Изучение механизма синтеза конденсированных 1,2,3-триазол-2-оксидов методом функционала плотности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Зверева, Марина Николаевна

• Зверева, Марина Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Зверева, Марина Николаевна

Общая характеристика работы...............................................................................5

Глава I. Литературный обзор...............................................................................10

1.Синтез азотистых пяти- и шестичленных гетероциклов на основе внутримолекулярных циклизаций нитренов и их предшественников............10

1.1.Синтез пяти-, шестичленных азотистых гетероциклов путем внедрения нитрена в связь С-Н...........................................................................................11

1.1.1. Гетероциклизации нитренов и их предшественников с орто- или вицинально-расположенными группами, содержащими зр3-гибридный атом углерода...................................................................................................11

1.1.2. «Карбазольные» циклизации...............................................................12

1.1.3. Гетероциклизации 1-алкенил-2-азидоаренов в производные индола ...........................................................................................................................15

1.2. Циклизации ароматических о-нитро- и о-нитрозоарилазидов...............16

1.3. Синтез 2,1-бензизоксазолов из о-азидокарбонильных соединений.......18

1.4. Внутримолекулярные циклизации 2-азидоаренов, включающие образование связей азот-азот............................................................................21

1.4.1. Синтез индозолов..................................................................................21

1.4.2. Синтез триазолов...................................................................................22

1.4.3. Синтез конденсированных 1,2,3-триазол-2-оксидов.........................22

1.2. Квантово-химические методы расчета.....................................................25

1.2.1. Основы теории функционала плотности............................................25

1.2.2. Базисные наборы...................................................................................30

1.2.3. Метод натуральных орбиталей связи (NBO).....................................35

1.2.4. Программный пакет Gaussian..............................................................37

1.2.5. Программный пакет ADF.....................................................................39

1.2.6. Континуальная модель растворителя..................................................25

Глава II Синтез 1-К-4,9-диоксо-1Я-нафто[2,3-с1][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-К-5-(4-толуидино)-6Я, 1 \Н-6,11 -диоксоантра[ 1,2-d] [ 1,2,3]триазол-2-оксидов (обсуждение результатов).....................................................................................46

2.1. Аминирование 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и З-бром-5-ариламино-6//-6-оксоантра[ 1,9-сяГ]изоксазолов..................................................................46

2.2. Квантово-химические расчеты аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов.....................................................................................................52

2.3 Изучение механизма гетероциклизации 2-азидо-3-(К.-Аг-нитрозоамино)-1,4-нафтохинонов в 1 -11-4,9-диоксо- 1Я-нафто[2,Ъ-сЦ[ 1,2,3,]триазол-2-оксиды.................................................................................................................65

2.4 Изучение реакции изомеризации 3-(1\1-алкил-1М-нитрозамино)-5-(4-толуидино)-6Н-6-оксоантра[ 1,9-сс1]изоксазолов в 3-11-5-(4-толуидино)-

6Н, 11Н-6,\ 1-диоксоантра[1,2-б/][1,2,3]триазол-2-оксидов............................71

2.5. Синтез 1-(со-хлоралкил)-4,9-диоксо-1//-нафто[2,3-с1][1,2,3]триазол-2-оксидов и 1 -(со-азидоалкил)-4,9-диоксо-1 Н-нафто[ 1,2-с1][ 1,2,3]триазол-2-оксидов................................................................................................................80

3.1. Материалы и оборудование.......................................................................82

3.2. Аминирование 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и 3-бром-5-(4-толуидино)-6//-6-оксоантра[ 1,9-сс/]изоксазолов.............................................83

3.2.1. Ариламинирование 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов...........................83

3.2.2. Аминирование 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов анилином в смесях ДМФА-этанол..................................................................................................86

3.2.3. Аминирование 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона алкиламинами в смесях ДМФА-этанол..................................................................................................87

3.2.4 Аминирование 3,5-дибром- и 3-бром-5-ариламино-6Н-6-оксо антра[1,9-сйГ]изоксазолов...................................................................................87

3.3. Нитрозирование 3-амино-5-(4-толуидино)-6-оксо-6//-антра[1 ,9-сйГ] изоксазолов.........................................................................................................89

3.4. Получение 3-Алкил-5-(4-толуидино)-6,11-диоксо-6,11-дигидро-ЗЯ-антра[1,2-</|[1,2,3]триазол-2-оксиды................................................................90

3.4.1. Определение параметров активации реакции изомеризации 3-(Ы-бензил-Ы-нитрозамино)-5-(4-толуидино)-6Н-6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазола в 3-бензил-5-(4-толуидино)-6Н,11Н-6,11-диоксоантра[1,2-ё][1,2,3]триазол-2-оксиды..............................................................................90

3.5. Термолиз 3-бензиламино-5-(4-толуидино)-6-оксо-6Я-антра[ 1,9-сс/]изоксазола......................................................................................................92

3.6. Синтез функционализированных триазолоксидов..................................93

3.6.1. Синтез 1 -(3'-хлоралкил)-4,9-диоксо- 1//-нафто[2,3-с/][ 1,2,3]триазол-2-оксидов..........................................................................................................93

3.6.2. Функционализация триазолоксидов....................................................96

Выводы...................................................................................................................97

Библиография.........................................................................................................99

ПРИЛОЖЕНИЯ...................................................................................................113

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение механизма синтеза конденсированных 1,2,3-триазол-2-оксидов методом функционала плотности»

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Хиноидные соединения обретают все новые области практического использования: медицинские препараты, аналитические реагенты, компоненты для ЖК композиций, люминофоры флуоресцентные метки для биохимических объектов, химикаты для сельского хозяйства [1-5]. В настоящий момент интерес вызывают хиноны и их производные, обладающие лечебными качествами. Среди хиноидных соединений известны противоопухолевые, антивирусные,

антивоспалительные вещества, витамины [6;7]. Зачастую биологическая активность хинонов усиливается, в случае если в их молекулах находятся гетероциклические фрагменты.

Молекулы хиноидных соединений, содержащие гетероциклические фрагменты, в том числе фурановый, пирановый, имидазольный, пиримидиновый, триазольный, триазолоксидный циклы придают молекулам всевозможные виды биологической активности [1;8-10], в следствии этого актуальным считается исследование механизмов реакций синтеза хинонов, в молекулах которых имеется конденсированный гетероцикл. Подобные конденсированные хиноны получаются либо общими способами органического синтеза, или же уникальными способами. В недавно опубликованных работах описаны синтетические подходы к 1-11-4,9-диоксо-1 Н-нафто[2,3-с1] [ 1,2,3]триазол-2-оксидам и 3-К-5-ариламино-6НД1Н-6,11-диоксоантра[1,2-с1][1,2,3]триазол-2-оксидам [11;12]. Но механизмы образования целевых продуктов в цитируемых работах только постулировались без использования квантово-химических методов. В следствии этого с учетом выявленной противоопухолевой активности препаратов, представляется необходимость привлечения методов современной физической химии к исследованию механизмов образования хиноидных триазолоксидов, а еще их предшественников. Физическая химия

достигла значительного прогресса в исследовании электронного строения и физико-химических характеристик многих органических соединений и реакций, хотя в данной области есть трудности, связанные с проблемами неэмпирического квантово-химического расчета механизмов химических реакций. Поэтому исследование эффективных квантово-химических подходов к изучению строения хиноидных соединений, термодинамики, кинетики и механизмов их превращений с учетом влияния среды, такие как реакций гетероциклизации считается важной проблемой для множества разделов как органической, но и физической химии. Задача работы. Исследование возможностей метода функционала плотности в исследовании физико-химических характеристик нафто- и антрахиноидных соединений и описании термодинамических и кинетических параметров их превращений. Применение полученных результатов для теоретического и экспериментального исследования процессов аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и 6Н-6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазолов и синтеза 1-11-4,9-диоксо-1Н-нафто[2,3-ё][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-11-5-(4-толуидино)-6Н,11Н-6Д 1-диоксоантра[1,2-с1][1,2,3]триазол-2-оксидов, включая

определение переходных состояний, термодинамических характеристик реакций и исследование механизмов реакций. Научная новизна. • Впервые применялись методы функционала плотности ВЗЬУР/б-З Ю(с1) и ВР86/Т72Р для изучения структурных, спектральных и термодинамических характеристик хиноидных соединений. • Впервые проведено теоретическое и экспериментальное исследование термодинамических и кинетических характеристик реакций и изучен механизм реакций аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и 6Н-6-оксоантра[1,9-сё]изоксазолов в спирте и ДМФА. • Изучен механизм циклизации 2-азидо-3-(алкил(арил)-Ы-нитрозоамино)-1,4-нафтохиноны в 1 -алкил(арил)-4,9-диоксо-1 Н-нафто[2,3-ё][1,2,3]триазол-2-оксиды квантово-химическим методом и проведен анализ термодинамических характеристик. • Впервые проведено теоретическое и экспериментальное исследование термодинамических и кинетических

параметров реакции изомеризации 3-(Ы-алкил-Ы-нитрозамино)-5-(п-толуидино)-6Н-6-оксоантра[1,9-сс1] изоксазолов в 3-11-5-ариламино-6Н,11Н-6,11-диоксоантра[1,2-ё][1,2,3]триазол-2- оксиды. • Разработан синтетический подход к 1 -(со-азидоалкил)-4,9-диоксо-1 Н-нафто[ 1,2-с1] [ 1,2,3]триазол-2-оксидам.

Практическая значимость работы заключается в расширении и углублении представлений о механизме аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов, циклизации 2-азидо-3-(алкил(арил)-Ы-нитрозоамино)-1,4-нафтохинонов в 1 -алкил(арил)-4,9-диоксо-1 Н-нафто[2,3-с1][ 1,2,3]триазол-2-оксиды и изомеризации 3-(алкил-1М-нитрозоамино)-5-(4-толуидино)-6Н-6-оксоантра[1,9-сс!]изоксазолов в 3-алкил-5-(4-толуидино)-6Н,11Н-6,11-диоксоантра[ 1,2-6] [ 1,2,3]триазол-2-оксиды. Полученные результаты позволили обнаружить ключевые закономерности образования триазол-2-оксидного цикла. Дана оценка возможностей базисного набора 6-ЗЮ(с1) в рамках метода функционала плотности в исследовании физико-химических характеристик азотсодержащих хиноидных соединений, правильном описании термодинамических и кинетических характеристик их превращений. Полученные структурные, спектральные и термодинамические данные широкого ряда хиноидных соединений представляют практическую ценность для исследователей в области физической и органической химии. Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Европейских симпозиумах по органической реакционной способности (Хайфа, Израиль, 2009; Тарту, Эстония, 2011), Пом Ежегодном симпозиуме «ГСР-РгиЬуаЬгззутрозшт» (Эссен, Германия, 2009), Научной школе-конференции по органической химии (Суздаль, Россия, 2009), Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком «СИГМА» исследование, инновации, технологии» (Омск, Россия, 2010), XIII Молодежной научной школе-конференция «Важные проблемы органической химии» (Новосибирск, Россия, 2010), Всероссийской рабочей химической конференции «Бутлеровское наследие-2011» (Казань, Россия, 2011), научно-

практических конференциях «Химическая наука и образование Красноярья» (Красноярск, Россия, 2010-2012). Публикации. Ключевые итоги по диссертационной работе опубликованы в 13 работах. Из их 5 заметки в отечественных, тезисы 4 отчетов в мат-лах всероссийских и тезисы 4 отчетов на Интернациональных конференциях и симпозиумах. Объем и текстура работы. Работа изложена на 115 стр., включающих 17 таблиц и 13 рисунков. Диссертация состоит из введения, 3-х глав, заключения, библиографии и приложения. Глава 1 дает литературный обзор синтезу азотистых пяти- и шестичленных гетероциклов и квантово-химические способам расчета. В последующих главах излагаются и дискуссируются последствия собственных изысканий творца. Диссертация завершается выводами и перечнем списка литературы из 128 наименований. Положения, выносимые на защиту:

1. Особенности аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и З-бром-5-ариламино-6//-6-оксоантра[ 1,9-сйГ|изоксазолов.

2. Сопоставление результатов расчетов структурных и спектральных характеристик ряда хиноидных соединений.

3. Механизм реакции аминирования нафтохинонов через образование двух переходных состояний и интермедиата. Термодинамические параметры реакции в газовой фазе и в растворителе. Энергетические профили поверхности реакции. Анализ методом натуральных орбиталей.

4. Механизм гетероциклизации 2-азидо-3-(К-Ы-нитрозоамино)-1,4-нафтохинонов в 1-Я-4,9-диоксо-1Н-нафто[2,3-с1][1,2,3,]триазол-2-оксиды. Длины связей и эффективный заряд на атомах. Энергетические характеристики реагента, продукта и переходного состояния в газовой фазе и в растворе. Анализ разделения энергии.

5. Особенности реакции изомеризации 3-(1М-алкил-М-нитрозамино)-5-(4-толуидино)-6Н-6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазолов в 3-Я-5-толуидино-6Н, 11Н-6,11 -диоксоантра[ 1,2-с1] [ 1,2,3]триазол-2-оксидов.

Термодинамические параметры реакции и анализ орбитальных взаимодействий.

6. Разработка синтетического подхода к 1-(ш-азидоалкил)-4,9-диоксо-1Я-нафто[ 1,2-6] [ 1,2,3]триазол-2-оксидам.

Глава I. Литературный обзор

1.Синтез азотистых пяти- и шестичленных гетероциклов на основе внутримолекулярных циклизаций нитренов и их предшественников

В химии в настоящий момент накоплен очень большой опыт использования предшественников нитренов в синтезе органических соединений. Многочисленные обзоры, монографии [13-17] посвящены описанию способов получения наиболее важных предшественников нитренов, генерированию из них нитренов, установлению их состояния, исследованию реакционной способности. В самом общем виде реакции нитренов возможно разделить на две категории - межмолекулярные и внутримолекулярные. Наибольшее синтетическое значение, с нашей точки зрения, имеют внутримолекулярные превращения нитренов, так как конкретно в данных реакциях целевые продукты чаще получаются избирательно и с высоким выходом. Следует заметить, собственно в синтетической органической химии нередко все аналогичные реакции называются «нитреновыми», хотя далеко не всегда в похожих реакциях на самом деле зарегистрировано роль нитренов; в ряде всевозможных случаев образование конечных продуктов происходит именно из предшественника нитрена.

Среди внутримолекулярных реакций нитренов и их предшественников отличительное значение имеют такие, в следствии которых возникают азотистые гетероциклы, труднодоступные иными маршрутами. В этом обзоре рассмотрены синтетические и теоретические нюансы образования пяти-, шестичленных азотистых гетероциклов из предшественников нитренов.

1.1.Синтез пяти-, шестичленных азотистых гетероциклов путем внедрения нитрена в связь С-Н

1.1.1. Гетероциклизации нитренов и их предшественников с орто- или вицинально-расположенными группами, содержащими Бр-^-гибридный атом углерода

Внутримолекулярные реакции внедрения нитренов происходят основным образом в связи С-Н при БрЗ-гибридном углеродном центре, хотя продукты внедрения имеют все шансы образовываться кроме того и в связи С-Н иных типов. Селективность внедрения по связям С-Н разного типа ориентируется как природой нитрена, но и природой реагирующего заместителя. Традиционно легкость внедрения уменьшается в ряду: третичные > вторичные > первичные связи С-Н. Как известно нитрены могут присутствовать в синглетном и триплетном состоянии. При всем этом внутримолекулярное взаимодействие синглетного нитрена с орто-расположенным заместителем считается одностадийным, на тот момент как триплетный нитрен реагирует с аналогичным заместителем более чем в одну стадию.

т

Реакции внедрения синглетных нитренов в случае взаимодействия их с располагающимся рядом хиральным фрагментом считаются стереоспецифическими, в отличие от реакций триплетных нитренов. Потому, конечно, наиболее привлекательными в синтетическом аспекте считаются внутримолекулярные реакции внедрения синглетных нитренов. К примеру, в

давно опубликованной работе [17] установлено, собственно реакция внедрения сопровождается полным сохранением конфигурации..

Ос?*

13 н

Естественно, что к настоящему времени имеется достаточно обширная информация о сходных реакциях. Реакции триплетных нитренов протекают значительно менее селективно и зачастую приводят к образованию смеси веществ. К примеру, в работе [18] изучен термолиз орто-бутилазидобензола (1), приводящий к трем продуктам. Очевидно, основанием этому считается повышенная температура термолиза, и еще структура исходного вещества..

ССГ—СФ^-СХХ • ссг

1 Ни

Соотношение 43:11:46; общее количество 70% Орто-расположенный заместитель внутримолекулярно реагирует с нитреном и имеет возможность содержать не только атомы углерода и водорода, но и иные атомы (К, О, Б) [19]. При всем этом внутримолекулярные реакции внедрения приводят к продуктам, которые в условиях реакции кроме того могут претерпевать дегидрирование с образованием гетероатомных систем:

1.1.2. «Карбазольные» циклизации

Внутримолекулярное внедрение нитрена либо его предшественника в ароматическую связь С-Н протекает с во много раз наиболее высокими выходами, в следствии реакции возникают карбазолы [20]. Почти всегда

источником нитрена служат азидопроизводные орто-бифенилов. Образование нитренов из ароматических азидов имеет возможность происходить термическим либо фотолитическим путем. Реакция образования карбазолов - это реакция, которая фактически не находится в зависимости от природы либо положения заместителей, однако о-нитро- и о-цианогруппы направляют реакцию по «ненитреновому» пути. Помимо всего этого, на проведение реакции оказывают большое влияние следующие факторы: 1) температура (при термолизе и фотолизе) [21;22], 2) растворитель (особенно при фотолизе) и 3) длина волны возбуждающего света [23]. Раньше предполагалось [24-27], что карбазолы получаются из триплетных нитренов, позже было доказанно, что данная реакция является характерной для синглетных нитренов [21;28-30]. Термическое разложение ароматических азидов приводит вначале к синглетным нитренам. Обычно температура пиролиза составляет 100-180 оС. В случае наличия в орто-положении к азидо-группе ненасыщенных заместителей (нитро-, фенилазо- либо карбонильная группы) скорость пиролиза увеличивается, впрочем при всем при этом возникают иные, отличные от карбазолов продукты [31-34]. Что касается «карбазольной» циклизации, то при таком варианте предлагается несколько механизмов, в том числе включающих роль синглетного нитрена, кроме того «нитреновый» атом азота имеет возможность реагировать в виде электроноизбыточной или же электронодефицитной частицы:

Наблюдаются 2 вида эффектов растворителя: 1) Эффект "тяжелого атома" при термолизе и фотолизе [21] ведет к незначительному увеличению

выхода продуктов, которые получаются из триплетного нитрена (к примеру, амины либо азосоединения). 2) Так же оказывает большое влияние и триплетная сенсибилизация кетонами, в том числе ацетофенон. 2-Азидо-2'-метилбифенил (2) в всевозможных критериях, при которых сможет образоваться синглетный или же триплетный нитрен, преображается в метилкарбазол (ЗЬ) или же фенантридин (4) в соответствии с этим. Это подтверждает, что карбазол практически не образуется из триплетного нитрена [21;22].].

н3С

н,с

синглетные условия

Выход продукта ЗЬ (%) Условия (1%-ный раствор) Выход продукта 4 (%)

100 Парафин, 360 °С 0

98 РЬВг [а], 156 °С 1.5

95.5 Трибромтиофен [а], 156 °С 4.5

90 РЬС1, 107 °С, Ну 4.5

18 РИАс [Ь], 107 °С, Лу 36

а] эффект тяжелого атома, [Ь] триплетный фотосенсибилизатор.

В работах [28-30] помимо прочего постулируется участие азиринов 5а-6 при циклизации орто-азидодиарилов в карбазолы:

a)Х=Н

b)Х=СН3

c)Х=СР3 <3)Х=СОСН3

1.1.3. Гетероциклизации 1-алкенил-2-азидоаренов в производные индола

Последние годы возник целый цикл работ, посвященный применению 2,4,6-тринитротолуола и аналогичных веществ в тонком органическом синтезе. Так, в работах [35;36] описан путь к функционализированным индолам, включающий на одной из стадий «карбазольную» циклизацию::

СН3

N0,

2 1 )№Ыз,ДМФА

2)РЬЫО,14Р°С

р1регесйпе

0,Ы

В следующих сообщениях полученные производные индола подвергали последующей функционализации [37]. Следовательно «карбазольные» и схожие гетероциклизации покоряют все новые области практического применения.

1.2. Циклизации ароматических о-нитро- и о-нитрозоарилазидов

В конце XIX века было установлено, что при нагревании о-нитроазидопроизводных бензола (6) возникают бензофуроксаны (7) [38;39], к примеру:

N3 70-90°С

¡:с

\

О'

о

мо2 '' ^^м

6

7

Вначале реакция велась без растворителя, в расплаве. Этому превращению подвергались 4-азидо-З-нитротолуол, 2-азидо-З-нитротолуол, 4-азидо-5-нитро-1,3-ксилол [39], 1,2- и 2,1-нитроазидонафталины [38]. В последствии установили, что эту реакцию возможно проводить и в растворителях. В настоящее время данный метод считается ключевым для получения бензофуроксанов, которые владеют почти что актуальными качествами, в том числе биологическая активность, использование в качестве ингибиторов фотополимеров и др. Фактическая значимость бензофуроксанов обусловила интерес к исследованию механизмов их образования из орто-нитроарилазидов. Эта циклизация интерпретируется как процесс, включающий взаимодействие атома кислорода нитрогруппы и атома азота азидогруппы через циклическое переходное состояние [40-42]:

N

N М

N

-6 о о

Гг

N

Орто-нитрогруппа оказывает в данном случае анхимерное содействие термолитическому отщеплению молекулы азота от азидогруппы [31;43-45]. Участие располагающейся рядом группы в ходе отщепления понижает энергию переходного состояния и преумножает быстроту реакции [46].

Установлено [47-50], что растворитель мало влияет на скорость термолиза, что подтверждает синхронный перенос электронов.

При помощи кинетических исследований [30;31] показано что, введен^ в о-нитроазидобензол метальной группы или же атома хлора в орто-положение как к нитро-, но и к азидогруппе снижает скорость термолиза, что, очевидно, объясняется выведением реагирующих групп из копланарного положения. О протекании реакции через образование циклического переходного состояния говорят и высокое значение энергии активации (Еа) и отрицательное значение энтропии активации (АБа).

Несмотря на близкое пространственное расположение нитро- и азидогрупп в о-нитроазидобензолах и их склонность к замыканию фуроксанового цикла, валентные углы и межатомные расстояния в них довольно сильно различаются от соответствующих величин в цикле [51]. По-видимому, для циклизации потребуется достаточно высокая энергия активации.

Таблица. 1. Результаты кинетических исследований термолиза о-нитроазидобензолов [31] (в декалине)

6 XI Константа скорости Еа А8а

X термолиза

X к-104, сек'1 кДж-моль"1 Дж-К"1

Н* 0.0543

н 40.1 106.8±2.6 -29.0±7.5

З-Ме 3.58 123.3±4.1 -7.8±15.0

6-Ме 0.641 120.6±6.0 -29.4±15.0

6-С1 3.28 137.8±7.7 +28.4±20.1

4,6-СЬ 3.77 126.9±4.4 + 1,9±11.6

6-Ш2 17.5 119.4±2.7 -4.2±7.6

4-Ме 29.9 113.7±2.6 -14.1±7.3

* В положении 2 вместо ИОг-группы находится атом водорода.

О циклизации 1 -азидо-2-нитрозоаренов в соответствующие 2,1-бензоксадиазолы в литературе имеется значительно меньше информации. Традиционно о-азидонитрозосоединения получаются в качестве интермедиатов при нуклеофильном замещении атомов галогенов, оказавшихся в орто-положении к нитрозогруппе [52]:

дмсо 1 пп°с»

Не так давно показано [53], что при использовании в качестве исходных веществ 2,6-дибром-4-К.-аминонитрозоаренов замещение и циклизация протекает в еще более мягких условиях:

дмсо

70°С

По-видимому, диалкиламиногруппа, находящаяся в пара-положении к нитрозогруппе повышает активность последней и ускоряет циклизацию азида в бензофуразан. К сожалению, количественные кинетические характеристики образования бензофуразанов отсутствуют. Впрочем, эти цитируемых работ [52;53] позволяют заключить, что в целом циклизации о-азидонитрозосоединений в соответствующие бензофуразаны протекают легче, чем циклизации о-нитроазидосоединений в бензофуроксаны.

1.3. Синтез 2,1 -бензизоксазолов из о-азидокарбонильных соединений

Органические азиды, имеющие в вицинальном или же орто-положении ацильный заместитель при нагревании либо облучении кроме того подвергаются циклизации с образованием соответствующих изоксазолов [54;55]:

Особое значение таковой прием имеет для синтеза конденсированных бензизоксазолов (антранилов). В ряде работ на основе экспериментальных

данных были предложены разные механизмы образования 2,1-бензизоксазолов из 2-азидоациларенов. Вначале на основании кинетических исследований авторами работы [45] был предложен механизм, включающий внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение. Основным доводом, по мнению авторов работы, в пользу этого механизма является невысокая энергия активации (Еа) и высокая отрицательная энтропия активации (ДБа):

Подобно интерпретировали реакцию циклизации о-азидохалконов в 2,1-бензизоксазолы авторы работы [56].

114°С

Предлагаемый путь включающий внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение авторы работы [45] по-видимому учитывали уже имеющийся к тому времени материал о межмолекулярных реакциях (3+2)-диполярного циклоприсоединения:

я2 оз

>100°С ^

я1-

-N3 + 1и-

N — N М = М

Заметим, что интерес к подобным межмолекулярным реакциям на данный момент особенно вырос в связи с применением их для синтеза

конъюгатов разных биополимеров. Высокий выход и селективность этой реакции обусловили ставшим уже традиционным название «С1юк»-реакция, или же «СПск»-химия. В наиболее широком смысле данный термин употребляется и биоорганической химии для всех высокоселективных и эффективных реакций, приводящих к образованию стойких ковалентных связей в водных условиях [57-62] Но, в работе [33] указывается, что предложенный механизм навряд ли возможен, так как образование переходного трициклического соединения 8 бы было особенно неблагоприятным в случае больших заместителей, связанных с карбонильной группой в исходных ацилазидах. Авторы этой работы полностью аргументировано считают, что согласованный путь циклизации является наиболее эффективным, взаимодействующие 71-орбитали при таком варианте находятся в одной плоскости.

Такое копланарное расположение ароматического кольца, азидогруппы и орто-расположенного заместителя подтверждается данными относительных скоростей реакции пиролиза различных о-ацилазидопроизводных [33]. Таблица. 2. Кинетические данные пиролиза замещенных арилазидов при 120 °С

Арилазид Растворитель к относ.

Фенилазид Декалин 1

Нитробензол 1

2-цианофенилазид Декалин 4.92

2-ацетилфенилазид Декалин 287

2-ацетил-З-метилфенилазид Декалин 5.12

2-ацетил-6-метилфенилазид Декалин 10.5

2-пивалоилфенилазид Декалин 61.7

2-азидоантрахинон Нитробензол 2.67

1 -азидоантрахинон Нитробензол 22200*

1 -азидонафталин Нитробензол 12.8

Декалин 4.31

2-азидонафталин Нитробензол 6.26

Декалин 2.82

* Вычисление», исходя из того, что при 65 °С реакция протекает в нитробензоле в 1,42±0.04 раза быстрее, чем в декалине.

Как видно из представленных в таблице данных, 2-цианофенилазид преобразуется при пиролизе гораздо медленнее, нежели иные орто-замещенные арилазиды. Это связывают [33] с невозможностью взаимодействия цианогруппы с азидогруппой в «согласованном» процессе.

Обращает на себя внимание высокая скорость циклизации 1-азидо-9,10-антрахинона в соответствующий 6Н-6-оксоатра[1,9-сс1]изоксазол-6-он. В работе [63] было показано, что когда в исходном 1-азидоантрахиноне в положении 2 присутствуют электроноакцепторные заместители циклизация таковых азидов значительно затрудняется.

1.4. Внутримолекулярные циклизации 2-азидоаренов, включающие образование связей азот-азот

1.4.1. Синтез индозолов

о-Азидобензилиденамины внутримолекулярно циклизуются в 2-замещенные индазолы. Так при пиролизе А^-[(2-азидофенил)метилен]анилина (9) был получен 2-фенилиндазол (10) с выходом 75% [64]:

В аналогичную циклизацию вступают кроме того азиды, имеющие в орто-положении имидоилхлоридный фрагмент [65].

СС1МНАГ N3

С1

14-Аг

1.4.2. Синтез триазолов

Азидогруппа вступает во внутримолекулярные циклизации с арилазогруппой. Эти реакции могут стимулироваться нагреванием либо облучением и приводят к бензотриазолам.

Так нагреванием в диоксане 2-азидо-4'-диметиламиноазобензола был получен 2-(4-диметиламинофенил)бензотриазол [66]. Низкая температура циклизации может свидетельствовать о согласованном механизме.

N.

о,о-Диазидоазобензол дает 1,3а,4,6а-тетраазапенетален с выходом 93% (12). Промежуточным продуктом этой реакции считается 2-(2'-азидофенил)бензотриазол (11), который возникнет при проведении реакции при 58 оС. 2-ая стадия проходит при нагревании до 170 °С [67].

N3.

~ -- к к

■ы

11

N.

N3

N

12

1.4.3. Синтез конденсированных 1,2,3-триазол-2-оксидов

Первое сообщение о получениЬ некоторых конденсированных 1,2,3-триазолоксидов появилось в [68], так в работах сообщалось о циклизации Ы-

нитрозоаминофураксанов, содержащих в ор/ио-положении азидогруппу, в соответствующие триазолоксиды.

и ?

N 1 +

\ ^R Ж

J л N N

I \ гл

^ NX0/N

R=CH3, C2H4CN

Немного раньше в тезисах конференции «XV Международный конгресс по гетероциклической химии» (Taipei, 1995) [69] было сообщено о циклизации 2-(Ы-нитрозо-Ы-алкиламино)-3-азидо-1,4-нафтохинонов:

,0

1)NaN3

2)А _

О О

Предлагаемый способ оказался достаточно удобным для формирования триазолоксидного цикла. В статье [11] досконально описаны синтетические аспекты образования 1 -алкил-4,9-диоксо-1 Н-нафто[2,3-ё] [ 1,2,3]триазол-2-оксидов и высказаны предположения о механизме их образования. Затем в работе [12] показано, что 3-алкиламино-5-ариламино-6-оксо-6Н-антра[1,9-сс1]изоксазолы преобразуются в 3-алкил-5-ариламино-6,11-диоксо-6,11-дигидро-ЗН-антра[1,2-с1][1,2,3]триазол-2-оксиды. В данной работе помимо прочего рассматривались вероятные пути изомеризации. В следствие было найдено, что некоторые нафтотриазолоксиды обладают ярко выраженной противоопухолевой активностью [10], потому естественно интерес к конденсированию нафто- и антратриазолоксидов увеличился в связи с данными обстоятельствами: учитывая изложенное нам представлялось нужным изучить особенности получения предшественников нафто- и антратриазолоксидов - 2-ариламино-З-хлорнафтохиноны, 5-ариламино-6Н-6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазолы , 3-(М-алкил-Ы-нитрозоамино)-5-ариламино-6Н-

6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазолы. Помимо всего этого безусловно предстояло получить надежные квантово-химичесие и экспериментальные данные о механизмах образования 3-11-5-ариламино-6Н, 11Н-6,11 -диоксоантра[ 1,2-с1][ 1,2,3]триазол-2-оксидов из 3-(Ы-алкил-Ы-нитрозамино)-5-(4-толуидино)-6Н-6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазолов, 1-Я-4,9-диоксо-1Н-нафто[2,3-

[] 1,2,3,]триазол-2-оксидов из 2-азидо-3-(Я-Н-нитрозоамино)-1,4-

нафтохинонов.

1.2. Квантово-химические методы расчета

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зверева, Марина Николаевна, 2013 год

Библиография

1. Горелик М.В. Химия антрахинонов и их производных / М.В. Горелик М.: Химия, 1983.-360 с.

2. Красовицкий Б.М., Органические люминофоры./ Б.М. Красовицкий, Б.М. Болотин. Л.: Химия, 1976. - 344 с.

3. Krapcho P. Antracene-9,10-diones and aza bioisosteres as antitumor agents/ P. Krapcho, J. Maresch, P. Miles et al. // J. Med. Chem. - 1995. - Vol. 2. - P. 803824.

4. B. Stefanska. 6[(Aminoalkyl)amino]-substituted 7H-benzo[e]perimidin-7-ones as novel antineoplastic agents/ B. Stefanska, M. Dzieduszycka, S. Martelli, et al.//J. Med. Chem. - 1993. - №36. - P. 38-41.

5. Krapcho P. Synthesis and antitumor evaluation of 2,5-disubstituted-indazolo-[4,3-gh]isoquinolin-6(2H)-ones(9aza-anthrapyrazoles) / P. Krapcho, E.Menta, A. Oliva // J. Med. Chem. - 1993. - Vol. 41. - №27. - P. 5429-5444.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч.1./ М.Д Машковский. М.: Медицина, 1993. - 736 с.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч.2./ М.Д. Машковский. М.: Медицина, 1993. - 668 с.

8. Oliva A. N-tert-Butoxycarbonyl-N-substituted hydrazines in SNAr Dsplacements. Synthetic Pathways to N-l-substituted anthrapyrazoles, aza-anthrapyrazoles and aza-benzothiopyranoindazoles/ A.Oliva, M. Ellis, L.Fiocchi, E.Menta, A.P. Krapcho.// J. Heterocyclic Chem. - 2000. - 37. - P. 47-55.

9. Zee-Cheng R.K. Antineoplastic agents, structure-activity relationship. Study of

Bis (substituted aminoalkylamino)anthraquinones./ R.K.Y. Zee-Cheng, С.С. Cheng//J. Med. Chem. 1978. Vol. 21. P. 291-294.

10.Пат. 2005033048 (WO) Wnt pathway antagonists / Beachy P.A., Chen J.K., Mann R.K. // Chem. Abstrs.- 2005- 152- 386022.

П.Радаева Н.Ю. Циклизация 2-азидо-3-К-нитрозо-алкиламино-1,4-нафтохинонов в 1 -алкил-4,9-диоксо-1 Н-нафто[2,3^] [ 1,2,3]триазол-2-оксиды/ Н.Ю. Радаева, JI.B Долгушина, В.Т Сакилиди, JIM. Горностаев // ЖОрХ, 2005 - Т. 41. - Вып. 6. - С.926-927.

12.Горностаев JI.M. Синтез 5-ариламино-6Н,11Н-6Д 1-диоксоантра[1,2-d]тpиaзoл-2-oкcидoв нитрозированием 3-алкиламино-5-ариламино-6Н-6-оксоантра[1,9-cd]изoкcaзoлoв/ Л.М. Горностаев, Л.В Долгушина, Н.Г. Титова, Е.В. Арнольд, Т.И. Лаврикова // ЖОрХ, 2006. - Т. 42. - Вып. 9. -С.1380-1383.

13.M.S. Platz, Reactive intermediate chemistry / Edited by R.A. Moss, M.S. Platz, M. Jones Jr. - Wiley: Interscience, 2004. C. 501-593 (Nitrenes, M.S. Platz)

14.Lwowski W. Nitrenes./ W. Lwowski. New York, Interscience -1970.

15.Twowski W. In the chemistry of the azido group/ W Lwowski ed. S. Patai, Interscience, London - 1971. - P. 503.

16.Iddon B. Entwicklungen in der Arylnitren-Chemie: Synthesen und Mechnismen/ В. Iddon, О. Meth-Cohn, E.F.V. Scriven, H. Suschitzky, P.T. Gallagher//Angew. Chem. - 1979. - 91.-S. 965-982.

17.Makovky A. Nitromethane - Physical properties, thermodynamics, kinetics of decomposition, and utilization as fuel. / A. Makovky, L. Lenji // Chem. Rev. -1958.- 58.-P. 627.

18.Smolinsky G. Nitrene Chemistry. An Analysis of the Products from the Pyrolysis of 2-Butylazidobenzene./ G.Smolinsky, B.I. Feuer // J. Org. Chem. -

1964.-29.-P. 3097.

19.Smith R.H. Syntheses of heterocyclic compounds cyclisation of N-substituted o-nitroanilines / R.H. Smith, H. Suschitzky // Tetrahedron. - 1961. - 16.-80.

20.Lwowski W. Nitrenes. Wiley, New York - 1970 - P.457

21.Lindley J.M. Competitive cyclisations of singlet and triplet nitrenes. Part 5. Mechanism of cyclisation of 2-nitrenobiphenyls and related systems/ J.M. Lindley, I.M. McRobbie, O. Meth-Cohn, H. Suschitzky // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I - 1977-P.2194-2204

22.Lindley J.M. Compepetive Cyclisations of Singlet and Triplet Nitrenes. Part III. The Effects of Tempereture on the Reactivity of Thermally and Photochemically Derived Arylnitrenes / J.M. Lindley, I.M. McRobbie, O. Meth-Cohn, H. Suschitzky // Tetrahedron Lett. - 1976. - P. 4513-4516.

23.Boyer J.H. Fragmentation of 2-(2-azidophenyl)pyridine and isomerisation of SX^-pyridofl^-bjindazole / J.H. Boyer, C. Lai // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I - 1977-P.74.

24.Reiser A. The nitrene intermediate in the photo-formation of carbazole from 2-azidobiphenyl / A. Reiser, H.H. Wagner, G. Bowes // Tetrahedron Lett.-1966-P.2635-2641.

25.Reiser A. Photolysis of aromatic azides. Part 1.—Electronic spectra of aromatic nitrenes and their parent azides / A. Reiser, G. Bowes, R.J. Home // Trans. Faradey Soc.-1966-№62-P.3162-3169.

26.Reiser A. Photolysis of aromatic azides. Part II . Lifetimes of aromatic nitrenes and absolute rates of some of their reactions. / A. Reiser, F.V. Willets, G.C. Terry, V. Williams, R. Marley // Trans. Farad.Soc.-1968-V.64-N552-P. 32653275.

27.Lehmann P.A. Flash photolytic decomposition of aryl azides. Measurement of

an intramolecular closure rate./ P.A. Lehmann, R.S. Berry // J. Am. Chem. Soc.-1973-№95-P.8614-8620.

28.Sundberg R.J. Reactions of alkyl nitrenes. Bond reorganizations in o-biphenylnitrene and phenylnitrene / R.J. Sundberg, M. Brenner, S.R. Suter, B.P. Das // Tetrahedron Lett.-1970-P.2715-2718.

29.Sundberg R.J. Reactivity of aryl nitrenes. Competition between carbazole formation and internal bond reorganization in biphenylnitrenes. / R.J. Sundberg, R.W. Heintzelman // J. Org. Chem.-1974-39-P.2546:

30.Sundberg R.J. Mechanism of photolytic conversion of 2-azidobiphenyl to carbazole. / R.J. Sundberg, D.W. Gillespie, B.A. DeGraff// J. Am. Chem. Soc.-1975 -97 -P.6193 -6196.

31.Dyall L.K. Pyrolysis of aryl azides. III. Steric and electronic effects upon reaction rate // Aust. J. Chem-1975-28-P.2147-2159.

32.Dyall L.K. Pyrolysis of Aril Azides Neighbouring Group Effects by Orto Carbonyl Groups // Aust. J. Chem .- 1977 - 30 - P.2669-2678.

33. Dickson N.J. Pyrolysis of aryl azides. V. Characterization of phenylazo, benzoyl and formyl as neighbouring groups / N.J. Dickson, L.K. Dyall // Aust. J. Chem. - 1980-33 -P.91-99.

34.Dyall L.K. Neighbouring-group participation in pyrolisis of aryl azides / L.K. Dyall, J.E. Kemp // J. Chem. Soc. В,- 1968 - 9 - P.976-979.

35.Rozhkov V.V. Synthesis of 2-Aryl- and 2-Hetaryl-4,6-dinitroindoles from 2,4,6-Trinitrotoluene / V.V. Rozhkov, A.M. Kuvshinov, V.I. Gulevskaya, I.I. Chervin, S.A. Shevelev // Synthesis,- 1999 - P.2065.

36.Бастраков M.A. Функционализация 4,6-динитро-2-фенилиндола по положению 7 / M.A. Бастраков, A.M. Старосотников, А.Х. Шахнес, С.А. Шевелев // Известия академии наук. Серия химическая - 2008 - №7 - С.

1508-1511.

37.Bastrakov M.A. Synthesis of polycyclic indole derivatives from 2,4,6-trinitrotoluene / M.A. Bastrakov, A.M. Starosotnikov, M.A. Leontieva, A.Kh. Shakhnes, S.A. Shevelev // Mendeleev Communications - 2009 - №19 - P.47-48.

38.Noelting E., Kohn A. // Chem. Ztg.-1894 - 18- P. 1095-1096.

39.Zincke Т., Sckwarz P. // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1899 - 307 - P.28-49.

40.Birkhimer E.A. An Apparatus for Following Reactions Evolving Gas. / E.A. Birkhimer, B. Norup, T.A. Bak // Acta chem.. scand. - 1960 - №14 - P. 18941898.

41. Andersen E. An Extension of Hammett's sigma-rho Relation. / E. Andersen, E.A. Birkhimer, T.A. Bak//Acta chem.. scand. - 1960- 14 - P. 1899-1904.

42.Boulton A.J. Furoxano- and furozano-benzofuroxan / A.J. Boulton, A.C. Gripper Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. - 1965 - №11 - P.5958-5964.

43.Abramovich R.A. Preparation and Properties of Imido Intermediates (Imidogens). / R.A. Abramovich, B.A. Davis // Chem. Rev. - 1964 - №64 -P.149-185.

44.L'Abbe G. Decomposition and addition reactions of organic azides. // Chem. Revs. - 1969 - №69 - P.345-363.

45.Hall J.H. Cyclization of 2-azidobenzophenones to 3-phenylanthranils. Examples of an intramolecular 1,3-dipolar addition. / J.H. Hall, F.E. Behr, R.L. Reed // J. Am. Chem. Soc. - 1972 - №94 - P.4952-4958.

46.Боровлев И.В. Органическая химия: термины и основные реакции. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2010. - С.359

47.Шарнин Г.П., Головин В.В., Муарлямов Р.И., Сайфуллин И.Ш. Отчет,

депонированный во ВНТИЦЕНТР'е. Гос. регистрац. № 77076586. Инв. № Б 628736ю-1977 - С.53

48.Fagley T.F. Kinetics of Thermal Decomposition of o-Nitrophenyl Azide. / T.F. Fagley, J.R. Sutter, R.L. Oglukian // J. Am. Chem. Soc. - 1956 - №78 -P.5567-5570.

49.Patai S., Gotshal Y. // J. Chem. Soc., В,- 1966 -P.489-492.

50.Boshev G. Pyrolysis of aryl azides. II. Naphthyl azides / G. Boshev, L.K. Dyall, P.R. Sadler // Austral. J. Chem.-1972 - 25 - P.599-606.

51.Хмельницкий JI.И. Химия фуроксанов: Строение и синтез./ Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.Н. Годовикова - М: Наука, 1996.-383 с.

52.Katritzky A.R. Comprehensive heterocyclic chemistry. Vol. 5. Elsevier Science Ltd./ A.R. Katritzky, C.W., Rees - 1997

53.Горностаев Л.М. Синтез 4(6)-амино-6(4)-галоген-2,1,3-бензоксадиазолов / Л.М. Горностаев, Е.А. Бочарова, Л.В. Долгушина, И.Ю. Багрянская, Ю.В. Гатилов // ЖОрХ - 2010 - Т.46 - В. 5 - С.702-706.

54.Dyall L.K. Oxidative cyclisations. I. The mechanism of the oxidation of ortho-substituted anilines with phenyliodoso acetate / L.K. Dyall, J.E. Kemp // Austral. J. Chem. - 1967 - №20 - P.1625-1633.

55.Boulton A.J. Heterocyclic rearrangements. Part VI. Rearrangements of 4-acyl-and 4-iminoalkyl-benzofuroxans: new syntheses of the anthranil and indazole ring systems / A.J. Boulton, P.B. Ghosh, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc., В -1966 -№12 -P. 1011-1015.

56.Smalley R.K. Thermal rearrangement of 3-((3-styryl)-2,l-benzisoxazoles. A new synthesis of 3-aryl-4-quinolones and 2-arylideneindoxyls / R.K. Smalley, R.H. Smith, H. Suschizky//Tetrahedron Letters -1978 - 23092312.

57.Jeremy M. Copper-Free Click Chemistry: Bioorthogonal Reagents for Tagging

Azides/ M. Baskin Jeremy, R. Bertozzi Carolyn // Aldrichimica Acta — 2010 — №43 - Vol.1 - P. 15-23.

58.Hartmuth C. Kolb, Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions/ C. Kolb Hartmuth, M. G. Finn, and K. Barry Sharpless// Angew. Chem. Int. Ed - 2001 - 40 - P.2004-2021.

59.Christian W. Tornoe Peptidotriazoles on Solid Phase: [l,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides/ W. Tornoe Christian, Christensen Caspar, and Meldal Morten // J. Org. Chem. - 2002 - №67 - P.3057-3064.

60.Katritzky Alan R. 1,2,3- triazole formation under mild conditions via 1,3-dipolar cycloaddition of acetylenes with azides/ Alan R. Katritzky, Yuming Zhang, and Sandeep K. Singh //HETEROCYCLES - 2003 - Vol. 60 - №. 5 - P. 1225 - 1239.

61. Wolfgang H. Binder Azide/Alkyne-"Click" Reactions: Applications in Material Science and Organic Synthesis/ H. Binder Wolfgang and Kluger Christian // Current Organic Chemistry - 2006 - № 10 - P. 1791 -1815.

62.Fokin Valery V., Click imaging of biochemical processes in living systems/ Valery V. Fokin // ACS chemical biology - Vol.2 - №12 - P.775-778.

63.Горностаев JI.M. Термические превращения 1-азидо-2-арилсульфонилантрахинонов. Особенности перециклизаций некоторых 3-арилантра[1,9^]-6-изоксазолонов / Л.М. Горностаев, В.А. Левданский // ЖОрХ, 1984, 20, 11,2452-2458

64.Smalley R.K. Anthranils (2,1-Benzisoxazoles) / R.K. Smalley // Adv. Heterocycl. Chem. - 1981. - 29. - P.l.

65.Krbechek L. The Thermal Decomposition of 2-Azidobenzylideneamines. / L. Krbechek, H. Takimoto //J. Org. Chem., 1964, 29, 1150.

66.Hall J.H. Thermal decomposition of o-azidoazobenzenes. II. Synthesis of 2-substituted benzotriazoles./ J.H. Hall // J. Org. Chem. - 1968 -33 -P.2954.

67.Carboni R.A. Aromatic azapentalenes. I. Dibenzo-l,3a,4,6a-tetraazapentalene and dibenzo-l,3a,6,6a-tetraazapentalene. New heteroaromatic systems / R.A. Carboni, J.C. Kauer, J.E. Castle, H.E. Simmons // J. Am. Chem. Soc. - 1967. -89. - P. 2618.

68.Churakov A.M. Synthesis of 4H-[l,2,3]Triazolo[4,5-c][l,2,5]oxadiazole 5-Oxide and Its N- and O-Alkyl Derivatives. / A.M. Churakov, S.L. Ioffe, Yu.A. Strelenko, V.A. Tartakovsky // Tetrahedron Letters - 1996 - Vol. 37 -P. 8577.

69.Gornostaev L.M., Timoshkova N.A., Sakilidi V.T. // The Fifteenth international congress of Heterocyclic chemistry, Taipei. - 1995. -P02-169.

70.Pearson P. G. Chemical Hardness. / P. G. Pearson Wiley-VCH Verlag CmbPI. -

1997.-P. 198

71.Берсукер И. В. Строение и свойства координационных соединений./ Берсукер И. В. Л.: Химия. - 1971. - С. 312

72.Соловьев М. Е Компьютерная химия. / М. Е. Соловьев, М. М. Соловьев М.: СОЛОН-Пресс. - 2005,- С.536

73.Parr R.. Density-Functinal Theory of Atom and Molecules. / R.G. Parr, W. Yang // Oxford University Press. - New York. - 1989;

74.Lee C. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron-density/ C.Lee, W. Yang, R.G. Parr// Phys.Rev.B -

1998.-V. 37-P.785.

75.Parr R. G. Development of the Colle-Salvetti correlation energy formula into a functional of the electron density. / R. G. Parr // Phys.Rev.B. - 1988. - 37, № 2. - P.785 - 789.

76.GAUSSIAN 98W. User's Reference. Editors Fritsch E., Fritsch M. J. /

Pittsburgh, Gaussian Inc. - 1998. - p. 280.

77.Кларк Т. Компьютерная химия. / Т. Кларк М.: Мир. - 1990. - С. 383.

78.Godbout N. Optimization of Gaussian-type basis set for local spin density functional calculation. Boron through neon, optimization technique and validation. / N. Godbout, D.R. Salahub, J. Andzelm, E. Wimmer // Can. J. Chem. - 1992.-70. -p.560- 571.

79.Frisch M. J.GAUSSIAN 98, Revision A,/ M. J Frisch., G. W. Trucks, H. В Schlegel; M. W. Gill P., B. G. Johnson, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, T.Keith, G. A. Petersson, J. A. Montgomery, K. Raghavachari, M. A. Al-Laham, V. Zakrzewski, J. V. Ortiz. J. B. Foresman, J. Closlowski, В. B. Stefanov, A. Nanayakkara, M. Challacombe, C. Y. Peng, P. Y. Ayala, W. Chen, N. W. Wong , J. L. Andress, E. S. Replogle, R. Gomperts, R. L. Martin, D. J Fox., J. S.Binkley, D. J. Defress, J. Baker, J. P.Stewart, Head-Gordon, C.Gonzales, J. A. Pople Gaussian Inc., Pittsburg, PA. - 1998.

80.ADF2002.03, SCM, Theoretical Chemistry, Vrije Universiteit, Amsterdam, The Netherlands, http://www.scm.com

81.Хурсан С.JI. Квантовая механика и квантовая химия. Конспект лекций. / С.Л. Хурсан Уфа: ЧП Раянов. - 2005 - С. 164.

82.Gaussian 94. User's Reference. Editor Frisch M. J., Frisch E., Foresman J. B. Pittsburgh, Gaussian Inc. - 1996. - p. 270.

83.Redd A. E. Intermolecular interactions from a natural bond orbital, donor-acceptor viewpoint. / A.E. Redd, L.A. Curtiss, F. Weinhold // Chem. Rev. -1988.-88 (6). - P. 899-926.

84.F. Weinhold Encyclopedia of Computational Chemistry/ F. Weinhold, N.L. Schleyer, P.A. Allinger Kollmann.; T. Clark, H.F.S Schaefer, J.Schreiner, P.R., Gasteiger/ Wiley-VCH: Chichester.-1998 - V.3. - P. 1792

85.Минкин В. И. Теория строения молекул. / В.И. Минкин, Б.Я. Сим,кин, Р. М. Минаев Ростов-на Дону: Феникс. - 1997. - 558 с.

86.Степанов Н. Ф. Квантовая механика и квантовая химия. / М.: Изд.Моск.Унив. - 2001,- 519 с.

87.Lehmann P.A. Flash photolytic decomposition of aryl azides. Measurement of an intramolecular closure rate. / P.A. Lehmann, R.S. Berry // J. Am. Chem. Soc.

- 1973 - 95 - P.8614-8620.

88.Leach, Andrew R. Molecular modeling: principles and applications / Andrew R. Leach. 2nd ed. p.cm. Pearson Education Limited. - 2001. - P. 744.

89.Smith Modeling solvent in biomolecular systems./ Smith and pettitt В. M. // journal of physical chemistry - 1994 - 98 - P. 9700-9711.

90.Купервассер О.Ю. Континуальная модель растворителя: программа disolv

- алгоритмы, реализация и валидация / О.Ю. Купервассер, С.Н. Жабин, Я.Б. Мартынов, К.М. Федулов, И.В. Оферкин, А.В. Сулимов, В.Б. Сулимов // вычислительные методы и программирование - 2011 - Т. 12. -246-261.

91.Tomasi J. Molecular interactions in solution: an overview of method based on continuous distributions of the solvent / J. Tomasi, M. Persico // Chem. Rev. 1994. 94. 2027-2094.; Cramer C. Implicit solvation models: equilibria, structure, spectra, and dynamics / C. Cramer, D. Truhlar // Chem. Rev. - 1999 -99-P.2161-2200.

92.Pomelli S. A new formulation of the PCM solvation method: PCM-QINTn Christian / S. Pomelli, J. Tomasi // Theor. Chem.Acc. 1997. 96. 39-43.;

93.Klamt A. COSMO: a new approah to dielectric screening in solvent with explicit expressions for the screening energy and its gradient / A. Klamt, G. Schuurmann // J. Chem. Soc. Perkin Trans - 1993 - 2 -P.799-805.

94.Sarma M.D.Synthesis of novel aminoquinonoid analogues of diospyrin and evaluation of their inhibitory activity against murine and human cancer cells/ M.D. Sarma, R. Ghosh, A. Patra, B. Hazra // Eur. J. Med. Chem. - 2008 - 43 -P.1878-1888.

95.Bernardo P.H. Warning, Structure-activity delineation of quinones related to the biologically active Calothrixin В/ P.H. Bernardo, C.L. Chai, M. LeGuen, G.D. Smith, P.// Bioorg. Med. Chem.Lett. - 2007 - 17- P.82-85.

96.Tandon Vishnu К 'On water': unprecedented nucleophilic substitution and addition reactions with 1,4-quinones in aqueous suspension./ Vishnu K. Tandon, Hardesh K. Maurya // Tetrahedron Letters - 2009 - 50- P.5896-5902.

97.Angupillai Satheshkumar Spectroscopic and theoretical studies on the nucleophilic substitution of 2,3-dichloronaphthoquinone with para-substituted anilines in solid state via initial charge transfer complexation / Satheshkumar Angupillai, P. Elango Kuppanagounder // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy - 2012 -98 - P.378-383.

98.Chu K.Y. Naphthoquinone colouring matters. Part 1. Synthesis and electronic absorption spectra of 1,4-naphthoquinone derivatives with electrondonating groups in the quinonoid ring / K.Y. Chu, J. Griffiths // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,- 1978,-№9.-P. 1083-1087.

99.Silver R.F. Synthesis of 1,4-naphthoquinones and reactions relating to their use in the study of bacterial growth inhibition / R.F. Silver, H.L. Holms // Canadian J. Chem. - 1968,-V. 46.-№11.-P. 1859-1864.

100. Фокин Е.П. Взаимодействие 2,3-дихлор- и 2-хлор-З-ариламинонафтохинонов-(1,4) с пиперидином / Е.П. Фокин, А.И. Рюлина, К.И. Матошина // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. наук. - 1963. - №11. -Вып. 3,-С.127-129.

101. Кузнецов B.C. Гетероциклические производные на основе замещенных

1,4-нафтохинона. VI. Производные нафт(2,Зч!)имидазол-4,9-диона / B.C. Кузнецов, Л.С. Эфрос // ЖОрХ - 1967. - Т. 3. - Вып. 2. - С. 393-402.

102. Dolgushina Liubov V. Experimental and quantum-chemical researches of cyclisation of 2-azido-3-(N-nitroso-N-alkylamino)naphthalene-l ,4-diones into the 1 -alkyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1 H-naphtho[2,3-d] [ 1,2,3]triazole-2-oxide./ Liubov V. Dolgushina, Marina N. Zvereva, Leonid M. Gornostaev 11th JCF-Friihjahrssymposium, March 11-14, 2009 in Essen. P. 110.

103. Rubio P. Structure of 2,3-dichloronaphthazarin/ P.Rubio, F.Florencio, S Garcia-Blanco, J.G. Rodriguez // Acta Crystallographica, Section С -1985. -Vol.41 - P.1797.

104. Cradwick P.D. further investigation of the crystal structures of naphthazarin/ P.D.Cradwick, D. A Hall II Acta Crystallographica. Section B. - 1971 - Vol.27 -P. 1990.

105. Cradwick P.D. The crystal structure of juglone/ P.D.Cradwick, D. A Hall // Acta Crystallographica. Section B. - 1971 - Vol.27 - P. 1468.

106. Shiau W. Proton-transfer kinetics in solids: tautomerism in free base porphines by nitrogen-15 CPMAS NMRJ W. Shiau, E.N. Duesler, I.C. Paul, D.Y. Curtin, W.G. Blann, C.A. Fufe //Journal of the American Chemical Society. - 1980 - Vol.102 - P.4546.

107. Andersen K.B. Electronic States of Naphthazarin and Related Compounds. UV-VIS Linear Dichroism Spectroscopy and Quantum Chemical Model Calculations/ K.B. Andersen 11 Acta Chemica Scandinavica. - 1999 - Vol.53 -P.222.

108. NIST Chemical Database. Standard Reference Database 17, Version 7.0 (Web Version), Release 1.4.2 Data Version 2009.01.

109. http://webbook.nist.gov/chemistry.

110. Yamaji T. Spectral Database for Organic Compounds, SDBS. NMR./ T.

Yamaji, Т. Saito, K.Hayamizu, M.Yanagisawa and 0. Yamamoto National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST). Japan.

111. Curtiss L.A Investigation of the use of B3LYP zero-point energies and geometries in the calculation of enthalpies of formation / L.A. Curtiss, K. Raghavachari, P.C.Redfern, J.A. Pople //J. Chem. Phys. -1997 -Vol.106 -P.1063.

112. Poleshchuk O.Kh Study of a surface of the potential energy for processes of alkanes free-radical iodination by В 3 L YP/DGDZ VP method/ O.Kh Poleshchuk, A.G.Yureva, V.D.Filimonov, G. Frenking //J. Mol. Struct.Theochem. - 2009 - Vol.912 - P.67.

113. Справочник химика. Химия - 1964 - Т.З

114. Glendening E.D., Reed A.E., Carpenter J.E. and Weinhold F. NBO Version 3

115. Handy N.C. Left-right correlation energy/ N.C. Handy, A.J Cohen // Mol. Phys. - 2001 - V.99 - P.403-410.

116. Perdew J.P. Generalized gradient approximation made simple/ J.P. Perdew, K. Burke, M. Ernzerhof // Phys. Rev. Lett. - 1996 - V.77 - P.3965-3974.

117. Будыка М.Ф. Фотохимия ароматических азидов и нитренов / Химия высоких энергий - 2007 - т. 41 - №3 - С. 213-225.

118. Рубашко С.В. Синтез N-алкилзамещенных 2,3-бисамино-1,4-нафтохинонов./ С.В. Рубашко, Т.В. Михалина, Е.П. Фокин //Изв. СО РАН сер. Химических наук - 1990 - Вып.6 - С. 121 -127.

119. Горностаев Л.М., Еськин А.П., Корниец Е.Д. Журнал органической химии-1981-Т.17-Вып.12- С.2344.

120. Горностаев J1.M Термолиз некоторых 6Н-6-оксо-3-аминоантра1,9-с,с1]изоксазолов./ J1.M. Горностаев, Г.Ф. Зейберт // ХГС - 1987 - №1 -С.119-123.

121. Becke A.D. A new mixing of Hartree-Fock and local density-functional theories./ A.D. Becke //J Chem. Phys. - 1993 - Vol.98 - P.5648.

122. Gonzalez C., Schlegel H.B. An improved algorithm for reaction path following/. C.Gonzalez , H.B Schlegel// J. Chem. Phys. -1989 -Vol.90 -P.2154.

123. Sosa С A Local Density Functional Study of the Structure and Vibrational Frequencies of Molecular Transition-Metai Compounds./ C. Sosa; J. Andzelm et al. // J. Phys. Chem. - 1992,- 96 (16). - p. 6630 - 6636.

124. Knox J. H. Competitive chlorination reactions in the gas phase: hydrogen and CI—C5 saturated hydrocarbons. / J. H. Knox, R. L. Nelson // Trans. Faraday Soc. - 1959,- 55. - p. 937 - 946

125. Gonzalez C. Reaction path following in mass-weighted internal coordinates./ C. Gonzalez , H.B. Schlegel //J. Phys. Chem. - 1990 - Vol.94 -P.5523.

126. Tomasi J. Quantum mechanical continuum solvation models. / J. Tomasi, B. Mennucci, R. Camrni // Chem. Rev. - 2005. - 105 (8). - p. 2999 - 3093.

127. Mennucci B. Continuum solvation models: A new approach to the problem of solute's charge distribution and cavity boundaries. / B. Mennucci, J. Tomasi //J. Chem. Phys. - 1997,- 106 (12)-p. 5151-5158.

128. Гордон А. Спутник химика: физико-химические свойства, методики, библиография./ А.Гордон, Р. Форд М.: Мир, 1976, 544 с.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

Российская Академия медицинских наук Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина

Лаборатория механизмов гибели опухолевых клеток

Каширские шоссе, 24 тй.ч. 499-6 П-7834

Москва ¡15478

Акт испытаний шгготоксичностл новых соединений

Новые соединения синтезированы сотрудником Томского государственного педагогического университета Зверевой М.Н. на кафедре химии Красноярского государственного педагогического университета имени В.П.Астафьева под руководством профессора д.х.н. Л.М. Горностаева и нереданы для испытаний в лабораторию механизмов гибели опухолевых клеток РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Клетки лейкоза человека (линия К562) рассевали в 96-лупочпые планшеты (C-osiar, США) в концеитрадии 5-10x103 клеток в 190 мкл кульгуралыюй среды. В лунки вносили исследуемые соединения до конечных концентраций 100 нМ - 50 мкМ или соответствующие количества растворителя (вода+диметилсульфоксид) (контрол ь). Объем вносимых исследуемых соединении не превышал 5% объёма среды в лунках. Каждую концентрацию исследуемого соединения изучали в 3 повторпостях. Культуры инкубировали при 37°С в атмосфере с 5% содержанием СО? и течение 72 часов.

По окончании инкубации в лунки вносили 20 мкл водного раствора MTT (Sigma. США), и планшеты помешали в СОг-инкубаггор на 2 часа. О жизнеспособности клеток судили но цветной реакции, развивающейся при восстановлении MTT н формами дегидрогеказамн митохондрий (МТТ-тест). Окраску регистрировали на спектрофотометре при длине волны возбуждения 540 нм. Ошическую плотность в лунках. где клетки инкубировались только с растворителем (кот роль), принимали за 100%. Показатели оптической плотности в лунках с каждой кинцетрацней испытуемых препаратов усредняли и вычисляли процент выживших клеток при юй иди иной копоситрации исследуемого вещества.

Ki Формула 1Сзд, МкМ

1 CI rJ

1 г" 0,1+0,02

СТТг°

II О 1

Выводы:

соединения 1-3 высоко токсичны для клеток лейкоза (линия К562). Активность сопоставима с таковой наиболее эффективных современных противоопухолевых препаратов (наномолярный диапазон щпотоксических когтцептрашш). Эти результаты указывают на перспективность разработки соединений этого химического класса как кандидатов в лекарства.

Эксперименты выполнила:

научный сотрудник лаборатории механизмов гибели опухолевых клеток кандидат биологических наук

Заведующий лабораторией механизмов гибели опухолевых клеток доктор медицинских наук

16 августа 2013 г.

О

V

4И&м

Глазунова В.А.

Штиль А.А.

о