Разработка составов и технологий препаратов на основе 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо)бензойной кислоты, обладающих антиоксидантным и антиишемическим действием тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Теслев Андрей Александрович

• Теслев Андрей Александрович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Теслев Андрей Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные технологические аспекты производства таблетированных препаратов

1.1.1 Гранулирование

1.1.2 Прессование

1.1.3 Покрытие таблеток оболочками

1.1.3.1 Вспомогательные вещества для плёночных покрытий

1.1.3.2 Технологические аспекты нанесения плёночной оболочки

1.1.4 Основные технологические факторы, влияющие на качество таблеток

1.2 Повышение биологической и фармацевтической доступности ЛС 20 1.2.1 Способы повышения скорости и степени растворения Л В

1.2.2. Методы повышения биологической и фармацевтической доступности Л С

1.2.2.1 Химические методы повышения биодоступности

1.2.2.2 Физические методы повышения биодоступности

1.2.2.3 Физико-химические методы повышения биодоступности 28 1,2.2.4Технологические методы повышения биодоступности

1.2.2.4.1 Применение дезинтегрантов для улучшения распадаемости и растворения

1.2.2.4.2 Применение дезинтегрантов для улучшения распадаемости антиишемических 36 ЛП

1.2.2.4.3 Применение ПАВ для улучшения распадаемости таблеток

1.3 Значение теста «Растворение» в разработке твёрдых ЛФ

1.4 Использование технологии лиофилизации в производстве ЛП

1.4.1 Технологические аспекты лиофилизации водных растворов

1.4.2 Особенности составов и технологий получения лиофилизатов 45 Заключение по обзору литературы 49 ГЛАВА 2. МАТЕ РИАЛЫ ИМЕТОДЫ

2.1 Объекты исследования

2.1.1 Стандартные образцы

2.1.2 Вспомогательные вещества

2.1.3 Реактивы

2.2 Методы исследования

2.2.1 Приборы и оборудование

2.2.2 Аналитические методы исследования

2.2.3. Изучение физико-химических и биофармацевтических свойств фармацевтической 58 субстанции ОЭПБК

2.2.3.1 Определение величины показателя ионизации

2.2.3.2 Определение значений коэффициентов распределения logР и log D

2.2.3.3 Определение равновесной биофармацевтической растворимости

2.2.4 Изучение технологических свойств субстанции и гранулятов ОЭПБК

2.2.4.1 Определение сыпучести и угла естественного откоса

2.2.4.2 Определение фракционного состава

2.2.4.3 Определение потери в массе при высушивании

2.2.4.4 Определение насыпной массы (насыпной плотности)

2.2.5 Получение таблетной массы и прессование

2.2.5.1 Влажное гранулирование

2.2.5.2 Прессование таблеток-ядер ОЭПБК

2.2.6 Нанесение плёночной оболочки на таблетки-ядра ОЭПБК

2.2.6.1 Приготовление плёнкообразующих суспензий

2.2.6.2 Определение вязкости плёнкообразующих суспензий

2.2.6.3 Определение поверхностного натяжения плёнкообразующих суспензий

2.2.6.4 Нанесение плёночной оболочки на таблетки-ядра

2.2.7 Изучение свойств таблеток ОЭПБК

2.2.7.1 Определение прочности на сжатие

2.2.7.2 Определение прочности на истирание

2.2.7.3 Определение влагопоглощения

2.2.7.4 Определение средней массы и отклонения в массе

2.2.7.5 Изучение распадаемости

2.2.7.6 Изучение высвобождения действующего вещества по тесту «Растворение» 67 2.2.В Получение лиофилизатов ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций и 68 изучение их свойств

2.2.8.1 Лиофильная сушка растворов ОЭПБК

2.2.8.2 Определение содержания воды методом Фишера 69 2.2.9 Статистическая обработка результатов экспериментов 71 ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ 72 ОЭПБК

3.1 Получение рабочего стандартного образца ОЭПБК. Разработка методик анализа 72 субстанции ОЭПБК

3.2 Выбор и апробация методов анализа субстанции ОЭПБК. Разработка проекта 82 нормативной документации на фармацевтическую субстанцию ОЭПБК

3.3 Определение показателей качества опытных образцов субстанции ОЭПБК. 83 Валидация и верификация аналитических методик

3.4 Исследование физико-химических свойств субстанции ОЭПБК

3.4.1 Определение величины показателя ионизации ОЭПБК

3.4.2 Определение растворимости субстанции ОЭПБК

3.5 Определение биофармацевтических показателей субстанции ОЭПБК in vitro

3.5.1 Определение равновесной биофармацевтической растворимости субстанции 88 ОЭПБК

3.5.2 Эксперименталньное определение значений коэффициентов распределения log Р и 89 log D для субстанции ОЭПБК

3.6 Изучение технологических свойств субстанции ОЭПБК

3.7 Изучение стабильности фармацевтической субстанции ОЭПБК

3.7.1 Изучение стабильности субстанции ОЭПБК методом «ускоренного старения»

3.7.2 Изучение стабильности субстанции ОЭПБК методом естественного хранения 101 Заключение по главе 3 102 ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ОЭПБК, 104 ПОКРЫТЫХ ОБОЛОЧКОЙ

4.1 Разработка состава и технологии таблеток-ядер ОЭПБК

4.1.1 Изучение влияния увлажнителей на свойства таблеток-ядер ОЭПБК

4.1.2 Изучение влияния наполнителей на свойства таблеток-ядер ОЭПБК

4.1.3 Изучение влияния антифрикционных веществ на свойства таблеток-ядер ОЭПБК

4.1.4 Изучение влияния дезинтегрантов на свойства таблеток-ядер ОЭПБК

4.1.5 Изучение влияния компонентов основного характера на свойства таблеток-ядер 121 ОЭПБК

4.1.6 Изучение возможности получения твёрдых дисперсных систем на основе ОЭПБК

4.1.7 Оптимизация процесса получения таблеток-ядер ОЭПБК

4.1.8 Исследование процессов сушки гранулягов ОЭПБК

4.1.9 Разработкаи оптимизация технологии влажного гранулирования в аппарате 138 псевдоожиженного слоя

4.1.9.1 Изучение влияния температуры входящего воздуха

4.1.9.2 Изучение влияния скорости подачи увлажнителя

4.1.9.3 Изучение влияния расхода воздуха, подаваемого на ожижение слоя

4.1.9.4 Изучение влияния давления сжатого воздуха, подаваемого в форсунку для 141 распыления увлажнителя

4.1.10 Изучение технологических свойств гранулягов ОЭПБК

4.2 Разработка состава и технологии нанесения плёночной оболочки на таблетки ОЭПБК

4.2.1 Изучение свойств плёнкообразующих суспензий и таблеток-ядер ОЭПБК

4.2.2 Исследование процесса нанесения плёночной оболочки на таблетки-ядра ОЭПБК

4.2.3 Оптимизация технологии нанесения плёночной оболочки на таблетки-ядра ОЭПБК

4.2.3.1 Изучение влияния факторов на величину стандартного отклонения массы 155 таблеток, покрытых оболочкой

4.2.3.2 Изучение влияния факторов на эффективность процесса нанесения покрытия

4.2.3.3 Изучение влияния факторов на шероховатость поверхности покрытия

4.2.3.4 Изучение влияния факторов на величину потери в массе при высушивании

4.2.4 Исследование степени высвобождения ОЭПБК из таблеток по тесту «Растворение»

4.3 Разработка регламентов производства таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой

4.4 Наработка опытных образцов таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г

4.5 Выбор и апробация методов анализа таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой. 165 Разработка проекта нормативной документации на таблетки ОЭПБК, покрытые оболочкой, 0,3 г

4.6 Определение показателей качества опытных образцов таблеток ОЭПБК, покрытых 166 оболочкой, 0,3 г. Валидация аналитических методик

4.7 Изучение стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой

4.7.1 Изучение стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, методом 167 «ускоренного старения»

4.7.2 Изучение стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, методом 168 естественного хранения

Заключение по главе

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛИОФИЛИЗАТА ОЭПБК ДЛЯ 171 ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

5.1 Изучение влияния вспомогательных веществ и условий нейтрализации на свойства 171 лиофилизата ОЭПБК

5.2 Отработка технологических режимов лиофилизации растворов ОЭПБК

5.3 Разработка лабораторного регламента получения лиофилизата ОЭПБК для 183 приготовления раствора для инъекций, 0,3 г

5.4 Выбор и апробация методов анализа лиофилизата ОЭПБК.Разработка проекта 188 нормативной документации на лиофилизат ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций, 0,3 г

5.5 Определение показателей качества опытных образцов лиофилизата ОЭПБК для 189 приготовления раствора для инъекций, 0,3 г. Валидация аналитических методик

5.6 Изучение стабильности лиофилизатов ОЭПБК для приготовления раствора для 190 инъекций

5.6.1. Изучение стабильности лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для 190 инъекций методом «ускоренного старения»

5.6.2. Изучение стабильности лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для 191 инъекций методом естественного хранения

Заключение по главе

ГЛАВА 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ДОКЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ 194 СУБСТАНЦИИ ОЭПБК И ТАБЛЕТОК ОЭПБК, ПОКРЫТЫХ ОБОЛОЧКОЙ

6.1. Изучение антиишемической и антиоксидантной активности фармацевтической 194 субстанции ОЭПБК

6.2. Фармакокинетические исследования фармацевтической субстанции ОЭПБК

6.3. Токсикологические исследования фармацевтической субстанции ОЭПБК

6.4. Изучение аллергизируюгцего действия фармацевтической субстанции ОЭПБК

6.5. Изучение иммунотоксичности фармацевтической субстанции ОЭПБК

6.6. Изучение репродуктивной токсичности и генотоксичности (мутагенности) 199 фармацевтической субстанции ОЭПБК

6.7. Токсикологические исследования таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г 200 6.В. Изучение аллергизируюгцего действия таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г 201 6.9. Изучение антиишемической активности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г 202 Заключение по главе 6 202 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 204 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 206 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 207 ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Патент Российской Федерации на изобретение №2545833 226 ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Акты об использовании, апробации, внедрении результатов 227 диссертационного исследования

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. Проект НД на фармацевтическую субстанцию ОЭПБК

ПРИЛОЖЕНИЕ 4. Результаты валидации методик анализа фармацевтической 237 субстанции ОЭПБК

ПРИЛОЖЕНИЕ 5. Результаты изучения стабильности субстанции ОЭПБК

ПРИЛОЖЕНИЕ 6. Результаты определения технологических свойств опытных серий 259 субстанции ОЭПБК

ПРИЛОЖЕНИЕ 7. Результаты теста «Растворение» таблеток ОЭПБК 0,3 г в трёх средах

ПРИЛОЖЕНИЕ 8. Разработка проектов регламентов производства таблеток ОЭПБК, 262 покрытых оболочкой, 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 9. Проект НД на таблетки ОЭПБК, покрытые оболочкой, 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 10 .Результаты валидации методик анализа таблеток ОЭПБК, покрытых 266 оболочкой, 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 11. Результаты изучения стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых 295 оболочкой, 0,3 т.

ПРИЛОЖЕНИЕ 12. ИК спектры ОЭПБК, Ы-метилглюкамина, 301 трис(гидроксиметил)аминометана и продуктов их взаимодействия

ПРИЛОЖЕНИЕ 13. Результаты разработки режимов лиофилизации растворов ОЭПБК

ПРИЛОЖЕНИЕ 14. Проект лабораторного регламента на производство лиофилизата 310 ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций, 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 15. Проект НД на лиофилизат ОЭПБК для приготовления раствора для 311 инъекций, 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 16. Результаты валидации методик анализа лиофилизата ОЭПБК для 313 приготовления раствора для инъекций, 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 17. Результаты изучения стабильности лиофилизата ОЭПБК для 320 приготовления раствора для инъекций, 0,3 г

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка составов и технологий препаратов на основе 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо)бензойной кислоты, обладающих антиоксидантным и антиишемическим действием»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смертности населения в развитых странах. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и её острые формы - инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия - имеют широкое распространение и отличаются высоким риском летального исхода.

Основная категория больных, у которых могут применяться метаболические препараты в рамках терапии ИБС - пациенты с резистентной формой заболевания, когда необходимо расширить возможности базовой терапии. Поэтому поиск препаратов, которые наряду с этиотропным обладают антиоксидантным и антиишемическим действием, актуален.

В Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии был синтезирован ряд соединений - производных бензойной кислоты, для которых в предварительных исследованиях выявлено специфическое действие на миокард. На основании данных, полученных при изучении фармакологической активности было отобрано наиболее эффективное соединение - 4-(З-оксо-З-этоксипропанамидо)бензойная кислота (ОЭПБК), сочетающее в себе антиишемическое действие и свойства антиоксиданта.

Безусловно актуальной оказалась разработка составов и технологии лекарственных средств для фармацевтической субстанции ОЭПБК.

Исследования субстанции ОЭПБК и разработка лекарственных средств (ЛС), обладающих свойствами метаболических корректоров и антиоксидантов, позволяют реализовать важнейшие задачи Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» в части импортозамещения и вывода на рынок инновационной продукции, выпускаемой отечественной фармацевтической и медицинской промышленностью.

Настоящее диссертационное исследование выполнено в рамках проведения научно-исследовательских работ по Государственному контракту Nol6.N08.12.1019 по теме: «Доклинические исследования инновационного лекарственного средства, на основе производного малоновой кислоты, обладающего антиоксидантным и антиишемическим действием на миокард».

Степень разработанности темы исследования

ОЭПБК является новой синтезированной в СПХФА фармацевтической субстанцией. Разработаны составы и технологии ЛС на её основе (таблетки, покрытые оболочкой, и

лиофилизат для приготовления раствора для инъекций). Проведена стандартизация субстанции ОЭПБК и ЛС на её основе.

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования являлась разработка составов, технологий и методик контроля качества таблеток, покрытых оболочкой, и лиофилизата для приготовления раствора для инъекций на основе ОЭПБК.

Задачи, решаемые для достижения поставленной цели:

1) исследование физико-химических, технологических и биофармацевтических свойств субстанции ОЭПБК;

2) стандартизация фармацевтической субстанции ОЭПБК, проведение валидации аналитических методик;

3) разработка состава и технологии таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой;

4) исследование влияния фармацевтических факторов на высвобождение ОЭПБК из таблеток;

5) стандартизация таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, проведете валидации аналитических методик;

6) разработка состава и технологии лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций;

7) стандартизация лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций, проведение валидации аналитических методик;

В) исследование стабильности фармацевтической субстанции ОЭПБК, таблеток, покрытых оболочкой, и лиофилизата на её основе и обоснование сроков их годности;

9) разработка проектов нормативной и технологической документации для фармацевтической субстанции (ФСП), таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой (ФСП, лабораторный регламент), лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций (ФСП, лабораторный регламент).

Научная новизна исследования

Впервые определены некоторые физико-химические и биофармацевтические свойства субстанции ОЭПБК: рКа, logP^ 1о° I), равновесная биофармацевтическая растворимость.

Экспериментально обоснованы состав и технология таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой. Прочность таблеток ОЭПБК обеспечивалась использованием клейстера

крахмально-сахарозного с добавлением твина-80. Распадаемость прочных таблеток ОЭПБК достигалась введением Полипласдона® ХЬ-10. Высвобождение ОЭПБК из таблеток достигалось введением соединений основного характера (натрия гидрокарбоната, 1\[-метилглюкамина, Ь -лизина, Ь-аргинина) в определённых соотношениях.

Новизна состава и технологии таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, подтверждена патентом Российской Федерации на изобретение №2545833 (Приложение 1).

Впервые получены твёрдые дисперсные системы (ТДС) с ОЭПБК. Установлено, что вид полимера-носителя влияет на размер и форму кристаллов ОЭПБК. В ТДС на основе виниловых полимеров (ПВП, сополимер винилпирролидона с винилацетатом (6:4)) образуются кристаллы меньшего размера и неправильной формы по сравнению с ТДС на основе производных целлюлозы или в отсутствии полимера, что способствует улучшению высвобождения ОЭПБК из таблеток.

Впервые показана возможность получения водорастворимой формы ОЭПБК в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций с рН 6,8-7,8. Методом ИК спектроскопии доказано, что ОЭПБК в кислотной форме имеет максимум поглощения при 1670- 1680 см"1, тогда как нейтральные комплексы ОЭПБК с аминоспиртами - при 1600 — 1610 см"1, так же, как и натриевая соль ОЭПБК. Таким образом, аминоспирты стабилизируют ионизированное состояние карбоксильной группы ОЭПБК при нейтральных значениях рН.

Теоретическая и практическая значимость работы, внедрение результатов

исследования

Выбраны параметры стандартизации фармацевтической субстанции ОЭПБК, разработаны методики её анализа и проведена их валидация.

Разработаны состав и технология таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой. Для нанесения плёночной оболочки на таблетки-ядра ОЭПБК целесообразно использование готовой композиции АБУАЬША® РгеЙегес! НБ с добавлением твина-80.

Выбраны параметры стандартизации таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, разработаны методики анализа и проведена их валидация.

Разработаны состав и технология лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций.

Выбраны параметры стандартизация лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций, разработаны методики анализа и проведена их валидация.

Исследованы стабильность фармацевтической субстанции ОЭПБК, таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций и обоснованы сроки их годности.

Разработаны проекты нормативной и технологической документации для фармацевтической субстанции ОЭПБК (ФСП), таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой (ФСП, лабораторный регламент), лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций (ФСП, лабораторный регламент).

Практическая значимость полученных в диссертационной работе новых результатов подтверждена актами об использовании результатов диссертационной работы в работе АО «Фармпроект» (Санкт-Петербург), в научно-исследовательской работе службы разработки ЗАО «ВЕРТЕКС» (Санкт-Петербург), в научно-исследовательской работе ФГБУ «Северо -Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» (Санкт-Петербург), актом о внедрении результатов в работу ООО «Фарма Ген» (Санкт - Петербург), актом об апробации результатов ООО «Химико-фармацевтические технологии» (Санкт-Петербург) (Приложение 2).

Полученные в диссертационной работе новые сведения включены в учебный процесс СПХФА (акты о внедрении результатов диссертационной работы в лекционный курс и практические занятия дисциплины «Технология готовых лекарственных средств» (разделы «Гранулирование в аппаратах псевдоожиженного слоя», «Таблетки, покрытые оболочками», «Вспомогательные вещества в производстве твёрдых лекарственных форм») по направлению подготовки 18.03.01 «Химическая технология» факультета промышленной технологии лекарств, в лекционный курс для интернов по специальности «Фармацевтическая технология» (раздел «Парентеральные лекарственные средства»), в лекционный курс для слушателей центра повышения квалификации специалистов, практических работников фармацевтической промышленности цикла «Современное производство инъекционных и инфузионных лекарственных форм с учётом правил ОМР» (раздел «Технология производства парентеральных растворов») (Приложение 2).

Методология и методы исследования

В исследовании использованы физические, физико-химические, химические, фармацевтико-технологические методы, в том числе микроскопия, потенциометрия, УФ и ИК спектроскопия, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газовая хроматография (ГХ). Обработка полученных результатов проводилась с использованием

современных компьютерных прикладных программ (Statistica 10.0, Microsoft Excel) с математическим планированием экспериментов.

Степень достоверности и апробация полученных результатов

Обоснованность и достоверность научных результатов и заключений подтверждается воспроизводимостью данных, использованием современных методов анализа, аттестованных средств измерений, статистической обработки и математического планирования экспериментов.

Основные результаты диссертационной работы представлены на III Международной научно-практической конференции студентов и молодых учёных «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства» (Белгород, 2013 г.); семинаре «Анализ лекарственных препаратов» 11-й международной выставки «Аналитика Экспо 2013» (Москва, 2013 г.); XX International scientific and practical conference of young scientists and students «Actual questions of development of new drugs», devoted to the 90th anniversary of doctor of science in pharmacy, professor D.P. Salo (Харьков, 2013 г.); III, IV Всероссийских научных конференциях студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2013, 2014 гг. ); I, II, III Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2013, 2014, 2015 гг.); научно-практической конференции с международным участием «Современные тенденции и перспективы развития фармацевтического образования и науки за рубежом» (Пермь, 2013 г.); научно-практической конференции с международным участием «Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление инновационного развития фармацевтической науки» (Пермь, 2014 г.); V Юбилейной Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2015 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

• исследования свойств фармацевтической субстанции ОЭПБК и определения параметров её стандартизации;

• разработка состава и технологии таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой;

• влияние фармацевтических факторов на биофармацевтические свойства таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, in vitro;

• разработка состава и технологии лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций;

• обоснование параметров стандартизации, сроков годности фармацевтической субстанции ОЭПБК, таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, и лпофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций.

Связь задач исследования с проблемных планом фармацевтических наук

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ СПХФА по направлению «Разработка технологий производства, методов анализа, стандартизации и фармакологической оценки новых или модифицированных фармацевтических субстанций и препаратов» (№ государственной регистрации - 01201252028) и в рамках проведения научно-исследовательских работ по Государственному контракту от 14 мая 2012 г. JVbl6.N08.12.1019.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов

Все этапы исследовательской работы по планированию и проведению экспериментов, анализу и интерпретации результатов, подготовке докладов и публикаций, составлению проектов нормативной и технологической документации, оформлению диссертационной работы проведены лично автором.

Степень личного участия автора в выполнении совместных работ составляет не менее

80%.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.04.01 - «Технология получения лекарств», а именно следующим областям исследований: п. 3 - разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм, п. 4 - исследования по изучению особенностей технологии получения готовых лекарственных форм из различных видов субстанций, сырья и вспомогательных веществ, п. 6 - исследование биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств их дизайн и изучение факторов, влияющих на биодоступность.

Публикации материалов исследования

По теме диссертации опубликованы 24 научные работы, из них 5 - в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК при Минобрнауки России.

Структура и объём работы

Материалы диссертационного исследования изложены на 225 страницах. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 57 рисунками, содержит 60 таблиц и 43 формулы. Список литературы включает 260 источников, из которых 75 - на иностранном языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современные технологические аспекты производства таблетпрованных препаратов

1.1.1 Гранулирование

Основными целями, которые достигаются гранулированием, являются улучшение технологических свойств таблетируемых масс (повышение сыпучести, насыпной массы, обеспечение прессуемости и др.) и однородности содержания компонентов [1-6].Сравнительная характеристика основных способов гранулирования представлена в табл. 1.1 [1-8].

Таблица 1.1 - Сравнительная характеристика методов гранулирования [3]

Метод гранулирования Характеристики частиц гранулята Характеристика процесса

В аппарате псевдоожиженного слоя (ПОС) Хорошая сыпучесть, прессуемость и однородность состава. Частицы гранулятов представляют собой относительно рыхлые, пористые агломераты размерами 0,2-2,5 мм, менее плотные, чем полученные методами продавливания и распыления, с меньшой насыпной массой Высокопроизводительный процесс, осуществляется в одном виде оборудования, снижает пылеобразование

Влажное гранулирование продав лив анием Хорошие технологические свойства: сыпучесть, прессуемость, однородность состава, плотность выше, чем у гранулятов, полученных в псевдоожиженном слое, высокая насыпная плотность, широкий диапазон размеров - от 0,1 до 2,0 мм Процесс многоэтапный, осуществляется на нескольких видах оборудования, длительный и трудоемкий. Материал испытывает длительное воздействие влаги, подвергается температурному воздействию в период сушки

Брикетирование, комп актирование Частицы гранулята имеют неправильную форму, плотные, с низкой пористостью и, как следствие, низкой распадаемостью. Высокое давление при получении способствует их большей плотности и меньшей водопроницаемости, в то время как время распадаемости пористых частиц гранулята меньше Целесообразно применять в том случае, когда невозможно применение влажного гранулирования: для гидролизующихся, термолабильных ЛВ

В смесителе-гранулягоре с высоким усилением сдвига (высокоскоростном грануляторе) Частицы гранулята с более ровной и плотной поверхностью, пылевая фракция адсорбируется на поверхности частиц Уменьшение количества гранулирующей жидкости, числа единиц оборудования, чем при гранулировании продавливанием, в некоторых случаюх рекомендуется фракционирование полученных гранулятов

Гранулят с высокой плотностью, низкой гигроскопичностью, относительно гладкой поверхностью, пылевая фракция отсутствует

Процесс можно проводить с применением жидкого или сухого связующего (в последнем случае не требуется сушки гранулята). Для округления цилиндрических гранул рекомендуется проведение _сферонизации._

1.1.2 Прессование

Современное оборудование для таблетирования представлено собственно таблеточными прессами и дополнительными видами оборудования. В настоящее время для производства малых и крупных серий применяются таблетные прессы двух типов: ударного (эксцентриковые) и ротационного [3, 4, 7].

Важными технологическими факторами процесса прессования являются: равномерность подачи таблетной массы, точность дозирования, влияние давления на изменение объёма (уплот нение) таблетируемого материала в матрице и на прочность таблетки на сжатие [3, 4, 7, 8].

Питатель-дозатор таблеточного пресса обеспечивает равномерную и полную загрузку матрицы таблетной массой. От его работы зависит однородность массы таблеток. Конструкция питателя-дозатора современных высокоскоростных таблетных прессов предусматривает не только гравитационную подачу, но и принудительную. Для материалов с невысокой сыпучестью она осуществляется с помощью перемешивающих и вибрационных устройств [3, 6,

7]-

При создании давления прессования важную роль играют прессующие ролики. От их работы зависит прочность и толщина таблеток, которые должны быть стандартными. Конструкция современных таблетных прессов предусматривает наличие двух роликов: для подпрессовки и прессования [3, 4, 7, 8].

Время, в течение которого ролики оказывают давление на пуансоны, называют контактным (dwell time). Поэтому, чем больше радиус прессующих роликов, тем большее количество пуансонов находится под ними и длительнее контактное время. Контактное время в совокупности с усилием прессования влияют на прочность, распадаемость, высвобождение таблеток [3, 4, 7, 8]. Так, при увеличении силы прессования прочность таблетки, как правило, возрастает. Однако при превышении определённого уровня прочность таблеток может снизиться, они будут расслаиваться [2- 4, 7, 8].

Следует учесть, что сжатие порошка может изменить кристаллическую структуру фармацевтической субстанции, тем самым привести к полиморфному переходу [3, 4].

1.1.3 Покрытие таблеток оболочками

С помощью современных материалов и технологий нанесения покрытий на таблетки (гранулы, пеллеты, капсулы) можно существенно изменить свойства ЛФ [3, 4, 9-14].

С развитием биофармации и с появлением на рынке синтетических ВВ актуализировалась возможность модификации высвобождения с помощью покрытий. Современные полимерные материалы существенно облегчают производство ЛФ с заданным профилем высвобождения ЛВ: пролонгированных, с отсроченным, рН-зависимым, пульсирующим [3, 4, 9, 13].

В зависимости от технологии нанесения различают: дражированные, плёночные и прессованные покрытия как указано в таблице 1.2 [3,9, 10, 12, 15].

Таблица 1.2 - Сравнительная характеристика методов нанесения покрытий [3, 14, 15]

Метод Преимущества Недостатки

Дражирование в обдукторах Простота оборудования и технологии. Способ пригоден для термолабильных фармацевтических субстанций Трудоемкость, длительность (до 12 часов и более), низкая химическая стабильность, подверженность микробной контаминации, масса ЛФ возрастает в 2 раза, толщина покрытия - до 2 мм, особые требования к геометрии таблеток-ядер: высота таблеток по центру должна быть не менее 25% диаметра таблетки; отсутствие резко выраженных краев, нанесение надписей на оболочку невозможно

Прессование с помощью таблетных прессов двойного прессования Не используется растворитель. Можно наносить сахарное и полимерное покрытие Существенное увеличение массы и размера таблеток, неравномерность покрытия по толщине, пористость покрытия, сложность конструкции и наладки машины, необходимость проведения дополнительной технологической операции гранулирования материала покрытий

Плёночное (полимерное) покрытие в коатерах Равномерные и плотные покрытия, малая масса (3-5% от массы ядра), хороший внешний вид, возможность нанесения печати, тонкая пленка покрывает рельеф таблетки, и поэтому есть возможность нанесения маркировки (логотипа) на таблетке Быстрота нанесения, масса ЛФ возрастает на 5-10%, таблетки-ядра должны быть механически прочными.

Плёночное (полимерное) покрытие в аппаратах ПОС Используют прочные двояковыпуклые ядра. Скорость подачи воздуха устанавливается индивидуально для таблеток разной формы и размера. С ростом температуры в камере и длительности процесса за счет пересушивания поверхностных слоев может увеличиваться истираемость таблеток. Наиболее устойчивы таблетки с формой, близкой к овалу. Для нанесения покрытий на таблетки рекомендуется применение аппаратов ПОС с насадкой Вюрстера. Для нанесения покрытий на гранулы используют аппараты с верхней форсункой

1.1.3.1 Вспомогательные вещества для плёночных покрытий

Помимо классических целей покрытий таких, как повышение стабильности ЛВ, улучшение внешнего вида, всё большее внимание уделяется созданию определенного профиля высвобождения ЛВ. В этом случае для выбора материала плёночной оболочки необходимо знать его биофармацевтические характеристики [3, 9, 10, 12-17].

Плёночные покрытия в зависимости от биофармацевтического задания можно разделить на две группы. Первая - покрытия, растворимые в воде (биологических жидкостях), не изменяющие биофармацевтических свойств препарата, вторая - покрытия, влияющие на характеристики высвобождения ЛВ, они могут обеспечивать модифицированное растворение (рН-зависимое или пролонгированное) или вообще не растворяться, или деградировать в физиологических условиях, создавать пролонгированное или контролируемое высвобождение ЛВ. Примеры материалов плёночных покрытий приведены в работах [3, 9, 10, 12, 14, 15].

Состав плёночного покрытия должен обеспечить баланс важнейших свойств: прочность, адгезия, эластичность, равномерный цвет и др. Выбранные характеристики плёночной оболочки обеспечиваются свойствами плёнкообразователя и ВВ [3, 9].

Пластификаторы повышают эластичность и гибкость плёнки, способствуют коалесценции микрокапель водных дисперсных систем, в качестве которых рассматриваются плёнкообразующие растворы, на поверхности таблетки, то есть способствуют образованию собственно плёнки. Положительным моментом является снижение температуры формирования плёнки при добавлении пластификаторов [3, 9, 11, 17].

Чаще используют водорастворимые пластификаторы такие, как глицерин, 1,2-пропиленгликоль, ПЭО с молекулярной массой 200 - 8000. К эффективным липофильным пластификаторам относят масло касторовое, триацетин, триэтилцитрат, фталаты [3, 4].

Введение пигментов в состав оболочек проводят их диспергированием в растворах полимеров. ПАВ способствуют разъединению частиц пигментов, и тем самым, обеспечивают удовлетворительные потребительские свойства, устраняют слеживание, пыление, облегчается диспергирование. Материалы для окрашивания ЛФ выпускают в форме легко диспергируемых порошков или паст [3, 4].

Основным требованием к функциям красящих агентов является то, что в процессе хранения окраска готового продукта не должна изменяться. Ее устойчивость зависит не только от вида красителя, но и от свойств остальных ингредиентов и возможного взаимодействия с ними. Концентрация пигментов в покрытии может достигать 30%. Как правило, соотношение между полимером и пигментом (диоксид титана, оксиды железа) составляет 2:1, а в случае применения алюминиевых лаков - от 2:1 до 2,5:1 [3].

1.1.3.2 Технологические аспекты нанесения плёночной оболочки

Количество полимера плёночной оболочки таблеток зависит от целей нанесения [3, 14].

Параметры нанесения и качество покрытия определяются вязкостью и дисперсностью наносимой состава оболочки. Обычно при нанесении состава критическая вязкость составляет около 300 сПз [3]. Температура стеклования плёнкообразующего полимера влияет на характеристики пленки (твёрдость, прочность, жёсткость, стойкость к истиранию), а также на вязкость раствора, испарение растворителя, скорость сушки, адгезии. Если высыхание оболочки проиходит при температуре ниже минимальной температуры стеклования, то покрытие получается прерывистым и растрескивается [3, 14, 15].

Важным технологическим фактором является бесперебойная работа форсунок. Качество покрытия определяется размером факела распыла, дисперсностью капель, расстоянием от форсунки до материала, а также скоростью подачи материала покрытия; медленная скорость нанесения даёт, как правило, более плотную плёнку [3, 17-20].

Наиболее часто встречающийся дефект при нанесении плёночных покрытий - ломка краёв таблеток. Причиной могут служить трещины на гранях, несоответствующая прочность плёнки и таблеток, условия нанесения, хрупкость таблетки-ядра. Расположение форсунок оказывает влияние на течение процесса (табл. 1.3) [3, 14, 17-20].

Таблица 1.3 - Сравнительные характеристики использования аппаратов ПОС с верхним,

нижним и аксиальным расположением форсунок [3, 14]

Распыление сверху («top spray») Распыление снизу с применением насадки Вюрстера Тангенциальное распыление (по касательной)

В результате образуется плёнка с относительно пористой структурой. При контакте капель с встречным потоком воздуха происходит повышение их вязкости, что может негативно повлиять на качество распределения по поверхности. Применимо для покрытия частиц небольшого размера: гранул, микротаблеток, получения микрокапсул. Относительно равномерное время пребывания всех частиц в зоне нанесения покрытий обеспечивает однородность покрытия. Поскольку сопло находится непосредственно в продукте и распыляет в том же направлении, предотвращается преждевременное изменение вязкости капель плёнкообразующей суспензии. В результате процесс воспроизводим, полученное покрытие -высокого качества. Метод пригоден для покрытия таблеток. Равномерное движение слоя обеспечивается роторным диском, что гарантирует равное время пребывания продукта в зоне распыления. Плёнкообразующая суспензия распыляется в направлении движения слоя, форсунка находится во вращающемся продукте. Качение частиц по поверхности ротора обеспечивает повышение силы их разделения, за счет чего предотвращается агломерация. Однако высокая кинетическая энергия несколько усложняет нанесение покрытий на малые частицы и может привести к разрушению крупных несферических частиц. Процесс рекомендуется для нанесения плёночных покрытий на пеллеты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Теслев Андрей Александрович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lipsanen, Т. Process analytical technology approach on fluid bed granulation and drying -identifying critical relationships and constructing the design space / Tanja Lipsanen // Academic dissertation, Dissertationes bioscientiarum molecularium Universitatis Helsingiensis in Viikki, Helsinki, 2008,- 59 p.

2. Ondari, С. O. Some studies of the formulation and evaluation of tablets with special reference to direct compression sugars / Clive Ongeri Ondari // A dissertation submitted in partial fulfillment of the requirements for the degree of doctor of philosophy in pharmaceutical sciences. University of Rhode Island, 1984. - 177 p.

3. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / под ред. Быковского С.Н., Василенко И. А., Дёминой Н.Б. [и др.] - М.: Изд-во Перо, 2015. -472 с.

4. Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В. [и др.]. Фармацевтическая технология. Твёрдые лекарственные формы / под ред. С.А. Кедика. - М.: Изд-во ИФТ. - 2011. - 662с.

5. Могилюк, В. Практические аспекты трансфера технологии производства таблеток: влажная грануляция в псевдоожиженном слое /В. Могилюк, Е. Резцов //Фармацевтическая отрасль.-2010. - №5 - С.84-88.

6. Белоусов, В.А. Влияние качества гранулята на технологические параметры таблетируемых материалов (обзор) / В.А. Белоусов // Хим.-фарм. журнал. - 1981. - №12. - С. 76-80.

7. Tousey, М. D. Optimal tablet press operation: machine versus granulation / M.D. Tousey // Pharmaceutical Technology - 2002. -№1. - P.52-60.

8. Tousey, M. D. The Granulation Process 101: Basic technologies for tablet making /M.D. Tousey // Pharmaceutical Technology. -2002 . -№1. - P.8-13.

9. Алексеев К.В., Грицкова И.А., Кедик С.А. Полимеры для фармацевтической технологии / под ред. С.А. Кедика. -М.: Изд-во ИФТ. -2011. -511 с.

10. Чернобаева, М.В. Плёночные покрытия пероральных лекарственных форм / М.В. Чернобаева, Салим Хусам, С.А. Скатков [и др.] // Фармация. - 2010. - №8. - С.45-51.

11. Карбовская, Ю.В. Комплексный подход к разработке составов плёночных покрытий таблеток /Ю.В. Карбовская, Е.В. Флисюк // Научные ведомости Бел ГУ. Серия. «Медицина. Фармация». - 2012. - № 10 (129). - С. 184-189.

12. Флисюк, Е.В. Современный рынок вспомогательных веществ для плёночных защитных покрытий / Е.В. Флисюк, Ю.В. Карбовская, А.А. Парипса // Ремедиум. 2012. № 1. С.36-39.

13. Чурсина, Е.А. Пролонгированные твёрдые лекарственные формы / Е.А. Чурсина // Медицинский бизнес. -2008. -№ 2. - С.68-71.

14. Aulton M., Cole G., Hogan J. Pharmaceutical coating technology, Taylor & Francis, 1995.-504 p.

15. Encyclopedia of pharmaceutical technology / ed. by James Swarbrick, Informa Healthcare, 2007. -4372 p.

16. Тенцова, А.И. Современные биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ/ А.И. Тенцова, О.И. Терёшкина, И.П. Рудакова // Фармация. -2012-№7. - с.3-6.

17. Tousey, М. D. Tablet coating basics / M.D. Tousey // CSC Publishing. Tablets & Capsules. -2010,-4 p.

18. Флисюк, E.B. Сравнительный анализ аппаратуры для нанесения покрытий на таблетки / Е.В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - № 10. - С.35-38.

19. Флисюк, Е.В. Исследование нанесения плёночных покрытий на таблетки в аппаратах барабанного типа -«coater» /Е.В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - № 11. - С.46-48.

20. Флисюк, Е.В. Исследование процесса образования дефектов на поверхности таблеток при нанесении покрытий / Е.В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - № 10. -С.31-33.

21. Salman A. D., Hounslow М., Seville J.Р.К. Granulation. Handbook of powder technology (Vol. 11), Elsevier, 2006.-1402 p.

22. Шахтшнейдер, Т.П. Влияние механических воздействий на физико-химические свойства лекарственных веществ : дисс. ... д. хим. н. / Т. П. Шахтшнейдер ; Институт химии твёрдого тела и механохимии СО РАН (Новосибирск). - Новосибирск, 2013. - 297 с.

23. Руководство по инструментальным методам исследований при разработке и экспертизе качества лекарственных препаратов / под ред. Быковского С.Н., Василенко И.А., Харченко М.И. [и др.] -М.: Изд-во Перо, 2014-656 с.

24. Чижова, Д. А. Высвобождение веществ из твёрдых дозированных лекарственных форм / Д.А Чижов, Н.Д. Бунятян, Г.Ф. Василенко // Фармация. - 2008. -№ 2. - С.50-52.

25. Давыдова, К.С. Тест «Растворение» в контроле качества лекарственных средств / К.С. Давыдова, Ю.И. Кулинич, И.Е. Шохин // Ремедиум. - 2010. - № 5. - С. 42.

26. Головенко, Н.Я. Биофармацевтическая классификационная система - экспериментальная модель прогнозирования биодоступности лекарственных средств / Н.Я Головенко, И.Ю. Борисюк // Биомедицинскаяхимия-2008. -№4 -Т.54.-с.392-407.

27. Конюшкова, А.Н. Обзор требований к исследованию биоэквивалентности генерических лекарственных средств, требования FDA / А.Н. Конюшкова, А.Ю. Савченко, Г.В. Раменская [и др.]//Ремедиум. 2011. №5. с.54-77.

28. Давыдова, К. С. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств / К.С. Давыдова, И.Е. Шохин, Г.В. Раменская [и др.] // Ремедиум.-2010. - №7.-С.36-38.

29. Раменская, Г.В. Биофармацевтическая классификация жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств / Г.В. Раменская, А.Ю. Савченко, И.Е. Шохин [и др.] // Фармация. -

2011. - № 5. - С.3-11.

30. Давыдова, К.С. Оценка эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств / К.С Давыдова // Фармация. - 2011. - № 3. - С.51 -54.

31. Зинин, Н.Н. Использование теста «Растворение» для оценки препаратов-дженериков лоратадина /Н.Н. Зинин, О.С. Кузнецова // Фармация. - 2012. - № 2. - С.3-5.

32. D'Souza, S.S. Workshop on the role of dissolution in QbD and drug product life cycle: A Commentary / S.S. D'Souza, R. Lozano, S. Mayock et al. // DissolutionTechnologies. - 2010. -No.ll. -P. 41-45.

33. Leuner, C. Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions / C. Leuner, J. Dressman // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2000. - Vol. 50. - P. 47-60.

34. Mohanachandran, P.S. Enhancement of solubility and dissolution rate: An overview / P.S. Mohanachandran, P.G. Sindhumol, T.S. Kiran// Pharm. Glob. (Int. J. Comprehensive Pharm.). - 2010. -Vol. 1, № 4. - P. 1-10.

35. Water-insoluble drug formulation / ed. by Ron Liu. - Boca Raton: CRC Press, 2008.-688 p.

36. Алексеев, К. В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К. В. Алексеев, Н. В. Тихонова, Е. В. Блынская [и др.] // ВНМТ. -

2012,- №4,- С.43-47.

37. Avdeef, A. Absorption and drug development : solubility, permeability, and charge state / Alex Avdeef. Hoboken, N.J. : Wiley-Interscience, 2003. - 287 p.

38. Humphrey Moynihan, Abina Crean. Physicochemical Basis of Pharmaceuticals. OUP Oxford, 2009.-296 p.

39. Gowthamarajan, K. Dissolution testing for poorly soluble drugs: a continuing perspective / K. Gowthamarajan, S.K.Singh // Dissolution Technologies. - 2010. - Vol. 17, is.3. - P. 24 - 32.

40. Алеева, Г.Н. Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов (обзор) / Алеева Г.Н., Журавлева М.В., Хафизьянова Р.Х. // Хим.фарм. журн. - 2009. - №4. - С. 51-53.

41. Takano, R. Oral absorption of poorly water-soluble drugs / R. Takano, K. Sugano, A. Higashida // Pharmaceutical Research. - 2006. -Vol. 23, No. 6.

42. Теслев, А. А. К вопросу применения твёрдых дисперсных систем для улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных средств / А.А. Теслев // Фармацевтические технологии и упаковка. - №2. - 2014. - С.32-35.

43. Краснюк, И.И. Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твёрдых дисперсий : автореф. дисс. ... д. фарм. н. : 14.04.01, 14.04.02 / И.И. Краснюк. - М.-2010. - С.48.

44. Тенцова, А.И. Твёрдые дисперсные системы в фармации/ А.И. Тенцова, А.Е. Добротворский //Фармация. -1981. -№2. - с.65-69.

45. Фолькер, Бюлер. Коллидон®. Поливинилпирролидон для фармацевтической промыпшениости / под ред. д. фарм. н. К.В. Алексеева. - 6-е изд. - 2001. - 310 с.

46. Sekikava, Н. Formulation studies of a poorly water-soluble drug in solid dispersions to improve biovailability / H. Sekikava, M. Nakano, T. Arita // Chem. Pharm. Bull. - 1979. - Vol.27. - P. 1223-1230.

47. Chiou, W.L. Pharmaceutical applications of solid dispersions / W.L. Chiou, S. Riegelman //J. Pharm. Sci. - 1971. - Vol. 60. - P. 1281-1302.

48. Craig, D.Q.M. The mechanism of drug release from solid dispersions in water-soluble polymers/D.Q.M. Craig// Int. J. Pharm. - 2002. - Vol. 231. - P. 131-144.

49. Corrigan, O.I. Mechanisms of dissolution of fast release solid dispersions / O.I. Corrigan// Drug Dev. Ind. Pharm. - 1985. - Vol. 11. - P. 697-724.

50. Метелева, E.C. Механохимическое получение и фармакологическая активность водорастворимых комплексов арабиногалактана и лекарственных веществ / Е.С. Метелева, А. В. Душкин, Т.Г. Толстикова [и др.] // Изв. АН. Сер. хим. - 2008. - № 6. - С. 1274-1283.

51. Воскобойникова, И.В. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса / И. В. Воскобойникова , С.Б. Авакян ,Т.А. Сокольская [и др.] // Химик о-фармацевтический журнал. -2005. - №1.- с.22-28.

52. Rowe, R.C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th ed./ R.C. Rowe, P.J. Sheskey, M.E. Quinn // Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association (London, Chicago). - 2009. -907

53. Астахова, A.B. Современные технологии лекарственных форм: получение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с циклодекстринами (обзор) / А. В Астахова, Н.Б. Дёмина // Химико-фармацевтический журнал. -2004. - № 4. - С.46-49.

54. Adessi, С. Strategies to improve stability and bioavailability of peptide drugs / C. Adessi, C. Sotto // Frontiers Med Chem.- 2004,- 1,- P. 513-27.

55. Воскобойникова, И.В. Применение супердезинтегрантов в твёрдых дозированных лекарственных формах / И. В. Воскобойникова, С.Б. Авакян, Т.А. Сокольская [и др.] // Фармация. -2005. -№2.-С. 35-37.

56. Shihora Н., Panda S. Superdisintegrants, Utility in Dosage Forms: A Quick Review / H. Shihora, S. Panda 11JPSBR. 2011. Vol. 1, Iss. 3. P.148-153.

57. Khairnar, D. A. Superdisintegrants: an emerging paradigm in orodispersible tablets / Dhiraj A. Khairnar, Sanjay P. Anantwar, Chetan S. Chaudhari, Pravin A. Shelke. // International Journal of

Biopharmaceutics. - 2014 - 5(2). -P. 119-128.

58. Bhowmik, D. Emerging trends of disintegrants used in formulation of solid dosage form / D. Bhowmik, B. Chiranjib, J. Yadav et al. //Scholars Research Library. 2010. -2(1). - P.495-504.

59. Saharan, V. A. Dissolution Enhancement of Drugs. Part I: Technologies and Effect of Carriers / Vikas A Saharan, Vipin Kukkar, Mahesh Kataria et al.// International Journal of Health Research, 2009. -2(2). -P.107-124 (e222p3-20).

60. Ahuja N. Studies on dissolution enhancement and mathematical modeling of drug release of a poorly water-soluble drug using water-soluble carriers / N. Ahuja, O.P. Katare, B. Singh // Eur J Pharm Biopharm .- 2007/ -№ 65. - P.26-38.

61. Amidon G.L. A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability / G.L. Amidon, H. Lennernas, V.P. Shah et al. // Pharm Res. -1995. -№12. - P.413-420.

62. Фицпатрик, Джон. Влияние супердезинтегрантов на немедленное высвобождение / Джон Фицпатрик // Фармацевтическая отрасль. - 2011. - №4 (27). - С. 106-107.

63. Баласубраманиам, Джагдиш. Влияние дезинтегрантов быстрого действия на скорость растворения твердых лекарственных форм перорального применения / Джагдиш Баласубраманиам, Тим Би // Фармацевтическая отрасль. - 2010. - №4 (21). - С. 92-99.

64. Супердезинтегрант Polyplasdone®. Обзор продукта. Техническая информация фирмы ISP (Швейцария).

65. Robert О. Williams III, Alan В. Watts, Dave A. Miller. Formulating poorly water soluble drugs, Springer Science & Business Media, 2011.-648 p.

66. Visavarungroj, N. Crosslinked starch as a disintegrating agent / N.Visavarungroj, J. Herman, J. P. Remon// International Journal of Pharmaceutics. - 1990. - Vol. 62. -N 2-3. -P. 125 - 131.

67. Теслев, А.А., Кузнецова, Е.Д. Распадаемость таблеток антгшшемических лекарственных препаратов и современные дезинтегранты / Тез. докладов III Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация -потенциал будущего», Санкт-Петербург, 25-26 апреля 2013 г. - СПб.: Изд-во СПХФА, 2013,- С. 137-138.

68. Могилюк, В. Тест «растворение» для твёрдых лекарственных форм / В. Могилюк // Фармацевтическая отрасль. -2015. - № 2 (49)- С.56-59.

69. Волкова, Е.А. Изучение кинетики растворения малорастворимого ЛС (нифедипина) в биорелевантных средах / Е.А Волкова, Г. В. Раменская, И.Е. Шохин [и др.] //Биофармацевтический журнал. 2011. №6. С.37-41

70. Шохин, И.Е. Важнейшие биофармацевтические свойства лекарственных веществ на стадии абсорбции в ЖКТ / И. Е. Шохин, Ю.И. Кулинич, Г.В. Раменская [и др.] // Химико-

фармацевтический журнал,- 2011.-.Т. 45.-№ № 7. -С.37-40

71. Теслев, A.A. Использование технологии лиофилизации в производстве лекарственных препаратов / A.A. Теслев, В.А. Вайнштейн // Архимедъ - научно-практический журнал. - 2015. - №4. - С. 26-30.

72. Tang, Xiaolin (Charlie) Design of freeze-drying processes for pharmaceuticals: practical advice / Xiaolin (Charlie) Tang, M.J. Pikal // Pharmaceutical Research. - 2004. - № 2. - C. 191-200.

73. Энде Д. Дж. Производство лекарственных средств. Химическая технология от R&D до производства : пер с англ. / Дж. Д. Энде; под ред. В. В. Береговых . - СПб.: ЦОП «Профессия», 2015. - 1280 с.

74. Семенов, Г.В. Выбор режимов замораживания и сублимационной сушки термолабильных объектов / Г. В. Семенов, Н. В. Шейн, T. J1. Троянова // Известия вузов. Пищевая технология. -2002,- №5-6,- С.38-41.

75. Некрылова, Т.И. Анализ основных направлений развития техники и технологии вакуум-сублимационного обезвоживания / Т. И. Некрылова, Д. Тарик , А. С. Шахов [и др.]// Успехи современного естествознания. - 2012,- №6. -С. 143.

76. Семенов, Г.В. Сушка термолабильных продуктов в вакууме - технология XXI века / Г. В. Семенов, Г. И. Касьянов // Известия вузов. Пищевая технология . -2001.- №4. -С.5-13.

77. Jennings, Т.А. Lyophilization: introduction and basic principles, Plenum Press Denver, 1999.

78. Лиофилизаторы MARTIN CHRIST: надежная и быстрая сублимационная сушка / Фармацевтическая отрасль. - №5 (22). - 2010. - С.48-52.

79. Сублимационные установки Tofflon: качество, индивидуальные решения, доступность // Промышленное обозрение,- 2009,- №5 (16) - С.44-47.

80. Кретов, И.Т. Реализация оптимальных режимов процесса сублимационной сушки в установках непрерывного действия / И. Т. Кретов, А. А. Шевцов, С. В. Шахов [и др.] // Известия вузов. Пищевая технология . 1997. - №6,- С. 51-53.

81. Клочкова, Т.И. Организация, масштабирование и оптимизация производства лиофилизированных препаратов / Т. И. Клочкова, 3. С.Шпрах // Российский биотерапевтический журнал . -2006. -№3. - С. 115-122.

82. Аршинова, О.Ю. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации лекарственных препаратов / О. Ю. Арпшнова, Н. А. Оборотова, Е. В. Санарова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - №1 (2). - 2013,- С.20-24.

83. Pramanick, S. Excipient selection in parenteral formulation development / S. Pramanick, D. Singodia, V. Chandel // Pharma Times. -2013,- Vol. 45 - No. 3. P.65-77.

84. Семенов, Г. В.. Интенсификация процессов вакуумной сушки жидких и пастообразных материалов / Г. В. Семенов, Г. Д. Шабетник // Известия вузов. Пищевая технология. -2002. -

№4. -С.39-43.

85. Ермолаев, В.В. Анализ кинетики обезвоживания препарата «бифидумбактерин» / В.В. Ермолаев, И.Ю. Алексанян, А.В. Ревина // Вестник АГТУ .- 2008,- №2,- С.211-214.

86. Сидоров, Ю. И. Лабораторные и пилотные лиофильные сушилки периодического действия в биотехнологии / Ю. И. Сидоров // Biotechnol. Acta .- 2012. -№5. - С.009-016.

87. Tretyakov Yu.D., Oleinikov N.N., Shlyakhtm О. A. Cryochemical Technology of Advanced Materials. - London: Chapman & Hall, 1997,- P. 72-126.

88. Шабанов, И. E. Интенсификация процесса криосублимационного фракционирования водных растворов лекарственных препаратов / И. Е. Шабанов, А. В. Жучков, А. А. Андреев [и др.] //Вестник ВГТУ,- 2011. -№8. -С.43-46.

89. Лашков, В. А. Обзор направлений использования эффекта, возникающего при понижении давления парогазовой среды / В. А. Лашков, С. Г. Кондрашева II Вестник Казанского технологического университета. - 2011. -№16. -С. 210-215.

90. Могилюк, В. Аспекты лиофилизационной сушки водных растворов / В. Могилюк // Фармацевтическая отрасль. - 2014. - № 5 (46). - С.46-53.

91. Sadikoglu, Н. Optimal control of the primary and secondary drying stages of bulk solution freeze drying in trays / H. Sadikoglu, О. К. Crasser//Drying Technology. - 1998. -№16.-p. 399 -431.

92. MacKenzie, A. P. Basic principles of freeze-drying for pharmaceuticals / A. P. MacKenzie // Bulletin of the parenteral drug association.- 1966.-№20. -p. 101 - 129.

93. Liapis, A. I. Research and development needs and opportunities in freeze- drying / A. I. Liapis, M. J. Pikal et al. // Drying Technology.-1996.- №14,- p. 1265 - 1300.

94. Louis R., Freeze-Drying / Lyophilization of pharmaceutical and biological products // ed. by Rey L., CRC Press, 2010.-584 p.

95. Williams, N. A. The effects of cooling rate on solid phase transitions and associated vial breakage occuring in frozenmannitol solutions / N. A. Williams, Y. Lee, G. P. Polli et al. // J. Parent. Sci. Tech.-1986.-№40.-p. 135-141.

96. Williams, N. A. The lyophilization of pharmaceuticals: A Literature review / N. A. Williams, G. P. Polli 11 J. of Par. Sci. & Tech.- 1984.-№38.- 48 p.

97. Wells, J. I. Pharmaceutical preformulation: The physicochemical properties of drug substances, Halsted Press, New York, 1988.

98. Geidobler, R. Controlled ice nucleation in the field of freeze-drying: fundamentals and technology review / R. Geidobler, G. Winter// Eur J Pharm Biopharm. -2013.-№ 85(2).-p.214-222.

99. Chouvenc, P. Experimental study of the impact of annealing on ice structure and mass transfer parameters during freeze-drying of a pharmaceutical formulation / P. Chouvenc, S.Vessot, J.Andrieu // PDA J Pharm Sci Technol.-2006.-№ 60(2).- p.95-103.

100. Pikal, M. J. The collapse temperature in freeze-drying: Dependence on measurement methodology and rate of water removal from the glassy state /M.J. Pikal, S. Shah // Int. J. Pharm. -1990.-№ 62.-p. 165- 186.

101. Meredith, P. Freeze-drying: In situ observations using environmental scanning electron microscopy and differential scanning microscopy / P. Meredith, M. D. Athene, S. Payne Robin // J. Pharm. Sci.- 1996.-№85.-p. 631 -637.

102. Оборотова H.A. Разработка инъекционных лекарственных форм цитостатиков с использованием растворимого поливинилпирролидона / Н.А. Оборотова, З.С. Шпрах, В.Л. Багирова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - № 5. - С. 39-43.

103. Арпшнова, О.Ю. Особенности лиофилизации липосомальных лекарственных препаратов (обзор) /О.Ю. Арпшнова, Е.В. Санарова, А.В. Ланцова, Н.А. Оборотова. // Хим. - фарм. журнал. -2012. -№ 4.-С. 29-34.

104. Xiang, J.. Investigation of freeze-drying sublimation rates using a freeze-drying microbalance technique / J. Xiang, J.M. Hey, V. Liedtke et al.// Int J Pharm.-2004.-Vol.26, iss. 279(1-2).- p.95-105.

105. Теслев, А.А. Технологические особенности использования лиофилизации для улучшения растворимости фармацевтических субстанций / А.А. Теслев / Сб. материалов III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 10-11 ноября 2015 г. - СПб.: Изд-во СПХФА, 2015. - С.450-455.

106. Богданова Е.Г. Разработка методов получения дисперсных фаз с использованием клатратообразования в системах «вода - органический растворитель» /Е.Г. Богданова // дисс. ... канд. хим. наук. - Новосибирск. - 2014. - 120 с.

107. Те Вооу, М. P. W. М. Evaluation of the physical stability of freeze-dried sucrose - containing formulations by differntial scanning calorimetry / M. P. W. M. Те Вооу, R. A. De Ruiter; A. L. J. De Meere // Pharm. Res.-1992,- №9.-p. 109 - 114.

108. Юсковец B.H., Яковлев И.П., Наркевич И.А. Патент RU 2515245 (С1), Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты, 2014.

109. Теслев, А. А. Синтез, строение, физико-химические свойства и методы анализа новой фармацевтической субстанции - 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо)бензойной кислоты / И.П. Яковлев, В.Н. Юсковец, А.Б. Зеленцова [и др.] // В мире научных открытий. - 2014. - №12 (60). -С.90-117.

110. Государственная фармакопея Российской Федерации. Ч. 1. Изд. 12-е. М.: Изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008,- 704 с.

111. Арзамасцев, А.П. Современное состояние проблемы применения ИК-спектроскопии в фармацевтическом анализе лекарственных средств / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, А.В. Титова//Хим.-фарм. журн. - 2008.-Т. 42. -№ 8. - С. 47-51.

112. Чекрышкина, JI.А. Инструментальные методы в фармацевтическом анализе / JI.A. Чекрышкина, Н.И. Эвич. Пермь, 2009. - 210 с.

113. Преч, Э. Определение строения органических соединений / Э. Преч, Ф. Бюльман, К. Аффольтер. -М.: Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 438 с.

114. Арзамасцев, А. П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ / А.П. Арзамасцев. -М.: Медицина, 1981. - 176 с.

115. Дормидонтов, Ю.П. Методы УФ, ИК и ЯМР спектроскопии и их применение в органической химии: учеб. пособие по спецкурсу / Ю.П. Дормидонтов. - Пермь, 2008. - 154 с.

116. Гэд Ш.К. Производство лекарственных средств. Контроль качества и регулирование. Практическое руководство : пер. с англ. / Ш.К. Гэд и др. ; под ред. В.В. Береговых. - СПб.: ЦОП «Профессия», 2013.-960 с.

117. Карташов, B.C. Современное состояние и перспективы использования спектроскопии ЯМР в фармацевтическом анализе /B.C. Карташов // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 30. - № 5. - С. 59-62.

118. Лаваньини И., Маньо Ф., Сералья Р., Тральди П. Количественные методы в масс-спектрометрии. М.: Техносфера, 2008. 176 с.

119. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. Шаршунова, Ч. Михалей, В. Шварц. -М.: Мир, 1980.-621 с.

120. Сенов, П.Л. Использование хроматографии в тонком слое для количественной оценки и определения чистоты лекарственных средств / П.Л. Сенов, В.Е. Чичиро, З.П. Костепникова // Фармация. - 1973. -№1. - С. 76.

121. Кирхнер, Ю. Тонкослойнаяхроматография/ Ю. Кихнер. -М.: Мир, 1981. -805 с.

122. Костарной, A.B. Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии для анализа многокомпонентных лекарственных средств /A.B. Костарной, Г.Б. Голубицкий, Е.М. Басова, Е.В. Будко, В.М. Иванов // Журнал аналитической химии. - 2008. - Т. 63. - № 6. - С. 566-580.

123. Краснов, Е.А. Современные хроматографические методы (ГЖХ, ВЭЖХ) в фармацевтическом анализе / Е.А. Краснов, A.A. Блинникова. Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2006. - 154 с.

124. Чекрышкина, JI.A. Хроматографические методы в фармацевтическом анализе. Краткие теоретические основы и практическое применение / JI.A. Чекрышкина, Н.И. Эвич. Пермь, 2003.

62 с.

125. Рейхарт, Д.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Д.В. Рейхарт, Г.И. Барам, Е.Д. Гольдберг, Р.У. Хабриев, В.А. Хазанов // Фарматека. - 2005. - № 2. - С. 77-78.

126. Рудаков, О.Б. Спутник хроматографиста. Методы жидкостной хроматографии. / О.Б. Рудаков, И.А. Востров, C.B. Федоров, A.A. Филиппов, В.Ф. Селеменев, A.A. Приданцев. Воронеж: Водолей. 2004. - 528 с.

127. Стыскин, E.J1. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. - М.: Химия, 1986. - 288 с.

128. Шатц, В. Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография: Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии / В.Д. Шатц, О.В.Сахартова. Рига: Зинатне. 1988.-390 с.

129. Яшин, Я.И. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы / Я.И. Яшин, А.Я. Яшин// Рос. хим. журн. - 2003. - T. XL VII. - № 1. - С. 64-79.

130. Садек, П. Растворители для ВЭЖХ / П. Садек. - М: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2006. -704 с.

131. Эпштейн, H.A. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) / H.A. Эпштейн // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38. - № 4. - С. 40-56.

132. Эпштейн, H.A. О требованиях к пригодности хроматографической системы при контроле качества лекарственных субстанций и препаратов методом ВЭЖХ / H.A. Эпштейн, C.B. Емшанова // Хим.-фарм. журн. - 2008. - № 11. - С. 34-40.

133. Хроматография. Практическое приложение метода. В 2-х ч. [Пер. с англ.] / [Под ред. Э. Хефтмана]. М.: Мир, 1986. 4.1. 336 с.

134. Bidlingmeyer, В.A. Practical HPLC Methodology and applications, New York, John Wiley & Sons, Inc., 1992,-452 p.

135. Царев, H.И. Практическая газовая хроматография / Н.И., Царев, В.И. Царев, И.Б. Катраков. Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2000. - 156 с.

136. Гиошон, Ж. Гийемен К. Количественная газовая хроматография для лабораторных анализов и промышленного контроля / Ж. Гиошон, К. Гийемен. - М.: Мир, 1991. Ч. 1. - 535 с.

137. Гольберт, К.А. Введение в газовую хроматографию / К.А. Гольберт, М.С. Вигдергауз. - М.: Химия, 1990. -352 с.

138. Сычев, К.С. Подготовка пробы в газовой и жидкостной хроматографии. M.: КОКОРО, 2012. 160 с.

139. Яшин, Я.И. Газовая хроматография / Я.И. Яшин, Е.Я. Яшин, А.Я. Яшин. - М.: Транслит, 2009.-528 с.

140. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований / А. Альберт, Е. Сержент. М.: Химия, 1964. 180 с.

141. Виноградова, E.H. Методы определения концентрации водородных ионов. - М.: Изд-во МГУ, 1956.- 155 с.

142. Бейтс, Р. Определение рН. / пер. с англ. / под ред. Б.Н. Никольского и М.М. Шульц. - М.: Химия, 1968. -393 с.

143. Фомин, П.А. Исследование бактерицидных ионообменных сорбентов / П.А. Фомин, Ю.А. Лейкин, Т. А. Черкасова i i Успехи в химии и химической технологии. T. XXII. -2008. - №13 (93). - С.10-14.

144. Зевацкий, Ю. Э. Современные методы оценки констант ионизации органических соединений в растворах / Ю. Э. Зевацкий, Д. В. Самойлов i i Журнал органической химии. -2011. - Т. 47, вып. 10. - С. 1423-1444.

145. Зевацкий, Ю. Э. Экспериментальная проверка результатов расчётов констант диссоциации органических соединений в неводных средах / Ю. Э. Зевацкий, Д. О. Рузанов, Д. В. Самойлов // Журнал общей химии. - 2009. - Т. 79,вып. 9. - С. 1533-1537.

146. Kujawski, J. Prediction of log P: ALOGPS application in medicinal chemistry education / J. Kujawski, M. K. Bernard, A. Janusz, W. Kuima i i Journal of Chemical Education. - Is. 89. - 2012. -P.64-67.

147. Чернышева, О.С. Распределение фенола и его производных в системе вода-1-октанол / О.С. Чернышева, А.С. Власенко, А.Ю. Куликов [и др.]. i i Bíchhk Харювського Нацюнального Ушверситету. - 2005. - №669. Xínúx. - Вии. 13(36). - С. 139-144.

148. Avdeef, A. pH-Metric log P. Part 1. Difference plots for determining ion-pair octanol-water partition coefficients of multiprotic substances / A. Avdeef// Quant. Struct-Act. Relationships.- 1992,-№ ll.-p.510-517.

149. Clarke, F.H. Ionisation constants by curve fitting, application to the determination of partition coefficients / F.H. Clarke II J.Pharm.Sci ,-1984.-№73.-p. 226-230.

150. Lipinski C. A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C.A. Lipinski, F.Lombardo, B.W. Dominy et al.// Adv. Drug Delivery Rev.- 1997. -№23(1-3).-p. 3-25.

151. Шохин, И.Е. Методы прогнозирования кишечной проницаемости лекарственных веществ с применением компьютерного моделирования /И.Е. Шохин, Г. В. Рамен екая // Биомедицина. -2011. - №2.-с.35-40.

152. Шохин, И.Е. Определение равновесной биофармацевтической растворимости на примере субстанции пироксикама / И. Е. Шохин [и др.] // Биофармацевтический журнал, 2011. т.Т. 3,N № 3.-С.39-42.

153. Ярушок, Т. А. Оценка биофармацевтической растворимости (в условиях, моделирующих физиологические) лекарственных средств из перечня ЖНВЛП / Т.А. Ярушок [и др.] // Биофармацевтический журнал, 2012. - Т. 4. -№ 2,- С.25-31.

154. Ярушок, Т. А. Изучение равновесной биофармацевтической растворимости субстанций

лекарственных средств, применяемых для лечения ВИЧ/Т. А. Ярушок [и др.] // Биофармацевтический журнал, 2013. -Т. 5,- № 1.-С.35-43

155. Шамаль, J1. J1. Изучение равновесной биофармацевтической растворимости субстанций J1C, применяемых при лечении онкологических заболеваний/J1. J1. Шамаль [и др.] // Ремедиум, 2014.-№ 11,- С.73-76.

156. Кулинич, Ю.И. Биофармацевтические свойства лекарственных веществ / Ю.И. Кулинич // Разработка и регистрация лекарственных средств-2014. -№ 1.-е. 26-29.

157. Parikh, D. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology 3rd ed. / D. Parikh // Informa Healthcare. - 2009. - 676 p.

158. Sarfaraz, K. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations: Compressed Solid Products. Volume 1 of 6 / K. Sarfaraz, S.K. Niazi // CRC. - 2004. — 328 p.

159. Acoperirea comprimatelor si granulelor. Режим доступа: http://www.creeaza.com/familie/medicina/ACOPERIREA-COMPRIMATELOR-SI-GR151.php (дата обращения: 28.12.2015).

160. Инструкция по эксплуатации ротационного вискозиметра Брукфильда (марка LVDV-II+).

161. Карбовская, Ю.В. Разработка составов пленочных покрытий таблеток и технологии их нанесения в псевдоожиженном слое: дисс. ... канд.фарм.наук : 14.04.01./ Карбовская Юлия Васильевна. - СПб., 2010.-181 с.

162. Государственная Фармакопея СССР. XI выпуск. - Т.2. - М.: Медицина, 1989. - 400 с.

163. ОФС 42-0003-2004. Растворение. - Взамен ОФС 42-0003-00 ; Введ. 2004-09-13. - М., 2004. -22 с.

164. Шохин И. Е. Современные подходы к валидации методик испытания «Растворение» / И. Е. Шохин, Г. В. Раменская, К. С. Давыдова // Химико-фармацевтический журнал, 2011. -Т. 45,- № 3.-С.41-44.

165. Руководство по применению реактивов HYDRANAL® Реактивы для титрования по Карлу Фишеру фирмы Riedel-de-Haën. - 81 с.

166. Калинкина, Е.А. Исследование возможности кулонометрического определения воды в антибактериальных лекарственных средствах : дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Калинкина Елена Александровна. - Казань, 2015. - 143 с.

167. Медведевских, М.Ю. Высокоточные методики анализа и стандартные образцы в области влагометрии твёрдых веществ : дис. ... канд. тех. наук: 02.00.02 /Медведевских Мария Юрьевна. Екатеринбург, 2014,- 141 с.

168. Абдуллина, С.Г. Применение кулонометрического титрования для определения воды в аминопенициллинах / С.Г. Абдуллина, Е.А. Калинкина // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 5; Режим доступа: http://www.science-education.ru/119-14610 (дата

обращения: 24.12.2015).

169. Абдуллина, С.Г. Кулонометрическое определение воды в субстанциях антибиотиков группы цефалоспоринов / С.Г. Абдуллина, Е.А. Калинкина// Фармация. - 2015. - №2. - С. 10-12.

170. Абдуллина, С.Г. Кулонометрическое определение воды в лекарственных препаратах / С.Г. Абдуллина, O.A. Лира, И.К. Петрова// Фармация. - 2011. -№5. - С. 15-16.

171. Куприенко,Н. В. Статистика. Методы анализа распределений. Выборочное наблюдение. 3-е изд. : учеб. пособие. / Н. В. Куприенко, O.A. Пономарева, Д. В. Тихонов. - СПб.: Изд-во Политехи, ун-та, 2009. -138 с.

172. Реброва, О.Ю.. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA М., МедиаСфера, 2006, 312 с.

173. Вуколов, Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL: Учебное пособие / Э.А. Вуколов. - М. : Форум : Инфра-М, 2004. - 464 с.

174. Буреева, H.H. Многомерный статистический анализ с использованием ППП «STATISTICA»: Учебно-методический материал по программе повышения квалификации «Применение программных средств в научных исследованиях и преподавании математики и механики» / H.H. Буреева, Нижний Новгород, 2007, 112 с.

175. Применение полного факторного эксперимента при проведении исследований: метод, указания / сост. А.Н.Гайдадин, С.А.Ефремова; ВолгГТУ. - Волгоград, 2008. - 16 с.

176. Монтгомери Д. К. Планирование эксперимента и анализ данных: пер. с англ. - Л.: Судостроение, 1980 - 384 с.

177. Ахназарова, С.Л. Оптимизация эксперимента в химии и химической технологии / С.Л. Ахназарова, В.В. Кафаров,- М. Высш.шк.,1978. -213с.

178. Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции: Метод. Рекомендации. - М., 2009. - 68 с.

179. Арзамасцев, А.П. Стандартные образцы лекарственных веществ / А.П. Арзамасцев, П.Л. Сенов. -М.: Медицина, 1978.-248 с.

180. Арзамасцев, А.П. Стандартные образцы для фармакопейного анализа / А.П. Арзамасцев, В.Л. Дорофеев // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. -№ 5. -С. 6-10.

181. Леонтьев, Д.А. Фармацевтические стандартные образцы / под ред. В.П. Георгиевского - X.: Изд. НТМТ, 2012. Т. 3. С. 1064 1118.

182. Тюкавкина, H.A. Стандартизация и контроль качества лекарственных средств / H.A. Тюкавкина, A.C. Берлянд, Т.Е. Елизарова. - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. - 384 с.

183. Денеш, И. Титрование в неводных средах / И. Денеш. -М.: Мир, 1971.- 413 с.

184.Свердлова, О.В.Электронные спектры в органической химии. Л.: Химия, 1985. - 248 с.

185. Леонтьев, Д.А. Стандартизация хроматографического анализа лекарственных средств. Сообщение 3. Применение стандартов в высокоэффективной жидкостной хроматографии / Д.А. Леонтьев, А.И. Гризодуб, М.Г. Левин [и др.] // Фармаком. - 1996. -№ 3. - С. 12-22.

186. Фармацевтическая химия / под ред. А.П. Арзамасцева. Учебное пособие для вузов. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 636 с.

187. ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. Взамен ОСТ 42-506-96. -М. : Изд-во стандартов, 2000.-46 с.

188. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я. Берштейн, Ю.П. Каминский - Л.: Химия, 1986. - 200 с.

189. Гризодуб, А.И. Применение спектрофотометрии в видимой и УФ- областях спектра в контроле качества лекарственных средств / А.И. Гризодуб // Аналитическая химия в создании, стандартизации и контроле качества лекарственных средств. Харьков, 2012. -Т. 1. - С. 96-202.

190. Сливкин, А.И., Садчикова Н.П. Функциональный анализ органических лекарственных веществ / А.И. Сливкин, Н.П. Садчикова. Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007. - 426 с.

191. Краснов, Е.А. Физико-химические методы в анализе лекарственных средств / Е.А. Краснов, A.A. Блинникова. Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2011. - 163 с.

192. Глазков, И.Н. Определение органических примесей в фармацевтических препаратах / И.Н. Глазков, Н.Л. Бочкарева, И. А. Ревельский // Журн. аналит. химии. - 2005. - Т. 60. - № 2. - С. 124-136.

193. Аладышева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж.И. Аладышева, В.В. Беляев, В.В. Береговых// Фармация. - 2008. -№ 7. - С. 9-14.

194. Гризодуб, А.И. Стандартизованная процедура валидации методик количественного анализа лекарственных средств методом стандарта /А.И. Гризодуб, Д.А. Леонтьев, Н.В. Денисенко // Фармаком. - 2004. - № 3. - С. 3-17.

195. Береговых, В.В. Валидация в производстве лекарственных средств / В.В. Береговых, Н.В. Пятигорская, В.В. Беляев [и др.]. - М.: Изд. дом «Русский врач», 2010. - 286 с.

196. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. Типовое руководство предприятия по руководству лекарственных средств / под ред. В.В. Береговых. - М. 2008. - 132 с.

197. Эрмер, Й. Валидация методик в фармацевтическом анализе / Й. Эрмер, Дж. Миллер. М. 2013.-495 с.

198. Юргель, Н.В. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств /Н.В.

Юргель, A.J1. Младенцев, A.B. Бурдейн. - М.: Фармацевтическая промышленность, 2007. - 58 с.

199. Криворотов, Д.В. In silico моделирование генотоксичности дибенз-[Ь,1]-[ 1,4]-оксазепина (вещества CR) и его метаболитов / Д.В. Криворотов, В.А. Кузнецов, A.C. Радилов,- М.: Изд-во Capital Press. -2013.-596 с.

200. Теслев, A.A. Технологические свойства активной субстанции на основе 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислоты / A.A. Теслев, В.А. Вайнштейн, В.В. Сорокин // В мире научных открытий. - 2014. - №12 (60). - С.72-89.

201. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том II. М., 2015,- 1003 с.

202. Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes. New Jersey: J.Wiley & Sons, 2008. -1370 p.

203. Кочегаров И.И., Трусов В.А., Юрков Н.К. Методы контроля дисперсности порошков // Труды Международного симпозиума «Надежность и качество». Пенза, 2010. -Т.2. -С.475-477.

204. Вальтер М.Б., Тютенков О.Л., Филипин H.A. Постадийный контроль в производстве таблеток. М.: Медицина. -1982. -208 с.

205. Емшанова, C.B. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ / C.B. Емшанова, Н.П. Садчикова, А.П. Зуев // Химико-фармацевтический журнал. -2007. -№1. -С.41-49.

206. Масюткин, Е.П. Влияние формы золей на эффективность очистки дисперсных сред / Е.П. Масюткин, В.И. Просвирнин, Б.А. Авдеев // Восточно-европейский журнал передовых технологий. 2012. №8 (59). С.52-57.

207. Шевчук А.П. Экспериментальное исследование структурно-механических свойств порошков некоторых лекарственных веществ / А.П. Шевчук, Л.Г. Голубев, С.Г. Барашков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 1976. №5. С. 129-132.

208. Езерский, М.Л. О промышленном контроле дисперсности порошков антибиотиков / М.Л. Езерский, Г.М. Письменная, С.П. Солдатова // Химико-фармацевтический журнал. -1973,- №10. -С. 28-30.

209. Developing Solid Oral Dosage Forms. Pharmaceutical Theory and Practice. Academic Press, 2009. - 978 p.

210. Емшанова, C.B.. Промышленный контроль формы и размера частиц лекарственных субстанций // Фармацевтические технологии и упаковка. 2007. № 10. С. 48-57.

211. Езерский, М. Я. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. II. Насыпной вес, объёмная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу / М. Я. Езерский // Химико-фармацевтический журнал. -1977. -№ 8. -С. 98-114.

212. Abdallah, E.C. The use of bulk density measurements as flowability indicators / E.C. Abdallah, D. Geldart // Powder technol. -1999. -№2. -P.151-165.

213. Васенда, M.M. Сучасний стан створення, виробництва та досшдження таблетованих шкарськнх препарат1в / М.М. Васенда, Н.М. Белей, М.Б. Демчук [и др.] // Фармадевтичний часопис. -2009. -№4. -С.77-80.

214. Табатчиков, П.А. Регулирование гранулометрического состава шихты порошковой проволоки и снижение брака выпускаемой продукции / Материалы VI Международной студенческой электронной научной конференции «Студенческий научный форум» Режим доступа: http://www.scienceforum.ru/2014/505/6867 (дата обращения: 09.11.2015).

215. Езерский, M.JI. Получение струйным измельчением тонкодисперсных фармацевтических порошков и регулировка их технологических характеристик / М.Л. Езерский, А.Е. Добротворский // Химик о-фармацевтический журнал. - 1995. -№3. - С. 53-55.

216. Высокоэффективные технологии измерения формы и размера частиц при разработке и обеспечении качества твёрдых лекарственных форм // Фармацевтическая отрасль. - 2013. - № 3(38). - С. 96-100.

217. Искрицкий, Г.В. Изучение линейных размеров и формы частиц порошков / Г.В. Искрицкий, Н.А. Бугрим, P.M. Сафиулин// Фармация. 1977. №5. С.16-19.

218. Rawle, A. Basic Principles of Particle Size Analysis. Режим доступа: http://golik.co.il/Data/BasicPrinciplesofParticlesize_l 126925513.pdf (дата обращения: 09.11.2015)

219. Lambourne R., Strivens Т. A. Paint and Surface coatings -theory and practice. William Andrew Publishing, 1999.-784 p.

220. Rawle, A. The importance of particle sizing to the coatings industry. Part 1: Particle size measurement / A. Rawle // Advances in Colour Science and Technology. -№1. -2002.

221. Allen T. Particle Size Measurement. Chapman and Hall. London, 1992. -829 p.

222. Андрианов, Е.И. Методы определения структурно-механических характеристик порошкообразных материалов. М.: Химия, 1982. - 256 с.

223. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И 42-8-82 / Минздрав СССР. - М. 1982. - 13 с.

224. Теслев, А. А. Распадаемость и растворение таблеток нового антиишемического средства / Тез. докладов III Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация потенциал будущего», Санкт-Петербург, 25 26 апреля 2013 г. СПб.: Изд-во СПХФА, 2013. С.136-137.

225. Теслев А.А., Вайнштейн В.А. Разработка технологии получения таблеток производного малоновой кислоты / Сб. материалов I Всероссийской научно-практической конференции с

международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 20 ноября 2013 г. -СПб.: Изд-во СПХФА, 2013. - С.228-229.

226. Теслев, А.А. Применение синтетических дезинтегрантов для улучшения биофармацевтических характеристик нового антиишемического средства / Вестник ПГФА. Материалы научно-практ. конференции с международным участием "Современные тенденции и перспективы развития фармацевтического образования и науки за рубежом", 21-23 ноября 2013 г. - Пермь. - №11. - 2013. - С.153-155.

227. Mohanachandran, P.S. Superdisintegrants: an overview / P. S. Mohanachandran, P.G. Sindhumol, T.S.Kiran// International Jornal of Pharmaceutical Scinces Review and Research.-2011. -№l.-p. 105-109/

228. Rudnic, E.M. Studies on the utility of cross-linked polyvinylpyrrolidon as a tablet disintegrant / E.M. Rudnic, J.M. Lausier, R.N. CHilamkarti//Ind.Farm-1980. -№6.-p.291-309.

229. Shah, N.H. Carboxymethylcellulose: Effect of degree of polymerization and substitution on tablet disintegration and dissolution / N.H. Shah, J.N. Lazarus, P.R. Jarowski // J.Pharm.Sci-1981. - №6,-p.611-613.

230. Теслев, А.А. Влияние гранулирующих составов на высвобождение 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо)бензойной кислоты из таблеток / А.А. Теслев, В.А. Вайнштейн / Научные ведомости БелГУ. Серия «Медицина. Фармация». - 2015,- № 10 (207). - вып. 30. - С.206-210.

231. Woyna-Orlewicz К. Analysis of wet granulation process with plackett-burman design - case study / K. Woyna-Orlewicz, R. Jachowicz// Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, 2011.-Vol. 68,-No. 5.-p. 725-733.

232. Черкасова, A.B. Разработка комбинированного лекарственного препарата,содержащего в качестве действующих веществ антагонист кальция (амлодипина бесилат) и диуретик (индапамид) : дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Черкасова Анна Владимировна. - СПб, 2015. -172 с.

233.Дерягин Б.В., Чураев Н.В.,Муллер В.М. Поверхностные силы. М: Наука, 1985. - 398 с.

234. Дерягин, Б.В. Адгезия твёрдых тел. / Б.В. Дерягин. - М., - 1973. - с. 280.

235. Флисюк, Е.В. Исследование процесса нанесения кишечно-растворимых покрытий на основе полиакрилатов на таблетки в псевдоожиженном слое / Е.В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал. -2004. -№ 9. - С.34-36.

236. Флисюк, Е.В. Тепломассообмен в процессе нанесения покрытия на таблетки в псевдоожиженном слое / Е.В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал. 2004. № 2. С. 53.

237. Рогцин, Н.И. / Исследование процесса покрытия таблеток шеллаком из водных растворов в аппарате кипящего слоя / Н.И. Рогцин, Г.Н. Швецов, С.А. Минина [и др.] // Химико-

фармацевтический журнал. - 1978. -№ 6. -С.131-138.

238. Advantia® - системы плёночного покрытия на водной основе для твёрдых лекарственных форм, витаминов и БАД / Фармацевтическая отрасль. - 2011. -№1 (24). - С.50-56.

239. Porter, S.C. The role of high-solids coating systems in reducing process costs / S.C. Porter // Tablets and Capsules. - 2010. -№8 (3). - P.10-16.

240. Фридрихсберг Д.А. Курс коллоидной химии. - Л.: Химия, 1984, с.54 - 57.

241. Конюхов В.Ю. Полимеры и коллоидные системы. - М.: МГУП, 1999.с. 25 - 32.

242. Воюцкий С.С. Курс коллоидной химии. - М.: Химия, 1976, с. 153- 168.

243. Ruotsalainen, М. Studies on aqueous film coating of tablets in side vented perforated pan coater, Academic Dissertation, Helsinki, 2003.

244. Dansereau, R. Solubilization of drug and excipient into a hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)- based film coatings as a function for the coating parameters in a 24 «Accela-Cota» / R. Dansereau// Drug Dev.Ind. Pharm.-1993.-№19.-p. 793-808.

245. Twitchell, A.M. Assessment of the thickness variation and surface roughness of aqueous film coated tablets using a light-section microscope /A.M. Twitchell // Drug Dev. Ind. Pharm, 1995b.-№21.-p.l611-1619.

246. Obara, S. Influence of processing variables on the properties of free films prepared from aqueous polymeric dispersions by a spray technique / S. Obara, J.W. McGinity// Int. J.Pharm. -1995.-№126.-p. 1-10.

247. Porter, S.C. Process optimization using design of experiments // S.C. Porter, R.P.Verseput, C.R Cunningham // Pharm, Technol.- 1997.-№21.-p. 60-70.

248. Poukavoos, N. Effect of aqueous film coating conditions on water removal efficiency and physical properties of coated tablet cores containing superdisintegrants / N. Poukavoos, G.E. Peck // Drug Dev. Ind. Pharm.-1994.-№ 20.-p. 1535-1554.

249. Seitavuopio, P. Monitoring tablet surface roughness during the film coating process // Paulus Seitavuopio, Jyrki Heinamaki, Jukka Rantanen, Jouko Yliruusi / AAPS Pharm.Sci.Tech. 2006. - V. 7. -Is. 2 - p. 1-6.

250. Паламарчук, Д.В. ИК-Фурье-микроскопия и её применение для исследования полимерных материалов /Д.В. Паламарчук // Полимерные материалы - 2014. -№4. - С.4- 5.

251. Паламарчук, Д. В. Применение ИК-Фурье микроскопии для исследования полимерных материалов / Д. В. Паламарчук, Д. М. Мяленко, В. Т. Тарасюк // Полимерные материалы. -2015. №5. С.42-44.

252. ОСТ 64-02-003-2002. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. -Взамен ОСТ 42-505-96 ; Введ. 2003-04-15. - М. : Изд-во стандартов, 2002. - 93 с.

253. Бахтин, И.А. Совершенствование процесса сублимационного высушивания лекарственных препаратов 14.04.01 - технология получения лекарств: автореф. дисс. ... канд. фарм. наук : 14.04.01 / Бахтин Илья Александрович. - Пермь, 2012 . -26 с.

254. Аршинова, О.Ю. Технология и стандартизация лиофилизированных лекарственных препаратов фотодитазина: дисс. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Аршин ова Ольга Юрьевна.-Москва, 2014,- 144 с.

255. Федоров, Д.Е. Разработка низкотемпературной технологии выделения гемоглобина из крови убойных животных : дисс. ... канд. техн. наук : 05.18.04 / Федоров Дмитрий Евгеньевич. -Кемерово, 2014.- 133 с.

256. Исследование по изучению специфической противоишемической активности готовой лекарственной формы: отчёт о НИР (заключ.):/ ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России; рук. A.B. Бурякина; исполн. Д.Ю. Ивкин [и др.], СПб, 2014. -36 с.

257. Доклинические исследования специфической активности и некоторых видов токсичности фармацевтической субстанции: отчёт о НИР (промежуточ.): / ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России; рук И.П. Яковлев; исполн. A.B. Бурякина [и др.], СПб, 2013. - 150 с.

258. Доклинические исследования специфической активности, некоторых видов токсичности и фармакокинетики фармацевтической субстанции и готовой лекарственной формы: отчет о НИР (заключ.):/ ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России; рук. И.П. Яковлев; исполн. A.B. Бурякина [и др.], СПб, 2014. -285 с.

259. Доклиническое исследование метаболизма и фармакокинетики 4-[(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино]бензойной кислоты: отчёт о НИР (заключ.):/ ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России, рук. A.C. Радилов; исполн. Е.И. Савельева [и др.], СПб, 2014. -96 с.

260. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. 4.1. - М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

Патент Российской Федерации на изобретение №2545833

РТСШЙКЕЖАЯ #!даРА1ЩШ

гэ & & $ ж

с

Й $

да

$ $

ш

ЙЙЙЙшш

НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

№ 2545833

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИИШЕМИЧЕСКОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Патснтообладатель(ли): государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическан академия " Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФЛ Минздрава России) (Ки)

Автор(ы): см. на обороте

Заявка№ 2013153648

Приоритет изобретения 03 декабря 2013 г.

Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 26 февраля 2015 г. Срок действия патента истекает 03 декабри 2033 г.

Врио руководителя Федеральной службы по интеллектуальной собственности

ЛЛ. Кирий

КшЁЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖж

з&

к т к «г

ш &

ж

ПРИЛОЖЕНИЕ 2.

Акты об использовании, апробации, внедрении результатов

исследования

УТВЕРЖДАЮ

^¿итьныйдиректор лрмпрв^кт»

Z t w

Саакян С.С.

« МкГ&А* 2015 г.

АКТ

об использовании результатов диссертационной работы Тсслсва Андрея Александровича

Комиссия в составе

председателя - директора по производству Никифорова С.И.,

члена комиссии - главного технолога Гребеника В.А. составили настоящий акт о том, что результаты диссертационного исследования Тсслева Андрея Александровича по разработке нового лекарственного средства на основе малорастворимой субстанции 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислоты и подходов по улучшению его биофармацевтических характеристик, использованы в работе АО «Фармпроект».

Разработанные A.A. Тсслсвым технологии влажного гранулирования и нанесения защитной плёночной оболочки в аппарате псевдоожиженпого слова с использованием водных растворов полимеров являются перспективными для внедрения в производство. Представляют практический интерес экспериментально изученные и научно обоснованные влияния различных технологических факторов на прочность, распадаемость и растворение таблеток 4-(3-оксо-3-этоксипропапамидо) бензойной кислоты, а также оптимизированный состав и подобранная комбинация вспомогательных веществ, позволяющая получить таблетки с улучшенными биофармацевтическими свойствами.

Составленные A.A. Теслевым проекты НД. лабораторного и опытно-промышленного регламентов на производство нового лекарственного средства, обладающего антиоксидантным и антиишемическим действием на миокард, могут быть использованы в производстве АО «Фармпроект».

Председатель комиссии

Директор по производству

Никифоров С.И.

УТВЕРЖДАЮ

Директор но разрабо тке ЗЛО «ВЕРТЕКС» И.С. Антан

« </ß» 2015 г.

АКТ

об использовании результатов диссертационной работы Теслева Андрея Александровича

& / // Комиссия в составе: председателя / ¿S , членов комиссии:

составили настоящий акт о том, что результаты дисссртационно1-о исследования Теслева Андрея Александровича по разработке состава, технологии и способов улучшения биофармацевтических характеристик нового лекарственного препарата на основе субстанции 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислоты, обладающего антиоксидантным и антиишемическим действием, использованы в научно-исследовательской работе службы разработки ЗАО «ВЕРТЕКС».

Предложенная A.A. Тсслсвым новая биофармацевгически обоснованная комбинация наполнителей, современных дезинтс! рангов, увлажнителя, позволяющая улучшить высвобождение малорастворимого лекарственного вещества при малом времени распадасмости и высокой прочности таблеток, является перспективной для внедрения в производство. Разработанные технологии влажного гранулирования и нанесения плёночной оболочки в аппарате пссвдоожижснного слова фирмы «AEROMAT1C» (Швейцария) и изученные влияния различных факторов на свойства полупродуктов и готовых таблеток, покрытых оболочкой, на основе 4-(3-окео-3-этокеиироланамидо) бензойной кислоты, также использованы в исследовательской работе службы разработки ЗАО «ВЕРТЕКС».

Составленные A.A. Теслевым проекты НД, лабораторного и опытно-промышленного регламента на производство нового лекарственного препарата. обладающего антиоксидантным и антиишемическим действием на миокард, могут быть использованы в производстве ЗАО «ВЕРТЕКС».

Председатель комиссии

УТВЕРЖДАЮ

Генеральный директор ООО «Хим ико - фар ма цевти ческие технологии»,

£^Ж\Н.А.Веретенников

Комиссия в составе: председателя Павлова Л.В.. заведующего химико-технологической лабораторией.и

членов комиссии: Родигипой Л.О.. Платоновой О.В.

составили настоящий акт о том, что результаты диссертационного исследования Теслева Андрея Александровича по разработке и валидацин аналитических методик определения подлинности, количественного содержания и определения примесей для субстанции 4-(З-оксо-З-этоксипропапамидо) бензойной кислоты и таблеток, покрытых оболочкой, на её основе, апробированы в лаборатории контроля качества ООО «Химико-фармацевтические технологии».

Для субстанции 4-(3-оксо-3-этоксинронанамидо) бензойной кислоты апробирована методика определения остаточных органических растворителей, а для таблеток, покрытых оболочкой. - методика теста «Растворение» с количественным определением концентраций основною вещества методами ВЭЖХ и УФ спектрометрии.

Па 3-х партиях субстанции и таблеток подтверждена воспроизводимое гь и остальные вшшдациошше характеристики разработанных методик.

Изложенные А.А. Теслевым в диссертации методики анализа (УФ и ИК спектроскопии. ВЭЖХ и ГХ) не требуют внесения каких-либо изменений и дополнений и пригодны для анализа субстанции 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислот ы и таблеток на ее основе.

Составленные А.А. Теслевым проекты ФСП для активной фармацевтической субстанции 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислоты и таблеток на её основе соответствуют принятым стандартам по ОСТ 91500.05.001.00 и могут быть использованы для контроля качества в производстве указанных препаратов.

Председатель комиссии

Павлов А. В.

Члены комиссии:

Родигина А.О.

Пдаюнова О.В.

Федеральное государст венное бюджетное учреждение «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе: председателя, директора Института экспериментальной медицины Ф1'ЬУ «СЗФМИЦ им. В.Л. Алмазова», д.м.н. Галагудзьт М.М., членов комиссии: зав. НИЛ метаболизма миокарда, к.м.н. Сопипа Д.Л., зав. НИЛ биопротезирования и кардиопротекнии, к.б.и. Тороповой Я.Г. составили настоящий акт о том. что результаты диссертационной работы Теслева Андрея Александровича использованы в научно-исследовательской работе ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» при изучении механизмов цитопротекиии при ишемическом повреждении тканей, метаболических нарушений при сердечно-сосудистой патологии, оценке морфо-функционального состояния миокарда в норме и при патологии в следующем виде:

1. Экспериментальные данные по оценке влияния новой фармацевтической субстанции 4-(3-оксо-3-этоксипропапамидо) бензойной кислоты на формирование экспериментальной иостинфарктной хронической сердечной недостаточности.

2. Результаты сравнительного исследования кардиотропного эффекта производного аминобензойной кислоты, выраженность которого оказалась сопоставима с таковым у мстилэтилпиридинола, мельдония и триметазидина.

Исследуемое вещество способно снижать ремоделироваине миокарда после ишемического повреждения, сопоставимое с рсфсренсными препаратами. При введении в течение 4-х недель исследуемый препарат предотвращал образование внутрисердечных тромбов, аневризм, явления асинергии и акинезии миокарда.

3. Результаты определения морфо-функниональных показателей сердца белых беспородных крыс-самцов при оценке формирования первичного ишемического повреждения миокарда после перевязки левой коронарной артерии (по подъему сегмента ST (во II стандартном отведении до 2 мм, r aVL - до 5 мм) и дискордантным изменениям сегмента ST в III отведении).

4. Рекомендации по оптимальному режиму введения производного аминобензойной кислоты (парентеральное введение в острой фазе ишемического повреждения с переходом на пероральное введение в дозе 60 мг/кг).

АКТ

об использовании результатов диссертациоиной работы Теслева Андрея Александровича

"Горопова Я.Г.

УТВЕРЖДАЮ

у *

' о ——с=—?/ Шро «Фарма I СИ»

__

\ч <' S'0 » sfyä,/. iU 2015 г.

Л К I

о внедрении результатов диссертационной работы Теслева Андрея Александровича

Комиссия н составе: председателя /У - К, у t"> ¡--'-С я ЛЛ_,

членов комиссии:

/5 гл-(со7/? <я Эобйм ¿./i. Jи ту 6с /*>. С_•

составили настоящий акт о том, что результаты диссертационного исследования Теслева Андрея Александровича по разработке нового лекарственного средства па основе малорастворимой субстанции 4-(3-оксо-3-чтоксипропанамидо) бензойной кислоты и подходов по улучшению его биофармацевтических характеристик, внедрены в работу ООО «Фарма Геи».

Разработанные Теслевым Андреем Александровичем состав, технология получения и методики анализа нового лекарственного средства на основе малорастворимой субстанции 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислоты в форме лиофилизата для приготовления раствора лля инъекций представляют научную и практическую значимость.

Предложенная A.A. Теслевым технология получения лиофилизата для приготовления раствора для инъекций на основе малорастворимой субстанции 4-(З-оксо-З-этоксипропанамидо) бензойной кислоты, направленная на улучшение ее растворимости и стабильности, включающая получение водного раствора субстанции и веществ, содержащих гидроксильпые и аминогруппы, нейтрализацию этого раствора кислотным компонентом, последующую стерилизующую фильтрацию и лиофильную сушку, является перспективной для внедрения в производство.

Обеспечивающие получение достоверных и воспроизводимых результатов разработанные аналитические методики определения подлинности, количественного содержания и определения примесей для лиофилизата использованы в исследовательской работе ООО «Фарма Ген».

Составленные A.A. Теслевым проекты ФСП и лабораторной) регламента на производство лиофилизата для приготовления раствора для инъекций, обладающего антиоксидантпым и аптиишемическим действием па миокарл. могут бы ть использованы к производстве ООО «Фарма Ген».

Председатель комиссии

Q П1СШ/ /¡Л^ ^'pT/f/ Чщы комиссии

. У ТРЕРуКДЛ Ю

АКТ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ В УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС

АКАДЕМИИ

1. Наименование предложении для внедрения: материалы диссертационного исследования A.A. Теслева по разработке подходов по улучшению биофармацевтических характеристик in vitro лекарственных средств на основе малорастворимых лекарственных субстанций с использованием технологии лиофилизации для производства водорастворимых парентеральных лекарственных средств.

2. Автор разработки: аспирант кафедры промышленной технологии лекарственных препаратов ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России Теслев Андрей Александрович.

3. Где и куда внедрено: в лекционный курс для слушателей центра повышения квалификации специалистов, практических работников фармацевтической промышленности цикла «Современное производство инъекционных и инфузионных лекарственных форм с учётом правил GMP» с 09.11 по 20.11.2015 т. (раздел « Технология производства парентеральных растворов»).

4. Результаты внедрении: получение слушателями новых знаний в области разработки составов и технологии производства парентеральных лекарственных средств.

СОГЛАСОВАНО

Первый проректор, проректор по учебной работе

q/ß^

E.H. Кириллова

Директор центра повышения квалификации специалистов, доцент

Проректор но научной работе, профессор

С.В. Синотова

.В. Флисюк

Зав. кафедрой ПТЛП. профессор

И.Е. Каухова

А Ректор ГБОУ RI

ВПО СПХФА

л, фарм. н.

£¿3 И.А. Наркевич

Шк 2015 г.

АКТ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ В УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС

АКАДЕМИИ

1. Наименование предложении для внедрения: материалы диссертационного исследования A.A. Теслева но разработке циклон лиофильной сушки и подходов но улучшению биофармацевгичсских характеристик in vitro в производстве парентеральных лекаре гвенных средств на основе малорастворимых субстанций с использованием технологии лиофилизации.

2. Автор разработки: аспирант кафедры промышленной технологии лекарственных препаратов ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России Теслев Андрей Александрович.

3. Где и куда внедрено: в лекционный курс для интернов по специальности «Фармацевтическая технология» (раздел «Парентеральные лекарственные средства»).

4. Результаты внедрения: получение слушателями новых знаний в области разработки составов и технологии производства парентеральных лекарственных средств.

СОГЛАСОВАНО

Проректор по научной работе, профессор

Первый проректор, проректор по учебной работе