летан-60 (2-тиоцианатоэтилдодеканоат, рис. 4, Е), летан-384 (2-бутокси-2'-тиоцианатодиэтиловый эфир, рис. 4, Ж) и танит (борнилтиоцианатоацетат, рис. 4, Е) - парализующие инсектициды [55].

Ж^^вСЫ 2 | 2

Ме ^ ^СЫ

Ме-

-БСМ Ш2

Б

эси

В г д

Е ЖЕ

Рис. 4. Примеры пестицидов, содержащих 8С1Ч-группу.

Предполагают, что инсектицидная активность низкомолекулярных алкилтиоцианатов обусловлена их ферментативным восстановлением в живых организмах до тиола и циановодорода (схема 9). С ростом молекулярной массы тиоцианата данный процесс нивелируется [49].

R-SCN » R-SH + HCN

Схема 9. Предполагаемый механизм инсектицидного действия алкилтиоцианатов.

Высокая антигрибковая активность обнаружена у 2,5-дитиоцианатопиррола (рис. 5, А) [56], у 2-тиоцианатобензойной кислоты (рис. 5, Б) и ряда ее производных [57]. Описана противоопухолевая активность 5-тиоцианато-2'-дезоксиуридина (рис. 5, В) [58].

fr \\ ?оон o^Lo

¡1 )—SON /SCN т Г

NCS g CT ^V^SCN

НО

но

А Б В

Рис. 5. Биологические активные органические тиоцианаты.

,NCS

,NCS

,NCS

"NCS гГ^Ч

гГ^Ч

sOMe

В

OMe Г

Рис. 6. Биологические активные природные органические изотиоцианаты.

Важно отметить, что целый ряд встречающихся в природе соединений с изотиоцианатной (NCS) группой обладает биологической активностью. Например, аллилизотиоцианат (рис. 6, А) обнаружен в растениях семейства Луковые (Alliaceae) - Луке репчатом (Allium сера) и Чесноке обыкновенном (Allium sativum). Бензилизотиоцианат (рис. 6, Б) и его производные - 3- и 4-метоксибензилизотиоцианаты (рис. 6, В и Г) обнаружены в Капусте огородной (Brassica oleracea) и Двусемяннике каменистом (Hornungia petraea)

семейства Капустные (ВгазБюасеае). Все эти вещества обладают антимикробной, противопаразитарной и противоопухолевой активностью [59-62].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кокорекин, Владимир Алексеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Treinin A. General and theoretical aspects (Chapter 1 in book: The Azido Group / Ed. Patai S. New York: John Wiley & Sons, Ltd., 1971. P. 1-55).

2. Biffin M.E.C., Miller J., Paul D.B. Introduction of the Azido Group (Chapter 2 in book: The Azido Group / Ed. Patai S. New York: John Wiley & Sons, Ltd., 1971. P. 57-190).

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 16-е. Москва, 2010. 1216 с.

4. Sittig М. Pharmaceutical manufacturing encyclopedia. 3-rd ed. Vol. 1-4. Norwich, New York, 2007.

5. Srivastav N.C., Manning Т., Kunimoto D.Y., Kumar R. Studies on acyclic pyrimidines as inhibitors of mycobacteria. // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15, №5.-P. 2045-2053.

6. Hassner A., Matthews G.J., Fowler F.W. Stereochemistry. XLI. Reduction of .beta.-iodo azides. Stereospecific synthesis of aziridines. // J. Am. Chem. Soc. -1969. - Vol. 91, № 18. - P. 5046-5054.

7. Солдатенков A.T., Колязина H.M., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. Изд. 3-е. Москва, 2007. 192 с.

8. Copper(I)-Catalyzed Synthesis of Azoles. DFT Study Predicts Unprecedented Reactivity and Intermediates / Himo F., Lovell Т., Hilgraf R., Rostovtsev V.V., Noodleman L., Sharpless K.B., Fokin V.V. // J. Am. Chem. Soc. -2004,-Vol. 127, №1.-P. 210-216.

9. Antiplatelet properties of novel N-substituted-phenyl-1,2,3-triazole-4-acylhydrazone derivatives / Cunha A.C., Figueiredo J.M., Tributino J.L.M., Miranda A.L.P., Castro H.C., Zingali R.B., Fraga C.a.M., De Souza M.C.L.B.V., Ferreira V.F., Barreiro E.J. // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - Vol. 11, №9. - P. 2051-2059.

10. Synthesis and evaluation of (2-phenethyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl)(phenyl)methanones as Kvl.5 channel blockers for the treatment of atrial fibrillation / Blass B.E., Coburn K., Lee W., Fairweather N., Fluxe A., Wu S.,

Janusz J.M, Murawsky M, Fadayel G.M, Fang B, Hare M, Ridgeway J, White R, Jackson C, Djandjighian L, Hedges R, Wireko F.C, Ritter A.L. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16, №17. - P. 4629-4632.

11. 4-Aryl-l,2,3-triazole: A Novel Template for a Reversible Methionine Aminopeptidase 2 Inhibitor, Optimized To Inhibit Angiogenesis in Vivo / Kallander L.S, Lu Q, Chen W, Tomaszek T, Yang G, Tew D, Meek T.D, Hofmann G.A, Schulz-Pritchard C.K, Smith W.W, Janson C.A, Ryan M.D, Zhang G.-F, Johanson K.O, Kirkpatrick R.B, Ho T.F, Fisher P.W, Mattern M.R, Johnson R.K, Hansbury M.J, Winkler J.D, Ward K.W, Veber D.F, Thompson S.K. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2005. - Vol. 48, №18. - P. 5644-5647.

12. Combinatorial Library of Peptidotriazoles:D Identification of [1,2,3]-Triazole Inhibitors against a Recombinant Leishmania mexicana Cysteine Protease / Tornoe C.W, Sanderson S.J, Mottram J.C, Coombs G.H, Meldal M. // J. Comb. Chem. -2004.-Vol. 6,№3.-P. 312-324.

13. Dabak K, Sezer Ö, Akar A, Ana? O. Synthesis and investigation of tuberculosis inhibition activities of some 1,2,3-triazole derivatives. // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 38, № 2. - P. 215-218.

14. Synthesis, characterization and antimicrobial activity of some substituted 1,2,3-triazoles / Holla B.S, Mahalinga M, Karthikeyan M.S., Poojary B, Akberali P.M., Kumari N.S. // Eur. J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 40, №11. - P. 1173-1178.

15. Rapid Discovery and Structure-Activity Profiling of Novel Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Enabled by the Coppers-Catalyzed Synthesis of 1,2,3-Triazoles and Their Further Functionalization / Whiting M, Tripp J.C, Lin Y.-C, Lindstrom W, Olson A.J, Elder J.H, Sharpless K.B, Fokin V.V. // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49, №26. - P. 7697-7710.

16. Böhme H, Morf D, Mundlos E. Über a-Azido-äther. // Chem. Ber. - 1956. - Vol. 89, № 12. - P. 2869-2872.

17. Boyer J.H, Hamer J. The Acid-catalyzed Reaction of Alkyl Azides upon Carbonyl Compounds. //J. Am. Chem. Soc. - 1955. - Vol. 77, № 4. - P. 951-954.

18. Boyer J.H., Canter F.C., Hamer J., Putney R.K. Acid-catalyzed Reactions of Aliphatic Azides. // J. Am. Chem. Soc. - 1956. - Vol. 78, № 2. - P. 325-327.

19. Lieber E., Chao T.S., Rao C.N.R. Improved Method for the Synthesis of Alkyl Azide. // J. Org. Chem. - 1957. - Vol. 22, № 3. - P. 238-240.

20. Wolff H. The Schmidt reaction (Chapter 8 in book: Organic Reactions Vol. 3. New York: John Wiley & Sons, 1946. P. 307-336).

21. Grieco P.A., Mason J.P. Synthesis of substituted mono- and diazidobenzenes. // J. Chem. Eng. Data. - 1967. - Vol. 12, № 4. - P. 623-624.

22. Priebe H. Synthesis of Azidobutadienes. // Angew. Chem. Int. Ed. - 1984. -Vol. 23, №9.-P. 736-738.

23. Nishiyama K., Karigomi H. Reaction of Trimethylsilyl Azide with Organic Halides.//Chem. Lett. - 1982. - Vol. 11, №9,- p. 1477-1478.

24. Curtius T., Klavehn W. Über die Einwirkung von p-Toluolsulfonazid auf Malonester und alkylierte Malonester. // Journal für Praktische Chemie. - 1926. -Vol. 112, № l.-p. 65-87.

25. S. Washburne S., R. Peterson Jr W. Facile preparation of silyl azides with dipolar aprotic solvents. // J. .Organomet. Chem. - 1971. - Vol. 33, № 2. - P. 153156.

26. First evidence for a Curtius-type rearrangement involving a pentacoordinated atom / Baceiredo A., Bertrand G., Majoral J.P., Wermuth U., Schmutzler R. // J. Am. Chem. Soc. - 1984. - Vol. 106, №23. - P. 7065-7068.

27. Skarzewski J., Daniluk E. Lipophilic complexones, part 3. Synthesis of polyamines derived from 2-alkyl-1,3-propanediols and 2,2-bis(hydroxymethyl)alkanols. // Monatshefte für Chemie / Chemical Monthly. -1983.-Vol. 114, № 10.-P. 1071-1077.

28. Hall J.H. Dinitrenes from o-Diazides. Synthesis of l,4-Dicyano-l,3-butadienes. // J. Am. Chem. Soc. - 1965. - Vol. 87, № 5. - P. 1147-1148.

29. Hantzsch A. Ueber den Jodstickstoff N3J. // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1900. - Vol. 33, № 1. -P. 522-527.

30. Hassner A, Levy L.A. Additions of Iodine Azide to Olefins. Stereospecific Introduction of Azide Functions. // J. Am. Chem. Soc. - 1965. - Vol. 87, № 18. -P. 4203-4204.

31. Supported reagents in facile and selective two-phase additions to C=C double bonds / Ando T, Clark J.H, Cork D.G, Fujita M, Kimura T. // J. Chem. Soc, Chem. Comm. - 1987. - Vol. 16, №17. - P. 1301-1302.

32. Reaction of iodofluorosulfate witn alkenes / Zefirov N.S, Kasumov T.M, Koz'min A.S, Sorokin V.D, Polischuk V.R. // Rus. J. Org. Chem. - 1994. - Vol. 30.-P. 341-352.

33. Woodgate P.D., Lee H.H., Rutledge P.S., Cambie R.C. Synthesis of vicinal iodothiocyanates, iodoisothiocyanates, and iodoazides using phase-transfer reagents. // Synthesis. - 1977. - Vol. 9. - P. 462-464.

34. Reactions of alkenes with electrophilic iodine in tetramethylene sulphone-chloroform / Cambie R.C, Noall W.I, Potter G.J, Rutledge P.S., Woodgate P.D. // J. Chem. Soc, Perk. Trans. 1. - 1977. - Vol. 5, №3. - P. 226-230.

35. A Novel Regioselective Synthesis of Azidoiodides From Alkenes Using Cerium(IV) Ammonium Nitrate / Nair V, George T.G, Sheeba V, Augustine A, Balagopal L, Nair L.G. // Synlett. -2000.-Vol. 12, №11.-P. 1597-1598.

36. Curini M, Epifano F, Marcotullio M.C, Rosati O. Simple and regioselective azidoiodination of alkenes using Oxone®. // Tetr. Lett. - 2002. -Vol. 43, №7.-P. 1201-1203.

37. Barluenga J, Alvarez-Pérez M, Fañanás F, González J. A Smooth and Practicable Azido-Iodination Reaction of Alkenes Based on IPy2BF4 and Me3SiN3. // Advanced Synthesis & Catalysis. - 2001. - Vol. 343, № 4. - P. 335-337.

38. Preparation of Novel Haloazide Equivalents by Iodine(III)-Promoted Oxidation of Halide Anions / Kirschning A, Hashem M.A, Monenschein H, Rose L, Schöning K.-U. // J. Org. Chem. - 1999. - Vol. 64, №17. - P. 6522-6526.

39. Kirschning A, Monenschein H, Schmeck C. Stable Polymer-Bound Iodine Azide. // Angew. Chem. Int. Ed. - 1999. - Vol. 38, № 17. - P. 2594-2596.

40. Hassner A., Fowler F.W. A general synthesis of 2h-azirines from olefins. Fused azirines. //Tetr. Lett. - 1967. - Vol. 8, № 16. - P. 1545-1548.

41. Nematollahi D., Khoshsafar H. Investigation of electrochemically induced Michael addition reactions. Oxidation of some dihydroxybenzene derivatives in the presence of azide ion. // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65, № 24. - P. 4742-4750.

42. Grieß P. Notiz über Hyperbromide der Diazosäuren. // Justus Liebigs Annalen der Chemie. - 1865. - Vol. 135, № l.-P. 121.

43. Boyer J.H., Canter F.C. Alkyl and Aryl Azides. // Chem. Rev. - 1954. - Vol. 54, № l.-P. 1-57.

44. Wacker L. Ueber den Austausch der Diazogruppe durch die Amidogruppe. // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1902. - Vol. 35, № 4. - P. 3920-3928.

45. Forster M.O. XXIX. - Azotisation by chloroamine. // J. Chem. Soc., Trans. -1915.-Vol. 107.-P. 260-267.

46. Fischer E. Ueber aromatische Hydrazinverbindungen. // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1877. - Vol. 10, №2,-P. 1331-1338.

47. Fischer E. Ueber Naphtylhydrazine. // Justus Liebigs Annalen der Chemie. -1886. - Vol. 232, № 2. - P. 236-243.

48. Guy R.G. Syntheses and preparative applications of thiocyanates (Chapter 18 in book: Cyanates and Their Thio Derivatives / Ed. Patai S.Vol. 2. New York: John Wiley & Sons, Ltd., 1977. P. 819-886).

49. Мельников H.H. Пестициды. Химия, технология и применение. Москва, 1987. 712 с.

50. Pat. US4200646 United States. Method of controlling the growth of microorganisms using nitroalkyl thiocyanates / Wehrmeister H.L.; Assignee: International Minerals & Chemical Corporation. - US 19790010187 19790207; filed 07.02.1979; date of patent 29.04.1980 // URL: http://worldwide.espacenet.com (дата обращения 27.03.2013)

51. Pat. IL33171 Italy. Fungicidal and bactericidal compositions comprising methylene-bis(thiocyanate),a halophenol and a mannich base as stabilizer / Cohn

R.; Assignee: Merck & Co Inc. -IL19690033171 19691013; filed 24.10.1968; date of patent 16.05.1974 // URL: http://worldwide.espacenet.com (дата обращения 27.03.2013)

52. Pat. US2433106 United States. 2,4-dinitrophenyl thiocyanate as a fungicide / Flenner A.L, Kaberg R.A.; Assignee: Du Pont. -US19420439238 19420416; filed 16.04.1942; date of patent 23.12.1947 // URL: http://worldwide.espacenet.com (дата обращения 27.03.2013)

53. Pohloudek-Fabini R, Weuffen W. Shiff Bases of 4-Thiocyane-Aniline and Their Fungistatic Properties. 6. On Organic Thiocyano Compounds. // Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft. - 1964. -Vol. 34.-P. 554-565.

54. Pat. US6130224 (A) United States. Fungicidal agents and method / Eicken К, Kohle Н, Retzlaff G, Ammermann E, Lorenz G, Strathmann S.; Assignee: BASF AG. - filed 05.09.1995; date of patent 10.10.2000 // URL: http://worldwide.espacenet.com (дата обращения 27.03.2013)

55. Pat. US4103450 (A) United States. Insecticidal device / Whitcomb J.F.; Assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Company. - US 19770812631 19770705; filed 29.12.1975; date of patent 01.08.1978 // URL: http://worldwide.espacenet.com (дата обращения 27.03.2013)

56. Pat. NL6617755 Nederland. Substituted thiocyano pyrroles,fungicidal preparations containing these compounds as active ingredients and methods of using the same / Shuttevaer J.W.; Assignee: Philips Corporation. -NL19660017755 19661217; filed 20.12.1965; date of patent 21.06.1967 // URL: http://worldwide.espacenet.com (дата обращения 27.03.2013)

57. Pavanetto F, Montanari L, Modena T, Conti В. Antimycotic Agents -Evaluation of Some Derivatives of 2-Thiocyanobenzoic Acid. // Farm.-Ed. Sc. -1985. - Vol. 40, № 8. - P. 576-580.

58. Nagamachi T, Fourrey J.L, Torrence P.F, Waters J.A, Witkop B. Synthesis, chemistry, and biological activity of 5-thiocyanatopyrimidine

nucleosides as potential masked thiols. // J. Med. Chem. - 1974. - Vol. 17, № 4. -P. 403-406.

59. Cancer chemopreventive activity of brassinin, a phytoalexin from cabbage / Mehta R.G, Liu J, Constantinou A, Thomas C.F, Hawthorne M, You M, Gerhauser C, Pezzuto J.M, Moon R.C, Moriarty R.M. // Carcinogenesis. - 1995. -Vol. 16, №2.-P. 399-404.

60. Lin C.-M, Preston J.F, Wei C.-I. Antibacterial Mechanism of Allyl Isothiocyanate. // Journal of Food Protection. - 2000. - Vol. 63, № 6. - P. 727734.

61. Robert M.M, Rajesh N, Bhushan S. Organosulfur Compounds in Cancer Chemoprevention. // Mini Reviews in Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 7, № 8. -P. 827-838.

62. Radulovic N.S, Dekic M.S., Stojanovic-Radic Z.Z. Antimicrobial volatile glucosinolate autolysis products from Hornungia petraea (L.) Rchb. (Brassicaceae). // Phytochem. Lett. - 2012. - Vol. 5, № 2. - P. 351-357.

63. Destevens G, Frutchey A, Halamandaris A, Luts H.A. Investigations in Heterocycles. I. Cycloalkeno[d]thiazolin-2-ones and their Analgetic Properties 1. // J. Am. Chem. Soc. - 1957. - Vol. 79, № 19. - P. 5263-5270.

64. Antitumor Benzothiazoles. 3.1 Synthesis of 2-(4-Aminophenyl)benzothiazoles and Evaluation of Their Activities against Breast Cancer Cell Lines in Vitro and in Vivo / Shi D.-F, Bradshaw T.D, Wrigley S, Mccall C.J, Lelieveld P, Fichtner I, Stevens M.F.G. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1996. - Vol. 39, №17. - P. 3375-3384.

65. Synthesis of benzothiazole semicarbazones as novel anticonvulsants—The role of hydrophobic domain / Siddiqui N, Rana A, Khan S.A, Bhat M.A, Haque S.E.//Bioorg. Med. Chem. Lett. -2007.-Vol. 17, №15. - P. 4178-4182.

66. Pat. US3129262 United States. Reduction of organic thiocyanates / Laufer R.J.; Consolidation Coal Company. -US19620229213 19621008; filed 08.10.1962; date of patent 14.04.1964 // URL: http://worldwide.espacenet.com (дата обращения 14.03.2013)

67. Vara Prasad J.V.N. Synthesis of Heterocyclic Thiosulfonates. // Org. Lett. -2000. - Vol. 2, № 8. - P. 1069-1072.

68. Virtual Screening Identification of Nonfolate Compounds, Including a CNS Drug, as Antiparasitic Agents Inhibiting Pteridine Reductase / Ferrari S., Morandi F., Motiejunas D., Nerini E., Henrich S., Luciani R., Venturelli A., Lazzari S., Calo S., Gupta S., Hannaert V., Michels P.a.M., Wade R.C., Costi M.P. // J. Med. Chem. -2010.-Vol. 54, №1. - P. 211-221.

69. Knoke D., Kottke K., Pohloudek-Fabini R. Synthesis of organic thiocyanates. No. 45. 1. Aliphatic thiocyanates. // Pharmazie. - 1973. - Vol. 28, № 9.-P. 574-584.

70. Saunders K.H. The aromatic diazo-compounds and their technical applications. 2nd ed. London, 1949.

71. Corey E.J., Mitra R.B. L(+)-2,3-Butanedithiol: Synthesis and Application to the Resolution of Racemic Carbonyl Compounds. // J. Am. Chem. Soc. - 1962. -Vol. 84, № 15.-P. 2938-2941.

72. Spurlock L.A., Porter R.K., Cox W.G. Nature of the carbonium ion. VIII. Cycloalkyl cations from thiocyanate isomerizations. // J. Org. Chem. - 1972. -Vol. 37, №8.-P. 1162-1168.

73. Kornblum N., Smiley R.A., Blackwood R.K., Iffland D.C. The Mechanism of the Reaction of Silver Nitrite with Alkyl Halides. The Contrasting Reactions of Silver and Alkali Metal Salts with Alkyl Halides. The Alkylation of Ambident Anions1'2. // J. Am. Chem. Soc. - 1955. - Vol. 77, № 23. - P. 6269-6280.

74. Wood J.L. Substitution and Addition Reactions of Thiocyanogen (Chapter 6 in book: Organic Reactions Vol. 3. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1946. P. 240-266).

75. Bacon R.G.R., Guy R.G. 470. Thiocyanogen chloride. Part IV. Reaction with aromatic hydrocarbons; heterolytic and homolytic substitution in benzene homologues. // J. Chem. Soc. (Resumed). - 1961. - P. 2428-2436.

76. Guy R.G. Thiocyanogen Halides. // Mechanisms of reactions of sulfur compounds. - 1968,-Vol. 3.-P. 57-61.

77. Cambie R.C, Lee H.H., Rutledge P.S., Woodgate P.D. vic-Iodothiocyanates and iodoisothiocyanates. Part 1. Preparation and isomerization. // J. Chem. Soc, Perk. Trans. 1. - 1979. - P. 757-764.

78. Söderbäck E. Über katalytische Rhodanierung von aromatischen Kernen. // Acta Chem. Scand. - 1954. - Vol. 8, № 10.-P. 1851-1858.

79. Pat. FR702829 France. Process for the production of thiocyano derivatives / Rohm & Haas Company. -FRD702829 19300930; filed 10.03.1929; date of patent 17.04.1934 // URL: http://worldwide.espacenet.com (дата обращения 14.03.2013)

80. Fichter F, Schönmann P. Über elektrochemische Rhodanierung aromatischer Amine und Phenole. // Helv.Chim. Acta. - 1936. - Vol. 19, № 1. - P. 1411-1415.

81. Мельников H.H. //Успехи химии. - 1937. - T. 6, № 1. - С. 4.

82. Мельников H.H., Скляренко С.И, Черкасова Е.М. К вопросу об электрохимическом роданировании органических соединений. // ЖОХ. -1939. - Т. 9, № 19. - С. 1819-1824.

83. Чекрасова Е.М, Скляренко С.И, Мельников H.H. К вопросу об электрохимическом роданировании органических соединений. II. Роданирование ароматических аминов. // ЖОХ. - 1940. - Т. 10, № 15.-С. 1373-1376.

84. Мельников H.H., Черкасова Е.М. К вопросу об электрохимическом роданировании органических соединений. III. Роданирование п-замещенных ароматических аминов. // ЖОХ. - 1944. - Т. 14, № 1-2. - С. 113-115.

85. Cauquis G, Pierre G. Les propriétés electrochimiques de l'ion thiocyanate et du thiocyanogene au sein de l'acetonitrile et la thiocyanation par voie electrochimique. // C. R. Acad. Se. Paris, Serie С. - 1968. - Vol. 294. - P. 883886.

86. Cauquis G, Pierre G. Thiocyanation et selenocyanation par voie electrochimique en milieu organique. // C. R. Acad. Se. Paris, Serie С. - 1971. -Vol. 272.-P. 609-611.

87. Cataldo F. New Developments in the Study of the Structure of Parathiocyanogen: (SCN)X, An Inorganic Polymer. // J. Inorg. Organomet. Polym. - 1997. - Vol. 7, № 1. - P. 35-50.

88. Nair V., Nair L.G. A very efficient cerium (IV) ammonium nitrate (CAN) mediated thiocyanation of aralkenes: Formation of dithiocyanates. // Tetr. Lett. -1998. - Vol. 39, № 25. - P. 4585-4586.

89. Jadhav V.K., Pal R.R., Wadgaonkar P.P., Salunkhe M.M. A Facile Synthesis of Aryl Thiocyanates Using Sodium Perborate. // Synth. Comm. - 2001. - Vol. 31, № 19.-P. 3041-3045.

90. Yadav J.S., Reddy B.V.S., Shubashree S., Sadashiv K. Iodine/MeOH: a novel and efficient reagent system for thiocyanation of aromatics and heteroaromatics. // Tetr. Lett. - 2004. - Vol. 45, № 14. - P. 2951-2954.

91. Yadav J.S., Subba Reddy B.V., Subba Reddy U.V., Krishna A.D. Iodine/MeOH as a novel and versatile reagent system for the synthesis of a-ketothiocyanates. // Tetr. Lett. - 2007. - Vol. 48, № 30. - P. 5243-5246.

92. Yadav J.S., Reddy B.V.S., Krishna A.D., Reddy C.S., Narsaiah A.V. Ferric(III) chloride-promoted electrophilic thiocyanation of aromatic and heteroaromatic compounds. // Synthesis-Stuttgart. - 2005. № 6. - P. 961-964.

93. Yadav J.S., Reddy B.V.S., Reddy U.V.S., Chary D.N. Iron(III) chloride as mild and efficient reagent for the alpha-thiocyanation of ketones: An expedient synthesis of alpha-oxo Thiocyanates. // Synthesis-Stuttgart. - 2008. № 8. - P. 1283-1287.

94. Wu G., Liu Q., Shen Y., Wu W., Wu L. Regioselective thiocyanation of aromatic and heteroaromatic compounds using ammonium thiocyanate and oxone. // Tetr. Lett. - 2005. - Vol. 46, № 35. - P. 5831-5834.

95. Oxone as a mild, inexpensive, and environmentally benign oxidant for the alpha-thiocyanation of ketones / Kumar M.A., Reddy K.R.K.K., Reddy M.V., Reddy C.S., Reddy C.D. // Synth. Comm. - 2008. - Vol. 38, №13. - P. 20892095.

96. Karade N.N, Tiwari G.B, Shirodkar S.G, Dhoot B.M. Efficient and Mild

t

Oxidative Nuclear Thiocyanation of Activated Aromatic Compounds Using Ammonium Thiocyanate and Diacetoxyiodobenzene. // Synth. Comm. - 2005. -Vol. 35, №9.-P. 1197-1201.

97. Memarian H.R, Mohammadpoor-Baltork I, Nikoofar K. DDQ-promoted thiocyanation of aromatic and heteroaromatic compounds. // Canadian Journal of Chemistry - Revue Canadienne De Chimie. - 2007. - Vol. 85, № 11. - P. 930-937.

98. Kumar A, Ahamd P, Maurya R.A. Direct a-thiocyanation of carbonyl and (3-dicarbonyl compounds using potassium peroxydisulfate-copper(II). // Tetr. Lett. -2007.-Vol. 48, №8.-P. 1399-1401.

99. Wu J, Wu G, Wu L. Thiocyanation of Aromatic and Heteroaromatic Compounds using Ammonium Thiocyanate and I2O5. // Synth. Comm. - 2008. -Vol. 38, № 14.-P. 2367-2373.

100. Wu L, Yang X, Yan F. I2O5 as a mild, inexpensive, and environmentally benign oxidant for the a -thiocyanation of ketones. // Journal of Sulfur Chemistry. -2011.-Vol. 32, №2.-P. 105-110.

101. Mahajan U.S., Akamanchi K.G. Facile Method for Thiocyanation of Activated Arenes Using Iodic Acid in Combination with Ammonium Thiocyanate. // Synth. Comm. - 2009. - Vol. 39, № 15. - P. 2674-2682.

102. Pan X.-Q, Lei M.-Y, Zou J.-P, Zhang W. Mn(OAc)3-promoted regioselective free radical thiocyanation of indoles and anilines. // Tetr. Lett. -2009. - Vol. 50, № 3. - P. 347-349.

103. Das B, Kumar A.S. Efficient Thiocyanation of Indoles Using Para-Toluene Sulfonic Acid. // Synth. Comm. - 2010. - Vol. 40, № 3. - P. 337-341.

104. Iranpoor N, Firouzabadi H, Shahin R, Khalili D. 2,2'-Azobenzothiazole as a New Recyclable Oxidant for Heterogeneous Thiocyanation of Aromatic Compounds with Ammonium Thiocyanate. // Synth. Comm. - 2011. - Vol. 42, № 14.-P. 2040-2047.

105. Simple and Highly Efficient Catalytic Thiocyanation of Aromatic Compounds in Aqueous Media / Khazaei A, Zolfigol M.A, Mokhlesi M, Panah

F.D., Sajjadifar S. // Helvetica Chimica Acta. - 2012. - Vol. 95, №1. - P. 106114.

106. Бурасов В.А., Петросян В.А. Электрохимическое роданирование метоксизамещенных аренов. // Изв. АН, Сер. Хим. - 2008. - Т. 57, № 6. - С. 1296-1297.

107. Gitkis А., Becker J.Y. A selective one-pot electrochemical thiocyanation of methoxybenzene (anisole). // J. Electroanal. Chem. - 2006. - Vol. 593, № 1-2. - P. 29-33.

108. Gitkis A., Becker J.Y. Anodic thiocyanation of mono- and disubstituted aromatic compounds. // El. Acta. - 2010. - Vol. 55, № 20. - P. 5854-5859.

109. Müller E., Schmidt E.W. Photo-Sulfenchlorierung, I. Photo-Sulfenchlorierung cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffe. // Chem. Ber. - 1963. -Vol. 96, № 11.-P. 3050-3061.

110. Müller E., Schmidt E.W. Photo-Sulfenchlorierung, II. Weitere Untersuchungen zur Photo-Sulfenchlorierung gesättigter cycloaliphatischer und aliphatischer Kohlenwasserstoffe. // Chem. Ber. - 1964. - Vol. 97, № 9. - P. 26142621.

111. Pat. US2486090 United States. Preparation of organic thiocyanates / Abramovitch В.; Assignee: American Cyanamid Company. - US 19460698399 19460920; filed 20.09.1946; date of patent 25.10.1949 // URL: http://worldwide.espacenet.com (дата обращения 28.03.2013)

112. Joule J.A., Mills K. Heterocyclic Chemistry. 4th ed. Oxford: Blackwell Science Ltd, 2000.

113. Pat. GB1373212 United Kingdom. Pyrazole compounds / Wyeth J.; Assignee: John Wyeth & Brother Ltd. - GB19700058051 19701207; filed 07.12.1970; date of patent 06.11.1974 // URL: http://worldwide.espacenet.com (дата обращения 14.03.2013)

114. Kuipers E.J., Thijs J.C., Festen H.P. The prevalence of Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 1995. -Vol. 9, №2.-P. 59-69.

115. Berggren L. Comparison of ocular effects of pilocarpine, pilocarpine and pilosine. // Acta Ophthalmologica. - 1967. - Vol. 45, № 2. - P. 239-246.

116. Andras F, Meretey K. Histamine: an early messenger in inflammatory and immune reactions. // Immunology Today. - 1992. - Vol. 13, № 5. - P. 154-156.

117. Cardiotonic Agents .6. Synthesis and Inotropic Activity of 2,4-Dihydro-5-[4-(H-l-Imidazol-L-Yl)Phenyl]-H-3-Pyrazol-3-Ones - Ring-Contracted Analogs of Imazodan (Ci-914) / Sircar I, Morrison G.C, Burke S.E, Skeean R, Weishaar R.E. //J. Med. Chem. - 1987. - Vol. 30, №10. - P. 1724-1728.

118. Cardiotonic Agents .1. 4,5-Dihydro-6-[4-(lh-Imidazol-l-Yl)Phenyl]-3(2h)-Pyridazinones - Novel Positive Inotropic Agents for the Treatment of Congestive Heart-Failure / Bristol J.A, Sircar I, Moos W.H, Evans D.B., Weishaar R.E. // J. Med. Chem. - 1984.-Vol. 27, №9.-P. 1099-1101.

119. Cardiotonic Agents .2. Synthesis and Structure Activity Relationships of 4,5-Dihydro-6-[4-(lh-Imidazol-l-Yl)Phenyl]-3(2h)-Pyridazinones - a New Class of Positive Inotropic Agents / Sircar I, Duell B.L., Bobowski G, Bristol J.A, Evans D.B. // J. Med. Chem. - 1985. - Vol. 28, №10. - P. 1405-1413.

120. Kathawala F.G. Exciting developments in the area of HMG-CoA reductase, inhibitors. - In "Trends in Medicinal Chemistry '88: Proceedings of the Xth International Symposium on Medicinal Chemistry". - Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1989. -Vol. 12. - P. 709-728.

121. Petrosyan V.A. Reactions of anodic and chemical aromatic substitution. // Mend. Comm.-2011.-Vol. 21, №3.-P. 115-121.

122. Fanta P.E. The Ullmann Synthesis of Biaryls. // Chem. Rev. - 1946. - Vol. 38, № l.-P. 139-196.

123. Burnett J.F, Zahler R.E. Aromatic Nucleophilic Substitution Reactions. // Chem. Rev. - 1951. - Vol. 49, № 2. - P. 273-412.

124. Ley S.V, Thomas A.W. Modern Synthetic Methods for Copper-Mediated C(aryl)-0, C(aryl)-N, and C(aryl)-S Bond Formation. // Angew. Chem. Int. Ed. -2003. - Vol. 42, № 44. - P. 5400-5449.

125. Lopez-Alvarado P., AvendarfO C., Menendez J.C. N-arylation of azoles and their benzo derivatives by p-tolyllead triacetate. // Tetr. Lett. - 1992. - Vol. 33, № 5.-P. 659-662.

126. Lopez-Alvarado P., Avendano C., Menendez J.C. New synthetic applications of aryllead triacetates. N-arylation of azoles. // J. Org. Chem. - 1995.

- Vol. 60, № 17. - P. 5678-5682.

127. Finet J.P. Arylation reactions with organobismuth reagents. // Chem. Rev. -1989.-Vol. 89, №7.-P. 1487-1501.

128. Петросян B.A., Ниязымбетов M.E., Певзнер M.C., Уграк Б.И. Электродные превращения карб- и гетероанионов. Сообщение 1. Электросинтез 1-фенил-3-нитро-1,2,4-триазола и его спектры на ядрах 'Н, 13С и 15N. // Изв. АН. СССР, Сер. Хим. - 1988. - Т. 37, № 7. - С. 1643-1646.

129. Ниязымбетов М.Е., Михальченко JI.B., Петросян В.А. - В сборнике материалов Всесоюзной конференции "Ароматическое нуклеофильное замещение". - Новосибирск: 1989. - С. 91.

130. Чаузов В.А., Парчинский В.З., Синелыцикова Е.В., Петросян В.А. Взаимодействие некоторых аренов и пиразолов в условиях бездиафрагменного электролиза в среде MeCN. // Изв. АН, Сер. Хим. - 2001.

- Т. 50, №7.-С. 1215-1219.

131. N-Диметоксифенилирование высокоосновных пиразолов в условиях бездиафрагменного электролиза / Чаузов В.А., Парчинский В.З., Синелыцикова Е.В., Парфенов Н.Н., Петросян В.А. // Изв. АН, Сер. Хим. -2002.-Т. 51, № - С. 917-924.

132. N-Арилирование низкоосновных азолов 1,4-диметоксибензолом в условиях бездиафрагменного электролиза / Чаузов В.А., Парчинский В.З., Синелыцикова Е.В., Бурасов А.В., Уграк Б.И., Парфенов Н.Н., Петросян В.А. // Изв. AFI, Сер. Хим. - 2002. - Т. 51, № - С. 1402-1410.

133. Бурасов А.В., Вахотина Т.С., Петросян В.А. Непрямое электрохимическое N-диметоксифенилирование 3-нитро-1,2,4-триазола и тетразола.//Электрохимия.-2005,- Т. 41, № 8. - С. 1014-1019.

134. Петросян В.А, Бурасов А.В, Вахотина Т.С. Электрохимическое N-арилирование азолов в МеОН при бездиафрагменном электролизе их смесей с 1,4-диметоксибензолом. // Изв. АН, Сер. Хим. - 2005. - Vol. 54, № 5. - Р. 1166-1171.

135. Петросян В.А, Бурасов А.В. Аренониевый катион - ключевой интермедиат электросинтеза N-диметоксифенилазолов. Развитие представлений о закономерностях этого процесса и новый подход к получению N-диметоксифенилазолов. // Изв. АН, Сер. Хим. - 2007. - Vol. 56, № 11.-Р. 2101-2109.

136. Петросян В.А, Бурасов А.В. Роль кислотного катализа при электросинтезе N-диметоксифенилазолов, 2008. // Изв. АН, Сер. Хим. - 2008. - Т. 57, № 2. - С. 285-290.

137. Петросян В.А, Бурасов А.В. Анодное азолирование 1,2 и 1,3 диметоксибензолов. // Изв. АН, Сер. Хим. - 2010. - Т. 59, № 3. - С. 512-516.

138. Sheldon R.A, Arends I, Hanefeld U. Green chemistry and catalysis. Weinheim: Wiley-VCH, 2007.

139. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского JI.C, Белоусова Ю.Б, Козлова С.Н. Изд. 2-е. Смоленск, 2007. 586 с.

140. Park В, Chiller Т, Brandt М, Warnock D. Epidemiology of Systemic Fungal Diseases: An Overview (Chapter 2 in book: Essentials of Clinical Mycology / Ed. Kauffman C.A, Pappas P.G, Sobel J.D, Dismukes W.E.: Springer New York, 2011. P. 27-37).

141. Sullivan D.J, Moran G.P, Coleman D.C. Fungal Infections of Humans (Chapter in book: Fungi. John Wiley & Sons, Ltd, 2011. P. 257-278).

142. Terent'ev A.O, Krylov I.B, Kokorekin V.A, Nikishin G.I. Facile Method for the Synthesis of Vicinal Azidoiodides by the Reaction of the NaN3-I2 System with Unsaturated Compounds. // Synth. Comm. - 2008. - Vol. 38, № 21. - P. 3797-3809.

143. Кокорекин В.А., Терентьев А.О., Крылов И.Б., Никишин Г.И. Удобный метод получения азидоиодидов как предшественников синтеза 1,2,3-триазолов действием системы NaN3-I2 на непредельные соединения. - В сборнике материалов VIII ежегодной международной конференции ИБХФ РАН - ВУЗЫ "БИОХИМИЧЕСКАЯ ФИЗИКА" (11-13 ноября 2008 года). -Москва: ИБХФ РАН, 2008. - С. 108-109.

144. Кокорекин В.А., Терентьев А.О., Крылов И.Б., Симакова Е.А., Никишин Г.И. Удобный метод получения вицинальных азидоиодидов действием системы NaN3-I2 на непредельные соединения. Определение антимикробной активности азидоиодидов. - В сборнике материалов Всероссийской конференции по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (25 - 30 октября 2009 года). - Москва: ИОХ РАН, 2009. - С. 223.

145. Заявка № 2013107735. Способ получения N-замещенных 2,5-дитиоцианато-1 //-пирролов / Терентьев А.О., Кокорекин В.А., Петросян В.А., Грамматикова Н.Э.; Заявитель: ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН. - Дата подачи заявки 22.02.2013

146. Синтез и противогрибковая активность арилтиоцианатов / Кокорекин В.А., Терентьев А.О., Раменская Г.В., Грамматикова Н.Э., Родионова Г.М., Иловайский А.И. // Хим.-фарм. журнал. - 2013. - Т. 47, № 8. - С. 26 - 29.

147. Кокорекин В.А., Петросян В.А. Электроиндуцированное гомолитическое роданирование аренов. - В сборнике материалов VI Всероссийской конференции-школы «Высокореакционные интермедиаты химических и биохимических реакций». - Московская область: 2011. - С. 23.

148. Кокорекин В.А. Прямое электрохимическое азолирование и тиоцианирование аренов. - В сборнике материалов VII Всероссийской с международным участием школы по электрохимии органических соединений (ЭХОС - 2012). - Тамбов: ТГТУ, 2012. - С. 94-97.

149. Electrochemical Azolation of N-substituted Pyrroles: A New Case in SNH(An) Reactions / Sigacheva V.L., Kokorekin V.A, Strelenko Y.A, Neverov S.V., Petrosyan V.A. // Mend.Comm. - 2012. - Vol. 22, №5. - P. 270-272.

150. Yoshida K. Regiocontrolled anodic cyanation of nitrogen heterocycles. Pyrroles and indoles. // J. Am. Chem. Soc. - 1979. - Vol. 101, № 8. - P. 21162121.

151. Genies Е.М, Bidan G, Diaz A.F. Spectroelectrochemical study of polypyrrole films. // J. Electroanal. Chem. - 1983. - Vol. 149, № 1-2. - P. 101113.

152. Беляков П.А, Анаников В.П. Моделирование спектров ЯМР и отнесение сигналов с помощью расчетов методом DFT/GIAO в режиме реального времени. //Изв. АН, Сер. Хим. -2011. - Т. 60, № 5. - С. 765-771.

153. Кокорекин В.А. Синтез вицинальных азидоиодидов действием системы NaN3-I2 на алкены. Определение антимикробной активности азидоиодидов. - В сборнике материалов 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование-2010» (24 - 26 апреля 2010 года). - Воронеж: ВГУ, 2010. -Т. 2.-С. 193-194.

154. Кокорекин В.А, Раменская Г.В, Родионова Г.М, Петросян В.А. Электросинтез биологически активных веществ на основе роданирования и азолирования гетероаренов. - В сборнике материалов IV международной научно-практической конференции "Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, медицине, фармакологии" (1-2 ноября 2012 года). - Санкт-Петербург: 2012. -Т. 1. - С. 40-42.

155. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания МУК 4.2.1890-04 / Семина H.A., Сидоренко С.В, Резван С.П, Грудинина C.JI, Страчунский Л.С, Стецюк О.У, Козлов P.C., Эйделыптейн М.В, Ведьмина Е.А, Столярова Л.Г, Власова И.В, Середа З.С. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2004. - Т. 6, № 4. - С. 306-359.

156. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically (7th ed.): Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, 2006.

157. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard (3d ed.): Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, 2008.

158. Activities of Antifungal Agents against Yeasts and Filamentous Fungi: Assessment according to the Methodology of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing / Lass-Florl C., Mayr A., Perkhofer S., Hinterberger G., Hausdorfer J., Speth C., Fille M. // Antimicrob Agents Chemother. -2008.-Vol. 52, №10.-P. 3637-3641.

159. Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing of The E.E.C.F.a.S.T. EUCAST Definitive Document EDef 7.1: method for the determination of broth dilution MICs of antifungal agents for fermentative yeasts. // Clinical Microbiology and Infection. - 2008. - Vol. 14, № 4. - P. 398-405.

160. Petranyi G., Meingassner J.G., Mieth H. Antifungal activity of the allylamine derivative terbinafine in vitro. // Antimicrob Agents Chemother. -1987.-Vol. 31, №9.-P. 1365-1368.

161. Климков H.H., Веселов А.В. Новые препараты для лечения инвазивных микозов. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2003. - Т. 5, № 4. - С. 342 - 353.

162. LabView (версия 6.0.1ЬЗ). Сайт: http://www.labview.ru (дата обращения 20.03.2013).

163. ACD/Labs Release version 10.04 (Build 18136). Сайт: http://www.acdlabs.com (дата обращения 20.03.2013).

164. Программа обработки спектров ЯМР. Сайт: http://nmr.ioс.ас.ги/ (дата обращения 20.03.2013).

165. OriginPro (версия 8.0891). Сайт: http://www.originlab.com (дата обращения 20.03.2013).

166. Программа ChemAxon. Сайт: http://www.chemaxon.com (дата обращения 20.03.2013).

167. Studies on Dihydropyridines .2. Synthesis of 4,7-Dihydropyrazolo[3,4-B]-Pyridines with Vasodilating and Antihypertensive Activities / Adachi I., Yamamori Т., Hiramatsu Y., Sakai K., Sato H., Kawakami M., Uno O., Ueda M. // Chem. Pharm. Bull. - 1987. - Vol. 35, №8. - P. 3235-3252.

168. Friedrich F., Pohloudek-Fabini R. Synthesis of some rhodan-substituted arylisothiocynates and arylthioureas. 29. On the organic rhodan compounds. // Pharmazie. - 1967. - Vol. 22. - P. 543 - 548.

169. Synthesis of the З'-terminal decaribonucleoside nonaphosphate of yeast alanine transfer ribonucleic acid / Jones S.S., Rayner В., Reese C.B., Ubasawa A., Ubasawa M. // Tetrahedron. - 1980. - Vol. 36, №20-21. - P. 3075-3085.