Разработка способов получения и стандартизация производных полигексаметиленгуанидин гидрохлорида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Очиров, Олег Сергеевич

• Очиров, Олег Сергеевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Очиров, Олег Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Препараты на полимерной основе

1.2 Полигуанидины

1.2.1 Гелеобразование полигуанидинов

1.2.2. Поликатионная природа полигуанидинов

1.2.3. рН-чувствительность гидрогеля ПГМГгх

1.2.4 Токсичность гидрогеля ПГМГгх

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 1

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1Материалы исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. СИНТЕЗ К-ФЕНИЛ, К-ОКТИЛЗАМЕЩЕННОГО И РАЗВЕТВЛЕННОГО ПОЛИГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИН ГИДРОХЛОРИДА И ГИДРОГЕЛЕЙ НА ИХ ОСНОВЕ

3.1 Полимерообразование

3.2 Синтез и исследование модельных соединений

3.3 Синтез и исследование физико-химических свойств гидрогелей полигексаметиленгуанидин гидрохлорида

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 3

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ПРОИЗВОДНЫХ

ПОЛИГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИН ГИДРОХЛОРИДА

4.1 Разработка технологии получения и показателей качестваК-замещенных производных полигексаметиленгуанидин гидрохлорида

4.2 Разработка технологии получения и показателей качества гидрогеля полигексаметиленгуанидин гидрохлорида

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 4

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПГМГгх - полигексаметиленгуанидин гидрохлорид

ГМДА - гексаметилендиамин

ГГХ - гуанидин гидрохлорид

ДФГ - дифенилгуанидин

ДФГгх - дифенилгуанидин гидрохлорид

ПГМГгх/ф - гидрогель на основе полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и формальдегида

ИК - инфракрасная спектроскопия УФ - ультрафиолетовая спектроскопия

ТГ/ДСК - термогравиметрия, диференциально-сканирующая калориметрия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка способов получения и стандартизация производных полигексаметиленгуанидин гидрохлорида»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. На сегодняшний день в медицинской практике применяется значительное количество различных дезинфицирующих средств, имеющих в своем составе вещества синтетического и природного происхождения. Однако, начиная со второй половины XX-го столетия, возникла проблема роста устойчивости микроорганизмов к действию дезинфектантов (Савилов Е.Д. и др., 1996). Наиболее остро эта проблема проявилась в лечебно-профилактических учреждениях при борьбе с внутрибольничными инфекциями (Gayan E. И др., 2015). Для противодействия развитию устойчивости применяется ротация дезинфицирующих средств, что неприемлемо в долгосрочной перспективе, так как рано или поздно микроорганизмы начнут проявлять резистентность к их действию (Шкарин В.В. и др., 2012). В связи с чем, актуально разработать методы синтеза новых или модификации уже имеющихся соединений, обладающих антимикробными свойствами. Следует отметить, что в современных реалиях особое внимание уделяется безопасности биологически активных средств: отсутствие или низкая токсичность по отношению к человеку и животным; наличие свойств биоразлагаемости; отсутствие коррозирующего эффекта и др. (Григорьева М.Н. и др., 2015).

Полигуанидины - класс полимеров, обладающих высокой биоцидной активностью и низкой токсичностью. Они широко используются в качестве основных действующих веществ многих дезинфицирующих средств, при этом высокая реакционная способность гуанидиновой группировки открывает возможности изменения структуры полимера, что может существенно отразиться на антимикробных свойствах и будет весьма актуально при решении проблемы внутрибольничных инфекций (Воинцева И.И. и др., 2009). Наличие свойств геле- и комплексообразования в совокупности с высокой биоцидной активностью полигуанидинов открывает перспективы получения эффективного однокомпонентного

средства наружного применения, что весьма актуально при антимикробной химиотерапии ран и ожогов, так как при их лечении существует высокая вероятность заражения раны микроорганизмами, вызывающими различные инфекционные заболевания, которые могут привести к серьезным осложнениям, не исключающим летальный исход (Галаев Ю.В. и др., 1995; Григорьева М.Н. и др., 2012).

Таким образом, направленное изменение структуры полигуанидинов является актуальным и может привести к созданию целого ряда материалов, обладающих высокой антимикробной активностью и открывая возможности применения их в качестве основных действующих веществ дезинфицирующих и ранозаживляющих средств.

Цель и задачи исследования

Цель работы: синтез производных полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и стандартизация средств на их основе.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• провести синтез #-октил, ^-фенилзамещенного и разветвленного полигексаметиленгуанидин гидрохлорида, определить основные молекулярно-массовые характеристики полученных полимеров;

• синтезировать гидрогель на основе разветвленного полигексаметиленгуанидин гидрохлорида, исследовать его физико-химические свойства;

• определить показатели качества водорастворимых и гелеобразных полимерных производных полигексаметиленгуанидин гидрохлорида;

• разработать проект Фармакопейной статьи предприятия (ФСП) «Полигексаметиленгуанидин гидрохлорида гидрогель» и лабораторный регламент на производство гидрогелевой формы полигексаметиленгуанидин гидрохлорида.

Научная новизна.

Впервые проведен синтез К-замещенного ряда

полигексаметиленгуанидин гидрохлорида с разной степенью замещения фенильными и октильными фрагментами. Физико-химическими методами анализа установлено, что изменение содержания заместителей в полимерной цепи оказывает влияние на молекулярно-массовые характеристики полученных полимеров. Для октилзамещенных полимеров наблюдается понижение среднечисловой молекулярной массы при увеличении числа октильных фрагментов, наличие которых подтверждается на их ИК-спектрах ростом интенсивности пиков при 2967 см-1.

Разработан способ синтеза гидрогеля на основе разветвленного полигексаметиленгуанидин гидрохлорида, заключающийся в сшивании концевых аминогрупп полимера карбонильными соединениями. Впервые показано, что для гидрогелей полигексаметиленгуанидин гидрохлорида возможен гидролиз, приводящий к распаду гидрогеля на исходный полимер, концентрация которого была определена физико-химическими методами.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено выраженное антимикробное действие К-замещенных производных полигексаметиленгуанидин гидрохлорида; ранозаживляющее действие гидрогеля полигексаметиленгуанидин гидрохлорида.

Разработаны и предложены проекты нормативных документов:

• Фармакопейная статья предприятия (ФСП) «Полигексаметиленгуанидин гидрохлорида гидрогель»;

• Лабораторный регламент на производство гидрогелевой формы полигексаметиленгуанидин гидрохлорида.

Внедрены:

• Технология получения и методы стандартизации гидрогеля полигексаметиленгуанидин гидрохлорида в учебном процессе кафедры фармации медицинского института БГУ;

• Методы стандартизации гидрогелевой формы

полигексаметиленгуанидин гидрохлорида апробированы на ООО «Малом инновационном предприятии «АРУРА».

Работа выполнена в соответствии с программой и планом научно-исследовательских работ Байкальского института природопользования СО РАН по проекту V. 44.5.1 «Макромолекулярный дизайн полигетероариленов и нанокомпозитов на их основе, с комплексом заданных эксплуатационных показателей» в рамках программы V. 44.5. «Создание эффективных атом-экономных методов направленного органического и элементорганического синтеза целевых соединений на основе аренов, гетероциклов, ацетилена и их производных» (номер государственной регистрации 0339-2014-0004), а также в рамках проекта РФФИ и РБ № 15-43-04205 р_сибирь_а «Разработка высокоэффективных дезинфекционных препаратов на основе полигуанидинов» и при поддержке Федерального государственного бюджетного учреждения «Фонд содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере» в рамках договора №9318/ГУ2015 о предоставлении гранта на выполнение научно-исследовательских работ от 24.12.2015 г. по проекту «Разработка ранозаживляющего препарата на основе полимерной антимикробной матрицы».

Методы исследования

Применительно к проблематике диссертации использован комплекс спектральных (УФ, ИК), термических (ТГ/ДСК), химических и статистических методов исследований, а также современные методики сбора и обработки исходной научной информации.

Личный вклад автора

Автор непосредственно принимал участие в постановке цели и задач исследований, проведении экспериментальных работ, обобщении полученных данных, оформлении и представлении научных работ.

Соответствие диссертации паспорту научной деятельности

Научные положения диссертационной работы соответствуют специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют пункту 1 -исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ и пункту 2 - Формулирование и развитие принципов стандартизации, и установление нормативов качества, обеспечивающих терапевтическую активность и безопасность лекарственных средств.

Апробация работы и публикации:

Материалы диссертационной работы представлены и обсуждены на:

• II Всероссийская молодежная научная конференция с международным участием «Экологобезопасные и ресурсосберегающие технологии и материалы» (Улан-Удэ, 15-17 мая 2014 г.);

• Всероссийская научная конференция с международным участием «II Байкальский материаловедческий форум» (Улан-Удэ, 29 июня - 5 июля 2015 г.);

• 55-я научно-практическая конференция преподавателей, научных работников и аспирантов (Улан-Удэ, 18-29 апреля 2016 г.);

• XIII международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Перспективы развития фундаментальных наук" (Томск, 26-29 апреля 2016 г.);

• VIII школа-семинар молодых ученых России «Проблемы устойчивого развития региона», посвященная 25-летию БИП СО РАН (Улан-Удэ, 23-27 июня 2016 г.).

Публикации

Основное содержание работы отражено в 14 научных работах, из которых 4 статьи в журналах рекомендованных ВАК МОиН РФ.

На защиту выносятся:

• способ синтеза #-фенил и ^-октилзамещенного полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и гидрогеля на основе разветвленного полигексаметиленгуанидин гидрохлорида;

• результаты разработки показателей качества водорастворимых и сшитых производных полигексаметиленгуанидин гидрохлорида;

• технология получения производных полигексаметиленгуанидин гидрохлорида.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа выполнена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), экспериментальной части (главы 3-4), списка сокращений, содержит 26 таблиц, 60 рисунков, общих выводов и списка литературы (128 источников из которых 34 на иностранных языках) и приложений.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Препараты на полимерной основе

Жизнедеятельность организма постоянно сопряжена с процессом замены отмирающих клеток и тканей. Клетки крови, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), покровного эпителия кожи и т.п. быстро обновляются и поэтому ткани, которые они формируют, характеризуются высоким потенциалом к регенерации. Под влиянием возраста, заболеваний, токсических и экологических факторов процесс восстановления может затормаживаться. Поэтому для преодоления подобных негативных эффектов, для поддержания, а в некоторых случаях и ускорения регенерации, применяют различные лекарственные средства, получившие название стимуляторов регенерации или регенерантов [82]. Восстановление поврежденных в результате травм участков тканей и органов представляет собой процесс репаративной регенерации. Соответственно препараты, обладающие способностью стимулировать регенерацию, называют-репарантами. В результате репарации происходит замещение очагов некроза специфической или соединительной тканью. В зависимости от локализации действия (и задачами фармакотерапии), препараты, стимулирующие процессы регенерации и репарации, условно подразделяются на общеклеточные (универсальные) и тканеспецифические. К общеклеточным препаратам, действующим на любую регенерирующую ткань, относятся анаболические стероиды и витамины пластического обмена [84].

Препараты, относящиеся к тканеспецифическим стимуляторам, обладают разным механизмом действия и объединены в подгруппы по избирательному действию на ту или другую ткань/систему органов. Большая часть тканеспецифических препаратов оказывает влияние на регенерацию и репарацию кожных покровов. Показаниями к применению этих средств являются: труднозаживающие раны, трофические язвы, ожоги,

пролежни и др. Большинство средств данной группы, в т.ч. содержащие активные вещества из растений, способны обеспечивать регенерацию кожных покровов в сочетании с другими эффектами: антибактериальный, противовоспалительный, антиоксидантный, восстановление баланса свертывающей и противосвертывающей систем крови, улучшение локальной микроциркуляции и трофики кожи [60].

Наличие антибактериального действия представляется наиболее значимым, учитывая повышенный риск инфицирования пораженных участков кожи. Основная цель назначения этих препаратов заключается в стимуляции регенерации дермальной и соединительной ткани в области поражения. Следует отметить, что заживление с эпителизацией кожных покровов возможно при поверхностных процессах (эрозиях, язвах, ожогах и др.). Более глубокие повреждения кожи заживают с формированием соединительно-тканного рубца [37].

Большая часть препаратов представленных на рынке, содержит в своем составе действующие вещества синтетического происхождения, некоторые из которых не способны формировать лекарственную форму удобную для применения. Поэтому в таких случаях прибегают к использованию вспомогательных веществ, которые выполняют функцию основы для препарата, например, полимеры.

Виниловые эфиры относятся к мономерам, обладающим высокой химической активностью. Они были открыты академиком А.Е. Фаворским в 1888 г. и представляют собой соединения, склонные к полимеризации и сополимеризации с другими мономерами. Одной из групп веществ, получаемых на основе виниловых соединений, являются лекарственные полимеры. К ним относятся: поливинилбутиловый эфир (Винилин), 1-этенилпирролидин-2-он (Гемодез), поливинилметиловый эфир, поливинилпирролидон и др.

Для получения ряда перечисленных соединений был необходим винилбутиловый эфир, синтез которого в промышленных условиях осуществляется по следующей схеме (рисунок 1.1) [88]:

КОН

С4Н9ОН + С2Н2 > СН2=СН-О-С4Н9 150-160оС

Рисунок 1.1. Синтез винилбутилового эфира.

Поливинилбутиловый эфир (рисунок 1.2) является продуктом полимеризации винилбутилового эфира с бутиловым спиртом, полимерообразование которого проходит в присутствии хлорного железа.

СН3-СН-СН2--СН-СН2-СН-СН2-СН-О-С4Н9

I

0

1

С4Н9

I

0

1

С4Н9

I I

00

1 I

С4Н9 С4Н9

п

Рисунок 1.2. Структурная формула поливинилбутилового эфира.

Он представляет собой густую, вязкую, от светло-желтого до желтого цвета жидкость с нейтральным pH и специфическим запахом. Он не изменяет своих свойств до 120оС, а также от воздействия концентрированных кислот и щелочей, не растворяется в воде и малорастворим в метиловом и этиловом спиртах. Являясь производным бутилового спирта, хорошо растворим в нем и высших спиртах, а также в хлороформе, серном эфире, бензине, керосине, ацетоне, ксилоле, растительных и минеральных маслах [2]. По своим лечебным свойствам поливинилбутиловый эфир схож с Перуанским бальзамом [20]. Поэтому его применение в медицинской практике оказалось весьма успешным.

Исследование его биологической активности показало, что он ускоряет процессы регенерации клеток в ранах при язвах, что сказывается на эпителизации и рубцевании. Поливинилбутиловый эфир обладает антимикробной активностью, действуя на патогенные микроорганизмы, грибки, задерживая их рост [8]. Использование препарата на основе

поливинилбутилового эфира предусматривает его применение как в чистом виде, так и в смесях с минеральными и растительными маслами, а также в виде мазей - в хирургии, дерматологии и при некоторых заболеваниях органов пищеварения [17, 34]. При этом, прямых противопоказаний к его применению препарата не предусмотрено, так как основное действующее вещество является абсолютно безвредным как при внутреннем, так и при наружном применении.

Полиэтиленоксид (рисунок 1.3), выбор которого обусловлен свойством полиэфиров легко проникать через дерму.

но—сн2Гсн2- о- сн"! сн2- он 1_ з п

Рисунок 1.3. Структурная формула полиэтиленоксида.

Широко применяется в качестве основы для антибактериальных препаратов. Так, в качестве лекарственных соединений, которые входят в состав многокомпонентных препаратов наружного применения, можно рассмотреть хлорамфеникол, метилурацил, мирамистин из-за их выраженного фармакологического действия.

Хлорамфеникол (левомицетин) (рисунок 1.4) один из первых антимикробных препаратов природного происхождения. Получен в середине 40-х годов прошлого века, является продуктом жизнедеятельности микроорганизмов 81гер1отусе8Уепв2ие1ае. Представляет собой белый или белый со слабым желто-зеленоватым оттенком кристалический порошок, горький на вкус, малорастворимый в воде, легко - в спирте[41].

о

__ он ш—с—СНС12

о2к ^ —с—с—сн2он н н

Рисунок 1.4. Структура хлорамфеникола.

Эффективность данного соединения распространяется на грамположительные и грамотрицательные бактерии, анаэробы и некоторые вирусы. Механизм его действия основан на нарушении синтеза белков у микроорганизмов.

Метилурацил (диоксиметилтетрагидропиримидин) (рисунок 1.5)- по своему химическому строению относится к производным пиримидина, который является структурным элементом нуклеиновых кислот. Представляет собой белый порошок, без запаха, малорастворимый в воде и спирте [41].

Препараты на основе метилурацила ускоряют процессы клеточной регенерации, стимулируют заживление ран и оказывают противовоспалительное действие. В виду малой токсичности, как для наружного, так и для перорального применения препараты на основе метилурацила зарекомендовали себя как эффективные [41]. Это средство представлено в виде мази, где в качестве полимерной основы выступает

Миристамидопропилдиметилбензол аммония хлорид (Мирамистин) (рисунок 1.5) относится к катионным антисептикам (увеличивает проницаемость клеточных мембран микроорганизмов, приводя к их цитолизу). Этот препарат был разработан в середине 80-х годов прошлого столетия и изначально был предназначен для использования его космонавтами в рамках программы "Космические биотехнологии" [58].

Рисунок 1.5. Структурная формула метилурацила.

<

Рисунок 1.5. Структурная формула миристамидопропилдиметилбензол аммония

Мирамистин обладает бактерицидным действием в отношении различных видов аэробных и анаэробных бактерий, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам [5, 12, 35, 62]. При наружном использовании мирамистин не всасывается через кожу и слизистые оболочки [75]. На сегодняшний день препарат применяется в различных областях медицины, включая хирургию, стоматологию, травматологию, дерматологию, венерологию и др. [6, 93, 68]. В определенной концентрации раствора, мирамистин может использоваться как безопасное антисептическое средство для детей [79, 105]. Лекарственная форма мирамистина не ограничивается только раствором, с использованием полиэфиров в качестве основы создана геле-мазевая форма препарата для наружного применения. Использование полимерной матрицы позволяет существенно упростить терапию ран, исключая процедуру смены повязки, занимающую много времени и вызывая болезненные ощущения у пациента, что, несомненно, отражается на скорости заживления раны или ожога.

Большая часть полимеров, используемых в качестве основы для препаратов наружного применения, не обладает собственной антимикробной активностью, например, полиакрилаты [15, 39], производные поливинилового спирта, полиэтиленоксиды. Поэтому поиск полимеров способных формировать гидрогели [21, 85, 86, 96, 102, 115, 116, 127], а также обладающих собственной антимикробной активностью позволит использовать их в качестве основы и даже самостоятельного

хлорида.

средства наружного применения, что весьма перспективно в условиях роста резистентности микроорганизмов к действию дезинфектантов [40, 67, 97, 101, 112, 113]. К такому типу полимеров можно отнести гуанидинсодержащие [30, 92, 98, 121], поливиниламины, полимеры содержащие ЧАС и т.д. Однако при создании антимикробного препарата на основе гидрогелей также нужно учесть вклад биоразлагаемости материала [66, 83, 103, 125], в этом случае наиболее подходящими полимерами будут выступать полигуанидины.

1.2 Полигуанидины

П.А. Гембицкий более 40 лет назад впервые синтезировал

полигексаметиленгуанидин гидрохлорид (ПГМГгх), и разработал достаточно простой и безопасный метод синтеза этого полимера, выпускаемого в разное время под названиями "Метацид", "Полисепт", "БИОР", "БИОПАГ" [4, 70].

Полигексаметиленгуанидин гидрохлорид (ПГМГгх) - твердый полимер светло-желтого цвета, является стабильным соединением: безводный полимер в закрытой таре сохраняет свои свойства не менее 15 лет. Химическая деструкция полимерной цепи на отдельные фрагменты происходит только при кипячении в щелочных и кислотных средах. Продуктами химической деструкции являются аммиак, углекислота и солянокислый гексаметилендиамин (ГМДА). ПГМГгх гигроскопичен, растворим в воде практически до 50% концентрации (при 600С), нерастворим в спиртах и других органических растворителях. Водные растворы ПГМГгх прозрачны, бесцветны, не имеют запаха; 1% водный раствор с рН=7.7 - 8.7 в закрытой емкости сохраняет свои свойства в течение, по крайней мере 2 года [19].

Промышленный выпуск ПГМГгх впервые был организован на ОАО "Фарма-Покров" (Владимирская обл.); в настоящее время производные

ПГМГгх под различными торговыми марками изготавливаются и используются как в России, так и за рубежом.

Первый опытный реактор для синтеза ПГМГгх был сконструирован и изготовлен в 1982 г. в институте нефтехимического синтеза РАН [70]. Реактор (рисунок 1.6)представлял собой цилиндрический сосуд из нержавеющей стали вместимостью 50 л с электрообогреваемым кожухом, заполненный жидким теплоносителем. Загрузку и разгрузку реактора осуществляли через широкую верхнюю горловину, на которой была укреплена металлическая трубка, соединенная с вытяжной вентиляцией для удаления выделяющегося аммиака. Для удобства разгрузки реактор подвижно закрепляли на станине с помощью двух полуосей: после окончания реакции вязкий расплав ПГМГгх свободно стекал через горловину перевернутого реактора в лоток, где застывал, а затем измельчался для удобства герметичной упаковки в полиэтиленовые мешки, так как ПГМГгх гигроскопичен.

Рисунок 1.6. Реактор для синтеза ПГМГгх: 1-корпус реактора, 2-масляная рубашка, 3-тепловой электронагреватель, 4-станина, 5-поворотная опора. Полигуанидины характеризуются широким спектром свойств: антимикробными, антивирусными, спороцидными, фунгицидными, инсектицидными, пестицидными, альгицидными [22, 25, 27, 89, 106, 117, 114]. К наиболее известным гуанидинсодержащим полимерам относятся:

1. полиалкиленгуанидины, содержащие внутри или на концах макромолекулярной цепи углеводородные радикалы различной длины и структуры;

2. полиоксиалкиленгуанидины, содержащие внутри макромолекулярной цепи кислородные мостики различной длины;

3. полибигуанидины, содержащие две гуанидиновые группировки в каждом повторяющемся звене макромолекулы.

Благодаря наличию в повторяющихся звеньях макромолекулярной цепи гуанидиновой группировки, несущей положительный заряд, эти полимеры являются поликатионами [19]. Гуанидиновая группировка присутствует в составе многих лекарственных веществ (сульгин, исмелин, фарингосепт) и антибиотиков (стрептомицин, бластицидин, мильдомицин). Производные гуанидина, например, агматины и хордатины [122, 123], также представлены среди специфических веществ, с помощью которых растения защищаются от атаки микроорганизмов.

К настоящему времени накоплено достаточное количество информации, отражающей результаты исследований антимикробной активности гуанидиновых биоцидов. Так, в начале 70-х годов, установлено, что антимикробный эффект ПГМГгх наиболее выражен в отношении грамположительных видов организмов [19]. Водные растворы, содержащие небольшие концентрации ПГМГгх (0.05-0.10%), способны за короткий промежуток времени (5-25 мин) вызывать гибель широкого спектра патогенной микрофлоры (золотистый стафилококк, синегнойная и кишечная палочки, ботулинические бактерии и др.). Отмечено усиление антибактериальных свойств при увеличении температуры и уровня рН[73, 74].В 90-х годах осуществлен ряд исследований по выявлению сравнительной активности солей гуанидиновых полимеров. Установлено, что вещества в разной степени действуют на аэробную и анаэробную микрофлору (таблица 1.1 и 1.2).

Таблица 1.1 - Минимальная концентрация препаратов, задерживающая рост

микроорганизмов (бактериостатическая концентрация, мкг/мл) [11, 53]

Вид микроорганизма ПГМГ-ГХ ПГМ-Гф ПГМГ-гл Хлоргексидина биглюконат

1 2 3 4 5

Staphylococcusaureus 0,6 0,3 0,6 2,0

Psedomonas aeruginosa 9,7 6,2 9,0 25,0

Serracia marcescens 12,1 10,0 12,0 30,0

Proteus vulgaris 1,2 0,6 1,2 15,0

Klebsiella pneumonice 0,2 0,1 0,2 6,2

Echerichia coli 0,3 0,1 0,2 10,5

Aspergillus niger 14,7 12,0 18,0 -

Candida geotrichim 9,8 7,2 10,2 15,0

Penicillum glaucum 11,0 10,1 12,0 -

Salmonella th, 1,8 1,5 4,0

murum

Pytiosporum 24,0 16,0 30,0 -

Alternaria tennes 21,0 17,0 27,1 -

Coniophora cerebella 19,3 18,0 23,1 -

Polipoms versicolor 22,2 20,0 24,0 -

Trichophyton crateriform 34,0 33,0 36,0 -

Mycosporum lanosum 16,2 14,0 19,9 -

Dermatophyton 18,0 18,0 20,0 -

Frichoderma viride 18,0 18,0 23,0 -

Epidermaphyton rubrum 20,1 18,0 24,0 -

Epidrmaphyton kaufman 15,0 10,0 18,0 -

Zeitimis tigrinus 29,0 26,0 30,0 -

Selerophoma pityophila 25,0 25,0 29,0 -

Scendesmus 31,0 26,0 35,0

guadricauda

S, flexneri - 2,4 - -

S, cutiritides - 4,2 - -

S, typhi - 1,2 - -

Cl, Cliphtheriae - 1,2 - -

B, subtills - 2,4 - -

Таблица 1.2 -Минимальная бактерицидная концентрация солей ПГМГ (гх-гидрохлорид;

ф-фосфат) и хлоргексидинбиглюконата, мг/мл [11, 53]

Вид микроорганизма ПГМГгх ПГМГф Хлоргексидин биглюконат

Аэробы:

Staphyl, Aureus P 209 6,0 5,0 10

Bacillus lentus BKM 6,0 6,0 >50

500

Psedomonas aeruginosa 6,0 0,05 >50

Prot, mirabilis 10,0 10,0 >50

Candida albicans 10,0 10,0 15

Анаэ] зобы:

P, anaerobus 0,60 0,60 5,0

Str, i ntermed 0,60 0,12 5,0

Propionibacterium acnes 0,60 0,06 5,0

Clostridium 0,60 0,06

bifermentas

Veillonella parvula 0,06 0,06 -

Prevotella 3,00 0,60 25

melaninogen

Porfhiromonas 3,00 3,00 25

gingivalis

Fusobacterium 0,60 0,12 5,0

nucleatum

Bast, Fragilis - 0,05 -

Clost, Septicum 0,60 0,50 -

Str, intermedium 0,60 0,50 -

Дезинфицирующие средства на основе ПГМГгх предназначены для проведения генеральных уборок и дезинфекции поверхностей в помещениях, предметов обстановки, аппаратов, приборов, санитарно-технического оборудования, белья, посуды, предметов ухода за больными, игрушек, уборочного материала, изделий медицинского назначения, дезинфекции воздуха методом распыления в инфекционных очагах, для обработки поверхностей в помещениях различного назначения в целях борьбы с плесенью [7, 36, 47, 52].

В целом соли полигексаметиленгуанидина (ПГМГ) являются биоразлагаемыми веществами: в организме животных имеются ферментные

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Очиров, Олег Сергеевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаев, Ю.К. Справочник хирурга. Раны и раневая инфекция / Ю. К. Абаев. - Ростов на Дону: Феникс, 2006. - 427 с.

2. Авакова, В.А. Применение бальзама винилина при некоторых эрозивно-язвенных процессах / В.А. Авакова, З.Ф.Шостаковский // Советская медицина. - 1949. - № 6. - С. 81-82.

3. Анализ полимеризационных пластмасс / Г.С. Попова, В.П. Будтов и др. - Л.: Химия, 1988. - 304 с.

4. А. с. 1808832 СССР, МКИ7 С 08 G 73/00, С 08 J 5/20. Способ получения полимера гексаметиленгуанидина [Текст] / Н.И. Данилина, П.А. Гембицкий, О.Ю. Кузнецов и др. (СССР). - № 4750584/05-08; заявл. 17.08.89; опубл. 15.04.93, Бюл. № 14. - 4 с.

5. А. с. 247463 СССР. Бактерицидное средство [Текст] / Д.С. Жук, П.А. Гембицкий, Е.К. Скворцова и др (СССР). - № 3381234/32-02 ; заявл. 11.02.69 ; опубл. 30.11.69, Бюл. № 12. - 2 с. : ил.

6. Афиногенов, Г. Е. Антисептики в хирургии / Г.Е. Афиногенов, Н.П. Блинов. - Л.: Медицина, 1987. - 144 с.

7. Афиногенов, Г.Е. Антимикробные полимеры / Г.Е. Афиногенов, Е.Ф. Панарин. - Спб.: Гиппократ, 1993. -264 с.

8. Баженова, А.П. Лечение ран синтетическим бальзамом Шостаковского / А.П. Баженова // Хирургия. - 1950. - № 6. - С. 152-158.

9. Базарон, Л.У. Молекулярно-массовые характеристики полигексаметиленгуанидин гидрохлорида / Л.У. Базарон, С.А. Стельмах // ЖПХ. - 2008. - Т. 81.- № 11. - С. 1906-1910.

10. Базарон, Л.У. Строение и свойства водорастворимых поликатионов.: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.06 / Базарон Лариса Улзытовна-М., 1992. - 140 с.

11. Барьер безопасности (юбилейный выпуск).- М.: ИЭТП - ООО "Радон-пресс", 2005. - 115 с.

12. Блатун, Л.А. Мирамистин в комплексной программе борьбы с госпитальной инфекцией в хирургическом стационаре. / Л.А. Блатун // Мирамистин: применение в хирургии, травматологии и комбустиологии: Сб. науч. трудов. - Москва, 2006. - С. 27-33.

13. Борю, В.Ю. Структурные фазовые переходы в растворах слабозаряженных полиэлектролитов / В.Ю. Борю, И.Я. Ерухимович // ДАН СССР. - 1986. - Т. 286. - С. 1373-1381.

14. Бубенкова, Е.В. Сравнительная оценка токсичности некоторых производных анилина / Е.В. Бубенкова // Токсикологический вестник. - 2007. - № 4. - С. 30-34.

15. Валуев, И.Л. Исследование свойств гидрогелей на основе сополимеров 2-гидроксиэтилметакрилата / И.Л. Валуев, В.К. Кудряшов, И.В. Обыденнова и др. // Вест. Моск. унив. Серия Химия. - 2003.- Т. 44. - № 2. -С.149-152.

16. Вашков В.И. Антимикробные средства и методы дезинфекции при инфекционных заболеваниях / В.И. Вашков. - М.: Медицина, 1977. - 296 с.

17. Вишневский, А.А. Военно-полевая хирургия / А.А. Вишневский, Н.И. Шрайбер. - М.,1975.- 319 с.

18. Водорастворимые нестехиометрические полиэлектролитные комплексы модифицированного хитозана / В.А. Изумрудов, И.Ф. Волкова, Э.С. Григорян и др. // Высокомолекулярные соединения. Серия А. - 2011. -Т.53. - № 4. - С. 515-524.

19. Воинцева, И.И. Полигуанидины-дезинфекционные средства и полифункциональные добавки в композиционные материалы / И.И. Воинцева, П.А. Гембицкий. - М.: ЛКМ-пресс, 2009. -304 с.

20. Войткевич, С.А. Эфирные масла для парфюмерии и ароматерапии / С.А. Войткевич .- М.: Пищевая промышленность, 1999. -329 с.

21. Галаев, Ю.В. Умные полимеры в биотехнологии и медицине / Ю.В. Галаев // Успехи химии. - 1995. - Т.64. - № 5. - С.505-524.

22. Гембицкий, П.А. Полимерный биоцидный препарат полигексаметиленгуанидин / П.А. Гембицкий, И.И. Воинцева. - Запорожье: Полиграф, 1998. - 42 с.

23. Глиоксаль / О.В. Водянкина, Л.Н. Курина, Л.А. Петров и др. - М.: Academia,2007. - 206 с.

24. Голунова, А.С. Структурированные гели поливинилового спирта, содержащие заряженные группы: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.06 / Голунова Анна Сергеевна. - М., 2013. - 18 с.

25. ГОСТ РФ 32644-201 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Острая пероральная токсичность - метод определения класса острой токсичности. - М.: Стандартинформ, 2015. - 12 с.

26. Шаталов, Д.О. Разработка и стандартизация методов контроля качества разветвленного олигогексаметиленгуанидин гидрохлорида: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Шаталов Денис Олегович- М., 2015. - 137 с.

27. Дезинфицирующие средства: Справочник в двух томах. Часть 1. Дезинфицирующие средства / Под ред. С.И. Иванова, М.Г. Шандалы. - М.: Медицина, 2001. - С. 200.

28. Дергунов, М.А. Создание и исследование новых гидрофильных стимул-чувствительных полимеров линейной и сетчатой структуры на основе 2-гидроксиэтилакрилата / М.А. Дергунов // Диссертация PhD. - Алматы. -2011. - 113 с.

29. Дубровский, С.А. Термодинамические основы применения сильнонабухающих гидрогелей в качестве влагоабсорбентов / С.А. Дубровский, К.С.Казанский // Высокомолекулярные соединения. Серия А. -1993. -Т. 35. - № 10. - С. 1712-1721.

30. Ефимов, К.М. Полигуанидины - класс малотоксичных дезсредств пролонгированного действия / К.М. Ефимов, П.А. Гембицкий, А.Г. Снежко // Дезинфекционное дело. - 2000. - № 4. - С. 32.

31. Зависимость вязкостных характеристик полигексаметиленгуанидин гидрохлорида от условий синтеза / М.Н. Григорьева, С.А. Стельмах, Л.У. Базарон, Д.М. Могнонов // Высокомолекулярные соединения. Серия Б. - 2014. - Т. 56. - № 3. - С. 245-249.

32. Кастерина, Т.Н. Химические методы исследования синтетических смол и пластических масс / Т.Н. Кастерина, Л.С. Калинина -М: Гос. научно-техн. изд.-во хим. лит.-ры, 1963. - 288 с.

33. Кардашов, Д.А. Синтетические клеи / Д.А. Кардашов. - М.: Химия, 1968. - 592 с.

34. Кирсанов, А.А. 3-я конф. по проблеме ожогов ВМОЛА / А.А. Кирсанов // - Л.: Наука, 1963.- С. 67-69.

35. Кривошеин, Ю.С. Морфологическое изучение влияния поверхностно-активных веществ на кожу и слизистые. Морфогенез и регенерация / Ю.С. Кривошеин, И. Е. Нестерова, А.П. Рудько. - Киев, 1977. - С. 98-100.

36. Кондрашов, С.А. Гигиеническая оценка нового полимерного флокулянта ПГМГ / С.А. Кондрашов // Гигиена и санитария. - 1992. - №3. -С. 11-13.

37. Кузин, М.И. Рана и раневая инфекция / М.И. Кузин, В.М. Костенчук. - М., 1990. - 591 с.

38. Курайтис, С.А. Синтетический дубитель БНФ / С.А. Курайтис, С.К. Голубева// Кожевенно-обувная промышленность.- 1961. - №9.- С. 2630.

39. Куренков, В.Ф. Водорастворимые полимеры акриламида / В.Ф. Куренков // Соросовский обозревательный журнал. - 1997. - № 5. - С. 48-53.

40. Мамонова, И.А. Влияние наночастиц переходной группы металлов на антибиотикорезистентные штаммы микроорганизмов: автореф. дис. ... канд. биол. наук. 03.02.03 / И.А. Мамонова. - М., 2013. - 23 с.

41. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. -16-е изд., перераб., испр. и доп.-М.: Новая волна, 2012. - 1216 с.

42. Методические рекомендации по применению метода аэрозольной дезинфекции в медицинских организациях. Методические рекомендации. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2015. - 11 с.

43. Морган, П.У. Поликонденсационные процессы синтеза полимеров. пер. с англ. / П.У. Морган. - Л., 1970. -321 с.

44. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений / К. Наканиси. -М.: МИР, 1965- 216 с.

45. Нестеренко, Ю.А. Хирургические Болезни / Ю.А. Нестеренко. -М.: Медицина, 1978. - 464 с.

46. Никоненко, В.У. Изучение ферментативной деструкции гексаметилендиамина бесклеточным экстрактом из Bacillus subtilis 21/3 / В.У. Никоненко, А.А. Рой, П.И. Гвоздяк // Прикл. биохимия и микробиология. -1981. -Т. 17. - № 1. -С. 141.

47. Новые сведения о токсичности и опасности химических и биологических веществ: гуанидин гидрохлорид / З.И. Жолдакова, Е.Е. Одинцов, Н.В. Харчевникова и др. // Токсикологический вестник. - 2004. -№6. - С. 34-35.

48. Огородников, С.К. Формальдегид / С.К. Огородников. -Л.: Химия, 1984. -279 с.

49. Очиров, О.С. Полимерные гидрогели на основе полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и формальдегида / О.С. Очиров, Д.М. Могнонов, С.А. Стельмах // ЖПХ. -2015. -Т. 88. - № 2. -С. 332-335.

50. Очиров, О.С. Гидрогели на основе полиалкилгуанидинов и альдегидов / О.С. Очиров, С.А. Стельмах, Д.М. Могнонов // Высокомол. соед. Серия Б. - 2016. - Т.58.- № 3.- С. 262-268.

51. Папков, С.П. Студнеобразное состояние полимеров / С.П. Папков. -М., 1974. - 524 с.

52. Пат. 2172748 Российская Федерация, МПК7 C08G73/00, A61L2/16. Способ получения дезинфицирующего средства [Текст] / К.М. Ефимов, П.А. Гембицкий; заявитель и патентообладатель Региональная общественная организация - Институт эколого- технологических проблем. -№ 99107822/04; заявл. 07.04.99 ; опубл. 27.08.01, Бюл. № 12. - 1 с. : ил.

53. Патент RU 2143905 С1, 2000, МПК A61K31/785. Применение солей полигексаметиленгуанидиния в качестве препаратов, обладающих антимикробной активностью по отношению к анаэробной и смешанной инфекции / Л.М. Антоник, М.Г. Воронков, А.С. Коган, Р.В. Ушаков, Т.В. Фадеева, А.Т. Карнаухов, Б.Н. Соколов, О.Н. Белых, Н.П. Баркова, В.Н. Царев, А.Ю. Шамеев, В.П. Юревич, П.А. Гембицкий, Д.А. Топчиев.

54. Патент RU 2443684 С1, 2012, МПК C07C279/00, C08G73/00, A61L2/16. Разветвленные олигомеры на основе производного гуанидина и содержащее их дезинфицирующее средство / С.А. Кедик, И.П. Седишев, А.В. Панов, Е.С. Жаворонок, Ха Кам Ань.

55. Пантелеева, Л.Г. Вирулицидная активность катионных ПАВ и дезинфицирующих средств на их основе / Л.Г. Пантелеева // Дезинфекционное дело.- 2006.- № 1.- С. 34.

56. Писько, Г.Т. Зависимость между строением катиона и биологической активностью катионных поверхностно-активных веществ / Г.Т. Писько, О.В. Гудзь // Фармакол. и токсикол. -1980. -Т. 43. -№ 5.- С. 628.

57. Полимерные гидрогели для иммобилизации лекарственных веществ, обладающие эффектом памяти / В.Н. Павлюченко, С.С. Иванчев,

О.Н. Примаченко и др. // Высокомолекулярные Соединения. Серия А. - 2011. - Т. 53. - № 4. - С. 560-573.

58. Практические аспекты современной клинической микробиологии / Л.З. Скала, С.В. Сидоренко, А.Г. Нехорошева и др. - М. - Тверь, Изд. «Триада», 2014. - 312 с.

59. Процессы набухания/сжатия гидрогелей полиакрилата натрия в средах с различными значениями рН / Г.К. Ельяшевич, Н.Г. Бельникевич, С.А. Веснеболоцкая // Высокомолекулярные соединения. - 2009. - Т. 51. - № 5. - С. 809 - 812.

60. Профилактика и лечение инфекции в хирургии - Методические рекомендации / Н.А. Кузнецов, Г.В. Родомани др. - М.: РГМУ, 2002. - 75с.

61. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка фармакологических результатов / В.Б. Прозоровский // Психофармак. и биол. наркология. - 2007. -№ 3-4 (7). - С. 2090-2120.

62. Проблема профилактики внутрибольничных инфекций в Республике Беларусь: итоги и перспективы / М.И. Римжа, А.А. Адарченко, Л.С. Змушко и др. // Внутрибольничные инфекции - проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики: Сб. -Москва, 1999. - С. 204.

63. Ранозаживляющий гидрогель на основе полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и формальдегида / О.С. Очиров, Я.Г. Разуваева, Н.С. Бадмаев и др. // Научные ведомости БелГУ. Серия: медицина, фармация. -2016. -Т. 36.- № 26 (247).- С. 137-142.

64. Рафиков, С.Р. Определение молекулярных весов / С.Р. Рафиков // Высокомолекулярные соединения. Серия А. - 1959. - № 10. - С. 1558-1564

65. Региональный мониторинг устойчивости микроорганизмов к дезинфектантам: итоги и перспективы / В.В. Шкарин, Н.В. Саперкин, О.В. Ковалишена и др. // Медицинский альманах. -2012. -№ 3 (22). - С. 122-125.

66. Рой, А.А. Микробное разрушение гексаметилендиамина / А.А. Рой. -Пущино: Наука, 1975.- С. 60.

67. Савилов, Е.Д. Инфекция и технологическое: Подходы к упр. эпидемиол. процессом / Е. Д. Савилов, С. И. Колесников, Г. Н. Красовский. -Новосибирск: Ин-т эпидемиологии и микробиологии, 1996. -188 с.

68. Самсыгина, Г.А. Противовоспалительная терапия острых респираторных инфекций у детей / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. - 2011. - Т. 90.- №1. -С. 102-106.

69. Синтез гуанидиниевых солей и возможности их использования в качестве анионообменников / Н.А. Ампилогова, В.С. Караван, М.А. Москаленко и др.// Ж. аналит. химии. - 1989. - Т. 44. - С. 620.

70. Синтез метацида / П.А. Гембицкий, Л.Ф. Бокша, Г.Ф. Болдеков и др. // Хим. пром-сть. - 1984. - № 2.- С. 82.

71. Синтез сополимеров гидрохлоридов полиалкилгуанидинов и их антибактериальная активность в отношении условно-патогенных микроорганизмов bacillus cereus и escherichia coli / М.Н. Григорьева, С.А. Стельмах, С.А. Астахова и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2015.

- Т. 49. - №2. - С. 29-33.

72. Синтез N-октил и N-фенилзамещенных (со)полимеров полиалкилгуанидинового ряда и их антимикробная активность по отношению к условно-патогенным микроорганизмам / С.А. Стельмах, Н.М. Гаркушева, О.С. Очиров и др. // Химия в инт. уст. развития.- 2016. - Т. 24. -№ 6. - С. 795-803.

73. Скворцова, К.Е. Бактерицидная активность и остаточное действие некоторых катионных соединений / К.Е. Скворцова, А.Г. Нехорошева // Сб. науч. тр. «Проблемы дезинфекции и стерилизации» - 1974.

- В. 23. - С. 92.

74. Скворцова, К.Е. Бактерицидные свойства производных гуанидина / К.Е. Скворцова, А.Г. Нехорошева, П.А. Гембицкий // Сб. науч. тр. «Проблемы дезинфекции и стерилизации». - 1975. - В. 24. - С. 58.

75. Скуратович, А.А. Использование поверхностноактивных веществ для профилактики экспериментального сифилиса / А.А. Скуратович, Ю.С. Кривошеин, А.П. Рудько// Вестник дерматологии и венерологии. -1983. - № 11. -С. 29-32.

76. Стельмах, С.А. Водорастворимые полимеры и гидрогели на основе гуанидинов: дис. ... канд. хим. наук.: 02.00.06 / С.А. Стельмах. -Иркутск, 2012. -109 с.

77. Стельмах, С.А. О механизме поликонденсации гексаметилендиамина и гуанидин гидрохлорида / С.А. Стельмах, Л.У. Базарон, Д.М. Могнонов // ЖПХ. - 2010. - Т. 83. - № 2. - С. 244-246.

78. Тагер, А.А. Физикохимия полимеров / А.А. Тагер. - М.: Химия, 1978. - 544 с.

79. Таточенко, В.К. Острые респираторные заболевания у детей -антибиотики или иммуностимуляция? / В.К. Таточенко // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - Т. 3.-№2. - С.35-42.

80. Тенфорд, Ч. Физическая химия полимеров. / Ч. Тенфорд. - Пер. с англ. - М.: Химия, 1965. - 772 с.

81. Ушаков, С.Н. Поливиниловый спирт и его производные / С.Н. Ушаков. -М.: АН СССР, 1960. -533 с.

82. Фармакологический указатель. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России (2000—2008).

83. Ферментативная деструкция гексаметилендиамина / П.И. Гвоздяк, В.У. Никоненко, Т.П. Чеховская, Н.Б. Загорная // Химия и технология воды. - 1987. - Т. 9. - № 2. - С. 172.

84. Физер, Л. Стероиды / Л. Физер, М. Физер. -4-е изд.: пер. с англ. -М.: Мир, 1964. - 982 с.

85. Филиппова, О.Е. Умные полимерные гели / О.Е. Филиппова // Высокомол. соед. Серия Б. - 2000. - Т. 32. - №. 9. - С. 1368-1372.

86. Филиппова,О.Е. Восприимчивые полимерные гели / О.Е. Филиппова // Высокомол. соед. Сер. С. - 2000. - Т. 42. - С. 2328-2352.

87. Химический энциклопедический словарь. - М.: Советская энциклопедия, 1983. - 780 с.

88. Целебные полимеры / М.Ф. Шостаковский, В.М. Власов, З.Ф. Шостаковскийи др. - М.: Знание, 1965. - 46 с.

89. Шандала М.Г. Состояние и перспективы разработки новых дезинфектологических технологий // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - № 2. - С. 4-11.

90. Шкарин, В.В. Современные представления о механизмах устойчивости микроорганизмов к дезинфицирующим средствам / В.В. Шкарин,А.С. Благонравова, О.В. Ковалишена // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. -2012. -№ 3.- С. 48-53.

91. Шур, А.М. Высокомолекулярные соединения. / А.М. Шур. -М: Высшая школа, 1981. - 656 с.

92. Экологически безопасные полимерные биоциды // Сб. статей под ред. П.А. Гембицкого, И.И. Воинцевой, К.М. Ефимова.- М.: ИЭТП. - 2000. -104 с.

93. Эффективность применения отечественного антисептика Мирамистин в дерматовенерологии / А.И. Милявский, Ю.С. Кривошеин, Т.А. Логадырь и др. // Вестник дерматологии и венерологии. -1996. - № 2. - С. 67 -69.

94. pH-чувствительные гидрогели на основе полигексаметиленгуанидин гидрохлорида / М.Н. Григорьева, С.А. Стельмах, Л.У. Базарон, Д.М. Могнонов // ЖПХ. - 2011. - Т. 84. -№ 4. - С. 689-691.

95. A novel poly(glutamic acid)/silk-seric in hydrogel for wound dressing: Synthesis, characterization and biological evaluation / L. Shi, N. Yang, H. Zhang et al. // Materials Science and Engineering C. -2015. - V. 48.-P. 533-540.

96. Biocidal action of copolymers based on aliphatic diamines and guanidine hydrochloride / M.N. Girgor'eva, S.A. Stel'makh, S.A. Astakhova et al. // J. Appl. Polym. Sci. - 2014.- V. 131, N 11. -40319.

97. Cometta, A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for prevention and treatment of infections in critically ill patients / A. Cometta, J.D. Baumgartner, M.P. Glauser // Clin. ExpImmunol.-1994.-V. 97, N 1.- P. 69-72.

98. Dene, G. // Water and Weste Treat. - 1992. - V.35, N 11. - P. 56.

99. East, G.C. Polybiguanidines: synthesis and characterization of polybiguanidines containing hexamethylene groups / G.C. East, J.E. Mclntyre, J. Shao // Polymer. - 1997. - V. 38, N 38. - P. 3973-3984.

100. Eeckman, F. Evaluation of a new controlled-drug delivery concept based on the use of thermoresponsive polymers / F. Eeckman, A.J. Moes, K. Amighi // Int. J. Pharm. - 2002. - V.241. - P. 113-125.

101. Environmental and biological factors influencing the UV-C resistance of Listeria monocytogenes / E. Gayan, M.J. Serrano, R. Pagan et al. // Food Microbiology. - 2015. - V. 46. - P. 246-253.

102. Falamarsian, M., The effect of structural changes on swelling kinetics of polybasic/hydrophobic pH-sensitive hydrogels / M. Falamarsian, J. Varchosaz // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1998. - V. 24. - P. 667-669.

103. Fenton degradation of sulfanilamide in the presence of Al, Fe-pillared clay6 Catalytic behavior and identification of the intermediates / S. Ts. Khankhasaeva, D.V. Dambueva, E.Ts. Dashinamzhilovaet al. // Journal of Hazardous Materials. - 2015. -V. 293. - P. 21-29.

104. Galaev, I. Yu. Thermoreactive water-soluble polymers, nonionic surfactants, and hydrogels as reagents in biotechnology / I. Yu. Galaev, B. Mattiasson // Enzyme and Microbial Technology. - 1993. -V. 15. - P. 354-366.

105. Gaudelus Infections respiratoiresrecidivantes: quelbilan, quelstraitements/ R.Cohen,J. Just,M. Koskas, et al. // Archives de pediatrie. -2005. - V. 12. - P. 183-190.

106. Guanidine hydrochloride as an organocatalyst for N-Boc protection of amino groups / F. Jahani, M. Tajbakhsh, H. Golchoubian et al. // Tetrahedron letters. - 2011. - V. 52. - P. 1260-1264.

107. Goto, T. An account on the infrared absorption of guanidimiums / T. Goto, K. Nakanishi, N. Ohashi // Bulletin of the Chemical Society of Japan.- 1957. - V.30, N 7.- P. 723-725.

108. Hennink, W.E. Novel crosslinking methods to design hydrogels / W.E. Hennik, C.F. van Nostrum // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2002. - V. 17, N 54. -P. 13-36.

109. Khokhlov, A.R. On the collapse of weakly charged polyelectrolytes / A.R. Khokhlov // J.Phys. A. - 1980. - V. 13. - P. 979-987.

110. Khokhlov, A.R. On the theory of elastic properties of polymer networks / A.R. Khokhlov // Polymer science. - 1980. - V. 22B. - P. 736.

111. Koh, A.Y.C. Thermally induced gelation of an oil-in-water emulsion stabilised by a graft copolymer. / A.Y.C. Koh, B.R. Saunders // Chem. Commun. -2000. - V. 24. - P. 2461-2462.

112. Lück, Erich. Other Preservatives / Erich Lück, Martin Jager. // Antimicrobial Food Additives: Characteristics, Uses, Effects. -Springer Berlin Heidelberg, 1997. -262 p.

113. Martens, E.C. Early Colonization Events in the Mutualistic Association between Steinernemacarpocapsae Nematodes and Xenorhabdusnematophila Bacteria /E.C. Martens, K. Heungens // J. of Bacteriology. - 2003. - V. ,N. 10. - P. 3147-3154.

114. Modified guanidine polymers: Synthesis and antimicrobial mechanism revealed by AFM / L. Qian, Y. Guan, B. He et al.// Polymer. - 2008. - V. 49. - P. 2471-2475.

115. Möller, S. Dextran and hyaluronan methacrylate based hydrogels as matrices for soft tissue reconstruction / S. Möller, J. Weisser, S. Bischoff // Biomolecular Engineering. - 2007. - V. 24, N 5. - P. 496-504.

116. Nguyen, K.T. Photopolymerizable hydrogels for tissue engineering applications / K.T. Nguyen, J.L. West // Biomaterials. - 2002. - V. 23. - P. 43074314.

117. Polybiguanides, particularly polyethylene hexamethylenebiguanide, have activity against human immunodeficiency virus type 1 / F. C. Krebs, S. R. Mller, M.L. Ferguson et. al. // Biomedicine & pharmacotherapy. - 2005. - V. 59. -P. 438-445.

118. Poly(amido-amine)-based hydrogels with tailored mechanical properties and degradation rates for tissue engineering / F. Martello, A. Tocchio, M. Tampleniza etal. // Actabiomaterialia. - 2014. - V. 10. - P. 1206-1215.

119. Structure-Activity Relationships of Oligoguanidiness Influence of Counterion, Diamine, and Average Molecular Weight on Biocidal Activities / M. Albert, P. Feiertag, G. Hayn et al // Biomacromolecules. - 2003. - V. 4. - P. 18111817.

120. Stimulation of wound healing by PU/hydrogel composites containing fibroblast growth factor-2 / Y.-J. Lin,G.-H. Lee, C.-W.Chou et al. // Journal of Materials Chemistry B. - 2015.- V. 3,N 9.-P. 1931-1941.

121. Salkin A. Drug with high bactericidal activity having biguanide and pyrimidine // Пат. 0136231 ЕР. 1985

122. Stoessl, A. Antifungal factors in barley / A. Stoessl // Can. J. Bot. -1970. - V. 48, N 3. - P. 465-472.

123. Smith, T.A. Distribution of the hordatines in barley. / T.A. Smith, G.R. Best // Phytochemistry. - 1978. - V. 17, N 7. - P. 1093.

124. Silver-containing antimicrobial membrane based on chitosan-TPP hydrogel for the treatment of wounds / P. Sacco, A. Travan, M. Borgogna et al. // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2015.- V.26,N 3.-P. 12.

125. Tsydenova, O. Solar-enhanced advanced oxidation processes for water treatment: simultaneous removal of pathogens and chemical pollutants / O. Tsydenova, V. Batoev, A. Batoeva // Int. J. Environ. Res. Public Health.-2015. -V.12. -P.9542-9561.

126. Targeted drug delivery by thermally responsive polymers / A. Chilkoti, M.R. Dreher, D.E. Meyer et al // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2002. - V. 54. - P. 613-630.

127. West, J.L. Photopolymerized hydrogel materials for drug delivery applications / J.L. West, J.A. Hubbell // Reactive Polymers. - 1995. - V. 25, N 2. -P.139-147.

128. Walker, J.F. Formaldehyde / J.F. Walker. -New York: American chemical society, 1953. -609 p.