Разработка технологии получения субстанции сополимера N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином и разработка лекарственной формы на ее основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Кочкина, Юлия Вячеславовна

• Кочкина, Юлия Вячеславовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кочкина, Юлия Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. N-винилпирролидон и его физиологически активные сополимеры

1.2. Современные иммуномодуляторы

1.3. Обоснование выбора характеристик объекта исследования

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследований

2.1.1. Действующее вещество

2.1.2. Исходные и вспомогательные вещества

2.2. Методы исследований

2.2.1. Физико-химические методы

2.1.3. Оценка количественных аналитических методик

ГЛАВА 3. ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА СУБСТАНЦИИ СОПОЛИМЕРА

3.1. Разработка технологии получения субстанции сополимера

3.2. Специфические методы анализа субстанции

3.2.1. Содержание мономерных звеньев МВП

3.2.2. Характеристическая вязкость

3.2.3. Молекулярно-массовое распределение

3.3. Общие методы анализа субстанции

3.3.1. Посторонние примеси

3.3.2. Остаточные органические растворители

3.3.3. Количественное определение

3.4. Разработка нормативной документации на субстанцию

3.5. Стабильность субстанции сополимера

3.6.Исследования по безопасности субстанции

3.7. Выводы по главе

ГЛАВА 4. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

4.1. Разработка состава

4.1.1. Обоснование выбора концентрации

4.1.2. Обоснование выбора рН

4.1.3. Выбор стабилизатора

4.2. Разработка технологии получения лекарственной формы

4.2.1. Выбор условий розлива, ампулирование и стерилизация

4.2.2. Технология получения лекарственной формы

4.3. Стандартизация

4.4. Стабильность лекарственной формы

4.5. Изучение фармакологической активности

4.6. Выводы по главе

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Акт внедрения

Приложение 2. Патент РФ на изобретение

Приложение 3. Патент РФ на полезную модель

Приложение 4. Лабораторный регламент на субстанцию

Приложение 5. Проект НД на субстанцию

Приложение 6. Акт о разработке субстанции

Приложение 7. Лабораторный регламент на лекарственную форму

Приложение 8. Проект НД на лекарственную форму

Приложение 9. Акт о разработке лекарственной формы

Приложение 10. Отчеты по изучению безопасности и фармакологической активности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии получения субстанции сополимера N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином и разработка лекарственной формы на ее основе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

В последнее время доля заболеваний, вызванных ослаблением иммунной системы, постоянно растет. Успешное лечение и профилактика данных заболеваний зависит от разработки новых высокоэффективных лекарственных препаратов. В настоящее время, не учитывая вакцин, используются иммуномодуляторы природного и синтетического происхождения.

В качестве основы для разработки синтетических иммуномодуляторов особый интерес представляют полимеры, обладающие широким спектром собственного физиологического действия. В эту группу входят сополимеры поли-1М-винилпирролидона, который в свою очередь применяется как самостоятельный препарат дезинтоксикационного действия и пролонгатор действия лекарств, а некоторые его сополимеры отличаются собственной физиологической активностью. Среди них можно выделить сополимеры К-винилпирролидона и производных пиридина, у которых был обнаружен широкий спектр физиологического воздействия.

Создание эффективных лекарственных средств на основе этих сополимеров требует разработки технологии их получения, позволяющей обеспечить вещества с заданными характеристиками: определенным соотношением звеньев мономеров, узким молекулярно-массовым распределением с заданными предельными значениями и значением средней молекулярной массы полимеров, а также изучения свойств сополимеров для получения стабильных лекарственных форм.

Целью работы является разработка технологии получения субстанции синтетического сополимера К-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином и инъекционной формы препарата на ее основе иммуномодулирующего действия.

Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать технологию получения субстанции сополимера Ы-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина;

2. Изучить физико-химические свойства субстанции сополимера, разработать методики качественного и количественного анализа для ее стандартизации и изучения стабильности;

3. Разработать состав и технологию получения инъекционной лекарственной формы для внутримышечного введения на основе субстанции сополимера;

4. Провести стандартизацию и изучить стабильность разработанной лекарственной формы сополимера;

5. Разработать и апробировать нормативную документацию на субстанцию сополимера и его инъекционную лекарственную форму.

Научная новизна работы

Впервые методом радикальной сополимеризации 1<Г-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина получена оригинальная фармацевтически активная субстанция сополимера с молекулярной массой от 15,0 до 28,0 кДа и с содержанием звеньев 2-метил-5-винилпиридина от 25 до 31 мол.%.

Установлены химическое строение, молекулярно-массовые характеристики и физико-химические свойства сополимера.

Разработаны методы стандартизации субстанции по следующим параметрам: посторонние примеси, остаточные органические растворители, молекулярно-массовое распределение, содержание мономерных звеньев и количественное определение.

На основании проведенных комплексных физико-химических исследований теоретически и экспериментально обоснованы оптимальный состав и технология получения лекарственной формы на основе субстанции сополимера, обеспечивающей высокие показатели фармацевтической активности.

На базе ФГБУН «Института Токсикологии» ФМБА России изучены и подтверждены безопасность субстанции сополимера по показателям острой, подострой и хронической токсичности и активирующее действие лекарственной формы на неспецифическую резистентность организма, фагоцитоз, гуморальный и клеточный иммунитет.

Практическая значимость

Синтезирован и запатентован оригинальный сополимер М-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина (патент РФ на изобретение № 2430932 от 29.10.2010), создана установка для его получения (патент РФ на полезную модель № 110743 от 08.07.2011).

По результатам исследований разработаны и внедрены:

— Оригинальная субстанция и методы контроля качества субстанции (проект нормативной документации (НД), апробирован ЗАО «ИФТ» 03.12.2012);

— Технология получения субстанции сополимера (лабораторный регламент, апробирован ЗАО «ИФТ» 19.12.2012);

— Состав и методы контроля качества инъекционной лекарственной формы (проект НД, апробирован ЗАО «ИФТ» 29.05.2013);

— Технология получения инъекционного лекарственной формы (лабораторный регламент, апробирован ЗАО «ИФТ» 21.05.2013);

— Основные положения диссертации внедрены в учебном процессе кафедры биомедицинских и фармацевтических технологий МИТХТ имени М.В. Ломоносова (акт внедрения от 30.04.2013, Приложение 1).

Основные положения, выносимые на защиту:

— Технология получения оригинальной субстанции Ы-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина, изучение его структуры и физико-химических свойств;

— Методики качественного и количественного анализа субстанции и инъекционной лекарственной формы на её основе;

— Результаты разработки лекарственной формы в виде раствора для внутримышечного введения, ее стандартизация и технология получения.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждались на 2-м Международном симпозиуме Вюпаш^ох (Греция, 2011г.); Международной научно-практической конференции «Фармацевтические и медицинские биотехнологии» РХТУ им. Д.И. Менделеева (Москва, 2012г.); XIX Российском национальном конгрессе «Человек

и Лекарство» (Москва, 2012г.); I Международной интернет-конференции «На стыке наук. Физико-химическая серия» (Казань, 2013г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических

наук

Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры Биомедицинских и фармацевтических технологий ГОУ ВПО «Московского государственного университета тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова» (МИТХТ) (НИР 2Б-18-357).

Содержание диссертационной работы соответствует паспорту специальности 14.04.01 - «Технология получения лекарств». Результаты проведённых исследований соответствуют пунктам 3 и 4 паспорта специальности «Технология получения лекарств». Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 6 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК, 2 патента РФ, 6 тезисов докладов. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц и 29 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, экспериментальных исследований, выводов, библиографического списка и 10 приложений. Список литературы включает 98 источника, из них 34 работы зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1Ч-вшшлпирролидон н его физиологически активные сополимеры

Полившшлпирролидон, его характеристики и способ получения

Поливинилпирролидон (ПВП) обладает комплексом физико-химических и физиологических свойств, которые обуславливают его широкое применение в фармацевтической промышленности.

ПВП представляет собой желто-белый порошок с размягчения -140 —

лп

160 °С, ¿С =1,19. Очень гигроскопичен. При комнатной температуре ПВП растворим в воде, спирте, хлорированных и фторированных углеводородах, кетонах, лактонах, нитропарафинах, а при нагревании выше 150 °С полимер приобретает оранжево-бурую окраску и не растворяется в воде и органических растворителях. Способен к гидратации и не растворяется в растворителях, не смешивающихся с водой, поэтому при растворении в эмульсиях с водой будут наблюдаться области несмешивания, что используют при фракционировании полимеров [21, 48].

Полагают, что ПВП в растворе находится в форме статистических клубков, в водном растворе может образовывать комплексы с молекулами различных классов: ионы неорганического происхождения, заряженные органические молекулы, природные и синтетические соединения. Однако константа комплексообразования зависит от природы аниона, рН раствора и наличия солей: в присутствии, например, ЫаС1, №8СИ константа возрастает. ПВП относится к нейтральным полимерам с неспецифической активностью, его физиологическая активность проявляется за счет специфических физико-химических свойств: молекулярно-массового распределения, молекулярной массы. При этом он не взаимодействует с клеточными мембранами и биополимерами и не обладает токсичностью, что является важной характеристикой для его фармацевтического применения [67, 87].

Впервые ПВП был получен Фикенчером и Херле в 1939 г. методом полимеризации КГ-винилпирролидона (ВПД) в воде в присутствии пероксида

водорода и аммиака. Пероксид водорода используется в качестве инициатора и регулятора молекулярной массы полимера. Выделение полимера в виде порошка осуществляли экстрагированием органическим растворителем, затем высушиванием в распылительной сушке. Однако полимеры ВПД, полученные путем радикальной полимеризации, обычно имеют широкое молекулярно-массовое распределение. Для получения узких фракций используют метод фракционирования полимеров на мембранах [34, 48].

За счет своих свойств ПВП широко применяется в медицине. В зависимости от молекулярной массы и структуры (сшитый или линейный) ПВП активно применяют как вспомогательное вещество: наполнитель, разрыхлитель, связующее в таблетках и покрытиях, растворитель в препаратах антибиотиков, гормонов и анальгетиков для парентерального применения, а также он выступает в роли активного вещества [56, 67].

В течение долгого времени препараты высокомолекулярного ПВП применялись как противошоковые кровезаменители, представляющие собой 3,5 — 4%-ные водно-солевые растворы ПВП с молекулярной массой 30000 — 40000 Да, а также препараты дезинтоксикационного действия, представляющие собой 6%-ные водно-солевые растворы ПВП с молекулярной массой 7000 — 15000 Да и водные растворы с 5%-ным содержанием глюкозы. Но впоследствии было обнаружено, что при введении в большом количестве высокомолекулярного ПВП он накапливается в организме, из-за чего данные препараты стали производится с низкомолекулярным ПВП, который легко выводится из организма. Однако высокомолекулярный ПВП все еще используется как пролонгатор лекарственных средств за счет того, что образуя комплексы между водорастворимым полимером и малорастворимыми в воде органическими молекулами лекарственного вещества, способствует увеличению растворимости последних в воде. Таким образом, ПВП увеличивает концентрацию действующего вещества в растворе, стабилизируя раствор и даже изменяя время действия вещества в организме [1].

Комплекс ПВП-йод нашел применение как антисептическое средство для лечения открытых ожоговых ран, предотвращения слипания тканей при хирургических операциях.

В последнее время проводится много исследований по применению ПВП в качестве транспортера активных веществ. Например, показано, что при изучении биоэквивалетности препаратов-дженериков на основе сарколейцина, араноза, бихлорэтилэтилнитросоура и митосанктрона, содержащих ПВП с молекулярной массой 12600 Да, в сравнении с оригинальными препаратами была выявлена более высокая противораковая активность [86]. Такой же эффект по увеличению эффективности' и увеличению противоопухолевого действия наблюдается при получении наночастиц на основе ПВП с ангиостатином, эндостатином, силимарином и силибинином [57].

Отмечают, что при введении комплекса интерлейкина-2 и ПВП непосредственно в раковые клетки наблюдается резкая экспрессия интерлейкина-2. Обработанные опухоли начинают атаковать клетки-киллеры. В половине случаев клетки почек начинали отвергать опухолевые клетки, что защищает от рецидива [78].

Проводят исследования по иммобилизации активных веществ в ПВП: сначала ПВП модифицируют золем поликремниевой кислоты, получают матрицу за счет множественных водородных связей между лактамным кольцом ПВП и силальной группой золя, затем осуществляют иммобилизацию протеазы ВасШиэзиЫШз и лизоцима белка куриного яйца в ПВП. Получают стабильные эластичные полимерные гидрогелевые раневые покрытия пролонгированного действия с высоким сохранением активностей [45]. Также в структуру ПВП осуществляют иммобилизацию бактериальных клеток Епуша гИаропНЫ, являющихся продуцентами фермента, который катализирует процесс биотрансформации сахарозы в изомальтулозу — изомер сахарозы. Установлено, что увеличивается скорость трансформации сахарозы в изомальтулозу и стабильность иммобилизированных клеток [24]. Кроме того, ПВП широко используется в качестве вспомогательного вещества в вакцинах [66,68,70,76, 91].

Сополимеры на основе ПВП и их применение

Наряду с изучением ПВП в качестве носителя, также активно ведутся исследования его сополимеров для иммобилизации активных веществ.

Показана возможность применения сополимера поли(Ы-винилпирролидон)-блок-поли(Б,Ь-лактида) для образования мицелл, которые могут растворять в себе различные гидрофобные вещества, обладающие активностью. Диаметр их колеблется от 15 до 60 нм в зависимости от активного вещества. Такие композиции помогают быстро доставлять вещества при внутривенном введении в гораздо больших количествах [81]. Были получены мицелярные формы с такими противоопухолевыми препаратами как паклитаксел, доцетаксел, тенипозид и этопозид, установлена меньшая токсичность и более равномерное распределение активных веществ в организме [74]. При этом отмечают важность показателя молекулярной массы и ее распределения для выявления свойств сополимера [73, 83].

Также для включения веществ противоопухолевого действия используют сополимер поли(М-винилпирролидон)-блок-поли(е-капролактон), который синтезируют полимеризацией с раскрытием кольца: получают ПВП с гидроксильными концами, используя изопропиловый спирт и 2-меркаптоэтанол, добавляют к нему мономер капролантона и октоат олова, затем проводят полимеризацию, дважды растворяют в хлороформе и осаждают в избытке диэтилового эфира. Изучают наночастицы данного сополимера с паклитакселом: вещество и сополимер растворяют в этаноле, нагревают и добавляют горячую воду, затем испаряют спирт и фильтруют через мембраны целлюллозы 22 мкм, затем лиофильно высушивают. Полученные наночастицы имеют сферическую форму с гидродинамическим диаметром около 100 нм. Исследования in vivo с использованием клеточных линий BGC 823, КБ и Н22 показали, что наночастицы после 48 ч имеют цитотоксичность, аналогичную зарегистрированному монопрепарату с паклитакселом. На изображениях, полученных в инфракрасном диапазоне с помощью флуоресцентной метки, у мышей с опухолями наночастицы обладали длительным временем циркуляции и накапливались только в

опухолевых тканях в течение 72 ч после внутривенного введения. Было показано в исследованиях in vivo, что комплекс с наночастицами имеет значительно превосходящую противоопухолевую активностью по сравнению с монопрепаратом [76, 97, 98]. Также показана направленная доставка алкалоида тетрандрина с помощью данного сополимера, при этом эффективность алкалоида возрастает для наночастиц по сравнению с чистым тетрандрином [95].

Показано снижение токсичности и направленная транспортировка активных веществ с виниламин-винилпирролидоновым сополимером [28], сополимером ВПД и N-винил-у-аминомасляной кислоты [49], ВПД и 1Ч-(2-гидроксиэтил)метакрилатом, привитым полилактидом [71]. Изучен комплекс антибиотиков с сополимером ВПД и №-(2-гидроксипропил)метакриламида молекулярной массы 6-26 кДа, содержащим межцепные химически лабильные уретановые связи, которые впоследствии гидролизуются в организме на фрагменты с низкой молекулярной массой, которые легко выводятся из организма [30,31].

Сополимер ВПД, поливинилового спирта и кротоновой кислоты исследуется для инкапсулирования и доставки пробиотического штамма бифидобактерий Lactis ВВ12 за счет высокой эффективности полученной инкапсуляции и малого размера матрицы, что позволяет доставить большее количество вещества в организм. Инкапсулированная форма позволяет получить хорошее распределение в продуктах питания, в то время как небольшой размер обеспечит минимальное воздействие на их органолептические свойства [91].

Амфифильные мицеллы сополимера N-изопропилакриламида, ВПД и метакрилата могут быть использованы для инкапсуляции плохо растворимых гидрофобных лекарственных веществ на примере кумарина фарнесиферола С (farnesiferol С), обладающего противоопухолевой активностью. Для получения мицелярной формы, имеющей амфифильный характер, с гидрофобной сердцевиной внутри мицелл и гидрофильной внешней оболочкой, состоящей из гидратированных амидов, пирролидона и карбоксильных групп, проводят радикальную полимеризацию мицеллярных агрегатов мономеров и наночастиц

фарнесиферола С. Полученные мицеллы имеют высокую степень включения активного вещества (95 - 99 %) и стабильны в течение более одного месяца при физиологических условия [84].

Также исследуются мицеллы сополимера 4-винилпиридина и ВПД, синтезированные путем суспензионной полимеризации. Была отмечена макропористая природа для сополимера с соотношением звеньев 4-винилпиридин:ВП 6:4 и 5:5. Из-за амфифильной природы сополимеры показывают высокую степень включения катионов меди и могут быть использованы для иммобилизации белков, доставки лекарств [89].

ВПД успешно прививается к поли(3-гидроксибутирата-со-3-

гидроксивалерату) в условиях использования динитрилазобисизрмасляной кислоты (ДАК) в качестве инициатора. Результаты показывают, что введение ПВП цепей в базовый полимер существенно не влияет на температуру плавления, а температура разложения повышается с увеличением степени включения ПВП, тем самым усиливая термическую стабильность. Показано, что степень набухания возрастает с увеличением доли трансплантата, что связано с усилением гидрофильного характера продуктов по сравнению с родительским гидрофобным полимером. Привитые образцы показают антибактериальную активность некоторых грамотрицательных и грамположительных бактерий [88].

Ведутся разработки по созданию термо- и рН-чуствительных гидрогелей на основе сополимеров ПВП и хитозана [51], ПВД и метилакрилата [47, 79].

Однако более интересны сополимеры ВПД, обладающие собственными уникальными свойствами.

Известны сополимеры ВПД и кротоновой кислоты, кротональдегида, малеинового ангидрида и виниламина, которые обладают противовирусной активностью, показанной в опытах на мышах, зараженных вирусом клещевого энцефалита. Установлена способность определенных сополимеров винилпирролидона с кротоновой кислотой (молекулярная масса 60 кДа) и малеинового ангидрида (молекулярная масса 500 кДа) вызывать циркуляцию интерферона в крови мышей [79, 96].

Показаны профили активности производных эпоксидированного ПВП с глицином, Р-аланином, у-аминомасляной кислотой и £-аминокапроновой кислотой, которые позволяют выбрать соответствующий сополимер для иммобилизации лиганда с расчетом на повышение или подавление ожидаемого иммунного ответа [65].

Сополимеры ВПД с диметиламиноэтилметакрилатом и ВПД с диметиламиноэтилметакрилатом и винилбутиловым эфиром (рисунок 1) проявляют выраженную детоксицирующую активность по отношению к эпихлоргидрину, очевидно связанную с аминоалкильной компонентой. В исследованиях это выявлялось из увеличения выживаемости и сроков гибели животных. Сополимер >}-винилпирролидона с МД^-диметиламиноэтилмета-крилатом получают нагреванием бензольного раствора смеси мономеров (1:2) в присутствии ДАК. Сополимер очищают переосаждением из бензольного раствора петролейным эфиром. Сополимер ]Ч-винилпирролидона с N,14-диметиламиноэтилметакрилатом и винилбутиловым эфиром получают сополимеризацией исходных мономеров, взятых в соотношении 1:2:1, в бензольном растворе в присутствии ДАК.

(1) (2)

СН3

снгсн-4сн,-с-)г

I

N

У \

ас с=о

21 I

Н,С ~ Са

с=ю

I

о

(СН2)2 М(СН3)2

п

сн3

-СН,-СН-4СН,-С)т-СН,-СН-

- I - I " - I

д с=о о

ас с=о

I

о

(СЫ2),

са

п

ас-са

Ы(СН3),

Рисунок 1 - Структура сополимеров ВПД с диметиламиноэтилметакрилатом (1) и ВПД с диметиламиноэтилметакрилатом и винилбутиловым эфиром (2)

Образовавшийся сополимер высаживают из бензольного раствора петролейным эфиром. Молекулярные массы полученных сополимеров находятся в пределах 30 - 60 кДа. Первый сополимер заметно превосходит ацетилцистеин

при внутрижелудочном пути введения по способности сдерживать уменьшение концентрации SH-групп белков и низкомолекулярных соединений в крови, наступающее в результате их алкилирования эпихлоргидрином, а эффективность второго более выражена при внутрибрюшинном введении и сравнима с таковой у ацетилцистеина [2].

Обнаружена антистафилококковая активность in vitro эфиров антибиотика оксациллина и сополимеров ВПД и 2-(гидроксиэтил)метакрилатом, полученном радикальной сополимеризацией в пропаноле-2 в присутствии ДАК [50].

Низкомолекулярные термо-сополимеры ВПД, кротоновой кислоты и п-кротоноиламинофенола проявляют выраженную адъювантную активность. В случае иммунизации мышей путем одновременного введения этого тройного сополимера и эритроцитов барана иммуностимулирующий коэффициент достигает значения 1,90. Данный эффект, вероятно, вызван тем, что присутствие фрагментов в молекуле тройного сополимера позволяет обеспечивать новые дополнительные взаимодействия между компонентами антиген-клеточных комплексов в иммунологических реакциях по сравнению с сополимером ВПД и кротоновой кислоты. Тройной сополимер препятствует росту гепатомы 22а на 50 - 60 %. Однако в то же время с увеличением молекулярной массы возрастает противоопухолевая активность тройных сополимеров с аналогичными композициями. Выраженный канцеростатический эффект тройного сополимера на пересаженной гепатоме 22а проявляется, вероятно, за счет активации кооперативных процессов иммуногенеза.

Сополимеры ВПД и кротоновой кислоты были получены путем свободно-радикальной сополимеризации в 2-пропаноле в присутствии ДАК в атмосфере аргона, с последующим осаждением сополимера диэтиловым эфиром. Тройные термозависимые полимеры получают реакцией сополимеров с п-аминофенолом, представленной на рисунке 2. Состав определяют с помощью УФ-спектроскопии в диметилсульфоксиде по поглощению пара-нитрофенилового радикала [90].

Также исследованы водорастворимые сополимеры ВПД с метакрилоиламидоглюкозой и кротоноиламидоглюкозой, различающиеся

характером распределения звеньев, несущих углеводные фрагменты вдоль полимерной цепи. Кротоноиламидоглюкоза (Я = Н, Я' = СН3) и метакрилоиламидоглюкоза (Я = СН3, Я' = Н) получены ацилированием глюкозамина.

-'■СНг-СИ-

А

н2с с=о

I I н,с—сн.

сн-сн-

сн3 соон

н^он пес

т

ia-c

сн-сн— I I

сн3 соон

(w + п- 100 шо1-%, random copolymer)

-CHj-CH-

I

/N4

H,C c=o

I I H2C—снг

IP"5

- CH—CH i I CH, C=0 I

NH

9

OH

(k + / = n mol-%, random copolymer) Рисунок 2 - Реакция получения тройного сополимера ВПД, кротоновой кислоты

и п-аминофенола [90]

Целевые полимеры синтезированы путем радикальной сополимеризации мономеров в диметилформамиде в присутствии ДАК или в воде с инициированием водорастворимым азо-бис(2-метилпропионамидин)

гидрохлоридом по реакции, представленной на рисунке 3.

>«H2C=CH + /ICHR'=CR -- -4сн—(рнусни'—с%

N

со

С ЧС=0 NH С С=0

\_/ 1 он V_

J

НО;

со

I

NH

он

НОАЛЛЛ^ НО; О—

-ОН

-ОН

R = Н, СН3; R' — Н, СН3.

Рисунок 3 - Реакция получения кротоноиламидоглюкозы и метакрилоиламидоглюкозы [35]

Данные сополимеры проявляют выраженные иммуномодулирующие свойства, которые изучают методом локального гемолиза в геле,

характеризующим влияние различных агентов на производство антителообразующих клеток в козьих эритроцитах у мышей [35].

Сополимер ВПД и 2-метил-5-винилпиридина (МВП) со средневязкостной молекулярной массой 30 - 55 кДа проявляет высокую антигенную активность и может использоваться как адъювант в вакцинах [38]. Описаны синтез и свойства сополимера с молекулярной массой 35 - 50 кДа и соотношением звеньев 35-40 мол.% [19].

1.2. Современные иммуномодуляторы

В связи с постоянным ростом инфекционно-воспалительных заболеваний проблема иммунотерапии представляет острый интерес для врачей практически всех специальностей. В последнее время во многих странах мира были разработаны и внедрены в клиническую практику новые комплексные подходы к лечению и профилактике различных нозологических форм заболеваний препаратами иммуномодулирующего и иммуностимулирующего действия с учетом уровня и степени нарушений в иммунной системе [12, 18, 29, 44].

Иммуномодуляторы - это природные или синтетические вещества, способные оказывать регулирующее действие на иммунную систему. Иммунотропные препараты можно классифицировать на 3 группы:

1. эндогенные;

2. экзогенные;

3. синтетические.

Юшковым В.В. в 2010 году была проведена классификация всех иммуностимулирующих средств, присутствующих на тот момент на рынке [43, 60, 63]. Однако по данным Государственного реестра лекарственных средств на апрель 2014 года [9] данная таблица была обновлена: добавлены новые препараты, переформированы группы и отдельно выделены синтетические иммуномодуляторы, представленные в таблице 1.

Таблица 1 - Классификация иммуномодуляторов по данным 2014г.

Торговое наименование мнн Лекарственная форма

Препараты эндогенного происхождения

Пептиды

Тимоген Бестим Альфа-глутамил-триптофан Раствор для в/м введения Капсулы,сироп

Цитовир Альфа-глутамил-триптофан+Аскорбино вая кислота+Бендазол Порошок для приготовления раствора для приема внутрь, капсулы

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кочкина, Юлия Вячеславовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Васильев, А. Е. Лекарственные полимеры, в кн.: Итоги науки и техники. Химия и технология высокомол. соед. /А. Е. Васильев. - М. : ВИНИТИ, 1981. -С. 3-119.

2. Высоцкий, И. Ю. Детоксицирующая активность синтетических полимеров, созданных на основе N-винилпирролидон-малеинового ангидрида при острой интоксикации эпихлоргидрином / И. Ю. Высоцкий, И. П. Федорова, Е. И. Высоцкая, Р. А. Храмова, А. А. Качанова // "Вестник СумДУ. Сер ¡я Медицина". -2009.-том 1. - № 2. - С. 7-15.

3. Гармаш, А. В. Современные методы аналитической химии / A.B. Гармаш. -М.: Техносфера, 2003.-412 с.

4. ГОСТ 5644-75 Сульфит натрия безводный. Технические условия. - М.: ИПК Издательство стандартов, 1977. - 14 с.

5. ГОСТ 8981-78 Эфиры этиловый и нормальный бутиловый уксусной кислоты технические. Технические условия. -М.: Издательство стандартов, 1978.

6. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений, часть 1 «Основные положения и определения». - М.: Госстандарт России, 2002.

7. ГОСТ Р ИСО 5725-2-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений, часть 2 «Основной метод определения повторяемости и воспроизводимости стандартного метода измерений». — М.: Госстандарт России, 2002.

8. Государственная фармакопея, издание XI. - М.: Медицина, 1987. -С.200-210.

9. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс] -URL: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx (дата обращения 17.04.2014).

10. Гуменюк, Н. И. Сравнительная характеристика и перспективы применения плазмозамещающих растворов у больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем / Н. И. Гуменюк, Т. В. Яхница // Украшський пульмонолопчний журнал. - 2004. - №. 3. - С. 54-56.

И. Добрица, В. П. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: Руководство для врачей / В.П. Добрица, Н. М. Ботерашвили, Е. В. Добрица. - СПб.: Политехника, 2001. - С. 164-165.

12. Дранник, Г. Н. Иммунотропные препараты / Г. Н. Дранник, Ю. А. Гриневич, Г. М. Дизель. - К.: Здоровья, 1994. - 277 с.

13. Ермольева, 3. В. Стимуляция неспецифической резистентности организма и бактериальные полисахариды / 3. В. Ермольева, Г. Е. Вайсберг. -М.: Медицина, 1976. - 183 с.

14. Ерофеева, М. К. Применение новых препаратов для профилактики гриппа и других ОРВИ / М. К. Ерофеева, М.Г. Позднякова, В. JI. Максакова // Русский медицинский журнал. - 2011. - 508с.

15. И 42-2-82. Инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. -М.: Минздрав РФ, 1982. - 13 с.

16. Иванова, О. А. Воздействие радиационных и магнитных полей на процессы гелеобразования и кристаллизации полимеров / О. А. Иванова, Н. И. Коротких, И. Н. Матвеев, В. Р. Гитлин // Вестник ВГУ, Серия: Физика. Математика. -2008. - № 2. - С. 20-29.

17. Кава, Т. Иммуномодулирующая фитотерапия // Мир натуральной медицины—1998,—№ 1-е. 27-29.

18. Казацкая, Ж. А. Современные проблемы нормализации иммунитета, значение в терапии и профилактике / Ж. А. Казацкая, А. А. Бабаев, М. В. Прохорова, Е. А. Гостюжова, Н. А. Добротииа // Вестник ННГУ. - 2003. - Т. 1. — С. 4.

19. Калистратов, Г. В. Противолучевые и другие биологические свойства сополимера 2-метил-5-винил-пиридина и N-винилпирролидона / Г.В. Калистратов, С.А. Кедик, В.И. Свергун. // Мед. радиология, 1993. - Н. 10. - с. 2125.

20. Кедик, С. А. Разработка технологии синтеза сополимеров N-винилпирролидона с винилпиридинами с заданными свойствами и создание

лекарственных средств на их основе : дис. ... д-ра техн. наук : 02.00.06 / Кедик Станислав Анатольевич. - М., 1999. - 259 с.

21. Кирш, Ю. Э. Поливинилпирролидон и лекарственные композиции на его основе, способы их получения / Ю.Э. Кирш, Л. В. Соколова. - М.: Наука, 1998.-252 с.

22. Киселева, О. А. Использование индуктора интерферонов тилорона в комплексной терапии пациентов с внебольничной пневмонией / О. А. Киселева, Г. Н. Шеметова, Н. Б. Захарова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. -Т. 5, №2.-С. 187-190.

23. Краснюк, И. И. Фармацевтическая технология : Технология лекарственных форм : учеб. для студ. высш. учеб. заведений / И. И. Краснюк, С. А. Валевко, Г. В. Михайлова; под ред. И. И. Краснюка, Г. В. Михайловой. — М.: Издательский центр «Академия», 2006. - 592 с.

24. Кузнецов В. А. Поли-Ы-виниламиды как носители бактериальных клеток / В. А. Кузнецов, О. С. Корнеева, А. М. Семенов, О. Ю. Божко, А. А. Болгов // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2009. - №. 2. - С. 40-43.

25. Милованова, Л. Н. Технологий изготовления лекарственных форм / Л. Н. Милованова, Н. М. Тарусова, Е. В. Бабошина. - Ростов: «Феникс», 2002. -448 с.

26. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

27. Нагорный, А. Е. Индукция эндогенных интерферонов в лечении хронического резистентного хламидиоза // Дерматолот та венерологш. — 2010. — № 3 (49). — С. 11-18.

28. Назарова, О. В. Иммобилизация сангвиритрина на виниламин-винилпирролидоновом сополимере / О. В. Назарова, О. Н. Толкачев // Химия, технология, медицина, 2000. - С. 105-107.

29. Нестерова, И. В. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине / И. В. Нестерова, Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. - 2000. - T.I. -N3. - С. 18-29.

30. Никольская, Н. В. Водорастворимые хемодеградируемые полимеры-носители на основе N-винилпирролидона и ]М-(2-гидроксипропил) метакриламида : дис. ... канд. хим. наук : 02.00.06 / Никольская Наталья Владимировна. - СПб., 2003.- 178 с.

31. Никольская, Н. В. Синтез и свойства водорастворимых хемодеградируемых сополимеров на основе М-(2-гидроксипропил) метакриламида и N-винилпирролидона, содержащих межцепные уретановые связи / Н. В. Никольская, М. В. Соловский, Э. В.Тарасова // Англо-русскоязычный общественный химический журнал "Бутлеровские сообщения" [Электронный источник] URL: www.chem.kstu.ru (дата обращения 17.04.2014).

32. ОСТ 64-02-003-2002 Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства / Министерство промышленности, науки и технологий Российской Федерации. - Москва, 2002. - 93 с.

33. ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. - М.: Минздрав РФ, 2000.

34. Панарин, Е. Ф. Основные типы и принципы синтеза биологически активных полимеров / Е. Ф. Панарин // Синтез, структура и свойства полимеров. -1990.-Т. 13.-С. 187- 198.

35. Панарин, Е. Ф. Синтез и иммуномодулирующие свойства сополимеров N-винилпирролидона с винилсахаридами / Е. Ф. Панарин, Н. П. Иванова, А. Т. Белохвостова, Л. С. Потапенкова // Хим. -фарм. журнал. - 2002. - Т. 36. - №4. -С. 19-22.

36. Парахонский, А. П. Применение галавита в онкологической практике / А.П. Парахонский, В. А. Тимофеев // Современные наукоемкие технологии. -2008.-№ 12.-С. 34-35

37. Патент РФ на изобретение № 2430932.Сополимеры 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, активирующие продуцирование

интерлейкина-1, и их применение в качестве противораковых агентов / С. А. Кедик, А. В. Панов, М. А. Зайцев, Ю. В. Черта //заявка от 29.10.2010, опубл. 10.10.2011.-Бюлл. №28.

38. Патент РФ на изобретение № 2446824. Вакцина против гриппа и способ ее получения / М. М. Алсынбаев, Н. В. Загидуллин, С. А. Кедик // заявка от 20.07.2014, опубл. 10.04.2012. -Бюлл. № 10.

39. Патент РФ на полезную модель №110743. Установка для получения сополимеров на основе N-винилпирролидона / С. А. Кедик, А. В. Панов, Ю. В. Черта, Д. В. Еремин, И. В. Сакаева, Ю. А. Котова // заявка от 08.07.2011, опубл. 27.11.2011.-Бюлл. №33.

40. Платэ, Н. А. Основы химии и технологии мономеров: Учеб. Пособие / Н. А. Платэ, Е. В. Сливинский. - М.: Наука: МАИК "Наука/Интерпериодика", 2002. - 696 с.

41. Платэ, Н. А. Физиологически активные полимеры / H.A. Платэ, А. Е. Васильев. -М.: Химия, 1986. - 296 с.

42. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств. Приказ от 14.06.2013 г. № 916 Министерства промышленности и торговли Российской Федерации.

43. Регистр лекарственных средств России [Электронный ресурс] URL: www.rlsnet.ru (дата обращения 17.04.2014).

44. Резников, Ю. П. Иммунокоррегирующая терапия на рубеже тысячелетий / Ю. П. Резников. -М.: Медицина, 2001. - 313 с.

45. Романовская, И. И. Иммобилизация щелочной протеазы и лизоцима в модифицированный поли-М-винилпирролидон / И. И. Романовская // Химико-фармацевтический журнал. -М., 2009. - Т. 43, №11. - С. 26-29.

46. Рудаков, О. Б. Спутник хроматографиста. Методы жидкостной хроматографии / О. Б. Рудаков, И. А. Востров, С. В. Федоров, А. JI. Филиппов, В. Ф. Селпменев, А. А. Приданцев. - Воронеж : Водолей, 2004. - 528 с.

47. Сарова, Н. Б. Термочувствительные гидрогели на основе сополимеров N-винилпирролидона и метилакрилата / Н. Б. Сарова, А. М. Тумабаева, А. М.

Осатай // ББК 24 II - Химическая наука: современные достижения и историческая перспектива.-2014.-С. 138-139.

48. Сидельковская, Ф. П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров / Ф. П. Сидельковская. -М.: Наука, 1970. - 150 с.

49. Сливкин, А. И. Химические свойства структурных компонентов сополимеров N-винилпирролидона и N-винил-у-аминомасляной кислоты / А. И. Сливкин, В. JI. Лапенко, Л. И. Искра, Е. М. Кацнель. - Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация, 2003. - № 2. - С. 228-234.

50. Соловский, М. В. Антимикробные полимеры на основе сополимеров винилпирролидона с 2-гидроксиэтилметакрилатом / М. В. Соловский, А. М. Корчагин, Т. С. Потехина, Е. Б. Тарабукина, А. А. Шпырков, А. А. Иршатовна // Научно-технические ведомости Санкт-Петербургского государственного политехнического университета. - 2007. - №. 50. - С. 168-176.

51. Соломко, Н. Ю. Гидрогели на основе пероксидированного хитозана и поливинилпирролидона / Н. Ю. Соломко, О. Г. Будишевская, С. А. Воронов // Изд-во BHHPO/VNIRO Publishing, 2008. - С. 126-129.

52. Справочник Видаль Лекарственные препараты России. [Электронный ресурс] URL: www.vidal.ru (дата обращения 17.04.2014).

53. Справочник химика. Л.-М.: Химия, 1964. - Т.2. - С. 1096-1097.

54. Стыскин, Е. Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е. Л. Стыскин, Л. Б. Ициксон, Е. В. Брауде - М.: Химия, 1986. -288 с.

55. Торопцева, А. М. Лабораторный практикум по химии и технологии высокомолекулярных соединений /А. М. Торопцева, К. В. Белогородская, В. М. Бондаренко. - Л.: Химия, 1972. - 416 с.

56. Ушаков, С. Н. Синтетические полимеры лекарственного назначения / С. Н. Ушаков. - Л.: Медицина, 1972. - 192 с.

57. Фельдман, Н. Б. Полимерные мицеллы на основе поли-N-винилпирролидона как эффективные средства доставки противоопухолевых антиангиогекных препаратов/ Н. Б. Фельдман, Н. В. Позднякова, Т. В. Николаенко, А. В. Дигтярь, О. С. Кривошеева, Е. В. Луценко, И. А. Грицкова, С. В. Луценко, С. Е. Северин, В. И. Швец // Молекулярная медицина. - 2006. - №. 4. - С. 33-37.

58. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

59. Хаитов, Р. М. Вакцины нового поколения и проблемы биобезопасности // Журнал Цитокины и воспаление. - 2013. - Т. 2005. -№.3.

60. Хаитов, Р. М. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Фарматека, 2004. - №7.

61. Химическая энциклопедия / Редкол.: Кнунянц И.Л. и др..—М.: Советская энциклопедия, 1995. — Т. 4. — 639 с.

62. Шаповалов, В. А. Физико-химических методы анализа лекарственный средств: учеб. пособие / В. А. Шаповалов, В. П. Черных, С. Н. Коваленко. — Харьков : Оригинал, 2006. - 256 с.

63. Штильман, М. И. Полимеры в биологически активных системах / М. И. Штильман //Соросовский образовательный журнал. - 1998. -№. 5. - С. 48-53.

64. Юшков, В. В. Иммунокорректоры // В. В. Юшков, Т. А. Юшкова // Фармация. - 2011.-№1.-С. 83-87

65. Baritaki, S. Light scattering and in vitro biocompatibility studies of poly (vinyl pyrrolidone) derivatives with amino-acid-dependent groups / S. Baritaki, G.N. Tzanakakis, J. Alifragis, A. Zafiropoulos, R.I. Tashmukhamedov, A. Tsatsakis, M.I. Shtilman, A.K. Rizos, E. Krambovitis //Journal of biomedical materials research. -2002. - v. 63. - №. 6. - p. 830-837.

66. Brian, R. Towards preserving the immunogenicity of protein antigens carried by nanoparticles while avoiding the cold chain / R. Brian, Michael A. Sandoval,

Zhengrong Cui // International Journal of Pharmaceutics. -2010. - 393(1-2). - p. 197202.

67. Bûhler, V. Polyvinylpyrrolidone - Excipients for Pharmaceuticals / V. Buhler // Berlin : Springer-Verlag, Heidelberg. - 2005. - 263 p.

68. By Xu, X. Preparation of silybin loaded nano-micelles and its pharmacokinetic evaluation in mice / Ximing By Xu, Yuan Zhu, Qiang Li, Song Shen, Yuping Shen, Jiangnan Yu // Zhongguo Yaoxue Zazhi. - Beijing, China. - 2005. -40(24).-p. 1874-1876.

69. Cazes, J. Chromatography theory / J.Cazes, R.P.W. Scott.- NY : 2002. -

472 p.

70. Derek, T. O'Hagan. Vaccine Adjuvants. Preparation Methods and Research Protocols / T. O'Hagan Derek // New Jersey: Humana Press Totowa, 2000. - 353 p.

71. European pharmacopoeia 7.5 Index, 2011.

72. Fares, Mohammad M. Biodegradable amphiphiles of grafted poly(Iactide) onto 2-hydroxyethyl methacrylate-co-N-vinylpyrrolidone copolymers as drug carriers / Mohammad M. Fares, Shereen M. Assaf, Anees A. Jaber //Journal of Applied Polymer Science. - 2011. - v. 122. - №. 2. - p. 840-848.

73. Gaucher, G. Effect of poly (N-vinyl-pyrrolidone)-block-poly (D, L-lactide) as coating agent on the opsonization, phagocytosis, and pharmacokinetics of biodegradable nanoparticles /Geneviève Gaucher, Kinji Asahina, Jiaohong Wang, JeanChristophe Leroux // Biomacromolecules. - 2009. - v. 10. - №. 2. - p. 408-416.

74. Gaucher, G. Poly (N-vinyl-pyrrolidone)-block-poly (D, L-lactide) as polymeric emulsifier for the preparation of biodegradable nanoparticles / Geneviève Gaucher, Monika Poreba, François Ravenelle, Jean-Christophe Leroux // Journal of pharmaceutical sciences. -2007. - v. 96. -№. 7. - p. 1763-1775.

75. ICH Harmonised tripartite guideline stability testing of new drug substances and productsQIA (R2), Current Step 4 version, dated 6 February 2003

76. Kabanov, A. V. Pluronic block copolymers: novel functional molecules for gene therapy / A. V. Kabanov , P. Lemieux , S. Vinogradov , V. Alakhov//Advanced drug delivery reviews. - 2002. - V. 54. -№. 2. - p. 223-233.

77. Kang, H. U. One-Pot Synthesis of Poly (N-vinylpyrrolidone)-b-poly (e-caprolactone) Block Copolymers Using a Dual Initiator for RAFT Polymerization and ROP / Hyun Uk Kang, Young Chang Yu, Sang Jin Shin, Jinsang Kim, Ji Ho Youk // Macromolecules. - 2013. - V. 46. - №. 4. - p. 1291-1295.

78. Kausch, I. Immune Gene Therapy in Urology / Ingo Kausch, Peter Ardelt, Andreas Bôhle, and Timothy L. Ratliff //Current urology reports. - 2002. - V. 3. - №. l.-p. 82-89.

79. Knipe, J. M. Multiresponsive polyanionic microgels with inverse pH responsive behavior by encapsulation of polycationic nanogels / J. M. Knipe, F. Chen, N. A. Peppas //Journal of Applied Polymer Science. -2014. -T. 131. -№ 7.

80. Korosteleva, T. A. Antineoplastic and immunostimulating effects of several N-vinylpyrrolidone co (ter) polymers in C3HA strain mice with hepatoma 22a / T. A. Korosteleva, K. S. Movsesian, M. V. SolovskiT, E. F. Panarin, O. V. Nazarova, I. S. Kochetkova // Eksperimental'naia onkologiia. - 1989. - V. 12. - №. 3. - p. 53-55.

81. Le Garrec, D. Poly (N-vinylpyrrolidone)-block-poly (d, 1-lactide) as a new polymeric solubilizer for hydrophobic anticancer drugs: in vitro and in vivo evaluation /D. Le Garrec, S. Gorib, L. Luob, D. Lessardb, D.C. Smithb, M. -A. Yessinea, M. Rangera, J. -C. Lerouxa // Journal of Controlled Release. - 2004. - V. 99. - №. l.-p. 83-101.

82. Leneva, I. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of Arbidol / I. Leneva, R.J. Russel, Y. Boriskin, A. Hay // Antiviral Research. - 2009. -81(2). - p. 132-140.

83. Luo, L. Novel Amphiphilic Diblock Copolymer of Low Molecular Weight Poly (N-vinylpyrrolidone)-b lock-poly (d, 1-lactide): Synthesis, Characterization, and Micellization / Laibin Luo, Maxime Ranger, David G. Lessard , Dorothée Le Garrec, Sandra Gori, Jean-Christophe Leroux, Stephen Rimmer, Damon Smith // Macromolecules. - 2004. - V. 37. - №. 11. - p. 4008-4013.

84. Mashinchian, O. Novel thermosensitive poly (N-isopropylacrylamide-co-vinylpyrrolidone-co-methacrylic acid) nanosystems for delivery of natural products / O.

Mashinchian , R. Salehi, G. Dehghan, A. Aganejad, S. Davaran, Y. Omidi // International Journal of Drug Delivery. - 2010. p. 278-286

85. Mustafaev, M. Functionally biopolymer systems / M. Mustafaev // Sigma. -2004.-V. 4.-200 p.

86. Oborotova, N. A. Development of a new injection form of cytostatics using polyvinyl pyrrolidone) / N. A. Oborotova, Z. S. Shprakh, V. L. Bagirova, P. V. Lopatin, N. E. Ryshkova, A. P. Polozkova, O. L. Orlova, M. A. Krasnova, B. S. Kikot', E. V. Ignat'eva, A. Yu. Baryshnikov // Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. - 2001. -V. 35.-N. 5.-p. 39-43.

87. Robinson, B.V. PVP: a critical review of kinetics and toxicology of poly vinylpyrrolidone (povidone) / B.V. Robinson, F.M. Sullivan, J.F. Borzelleca, S.L. Schwartz. Lewis // Publishers. - 1990. - 209 p.

88. Saad, G. R. Preparation, Characterization and Antimicrobial Activity of Poly (3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate)-g-Poly (N-vinylpyrrolidone) Copolymers / G. R Saad, M. A. Elsawy, M. Z. Elsabee // Polymer-Plastics Technology and Engineering.-2012.-V. 51.-№. 11.-p. 1113-1121.

89. Sambasivudu, K. Synthesis and Amphiphilic 4-Vinyl Pyridine andn-Vinyl Pyrrolidone Copolymer Beads / K. Sambasivudu, G. Maheedhar, V. Srinivasa Rao, M.V. Syam Kumar, D. Shailaja // Journal of applied polymer science. - 2006. - V. 102. -№. l.-p. 192-197.

90. Solovskij, M. V. Synthesis of water-soluble biologically active phenol (or catechol) containing copolymers of N-vinyl-2-pyrrolidone / M. V. Solovskij, V. M. Denisov, E. F. Panarin, N. A. Petukhova, A. V. Purkina // Macromolecular Chemistry and Physics. - 1996. - V. 197. - №. 6. - p. 2035-2046.

91. Sullivan, S. P. Dissolving polymer microneedle patches for influenza vaccination / S. P. Sullivan, D. G. Koutsonanos, M. del P. Martin, J. W. Lee, V. Zarnitsyn, S.Choi, N. Murthy, R.W. Compans, I. Skountzou, M. R. Prausnitz // Nature medicine.-2010.-V. 16.-№. 8.-p. 915-920.

92. Thantsha, M. S. Comparison of different methods for release of Bifidobacterium longum Bb46 from the poly(vinylpyrrolidone)-poly(vinylacetate-co-

crotonic acid) interpolymer complex matrix, and the effect of grinding on the microparticles / M. S. Thantsha, J. Guest, I. Mputle // World Journal of Microbiology and Biotechnology, 2011. - V. 27. - Iss. 10. - p. 2443-2448.

93. Wegner, C. Laquinimod interferes with migratory capacity of T cells and reduces IL-17 levels, inflammatory demyelination and acute axonal damage in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis / C. Wegner, Christine Stadelmann, Ramona Pförtner, Emanuel Raymond, Sara Feigelson, Ronen Alon, Bracha Timan, Liat Hayardeny, Wolfgang Brück // Journal of Neuroimmunology. —2010. - V.227. - Iss. 1. -p. 133-143.

94. Willis, M.D. Subacute sclerosing panencephalitis: rapidly progressive cognitive decline in a young patient / M.D. Willis, P. Rudge , R.J. Walters / British Journal of Hospital Medicine, 2013. -V. 74. - Iss. 3. - p. 172 - 173.

95. Xu, H. An efficient Trojan delivery of tetrandrine by poly (N-vinylpyrrolidone)-block-poly (£-caprolactone)(PVP-b-PCL) nanoparticles shows enhanced apoptotic induction of lung cancer cells and inhibition of its migration and invasion / Huae Xu, Zhibo Hou, Hao Zhang, Hui Kong, Xiaolin Li, Hong Wang, Weiping Xie//International journal of nanomedicine. - 2014. - V. 9. - p. 231.

96. Zeytlenok, N. A. Investigation of the Antiviral and Interferogenic Activity of Some Vinyl Pyrrolidone Copolymers / N. A. Zeytlenok, L. M. Vyulner, L. B.Trukhmanova // Army foreign science and technology center Washington DC, 1969. -№. FSTC-HT-23-843-68.

97. Zhu, Z. Paclitaxel-loaded poly (N-vinylpyrrolidone)-b-poly(s-caprolactone) nanoparticles: Preparation and antitumor activity in vivo / Zhenshu Zhu, Yuan Li, Xiaolin Li, Rutian Li, Zhijun Ji, Baorui Liu, Wanhua Guo, Wei Wu, Xiqun Jiang // Journal of Controlled Release. - 2010. - V. 142. - №. 3. - p. 438-446.

98. Zhu, Z. The effect of hydrophilic chain length and iRGD on drug delivery from poly (s-caprolactone)-poly (N-vinylpyrrolidone) nanoparticles / Zhenshu Zhu, Chen Xie, Qin Liu, Xu Zhen, Xianchuang Zheng, WeiWu, Rutian Li, Yin Ding, Xiqun Jiang, Baorui Liu //Biomaterials. - 2011. - V. 32. - №. 35. - p. 9525-9535.