Синтез замещённых тетразолов в присутствии соединений цинка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Ворона, Светлана Владимировна

• Ворона, Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Ворона, Светлана Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Методы получения 5-замещённых 1#-тетразолов из органических нитрилов и тиоцианатов

1.2 Предполагаемые механизмы образования 5-замещённых 1//-тетразолов

1.2.1 Согласованное диполярное [2+3] циклоприсоединение

1.2.2 Анионное двухступенчатое [2+3] циклоприсоединение

1.2.3 Анионное двухступенчатое [2+3] циклоприсоединение с образованием интермедиата-имидоилазида

1.3 Методы получения 1- и 2-замещённых 5-тиотетразолов

1.4 Заключение

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Получение 5-замещённых 1//-тетразолов из органических тиоцианатов и нитрилов

2.2 Предполагаемый механизм образования 5-замещённых 1#-тетразолов из органических нитрилов (тиоцианатов) и азида натрия в присутствии хлорида цинка в алифатических спиртах

2.3 Синтетические возможности системы «№N3 - ZnCl2»

2.4 Синтез 2-замещённых 2#-тетразол-5-тиолов и 5,5'-дисульфандиилбис(2-

алкил-2#-тетразолов)

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Физико-химические методы исследования промежуточных и конечных веществ

3.2 Реагенты и растворители

3.3 Методики получения конечных продуктов

3.3.1 Синтез 5-замещенных 1Л-тетразолов

3.3.2 Синтез 5-замещенных 1Я-1,2,3-триазолов

3.3.3 Синтез и функционализация 2-замещенных 2//-тетразол-5-тиолов, 5,5'-

дисульфандиилбис(2-алкил-2Л-тетразолов)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез замещённых тетразолов в присутствии соединений цинка»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: в настоящее время химия гетероциклических соединений продолжает успешно развиваться как одно из приоритетных направлений химической науки, что связано с практическим значением этих соединений.

Тетразолы являются важнейшими гетероциклическими соединениями, которые успешно используются как синтетические биоизостеры различных функциональных групп в биологически активных веществах. Они не обнаружены в природе, вследствие чего обладают исключительной устойчивостью к метаболическим процессам в организме человека, что позволяет увеличить метаболическую стабильность лекарственного препарата при введении в его структуру тетразольного фрагмента. Широкое применение тетразолов в медицине, биохимии, сельском хозяйстве в значительной степени способствовало развитию химии этих соединений [1].

Среди тетразолов различного строения, известных в настоящее время, особое место занимают замещённые тиотетразолы, которые, главным образом, применяются для синтеза лекарственных препаратов.

Например, на основе 1-замещённых 5-тиотетразолов созданы высокоэффективные и широко используемые в терапевтической практике (3-лактамные антибиотики цефалоспоринового и цефалицинового ряда: Cefminox, Cefoperazone sodium, Moxalactam, Flomoxef и некоторые другие. Данный класс антибиотиков по структуре и принципу действия является родственным пенициллину, а благодаря наличию тиотетразольного структурного фрагмента широкий спектр их действия сочетается с относительно низкой токсичностью [2]. Разработка новых антибиотиков этого класса продолжается по сей день, в настоящее время ведётся работа над четвёртым поколением антибиотиков ряда цефалоспорина.

В ряду производных 1-замещённых 5-сульфанил-1//-тетразолов найдены соединения, обладающие антигипертензивпым действием [3], противоязвенной активностью [4], противотуберкулёзной активностью [5]. Была сформулирована гипотеза о противотуберкулёзной активности дисульфидного фрагмента между двумя электронодефицитными атомами углерода в 5,5'-дисульфандиилбис(1-арил-1//-тетразолах) [6], которая открыла путь для дальнейшего поиска новых лекарственных препаратов.

Тем не менее, на данный момент далеко не у всех замещённых тетразолов изучена их биологическая активность, например, практически отсутствует информация о 2-замещённых 5-тиотетразолах, что связано с отсутствием удобных методов синтеза таких соединений.

Современные подходы к созданию новых синтетических методов основаны на поиске реакций, исключающих применение дорогостоящих, токсичных и опасных реагентов и позволяющих синтезировать широкий ряд разнообразно замещённых однотипных органических соединений с высоким выходом за минимальное число стадий. Реакции, проводимые в присутствии переходных металлов, в полной мере соответствуют вышеперечисленным принципам.

Так, например, соединения цинка получили широкое распространение в тонком органическом синтезе для образования С-С, С-М и С-0 связей, в частности, при получении 5-замещённых 1//-тетразолов были успешно применены бромид цинка [7], оксид цинка [8], сульфид цинка [9], а также различные цинк-содержащие минералы [10, 11].

В качестве объектов для исследования были выбраны 2-замещённые 2Н-тетразол-5-тиолы и 5-замещённые сульфанил-1//-тетразолы как частный случай 5-замещённых 1 //-тетразолов, так как они являются потенциальными прекурсорами при создании новых безопасных и эффективных лекарственных препаратов.

Отсутствие удобных методов синтеза указанных соединений является проблемой, которая может быть решена с помощью соединений цинка. Данное направление представляется наиболее перспективным.

Степень разработанности темы диссертационного исследования.

1-Замещённые 5-тиотетразолы являются одними из наиболее широко применяемых соединений ряда тетразола. Методы их получения хорошо изучены, а сами эти соединения используются в качестве ингибиторов коррозии [12, 13], а также в синтезе веществ, проявляющих противотуберкулёзную активность [14], антивирусную активность (в том числе против ВИЧ) [15, 16], антибактериальную активность в отношении широкого ряда грамположительных бактерий [17], противогрибковую активность [18] и противораковую активность [19].

В то же время сведений об их изомерах — 2-замещённых 2//-тетразол-5-тиолах, которые могут найти аналогичное применение, практически не обнаружено. Это, по-видимому, связано с отсутствием удобных методов синтеза таких соединений.

Также, несмотря на наличие обширных сведений о получении и применении 5-замещённых 1//-тетразолов [20, 21], до сих пор остаётся не решённой проблема препаративного синтеза 5-замещённых сульфанил-1#-тетразолов, что связано с термической нестабильностью как продуктов реакции, так и реагентов, и 5-алкил-Ш-тетразолов с алифатическими (электронодонорными) заместителями, которые дезактивируют субстрат в реакции [2+3] циклоприсоединения.

Цели и задачи диссертационного исследования. Целью диссертационного исследования является разработка эффективного метода получения 5-замещённых сульфанил-1//-тетразолов на основе термически нестабильных тиоцианатов, а также создание универсального метода синтеза 2-замещённых 2#-тетразол-5-тиолов.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• определить оптимальные условия для получения 5-замещённых сульфанил-1Я-тетразолов, в том числе ранее труднодоступных;

• осуществить синтез как новых, так и известных 5-замещённых сульфанил-1//-тетразолов;

• определить область применения предлагаемого метода для получения широкого круга 5-замещённых 1//-тетразолов;

• изучить механизм образования 5-замещённых 1//-тетразолов в выбранных оптимальных условиях;

• разработать простой и эффективный метод получения 2-замещённых 2Н-тетразол-5-тиолов, показать возможность их дальнейшей функционализации.

Научная новизна; разработан эффективный метод синтеза 5-замещённых 1 //-тетразолов в присутствии соединений цинка, основными преимуществами которого являются малая продолжительность и мягкие условия реакции, а также хорошие выходы целевых продуктов. Данный метод позволяет использовать различные субстраты, в том числе термически нестабильные тиоцианаты и дезактивированные алифатические нитрилы.

Предложен оригинальный многостадийный механизм [2+3] циклоприсоединения азида натрия к органическим нитрилам и тиоцианатам в присутствии хлорида цинка в алифатических спиртах, основанный как на экспериментальных данных, так и на результатах квантово-химических расчётов.

Показано, что спирт непосредственно участвует в данной реакции, являясь не только растворителем, но и реагентом. Доказано, что в реакции участвует азид-ион в виде смешанной соли цинка ЕпСШз. Сделано предположение о структуре образующихся в ходе реакции интермедиатов, существенно снижающих энергию активации процесса [2+3] циклоприсоединения.

Разработан универсальный метод синтеза 2-алкил-2//-тетразол-5-тиолов, не требующий жёстких условий реакции и использования опасных реагентов. Получен ряд новых, не описанных ранее в литературе соединений.

Установлено, что 2-замещённые 2//-тетразол-5-тиолы при взаимодействии с кислородом воздуха легко окисляются до соответствующих дисульфидов. Показано, что данное свойство не препятствует дальнейшей функционализации 2-алкил-2//-тетразол-5-тиолов.

Теоретическая и практическая значимость; разработан эффективный метод синтеза 5-замещённых 1//-тетразолов в присутствии хлорида цинка в алифатических спиртах, позволяющий с высокими выходами за относительно короткое время получать 5-замещённые 1//-тетразолы независимо от электронных свойств заместителя. Предложенный метод позволяет избежать необходимости проведения синтеза в реакторе под давлением при использовании в качестве субстрата алифатических нитрилов, причём даже в случае ацетонитрила. Данный метод позволяет в исключительно мягких условиях с высокими выходами получать 5-замещённые сульфанил-1//-тетразолы, в том числе ранее труднодоступные, на основе термически нестабильных тиоцианатов.

Предложен многоступенчатый механизм реакции [2+3] циклоприсоединения в присутствии соединений цинка в алифатических спиртах, дающий ключ к пониманию реакционной способности компонентов реакции и раскрывающий широкие синтетические возможности предлагаемого метода.

Разработан препаративный метод синтеза ранее труднодоступных 2-алкил-2#-тетразол-5-тиолов, отличающийся простотой и универсальностью, не требующий жёстких условий реакции и использования опасных реагентов. Данные методы могут представлять практический интерес как способы получения потенциальных синтонов в синтезе биологически активных веществ и лекарственных препаратов [2, 22].

Методология и методы исследования; для определения строения полученных в работе соединений использован комплекс современных физико-химических методов исследования, включающий PIK спектроскопию, спектроскопию ЯМР на ядрах 'Н и 13С, элементный анализ. Выполнен масс-спектрометрический анализ впервые синтезированных соединений. Для установления механизма изучаемого процесса были проведены кинетические измерения при помощи ВЭЖХ, а также квантово-химические расчёты с использованием пакета программ GAMESS (US).

На защиту выносятся:

• Метод получения 5-замещенных 1//-тетразолов из органических тиоцианатов и нитрилов;

• Предполагаемый механизм образования 5-замещённых 1//-тетразолов в присутствии соединений цинка в алифатических спиртах.

• Метод получения 2-замещенных 2//-тетразол-5-тиолов и их дальнейшая функционализация.

Степень достоверности результатов проведённых исследований: исследование выполнено с использованием современных препаративных методов тонкого органического синтеза. Достоверность экспериментальных результатов и сделанных на их основе выводов подтверждается согласующимися между собой данными, полученными различными и независимыми между собой современными химическими и физико-химическими методами. Сформулированные в работе выводы научно обоснованы и соответствуют современным научным представлениям.

Апробация работы: основные положения диссертации доложены и обсуждены на всероссийских и международных конференциях «Кластер конференций по органической химии С>рг-Хим-2013 (Санкт-Петербург, 2013), «Менделеев-2014» (Санкт-Петербург, 2014), «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014). По материалам конференций опубликованы сборники тезисов докладов.

Публикации: по теме диссертации опубликовано в журналах из перечня ведущих периодических изданий ВАК 2 статьи, 3 тезиса докладов.

Объем и структура работы: диссертация состоит из введения, трёх глав (литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части), заключения, списка использованной литературы (включающего 106 ссылок) и приложения. Работа изложена на 100 страницах машинописного текста, содержит 4 таблицы, 15 рисунков, 34 схемы.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Методы получения 5-замещённых l/Z-тетразолов из органических

нитрилов и тиоцианатов

Методы получения 5-замещённых 1//-тетразолов из органических нитрилов широко представлены в литературе. Как показано в обзоре [20], до сих пор основным методом получения 5-замещённых 1 //-тетразолов является взаимодействие алифатических и ароматических нитрилов с солями азотистоводородной кислоты в присутствии различных реагентов и катализаторов. Все эти методы основаны на фундаментальной работе Финнегана, посвящённой синтезу 5-замещённых 1//-тетразолов из органических нитрилов в присутствии азида натрия и хлорида аммония в ДМФА при 95-125 °С в течение нескольких часов [23]. Реакция [2+3] циклоприсоединения азид-иона к нитрилу происходит следующим образом. В данных условиях при взаимодействии азида натрия и хлорида аммония генерируется in situ азид аммония, который играет роль как источника азид-ионов, так и кислоты Льюиса, поляризующей CN-связь и тем самым активирующей нитрил к присоединению азид-иона. Столь высокая температура требуется для формирования тетразольного цикла.

Необходимость использования именно высококипящего апротонного диполярного растворителя, например ДМФА, обусловлена тем, что только такой класс растворителей обеспечивает достаточную растворимость как органических нитрилов, так и неорганических солей - азида натрия и хлорида аммония, а температура кипения достаточно высока для протекания реакции циклоприсоединения.

Описаны многочисленные модификации метода Финнегана. Так, например, были заменены хлорид аммония на хлорид триэтиламмония и ДМФА на N-метилпирролидин-2-он (NMP), что позволяет повысить температуру реакции до 150 °С. Это приводит к сокращению времени реакции и увеличению выходов

целевых продуктов [24]. Интересен тот факт, что если проводить реакцию в водном NMP (азид натрия растворяют в воде, а органический нитрил - в NMP) в стальном реакторе под давлением при 190 °С, то уже не требуется применение дополнительных реагентов и катализаторов, а полная конверсия исходного вещества достигается за 20 минут [25].

Когуро и его группой было предложено проводить реакцию в присутствии хлорида триэтиламмония в толуоле при 95-100 °С [26], что существенно облегчает обработку реакционной массы. Также в данной работе на примере получения 5-фенил-1//-тетразола было показано, что применение других ароматических растворителей, таких как бензол, нитробензол, ксилол и водный толуол приводит к сопоставимым результатам.

В связи с тем, что присоединение азидной группы к тройной CN-связи является энергоёмким процессом, требующим использования высоких температур и полярных высококипящих растворителей, в данном случае целесообразным является применение микроволнового нагрева вместо конвекционного. Так, применение микроволновой активации в методе Финнегана и методе Когуро позволяет существенно сократить время реакции, но не снизить температуру [27, 28].

Как уже отмечалось ранее, описанные реакции протекают с образованием in situ реакционноспособных солей азотистоводородной кислоты, которые вступает в реакцию [2+3] циклоприсоединения к нитрилу, проявляя свойства кислот Льюиса. Другим подходом к проведению таких реакций является введение в реакционную массу жёстких кислот Льюиса, которые координируют к себе нитрил, поляризуя CN-связь, и тем самым активируют его к атаке азид-ионом. Однако применение таких кислот Лыоиса как трифторид бора [23, 29], азид алюминия [30, 31] и триметилалюминий [32] связано с рядом трудностей из-за их высокой чувствительности к воде, в частности, необходимости проведения реакции в инертной атмосфере.

Подобных недостатков лишён метод Шарплесса [7], в котором было показано, что нитрилы и тиоцианаты гладко реагируют с азидом натрия в воде при кипячении в присутствии таких кислот Льюиса, как бромид, хлорид, перхлорат и трифторметансульфоната цинка, с образованием цинковых комплексов 5-замещённых 1Я-тетразолов. Для выделения целевого продукта комплексные соединения требуется разрушить кислотой или щёлочью.

На примере реакции 2-, 3- и 4-цианопиридинов с азидом натрия в присутствии хлорида цинка в воде с помощью рентгеноструктурного анализа было показано, что в зависимости от положения циано-группы в пиридиновом кольце образуются цинковые комплексы различного состава (схема 1.1), причём в качестве лиганда к центральному атому цинка могут быть координированы не только тетразолят-ионы, но также молекулы воды и гидроксид-ионы [33].

Схема 1.1

Преимуществом такого подхода является то, что он позволяет отказаться от использования труднодоступных, токсичных и дорогостоящих реагентов, а также простота обработки реакционной массы - после разрушения цинкового комплекса тетразол в кислой среде выпадает в виде осадка или масла. Однако при получении 5-замещённых Ш-тетразолов из дезактивированных алифатических нитрилов, а также из нитрилов с электронодонорными ароматическими заместителями требуются более высокие температуры (140-170 °С), достигаемые уже в реакторе под давлением.

Также было предложено использовать в качестве мягкой кислоты Льюиса Си804 ■ 5 Н20 в ДМСО при 140 °С [34].

Ещё одним важным направлением в синтезе 5-замещённых 1Я-тетразолов является применение металлорганических азидов в сочетании с различными катализаторами: триметилсилилазида в присутствии оксида дибутилолова [35] или тетрабутил фторида аммония [36], а также диалкил азида алюминия, получаемого in situ из азида натрия и хлорида диалкилалюминия [37]. Тем не менее, основным недостатком такого подхода является токсичность металлорганических реагентов, а также их высокая стоимость.

Однако не так давно было обнаружено, что при взаимодействии триметилсилилазида, получаемого in situ из триметилсилилхлорида и азида натрия, с NMP образуется новый катализатор для реакции образования 5-замещённых 1#-тетразолов из нитрилов - азид 5-азидо-1-метил-3,4-дигидро-2#-пирролия, который играет роль как донора азид-ионов, так и кислоты Льюиса, координирующей к себе нитрил [38]. Этот органический катализатор позволяет отказаться от использования дорогостоящих оксида дибутилолова и триметилсилилазида, а также избавиться от стадии элиминирования триметилсилильной группы (схема 1.2).

О

TMSC1 (0.15 экв.), NaN3(1.2 экв)

N-

N3

"N-

R.

RCN (1 экв.)

Н

-N

220 °С, MW, 15-20 мин

\

N

//

N

N

79-96 %

Схема 1.2

Как показывает анализ литературных данных, все существующие методы получения 5-замещённых Ш-тетразолов требуют жёстких условий реакции и/или длительных времён выдержки. Наилучшим образом это утверждение иллюстрируется литературными экспериментальными данными для реакции получения 5-бензил-1//-тетразола из бензонитрила и азида натрия (таблица 1.1).

Таблица 1.1 - Экспериментальные данные по получению 5-фенил-1#-тетразола из бензонитрила и азида натрия в различных условиях

№ Реагенты Растворитель Т, °С Время, ч Выход, %

1 №N3, МН4С1 ДМФА [23] 125 7 ~ 100

2 №N3, Е13№НС1 РИМ02 [26] 100 8 98

3 ЫаЫ3, Е13ТЧ-НС1 РИЖ)2 [28] 100а 2 93

4 ЫаЫ3, гпВг2 Н20 [7] 100 24 76

5 ЫаИз, Си804-5Н20 ДМСО [34] 140 1 98

6 №N3 ММР/Н20(9 : 1) [25] 190 0.33 96

7 №N3, ТМ8С1 ЫМР [38] 220а 0.25 79

8 ТМ8Ы3, ТВАБ Без растворителя [36] 85 18 86

аРеакция проводилась в условиях микроволнового нагрева

Как показано в таблице 1.1, во всех предлагаемых методах проведения данной реакции требуется температура не ниже 100 °С, кроме реакции с органическим азидом кремния. Сокращение времени реакции может быть достигнуто только путём ещё большего увеличения температуры и, как следствие, использования реактора под давлением или применением микроволновой активации [28, 39].

Применение высоких температур и длительных времён выдержки не является проблемой, если исходный нитрил и соответствующий тетразол достаточно стабильны в таких условиях. Однако в случае использования в качестве исходного субстрата органических тиоцианатов длительное нагревание уже при 85 °С ведёт к частичному или полному разложению как реагентов, так и продуктов реакции. В результате ни один из методов, представленных в таблице 1.1, не даёт удовлетворительных результатов при получении 5-замещённых тиотетразолов из тиоцианатов.

Иными словами, несмотря на то, что методы получения 5-замещённых 1/7-тетразолов из нитрилов изучены достаточно хорошо, синтез 5-замещённых сульфанил-1//-тетразолов из соответствующих тиоцианатов, хотя и является частным случаем таких реакций, но имеет ряд особенностей и представляет интерес для дальнейшего изучения.

Впервые 5-алкилсульфанил-1//-тетразолы были получены из соответствующих тиоцианатов по методу Финнегана [23] при 95 °С: 5-метилсульфанил-1//-тетразол с выходом 91% за б часов и 5-бензил сульфанил-1/7-тетразол с выходом 22% за 5 часов. Низкий выход в случае 5-бензилсульфанил-1//-тетразола можно объяснить термической нестабильностью бензилтиоцианата.

Чуть позже Либер значительно расширил ряд 5-К-сульфанил-1//-тетразолов, получаемых описанным выше способом [40]. Однако выходы целевых продуктов в большинстве случаев не превысили 50%, что также можно объяснить слишком жёсткими условиями (реакция проводилась в ДМФА при кипении), т.е. термической нестабильностью исходных веществ и продуктов (схема 1.3):

1 экв. №¿N3 1 экв. >Щ4С1 К

Я—Б—-:-

ДМФА, 95-125 °С, 6 ч N

4-71%

Я = СН3; С2Н5; / - С3Н7; СН2=СНСН2; л-С4Н9; С6Н5СН2; 4-ТчГН2С6Н4;

4-(СН3)^С6Н4; 4-СН3ОС6Н4; 4-СН3С6Н4; С6Н5; 4-РСбН4; 3-СН3ОС6Н4;

4-С1С6Н4; 4-ВгС6Н4; 4-1С6Н4; 3-Р3СС6Н4; 4-(СООС2Н5)С6Н4; 4-Ш2С6Н4

Схема 1.3

Также низкие выходы продуктов реакции можно объяснить и тем, что ДМФА трудно удалить полностью при обработке реакционной массы. В качестве альтернативы высококипящим апротонным диполярным растворителям при получении 5-замещённых сульфанил- 1/7-тетразолов авторами работы [41] было

предложено использовать метод межфазного катализа в системе толуол-вода в присутствии особого термически стабильного катализатора межфазного переноса бромида гексадецилтриметиламмония. Этим способом при температуре 75-115 °С с выходами 63-95% были успешно получены 5-11-сульфанил-1#-тетразолы, где R - алифатические заместители (этил, бутил, гексил, октил, децил и бензил). Также были синтезированы 5-(4-А^,Л^диметиламинофенил)сульфанил-1#-тетразол с выходом 89% при 138 °С и 5-(4-гидрокси-2-метил-5-изопропилфенил)сульфанил-1//-тетразол с выходом 76% при 130 °С. Основным недостатком такого подхода является длительное время реакции, которое составляет 48-98 часов.

В работе [42] было предложено при получении 5-алкил- и 5-арилсульфанил-1//-тетразолов использовать наночастицы Рез04 в качестве экологически безопасного, эффективного и экономичного «Е-катализатора». Действительно, оксид железа (ИДИ) является легко возобновляемым катализатором, в присутствии которого в ДМФА при 110 °С были получены 5-замещённые сульфанил-1//-тетразолы с выходом 88-94%. Однако и этот подход характеризуется длительным временем реакции (20-24 часа).

Была предложена интересная one pot реакция [43], где при взаимодействии

замещённых фенацилбромидов с тиоционатом калия и азидом натрия в ионных

жидкостях с высокими выходами образовывались соответствующие 5-

замещённые сульфанил-1#-тетразолы (схема 1.4):

о о

1.2 экв. KSCN, 1.2 экв. NaN3

[Bmim]BF4 100 °С, 2-4 ч

80-91%

R = Н, CI, Br, СН3> СН30, NO,

Схема 1.4

Главным недостатком приведённых выше методов является применение высоких температур и труднодоступных реагентов.

По методу Шарплесса [7] были получены 5-метилсульфанил-1Я-тетразол с выходом 89% и 5-бензилсульфанил-1#-тетразол с выходом 57%. Однако для полного прохождения данной реакции требуется кипячение в течение 24 часов (схема 1.5). Ещё одним недостатком такого подхода является то, что 5-К-сульфанил-1#-тетразолы с алифатическими заместителями хорошо растворимы в воде, а это значительно затрудняет их выделение из реакционной массы.

1.1 экв. №N3 1 экв. 2пВг2 Я—8----з

Ы

Н

-ы

Н20, 100 °С, 24 ч

К-= СН3; С6Н5СН2 Схема 1.5

\

■и

N

Недавно были получены новые 5-11-сульфанил-1//-тетразолы с выходами 81-96%), где Я - замещённые пирролы и индолы. Авторы работы [44] проводили взаимодействие соответствующих тиоцианатов с азидом натрия в присутствии бромида цинка в системе изопропиловый спирт : вода =1:1 при кипении реакционной массы в течение 2-4,5 часов.

Обобщая вышеприведённые литературные данные можно сделать вывод о том, что несмотря на обилие предлагаемых методов синтеза, получение как 5-замещённых сульфанил-1#-тетразолов, так и 5-замещённых 1//-тетразолов, связано с определёнными трудностями и представляет интерес для дальнейшего изучения.

1.2 Предполагаемые механизмы образования 5-замещённых 1//-тетразолов

В литературе представлены три основных гипотезы о механизме данной реакции: согласованное диполярное [2+3] цикприсоединение, анионное двухступенчатое [2+3] цикприсоединение и образование интермедиата-имидоилазида с последующей циклизацией. Каждая из этих гипотез в той или иной степени отражает реальный процесс в зависимости от условий проведения реакции.

1.2.1 Согласованное диполярное [2+3] циклоприсоединение

Авторы работ [45, 46] предположили, что при взаимодействии органических нитрилов с азидом натрия в присутствии хлорида диметиламмония в ДМФА образуется не ионное соединение - азид диметиламмония, а реакционноспособный комплекс (СНз^М-ТНИз, напоминающий по распределению электронной плотности азотистоводородную кислоту или органические азиды. А так как и азотистоводородная кислота (азоимид), и органические азиды являются типичными 1,3-диполями, вступающими в реакции диполярного циклоприсоединения, то логично предположить, что и образование 5-замещённых 1//-тетразолов происходит по механизму согласованного [2+3]

циклоприсоединения (схема 1.6):

© ©

Я—С=Ы + X—N—N=14

я.

я.

X'

/ \

х = н, я Схема 1.6

1.2.2 Анионное двухступенчатое [2+3] циклоприсоединение

Ряд учёных считает [23, 47], что в образовании 5-замещённых 1Н-тетразолов принципиальную роль играет первоначальное нуклеофильное присоединение азид-иона к углеродному атому нитрила, вслед за которым происходит замыкание тетразольного цикла (схема 1.7):

© © ©

я—+

я.

©

я.

N—

© ©

N

/ \ N

Схема 1.7

Более того, предлагаемый механизм образования 5-замещённых 1Н-тетразолов в присутствии кислот Льюиса на примере азида алюминия, получаемого из азида натрия и хлорида алюминия, также является двухступенчатым [30], а роль кислоты Льюиса заключается именно в активации нитрила к реакции присоединения азид-иона (схема 1.8):

© ©

Я—C=N + ЬПМ—Ы—

/

с=ы

ми

N— © ©

/

С—N // \

N

ми

Я,

н

-ми

С—N1-1 // \

N

Схема 1.8

Это предположение было подтверждено квантово-химическими расчётами на примере реакции нитрила с триметилсилилазидом в присутствии оксида диметилолова, которая также происходит ступенчато [38]. При взаимодействии оксида диметилолова с триметилсилилазидом образуется

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ворона, Светлана Владимировна, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1 Колдобский, Г. И. Тетразолы / Г. И. Колдобский, В. А. Островский // Успехи химии. - 1994.-Vol. 63.-№ 10.-Р. 847-865.

2 Мызников, Л.В. Лекарственные препараты в ряду тетразолов / JI.B. Мызников, А. Грабалек, Г. И. Колдобский // ХГС. - 2007. - № 3. - С. 3-13.

3 Ashton, W. Т. Renin inhibitors containing C-termini derived from mercaptoheterocycles / W. T. Ashton, C. L. Cantone, L. C. Meurer, R. L. Tolman, W. J. Greenlee, A. A. Patchett, R. J. Lynch, T. W. Schorn, J. F. Strouse, P. K. S. Siegl / J. Med. Chem. - 1992. - Vol. 35. - Iss. 11. - P. 2103-2112.

4 Ueda, I. Antiulcer agents. II. Synthesis and gastric acid antisecretory activity of N-[3-{3-(piperidinomethyl)phenoxy}propyl]-4-(l-methyl-l//-tetrazol-5-ylthio)butanamide and related compounds / I. Ueda, K. Ishii, K. Sinozaki, M. Seiki, M. Hatanaka // Chem. Pharm. Bull. - 1991. - Vol. 39. - № 6. - P. 1430-1435.

5 Waisser, K. Antimycobacterial l-aryl-5-benzylsulfanyltetrazoles / K. Waisser, J. Adamec, J. Kuns, J. Kaustova // Chem. Pap. - 2004. - Vol. 58. - Iss. 3. -P. 214-219.

6 Waisser, K. New groups of potential antituberculotics: bis(l-aryltetrazol-5-yl)disulfides. Structure, activity, relationship / K. Waisser, J. Kunes, A. Hrabalek, Z. Odlerova // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1994. - Vol. 59. - Iss. 1. -P. 234-238.

7 Demko, Z. P. Preparation of 5-substituted 1/7-tetrazoles from nitriles in water / Z. P. Demko, К. B. Sharpless // J. Org. Chem. - 2001. - Vol. 66. - P. 7945-7950.

8 Kantam, M. L. Nanocrystalline ZnO as an efficient heterogeneous catalyst for the synthesis of 5-substituted Ш-tetrazoIes / M. L. Kantam, К. B. S. Kumar, Ch. Sridhar // Adv. Synth. Catal.-2005.-Vol. 347.-Iss. 9.-P. 1212-1214.

9 Lang, L. Mesoporous ZnS nanospheres: a high activity heterogeneous catalyst for synthesis of 5-substituted lH-tetrazoles from nitriles and sodium azide / L. Lang, B. Li, W. Liu, L. Jiang, Z. Xu, G. Yin // Chem. Commun. - 2010. - Vol. 46. - Iss. 3. - P. 448450.

10 Kantam, M. L. Zinc hydroxyapatite-catalyzed efficient synthesis of 5-substituted l.i/-tetrazoles / M. L. Kantam, V. Balasubrahmanyam, К. B. S. Kumar // Synth. Commun.-2006.-Vol. 36.-Iss. 12.-P. 1809-1814.

11 Kantam, M. L. An efficient synthesis of 5-substituted lPI-tetrazoles using Zn/Al hydrotalcite catalyst / M. L. Kantam, K.B. S. Kumar, K. P. Raja // J. Mol. Catal. -2006.-Vol. 247.-Iss. 1-2.-P. 186-188.

12 Пат. 2027711 Российская Федерация, МКИ C07D257/04. Способ получения 1-фенил-5-меркаптотетразола с моноклинной формой кристаллов / В. А. Островский, П. С. Зубарев, С. И. Смирнов, А. Я. Чукуров, А. Н. Зобов, Д. И. Шутов, В. С. Поплавский, JI. В. Гацило, В. Н. Стрельцова, Н. Р. Хохрякова, Т. М. Кошталева, Н. П. Широкова, Е. С. Герасимова; заявитель и патентообладатель В. А. Островский и др. -№ 5006853/04; заявл. 18.10.91; опубл. 27.01.95. - 3 с.

13 Khaled, К. F. The inhibitive effect of some tetrazole derivatives towards A1 corrosion in acid solution: chemical, electrochemical and theoretical studies / K. F. Khaled, M. M. Al-Qahtani // Materials Chemistry and Physics. - 2009. - Vol. 113. -Iss. l.-P. 150-158.

14 Karabanovich, G. l-Substituted-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl]-l#-tetrazoles and their isosteric analogs: a new class of selective antitubercular agents active against drug-susceptible and multidrug-resistant mycobacteria / Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 82.-P. 324-340.

15 Gagnon, A. Thiotetrazole alkynylacetanilides as potent and bioavailable non-nucleoside inhibitors of the HIV-1 wild type and K103N/Y181C double mutant reverse transcriptases / A. Gagnon, M. H. Amad, P. R. Bonneau, R. Coulombe, P. L. DeRoy, L. Doyon, J. Duan, M. Garneau, I. Guse, A. Jakalian, E. Jolicoeur, S. Landry, E. Malenfant, B. Simoneau, C. Yoakim // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17. -Iss. 16.-P. 4437-4441.

16 Zhan, P. Synthesis and anti-HIV activity evaluation of novel 7V'-arylidene-2-[l-(naphthalen-l-yl)-№tetrazol-5-ylthio]acetohydrazides / P. Zhan, H. Liu, X. Liu, Y.

Wang, С. Pannecouque, M. Witvrouw, E. D. Clercq // Med. Chem. Res. - 2010. - Vol. 19. -Iss. 7.-P. 652-663.

17 Rajesha, G. Synthesis, antibacterial, and analgesic activity of novel 4-hydroxy-3-(phenylthio)-2//-chromen-2-ones and 4-hydroxy-3-[imidazol/tetrazolo-2-yl)thio]-2/7-chromen-2-ones / G. Rajesha, К. M. Mahadevan, N. D. Satyanarayan, H. S. Bhojya Naik // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2001. - Vol. 186. -Iss. 8.-P. 1733-1743.

18 Dhayanithi, V. Synthesis of selected 5-thio-substituted tetrazole derivatives and evaluation of their antibacterial and antifungal activitues / V. Dhayanithi, S. S. Syid, K. Kumaran, K. R. J. Sankar, R. V. Ragavan, P. S. K. Goud, N. S. Kumari, H. N. Pati // J. Serb. Chem. Soc. - 2011. - Vol. - 76.-Iss. 2.-P. 165-175.

19 Altintop, M. D. Synthesis and biological evaluation of some hydrazone derivatives as new anticandidal and anticancer agents / M. D. Altintop, A. Ozdemir, G. Turan-Zitouni, S. Ilgin, O. Atli, G. Iscan, Z. A. Kaplancikli // Eur. J. Med. Chem. - 2012. -Vol. 58.-P. 299-307.

20 Roh, J. Synthesis and functionalization of 5-substituted tetrazoles / J. Roh, K. Vavrova, A. Hrabalek//Eur. J. Org. Chem. - 2012. - Iss. 31. - P. 6101-6118.

21 Koldobskii, G. I. 1-Substituted 5-aIkyl(aryI)sulfanyltetrazoles and their derivatives / G. I. Koldobskii, A. Hrabalek, K. A. Esikov // Russ. J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 40. -№4.-447-461.

22 Островский, В. А. Медицинская химия тетразолов / В. А. Островский, Р. Е. Трифонов, Е. А. Попова // Изв. АН, Сер. хим. - 2012. - № 4. - С. 765-777.

23 Finnegan, W. G. An improved synthesis of 5-substituted tetrazoles / W. G. Finnegan, R. A. Henry, R. Lofquist // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80. - P. 3908-3911.

24 Bernstein, P. R. Improved conditions for the formation of tetrazoles / P. R. Bernstein, E. P. Vacek//Synthesis. - 1987.-Iss. 12.-P. 1133-1134.

25 Palde, P. B. Safe and efficient tetrazole synthesis in a continuous flow microreactor / P. B. Palde, T. F. Jamison // Angew. Chem. Int. Ed. - 2011. - Vol. 50. - Iss. 15. - P. 3525-3528.

26 Koguro, K. Novel synthesis of 5-substituted tetrazoles from nitriles // K. Koguro, T. Oga, S. Mitsui, R. Orita // Synthesis. - 1998. - Iss. 6. -P. 910-914.

27 Alterman, M. Fast microwave-assisted preparation of aryl and vinyl nitriles and corresponding tetrazoles from organo-halides / M. Alterman, A. Hallberg // J. Org. Chem. - 2000. - Vol. 65. - P. 7984-7989.

28 Roh, J. Practical synthesis of 5-substituted tetrazoles under microwave irradiation / J. Roh, T. V. Artamonova, K. Vavrova, G. I. Koldobskii, A. Hrabalek // Synthesis. -2009.-№ 13.-P. 2175-2178.

29 Kumar, A. Rearrangement reactions of (hydroxyphenyl)carbenes / A. Kumar, R. Narayanan, H. Shechter //J. Org. Chem. - 1996. - Vol. 61. - Iss. 13 - P. 4462-4465.

30 Wiberg, E. Zur azidierungswirkung des aluminiumtriazids A1(N3)3 / E. Wiberg, H. Michaud // Z. Naturforsch. - 1954. - Vol. 9b. - P. 496-497.

31 Matthews, D. P. Parallel synthesis of alkyl tetrazole derivatives using solid support chemistry / D. P. Matthews, J. E. Green, A. J. Shuker // J. Comb. Chem. - 2000. - Vol. 2.-Iss. l.-P. 19-23.

32 Huff, B. E. A new method for the preparation of tetrazoles from nitriles using trimethylsilylazide/trimethylaluminum / B. E. Huff, M. A. Staszak // Tetrahedron Lett. — 1993. - Vol. 34. - Iss. 50. - P. 8011-8014.

33 Wang, L.-Z. Isolation and crystallographic characterization of a solid precipitate/intermediate in the preparation of 5-substituted 1/7-tetrazoles from nitrile in water / L.-Z. Wang, Z.-R. Qu, PI. Zhao, X.-S. Wang, R.-G. Xiong, Z.-L. Xue // Inorg. Chem. - 2003. - Vol. 42. - № 13. - P. 3969-3971.

34 Akhlaghinia, B. A novel approach for the synthesis of 5-substituted-l//-tetrazoles / B. Akhlaghinia, S. Rezazadeh // J. Braz. Chem. Soc. - 2012. -Vol. 23. -№ 12. -21972203.

35 Wittenberger, S. J. Dialkyltin oxide mediated addition of trimethylsilyl azide to nitriles. A novel preparation of 5-substituted tetrazoles / S. J. Wittenberger, B. G. Donner//J. Org. Chem. - 1993.-Vol. 58.-Iss. 15.-P. 4139-4141.

36 Amantini, D. TBAF-Catalyzed synthesis of 5-substituted 1/Z-tetrazoles under solventless conditions / D. Amantini, R. Beleggia, F. Fringuelli, F. Pizzo, L. Vaccaro // J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 69. - Iss. 8. - P. 2896-2898.

37 Aureggi, V. 1,3-Dipolar cycloaddition: click chemistry for the synthesis of 5-substituted tetrazoles from organoaluminum azides and nitriles / V. Aureggi, G. Sedelmeier // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - Vol. 46. - Iss. 44. - P. 8440-8444.

38 Cantillo, D. Mechanistic insights on azide-nitrile cycloaddition: on the dialkyltin oxide-trimethylsilyl azide route and a new Vilsmeier-Haak-type organocatalyst / D. Cantillo, B. Gutmann, C. O. Kappe // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - Vol. 133. - P. 44654475.

39 Yoneyama, H. Efficient transformation of inactive nitriles into 5-substituted 1H-tetrazoles using microwave irradiation and their applications / H. Yoneyama, Y. Usami, S. Komeda, S. Harusawa // Synthesis. - 2013. - Vol. 45. - P. 1051-1059.

40 Lieber, E. Synthesis and properties of 5-(substituted) mercaptotetrazoles / E. Lieber, T. Enkoji // J. Org. Chem. - 1961. - Vol. 26. - Iss. 11. - P. 4472-4479.

41 LeBlank, B. W. Preparation of 5-alkylthio and 5-arylthiotetrazoles from thiocyanates using phase transfer catalysis / B. W. LeBlank, B. S. Jursic // Synthetic Commun. - 1998. - Vol. 28. -№ 19. - P. 3591-3599.

42 Kolo, K. An efficient synthesis of thiotetrazoles using Fe304 nanoparticles as a magnetically recoverable and reusable catalyst / K. Kolo, S. M. Sajadi // Letters in Organic Chemistry. -2013. - Vol. 10. - P. 688-692.

43 Kanakaraju, S. An efficient one-pot three-component synthesis of novel sulfanyl tetrazoles using ionic liquids / S. Kanakaraju, B. Prasanna, G. V. P. Chandramouli // Journal ofChemistry.-2013.-ID 104690.-P. 1-6.

44 Kuhn, B. L. Facile, efficient and eco-friendly synthesis of 5-sulfenyl tetrazole derivatives of indoles and pyrroles / B. L. Kuhn, M. P. Fortes, T. S. Kaufman, C. C. Silveira//Tetrahedron Letters.-2014.-Vol. 55.-P. 1648-1652.

45 Titova, E. Reaction of benzonitrile with salts of hydrazoic acid / I. E. Titova, V. S. Poplavskii, G. I. Koldobskii, V. A. Ostrovskii, V. D. Nikolaev, G. B. Erusalimskii // Chem. Heterocycl. Compd. - 1986. - Vol. 22. -Iss. 8. - P. 880-883.

46 Ostrovskii, V. A. Kinetics of the reaction of nitriles with alkylammonium azides. Formation of 5-substituted tetrazoles / V. A. Ostrovskii, V. S. Poplavskii, G. I. Koldobskii, G. B. Erusalimskii // Chem. Heterocycl. Compd. - 1992. - Vol. 28. - Iss. 9. -P. 1027-1030.

47 Jursic, B. S. Semiempirical and ab initio study of 1,3-dipolar addition of azide anion to organic cyanides / B. S. Jursic, Z. Zdravkovski // Theochem. — 1994. — Vol. 312. — Iss. l.-P. 11-22.

48 Himo, F. Why is tetrazole formation by addition of azide to organic nitriles catalysed by zinc(II) salts? / F. Himo, Z. P. Demko, L. Noodleman, К. B. Sharpless // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - Vol. 125. - P. 9983-9987.

49 Himo, F. Mechanisms of tetrazole formation by addition of azide to nitriles / F. Himo, Z. P. Demko, L. Noodleman, К. B. Sharpless // J. Am. Chem. Soc. - 2002. -Vol. 124.-P. 12210-12216.

50 Sullivan, M. J. The hydrolysis of cyanamide in acid solution / M. J. Sullivan, M. L. Kilpatrick//J. Am. Chem. Soc. - 1945. - Vol. 67. - P. 1815-1823.

51 Pinner, A. Die imidoather und ihre derivate (1892) / A. Pinner // Berlin: Kessinger Publishing.-2010.-p. 308.

52 Elguero, J. The tautomerism of heterocycles / J. Elguero, C. Marzin, A. R. Katritzky, P. Linda. - New York: Academic Press, 1976. - 272 p.

53 Bojarska-Olejnik, E. A 15N NMR study of the tautomeric equilibria of some 5-substituted tetrazoles / E. Bojarska-Olejnik, L. Stefaniak, M. Witanowski, G. A. Webb // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1986. - Vol. 59. - P. 3263-3265.

54 Поплавская, Ю. В. Прототропная таутомерия 1-арилтетразол-5-онов и 1-арилтетразол-5-тионов / Ю. В. Поплавская, Р. Е. Трифонов, М. Б. Щербинин, Г. И. Колдобский//ЖОрХ. - 2000. - Т. 36.-Вып. 12.-С. 1842-1846.

55 U. S. Patent № 2386869 / Manufacture of 1.2.3.4-tetrazole compounds / J. D. Kendall; application 11.12.44; patented 16.10.45. - 3 p.

56 Berges, D. A. 4,5-Dihydro-5-thioxo-17/-tetrazole-l-alkanoic and alkanesulfonic acid and their amid derivatives / D. A. Berges, G. W. Chan, T. J. Polansky, J. J. Taggart, G. L. Dunn // J. Het. Chem. -1978. - Vol. 15. - № 6. - P. 981-985.

57 Lieber, E. The reaction of nitrous acid with 4-sudstituted-thiosemicarbazides / E. Lieber, С. N. Pillai, R. D. Hites // Can. J. Chem. - 1957. - Vol. 35. - № 8. - P. 832842.

58 Lieber, E. Isomeric 5-(substituted)aminothiatriazole and 1-substituted-tetrazolinethiones / E. Lieber, J. Ramachandran // Can. J. Chem. - 1959. - Vol. 37. — P. 101-109.

59 Lieber, E. The infrared spectra of 4-substituted-thiosemicarbazides and diazotization products / E. Lieber, С. N. R. Rao, C. N. Pillai, J. Ramachandran, R. D. Hites // Can. J. Chem.-1958.-Vol. 36.- №5. -P. 801-809.

60 Kauer, J. C. 1-Aryltetrazoles. Synthesis and properties / J. C. Kauer, W. A. Sheppard // J. Org. Chem. - 1967. - Vol. 32. - № 11. - P. 3580-3592.

61 Neidlein, R. Tetrazolylmercaptomethyl-isocyanate und ihre derivate / R. Neidlein, J. Tauber // Chem. Ber. - 1967. - Bd. 100. - № 3. - S. 736-740.

62 Quast, H. Synthese und photolyse von l,4-dialkyl-l,4-dihydro-5#-tetrazol-5-onen und -thionen: neue wege zu diaziridinonen und carbodiimiden / H. Quast, L. Bieber // Chem. Ber. - 1981.-Bd. 114.-№ 10. - S. 3253-3272.

63 Логвинов, А. В. Особенности кислотно-катализируемого алкилирования 1-(1-адамантил)тетразол-5-тиона / А. В. Логвинов, И. Н. Полякова, Е. Л. Голод // Журнал общей химии. - 2009. - Т. 79. - Вып. 10. - С. 1735-1738.

64 Pokhodylo, N. Т. Synthesis of 6-(5-sulfanyl-l#-tetrazol-l-yl)-2#-chromen-2-one and 5-теЛу1-1-(2-охо-2Я-сЬготеп-6-у1)-1Я-1,2,34паго1е-4-сагЬохуНс acid / N. Т. Pokhodylo, N. D. Obushak // Russ. J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 46. - № 11. - P. 17481749.

65 Dunn, P. Some reactions of organotin azides / P. Dunn, D. Olderfield // Aust. J. Chem. - 1971. - Vol. 24. - № 3. - P. 645-647.

66 Kreutzer, P. [2+3] Cycloaddition reactions of azido metal complexes and crystal structure of the cycloadduct of (Ph3P)2Pd(N3)2 with benzonitrile / P. Kreutzer, Ch. Weis, H. Boehme, T. Kemmerich, W. Beck, C. Spencer, R. Mason // Z. Naturforsch. - 1972. -Vol. 27 b. - P. 745-747.

67 U. S. Patent № 3757015 / 7-[D-a-amino-a-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienyl-acetamido]-3-[S-(2-methyltetrazole-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids / L. B. Crast; application 27.03.72; patented 04.09.73. - 10 p.

68 U. S. Patent № 4405617 / 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems / T. Takaya, Y. Inoue, M. Murata, H. Takasugi; application 02.02.81; patented 20.09.83. - 54 p.

69 Ворона, С. В. Эффективный метод получения 5-замещённых тетразолов из органических тиоцианатов и нитрилов / С. В. Ворона, JI. В. Мызников, Ю. Э. Зевацкий // Тезисы докладов Третьей всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования». - Москва. -2014(21-25 апреля).-С. 51.

70 Vorona, S. An improved protocol for the preparation of 5-substituted tetrazoles from organic thiocyanates and nitriles / S. Vorona, T. Artamonova, Y. Zevatskii, L. Myznikov//Synthesis.-2014.-Vol. 46.-Iss. 6.-P. 781-786.

71 Кнорре Д. Г. Курс химической кинетики / Д. Г. Кнорре, Н. М. Эммануэль. - 4-е изд. - М. : Высшая школа, 1984. - 463 с.

72 Стромберг, А. Г. Физическая химия / А. Г. Стромберг, Д. П. Семченко; под. ред. А. Г. Стромберга. - М. : Высшая школа, 2001. - 527 с.

73 Рабинович, В. А. Краткий химический справочник / В. А. Рабинович, 3. Я. Хавин; под общ. ред. В. А. Рабиновича. - JT. : Химия, 1977. - 376 стр.

74 Справочник по токсикологии и гигиеническим нормативам (ПДК) потенциально опасных химических веществ / под общ. ред. В. С. Кушневой, Р. Б. Горшковой. - М. : ИздАТ, 1999. - 272 с.

75 Burgess, J. Metal ions in solution / J. Burgess. - New York: Ellis Horwood, 1978. -481 p.

76 ГОСТ 26425-85. Почвы. Методы определения иона хлорида в водной вытяжке.

- Введ. 1985-02-08. - М. : Госстандарт СССР : Изд-во стандартов, 1985. - 9 с.

77 ГОСТ 13538-68. Присадки и масла с присадками. Метод определения содержания бария, кальция и цинка комплексонометрическим титрованием. — Введ. 1968-02-23. -М. : Госстандарт СССР : Изд-во стандартов, 1968. - 9 с.

78 Benson, F. R. The chemistry of the tetrazoles / F. R. Benson // Chem. Rev. - 1947. -Vol. 41. -№ l.-p. 1-61.

79 Hartzel, L. W. Synthesis of 4-alkyl-v-triazoles from acetylenic compounds and hydrogen azide / L. W. Hartzel, F. R. Benson // J. Am. Chem. Soc. - 1954. - Vol. 76. -P. 667-670.

80 Кривопалов, В. П. 1,2,3-Триазол и его производные. Развитие методов формирования триазольного цикла / В. П. Кривопалов, О. П. Шкурко // Успехи химии.-Т. 74.-Вып. 4.-С. 369-410.

81 Birkofer, L. Isomere A^-acetyl-l,2,3-triazole / L. Birkofer, P. Wegner // Chem. Ber. -1967. - Vol. 100. - P. 3485-3494.

82 Banert, K. Synthesis of 1,2,3-triazoles from propargyl azides by rearrangement of the azido group. - Indication of short-lived allenyl azides and triazafulvenes / K. Banert.

- Chem. Ber. - 1989. - Vol. 122. - P. 911-918.

83 Kamijo, S. Synthesis of triazoles from nonactivated terminal alkynes via the three-component coupling reaction using a Pd(0)-Cu(I) bimetallyc catalist / S. Kamijo, T. Jin, Z. Huo, Y. Yamamoto // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - Vol. 126. - Iss. 26. - P. 77867787.

84 Jin, T. Copper-catalyzed synthesis of iV-unsubstituted 1,2,3-triazoles from nonactivated terminal alkynes / T. Jin, S. Kamijo, Y. Yamamoto // Eur. J. Org. Chem. -2004.-Iss. 18.-P. 3789-3791.

85 Oh, S. Acid-catalysed synthesis of 10-substituted triazolyl artemisinins and their growth inhibitory activity against various cancer cells / S. Oh, W.-S. Shin, J. Ham, S. Lee // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20. - P. 4112-4115.

86 Kadaba, P. K. Vinyl azides as dipolarophiles in 1,3-dipoIar cycloadditions: intermolecular cycloaddition of hydrazoic acid and a-styryl azide to give a tetrazole / P. K. Kadaba // Synlett. - 1990. - Iss. 6. - P. 349-351.

87 Rostovtsev, V. V. A stepwise Huisgen cycloaddition process: copper(I)-catalyzed regioselective "ligation" af azides and terminal alkynes / V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, К. B. Sharpless // Angew. Chem. Int. Ed. - 2002. - Vol. 41. - № 14. -P. 2596-2599.

88 Himo, F. Copper(I)-catalyzed synthesis of azoles. DFT study predicts unprecedented reactivity and intermediates / F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, К. B. Sharpless, V. V. Fokin // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127. - P. 210-216.

89 Patai S. The chemistry of cyanide and their thio derivatives / S. Patai, R. G. Guy. -New York: Wiley, 1977. - Part 2. - P. 823-826.

90 Miyake, H. Oxalic acid-catalized reaction of alcohols with NaSCN / H. Miyake, Y. Nakao, M. Sasaki//Chem. Lett.-2006.-Vol. 35.-№ 11.-P. 1262-1263.

91 Iliceto, A. Kinetics and mechanism of benzhydryl thiocyanates isomerization / A. Iliceto, A. Fava, U. Mazzucato, O. Rossetto // J. Am. Chem. Soc. - 1961. - Vol. 83. - P. 2729-2734.

92 МакОми, Дж. Защитные группы в органической химии / Дж. МакОми; пер. с англ. д.х.н. В. Г. Яшунский; М.: Мир. - 1976. - с. 392.

93 Ворона, С. В. Получение 2-алкилтетразол-5-тиолов / С. В. Ворона, JI. В. Мызников, Ю. Э. Зевацкий // Тезисы докладов Кластера конференций по органический химии «ОргХим-2013». - Санкт-Петербург. - 2013 (17-21 июня). -С. 66-67.

94 Dotsenko, V. V. A new stereoselective synthesis of 2-amino-4,5-dihydrothiophene-3-carbonitrile derivatives / V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, A. N. Chernega, V. P. Litvinov // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. - 2007. - Vol. 56. - № 7. - P. 1431-1436.

95 Алам, JI. M. Химические свойства 5-алкил(арил)тиотетразолов / Л. М. Алам, Г. И. Колдобский //ЖОрХ. - 1997. - Т. 33. - Вып. 8. - С. 1224-1230.

96 Гапоник, П. Н. Селективный синтез биядерных N-замещённых тетразолов и солей тетразолия / П. Н. Гапоник, С. В. Войтехович, А. С. Ляхов // ХГС. - 2000. -№ з. - с. 387-395.

97 Myznikov, L. V. Alkylation of 5-substituted tetrazoles with methyl chloromethyl ether and a-methylstyrene / L. V. Myznikov, Т. V. Artamonova, G. I. Koldobskii, A. Hrabalek // Russ. J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 40. - № 4. - P. 551-554.

98 Tang, G. Novel N,S-phenacyl protecting group and its application for peptide -synthesis / G. Tang, T. Ji, A.-F. Hu, Y. Zhao // Synlett. - 2008. - Iss. 12. - P. 19071909.

99 Китченко, К. А. Получение симметричных 2-алкилтетразол-5-дисульфидов / К. А. Китченко, С. В. Ворона, Л. В. Мызников, Н. П. Новосёлов, Ю. Э. Зевацкий // Тезисы докладов Всероссийской конференции с международным участием молодых учёных по химии «Менделеев-2014». - Санкт-Петербург. - 2014 (1-4 апреля). - С. 54-55.

100 Ворона, С. В. Синтез 2-замещённых тетразол-5-тиолов и 5,5'-дисульфандиилбис(2-алкил-2#-тетразолов) / С. В. Ворона, Т. В. Артамонова, К. А. Китченко, Ю. Э. Зевацкий, Л. В. Мызников // ХГС. - 2014. - № 4. - С. 544-550.

101 Beletskaya, I. P. Catalytic thiocyanation of aryldiazonium salts in the presence of copper salts / I. P. Beletskaya, A. S. Sigeev, A. S. Peregudov, P. V. Petrovskii // Mendeleev Commun. - 2006. - Vol. 16. -№ 5. - P. 250-251.

102 Mahajan, U. S. Facile method for thiocyanation of activated arenes using iodic acid in combination with ammonium thiocyanate / U. S. Mahajan, K. G. Akamanchi // Synth. Commun. - 2009. - Vol. 39. - P. 2674-2682.

103 Shiryaev, A. K. Adamantylation of thiocyanatoacetamide and thiocyanatoacetylurea / A. K. Shiryaev, I. K. Moiseev / Russ. J. Org. Chem. - 2001. -Vol. 37.-№5.-P. 746-747.

104 Zubarev, V. Yu. Polynuclear branched tetrazole systems. 3*. Acidity of a,a>-ditetrazol-5-ylalkanes / V. Yu. Zubarev, R. E. Trifonov, V. V. Poborchii, V. A. Ostrovskii // Chem. Heterocycl. Compd. - 2006. - Vol. 42. - № 4. - P. 469-474.

105 Jin, T. Copper-catalyzed synthesis of 5-substituted 1 /7-tetrazoles via the [3+2] cycloaddition of nitriles and trimethylsilyl azide / T. Jin, F. Kitahara, S. Kamijo, Y. Yamamoto // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - P. 2824-2827.

106 D'Andrea, S. V. 1,2,3-Triazoles from (Z)-/?-(formyloxy)vinyl azides and triethyl phosphin / S. V. D'Andrea, A. Ghosh, W. Wang, J. P. Freeman, J. Szmuszkovicz // J. Org. Chem. - 1991. - Vol. 56. - P. 2680-2684.

"1

4000

3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000

Рисунок 3.2 - ИК спектр 2-метил-2#-тетразол-5-тиола (2.8 а)

1 I

i T , ! I " I 1""' "Г "Г"" . 1 T-----Г" "П - ------Г -"Т - Т — ]- --"Hl • f " 1 "T - ! - J " ¡ ' Г -----------¡

4000 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

1/cm

Рисунок 3.3 - ИК спектр 5,5'-дисульфандиилбис(2-метил-2#-тетразола) (2.9 а)

1.0-3

0.9-

0.8-Э

0.7в

t 0.6

с

ф

С

"S 0.5

N (О

Е

| 0.4

О.Зн

0.2-3

0.1 -3

о

ст> ю

со

СО LO

ю

X

ю to со

JL

OJ

N.

о со

JK

VO

CJ\

1 » I ' 1 ' ' ' ' ' 1 ' I ' ' ' 1 I ' 1 1 ' | ' 'I Ч 1 1 1 ' 1 1 ' 1 ' I 11 1 1 I ' 1 11 I ' 11 1 1 1 1 11 I ' 1 1 1 | ' 1 "' ' I 1 11 ' I ' 1 1 ' I ' ' 1 ' I ' 1 ' ' I ' ' 1 1 I 1'' ' ' I 1 ' 1 1 I ' 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (DDnrO

Рисунок 3.5 - ЯМР С спектр 4-(1#-тетразол-5-илсульфанил)фенола (2.2 б)

1.0-

0.9-0.8-0.7-Ё

S 0.6-

<ц

TJ „

I 0.5-

го

Е

о 0.4-Z

0.3-

0.2-3

0.1-3

0 4

о

н

\\ /N

N-N

о о

СМ СО

О I

"ч

■sito

CD Ю

^ ч

CD

сю со

OJ

.•л

ч

_J

1.96 0.971.98 I—I U U

со о

lO

2.0 0 |_|

; DMS0

I_L

чо

--J

i i i i i i

ill1111!11 10 9

i i i i i i i i i i i i I i i

I ' I ' I ' I | II II | I I I I | ) ) I I I I I I I | I ГI I I I I I I | I I I I I I I I I [ I I I I I I 11 I I | I I 1 I I I I I I [ II I 1 I I II I | I I I

876543210

Chemical Shift (ppm)

Рисунок 3.6 -ЯМР 'Нспектр 1-фенил-2-(1#-тетразол-5-илсульфанил)этанона (2.2 г)

1.0-

0.9-3

0.8-3

0.7-3

W 0.6-

<d c.

I °"5-

to E

I 0.4-

0.3^

0.2-3

0.1-3

CD CM CO

cn

o

•Sf ID

CM TT

a>

CM CO

T- 0>

CO CM

in

Tf

CO

m CO

ix>

CO

«—1

Ula.

o

H

u //N

00

' ' [ I I I I I < I I I | M I I I I I I I I I I I I [ I I I I | I I I I j I I I ) | I I ) I I I ) I 1 ( I I I I j I I I I [ I I I I I I I I I [1 II I I I I I I ) I I I I I M I I I I I I I I I I I 1 I I

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

PHcyHOK 3.7 - JIMP 13C cneKTp l-(|>eHHJi-2-(l//-TeTpa30n-5-HJicyjib(|)aHHji)3TaH0Ha (2.2 r)

Chemical Shift (ppm)

1.0-

0.9

0.В-.

0.7-.

£ 0.6-<1>

"8 0.5-

N

"та Е

о 0.4-

0.34

0.24 0.1 i

О ч-

О

HoN

г/" <1 ф rj

г- г-

L

0.91 0.93 LJ I—i

I /,N

h-СП

со

2.00 LJ

VD

<о

DMSO

I [ I i I I | I I I I | i I i I ч i i i i j i I i I ( i I I ) j I I I I | I I I I | i I I I i I I I i | i i i i ( i i i i [ г i i i | i i i i ( I I I i | i II i | ill I | i i i i |

10 987654321

Chemical Shift teem)

Рисунок 3.8 - ЯМР H спектр 2-(1#-тетразол-5-илсульфанил)ацетамида (2.2 e)

И I I I | I 0

]3 Chemical Shift CpDtn^

Рисунок 3.9- ЯМР С спектр 2-( 1#-тетразол-5-илсульфанил)ацетамида (2.2 e)