Одностадийный способ получения полигексаметиленгуанидин гидрохлорида-биоцида широкого спектра действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат технических наук Струнина, Ирина Борисовна

• Струнина, Ирина Борисовна
• кандидат технических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат технических наук Струнина, Ирина Борисовна

Словарь сокращений.;.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.•.-.'.

1.1 Состояние научных исследований в области синтеза полигуанидинов.

1.1.1. Биологические свойства производных гуанидина.

1.2 Методы получения полигуанидинов.

1.2.1 Методы получения полигуанидинов на основе тексаметилендиамина.

1.2.2 Метода обменного разложения.

1.2.3 Реакции азосочетания.

1.2.4 Методы алкилирования.

1.2.5 Фосфонометилирование 111 МГ.

1.2.6 Реакция взаимодействия эпихлоргидрина с 111 МГ.

1;3 Способы получения туанидинаш его свойства.

1.3.1 Синтез гуанидина на основе аммония карбаминовокислого или аминной соли сульфаминовой кислоты.

1.3.2 Синтез гуанидина из мочевины и аминной соли сульфаминовой-кислоты.

1.3.3 Синтез гуанидина из роданистого аммония.

1.3.4 Получение ]уанидина из эфиров ортоугольной кислоты.

1.3.5 Другие-.методы:получения гуанидина.

Глава 2. Синтез ПГМГ и обоснование технологических параметров производства.

2.1 Синтез,полигексаметиленгуанидин гидрохлорида.

Глава 3. Разработка технологии производства полигексаметиленгуанидин гидрохлорида.

Глава 4. Технологическая схема производства препарата «Роксацин»

4.1 Изучение коррозионных характеристик обращающихся в процессе сред.

4.2 Материальный баланс производства.

4.3 Расчет себестоимости 1 тонны «Роксацина».'.

5: Исследование общетоксического действия «Роксацина»1.88.

5.1 Изучение раздражающего и аллергического действия препарата «Роксацин».

5.2 Кожно-резорбтивное действие препарата «Роксацин».

Глава 6. Биологические свойства препарата «Роксацин».

6.1 Возможность использования «Роксацина» для защиты урожая от грибковых заболеваний.

6.2 Изучение возможности использования «Роксацина» при предпосевной обработке семян.

6.3 Изучение обеззараживания тест - поверхностей препаратом «Роксацин»

6.4 Результаты практических испытаний средства «Роксацин» для влажной-дезинфекцииюбъектов ветнадзора.

Глава 7. Экспериментальная часть.

7.1 Методы фармакологического изучения.

7.2 Исходные соединения и материалы, используемые для проведения экспериментальных работ.

7.3 Методика синтеза гидрохлорида полигексаметиленгуанидина.

7.4 Методика снятия спектров ЯМР.

7.5 Методика снятия ИК — спектров.

7.6 Методика термогравиметрических методов исследований.

7.7 Методика проведения коррозионных испытаний.

7.8 Определение фунгицидной активности «Роксацина».

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Одностадийный способ получения полигексаметиленгуанидин гидрохлорида-биоцида широкого спектра действия»

Ускоренное развитие агропромышленного комплекса должно обеспечить увеличение продукции! сельского хозяйства за счёт всемерной интенсификации сельскохозяйственного» производства [1]. Реализация этой программы должна, обеспечить увеличение продукции- сельского хозяйства. Неотложной' задачей является всемерная интенсификация сельскохозяйственного производства.

Большой урон животноводству, птицеводству и растениеводству наносят бактериальные, вирусные и грибковые заболевания.

Для предотвращения распространения; болезней животных и растений разработаны профилактические и лечебные мероприятия с использованием биоцидных препаратов [2,3,4].

В • последние годы развитие получили- лекарственные средства на основе гуанидина, предназначенные для борьбы с инфекционными заболеваниями сельскохозяйственных животных и культурных растений, (полисепт, биопаг, фосфопаг, метацид).

Многие лекарственные препараты {сульгин, буформин, бигумалъ, амшорид, сферофизин, гуанфацин, стрептомицин) содержат гуанидиновый* фрагмент, который является активным началом в этих препаратах.

Лекарственные препараты, содержащие гуанидиновыЙ1 фрагмент, характеризуются, быстротой действия и высокой эффективностью, а также низкой токсичностью.

Некоторые производные этого класса соединений, являясь" биологически — активными, проявляют и другие свойства. В частности, с помощью фосфопага можно корректировать (нормализовать) синтез уровня оксида азота в сосудистой стенке с острым катаральным энтеритом в течение* полутора суток [5].

Успехи, достигнутые в области синтеза полигуанидиновых пестицидов, предопределили возросший интерес к разработке доступных методов получения полигуанидинов.

Поэтому разработка технологичных экологически приемлемых методов промышленного производства полигуанидинов является актуальной задачей.

Цель исследования - разработка рационального технологичного и экономически эффективного метода синтеза полигексаметиленгуанидин-гидрохлорида. (111МГ), изучение его биологической активности и установление влияния степени поликонденсации 111MF на биоцидные свойства.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

- провести анализ закономерностей и особенностей реакции гидрохлорида гуанидина с гексаметилендиамином, описанных в патентной* и научной литературе, и поиск более технологичного способа синтеза 111 МГ (в лаборатории и на пилотной установке);

- разработать технологическую схему безотходного одностадийного метода производства ПГМГ и биоцидного препарата на его основе с использованием стандартного технологического оборудования;

- установить показатели качества продукции;

- создать опытно - промышленную установку производства ПГМГ и препарата «Роксацин», наработать опытную партию и провести широкие производственные испытания биологической активности.

Практическая значимость диссертации:

- создана опытная установка с замкнутым циклом по производству полигексаметиленгуанидин гидрохлорида с использованием отхода производства — аммиака - для выработки азотного удобрения — сульфата аммония;

- выпущена опытная партия технического продукта в количестве 5 тонн; реализован в промышленном масштабе процесс получения полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и на его основе создано производство «Роксацина» мощностью 50 тонн в год по действующему веществу с использованием стандартного технологического оборудования;

- проведены широкие производственные испытания «Роксацина», подтвердившие его высокую эффективность, благоприятные токсикологические характеристики, что позволило использовать препарат для, лечебной профилактики объектов Россельхознадзора (на территории Республики Башкортостан, Краснодарского края и РеспубликиАдыгея).

Научная новизна:

- впервые системно изученное взаимодействие дициандиамида, хлорида аммония и гексаметилендиамина в различных комбинациях показало возможность получения с высоким выходом полигексаметиленгуанидин гидрохлорида в одну стадию; разработан новый одностадийный метод синтеза полигексаметиленгуанидин гидрохлорида, на основе которого создано безотходное производство эффективного биологически активного средства «Роксацин» с использованием стандартного технологического оборудования и доступного сырья;

- впервые изучено влияние степени поликонденсации ПГМГ на активность в отношении некоторых штаммов микроорганизмов.

Личный вклад автора заключается в постановке цели и задач для их реализации, непосредственном участии в проведении основных экспериментов и в проектировании технологических схем, подборе материалов для организации производства, систематизации полученных результатов, формулировании научных положений и выводов, обсуждении и интерпретации экспериментальных результатов, включая данные биологических исследований.

Публикации и апробация работы. Основное содержание диссертации изложено в 14 публикациях, в том' числе 4 статьях в журналах, рекомендованных ВАК, 7 тезисах докладов, 1 патенте. Материалы работы докладывались на: X международной конференции молодых учёных (Казань, 2009); П съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов России (Казань, 2009); Всероссийской научно — практической конференции с международным участием в рамках XIX Международной специализированной выставки «АгроКомплекс-2009» часть III, Уфа; Международной конференции, посвященной 80-летию Самарской НИВС Россельхозакадемии — г. Самара; X Международной конференции молодых учёных "Пищевые технологии^ и биотехногии" г. Казань; Международной научно - методической конференции "Методы изучения продукционного? процесса растений': и- фитоценозов" г. Нальчик; Всероссийской научно - практической конференции «Инновационные и высокие технологии XXI'века» г. Нижнекамск, 2009.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц, 17 рисунков, библиографию - 121 ссылки, приложения на 29 страницах.

Основная часть экспериментальной работы выполнена автором и с её участием в ООО «Базис» (г.Уфа), и на кафедре органической химии ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский« технологический университет».

В соавторстве с Дорожкиным В.И: выполнены разделы 4.1-5.2. Совместно с Поповым Н.И. выполнены^ 6.3, 6.4. Раздел 2.1 выполнен* совместно с Калашником В.Н. и Ковалёвым В.Г. В выполнении5Главы 3 принимали участие Сапожников Ю.Е., Калашник В.Н., Гуревич П.А. и Ковалёв В.Г. Изучение влияния «Роксацина» на энергию прорастания семян культурных растений в раздел 6.2 выполнен в соавторстве с Пахомовой Т.Б., Раздел 6.1' выполнен совместно с Пахомовой Т.Б. и Кузьминой Л.Ю. Раздел 6.2. выполнен совместно с Хайруллиным Р.М., Скрининг биологической активности ПГМГ в Главе 3 выполнен в соавторстве с Антиповым В.А.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Струнина, Ирина Борисовна

выводы.

1. Впервые системно исследовано взаимодействие дициандиамида, гексаметилендиамина и аммоний хлорида в различных комбинациях реагентов:

- осуществлён в одну стадию синтез полигексаметиленгуанидин (ПГМГ) гидрохлорида с высоким выходом;

- разработана научно - техническая документация для создания производства ПГМГ;

- разработан и внедрён в опытно — промышленном масштабе рациональный технологический процесс производства гидрохлорида ПГМГ и выпущена опытная партия технического продукта в количестве 5 тонн;

- установлены критерии качества продукции;

- изучены коррозионные характеристики обращающихся в процессе получения целевого продукта сред, позволившие выбрать материал для подбора стандартного технологического оборудования, изготовленного из доступных конструкционных материалов;

- решены экологические проблемы нейтрализации газовых выбросов аммиака, образующегося в качестве побочного продукта, организацией производства азотного удобрения - сульфата аммония;

- реализовано в промышленном масштабе безотходное производство полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и на его основе организован выпуск биологически активного препарата «Роксацин» мощностью 50 тонн в год с использованием стандартного технологического оборудования.

2. Выявлены условия, при которых образуется гидрохлорид полигексаметиленгуанидина со степенью поликонденсации 10, проявляющий оптимальные потребительские свойства.

3. Установлены характеристики, стандартизирующие биологически активное средство «Роксацин», определена стабильность препарата.

4. Многопланово изученная биологическая активность препарата «Роксацин» показала:

- он малотоксичен, имеет 4 класс опасности, не является аллергеном;

- может использоваться для обработки объектов Ветсаннадзора (свинарники, коровники, птицефабрики, предприятия транспорта, мясо- и молокоперерабатывающие предприятия); в связи с установленной низкой токсичностью открываются перспективы более широкого применения «Роксацина» как антисептика;

- обладает фунгицидным и антибиотическим эффектом в отношении возбудителей корневых гнилей пшеницы, микроорганизмов Fusarium oxysporum, Bipoaris sorokinianal, Pénicillium lividum, Pseudomonas sp.\

- оказывает положительное влияние на всхожесть и энергию прорастания семян арбуза, фасоли, пшеницы мягкой, кукурузы, ячменя;

5. На основании результатов промышленных испытаний получено Разрешение на применение биологически активного средства «Роксацин» на территории Республики Башкортостан, Краснодарского края и Республики Адыгея.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Струнина, Ирина Борисовна, 2011 год

1. Дезинфекционные средства. Справочник / A.B. Моник, М.Г. Шандалы. М.: ТОО Рарогъ, 1996. 4.1 - 114 с.

2. Биостойкость материалов. Справочник АН СССР / Б.В. Бочарова, A.A. Герасименко, И.А. Коровина М.: АН СССР, 1986. - 320 с.

3. Мельников Н. Н. / Пестициды. Химия, технология и применение. М.: Химия, 1987. - 712 с.

4. Пат. 2287325 РФ, МПК6 А 61 К 31/155, А 61 L 2/16, А 61 L 2/18. Дезинфицирующее средство "Тефлекс" / Д.К. Торопов, В.Ф. Точеная, Д.А.

5. Светлов; заявитель и патентообладатель Закрытое акционерное общество «SOFT PROTECTOR». № 2004139137 ; заявл. 23.12.04; опубл. 20.11.06.

6. Пат. 2182889 РФ, С1 МПК C02F1/50, A01N33/12, A61L2/16, C02F 103:04, C02F 103:42. Дезинфицирующее средство / A.C. Щерба, И.Б. Звягин; заявитель и патентообладатель Щерба A.C., Звягин И.Б. № 2001109751/12 ; заявл. 12.04.01; опубл. 27.05.02.

7. Машковский Д.М./ Лекарственные средства. М.: Новая волна. 1996 - 4.II 415с.

8. Заявка 2000100989 РФ, МПК6 A01N47/44, А61К7/32. Композиция, для применения в средствах личной гигиены / Лоури Майкл Ричард, Паркер Кэтрин Элизабет; заявитель и патентообладатель Унилевер H.B. (NL). № 2000100989 ; заявл. 03.06.98; опубл. 27.10.01.

9. Пат 2308266 РФ, СІ МПК А61К31/155, А61Р31/02. Способ лечениягнойно воспалительных заболеваний челюстно - лицевой области / A.B.*

10. Щипский, В.В. Афанасьев, K.M. Ефимов, Н;А. Поликарпов, И.Б. Дмитрук; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «Международный институт эколого технологических проблем». - № 2006105761/14 ; заявл. 27.02.06; опубл. 20.10.07.

11. Заявка 98109259 РФ, МПК А61КЗ1/155. Антисептическое средство / Н.П. Баркова, С.И. Колесников, В.А. Лопырев, А.П. Шелупаев; заявитель Баркова Н.П. № 98109259/14 ; заявл. 21.05.98; опубл. 10.02.00.

12. Пат. 3301755 США, МПК5А61 КЗ 1/155. Ally lie guanidines/Paul Mull Robert; заявитель и патентообладатель Ciba Geigy Corp. № 318513 ; заявл. 24.10.63 ; опубл. 31.01.67.

13. Пат. 4405645 США, МПК5 A01N47/44, А61К31/13, А61К31/155, А61К8/00^ А61К8/43. Treatment of Dandruff with Biguanides / Roethlisberger Rudi, Noser Friedrich; заявитель и патентообладатель Wella AG. № 249666 ; заявл. 26.03.81; опубл. 20.09.83.

14. Пат. 62-12218 Япония, МПК5 / Yoshida Yasutsune ; заявитель и патентообладатель Sumitomo Corp. № 60-149931. - заявл. 10.07.85; опубл. 21.01.87.

15. Заявка 788429 Франция, МПК5 B60G5/047, B60G5/00. Production de combinaisons du guanyle et biguanyle / Déposant IG Farbenindustrie AG; заявитель и патентообладатель Déposant IG Farbenindustrie AG. № 788429 ; заявл. 14.12.34; опубл. 10.10.35.

16. Пат. 3890446 США, МПК С07С279/12, С07С279/00, A01N9/20. Certain diguanidino compounds used as fungicides / Brown John1 Graham; Payne Henry Arthur Sheldon; заявитель и патентообладатель Murphy Chemical Ltd. -№ 427141 ; заявл. 21.12.73; опубл. 17.06.75.

17. Пат. 3639631 США, МПК5 С07С279/12, С07С279/00. Method of controlling fiingi and bacteria / Badcock George Gerald; Dyke Wilfred James Cecil; заявитель и патентообладатель Evans Medical LTD. № 3639631 ; заявл. 15.01.70; опубл. 01.02.72.

18. Пат. 94003601 РФ, МПК6 A01N47/44; A01N43:653. Состав для борьбы с комплексом грибных болезней семенного материала пшеницы / С.М. Чигирёв; заявитель и патентообладатель Владимирский Аграрный Колледж. -№ 94003601/04; заявл. 01.02.94; опубл. 27.12.96.

19. Машковский Д.М. / Лекарственные средства. М.: Новая волна. 1996 , 4.II - С. 608.

20. A.c. 1819558 СССР, М11К5 A01N 59/12. Фупгистатический состав / A.A. Герасименко, JI. А. Михайлова; заявитель и патентообладатель

21. Московский; научно исследовательский и проектно — издательский институт «Мосводоканалниипроект». -заявл. 05.12189; опубл. 07.06.93;

22. A.c. 1818040 СССР, МПК5 АО IN 47/44. Способ защиты картофеля от инфекционных болезней / Г.А. Сафонов, П.А. Гембицкий, A.B. Родионов,

23. Пат. 2136155 РФ, С1 МПК A01N47/44. Биозащитное средство для: сельского хозяйства / Н.П. Баркова, С.И; Колесников, В.А. Лопырев^ А.П. Шелупаев; заявитель и патентообладатель Шелупаев А.П. № 98109260/13; заявл. 21,05.98; опубл. 10.09.99.

24. Пат. 94017976 РФ, AI МПК C08G73/00, АО 1 N25/10, A01N57/12. Поликомплексы 2-хлорэтилфосфоновой кислоты с N-содержащими полимерами в качестве дефолиантов / В;Н. Перченко, Л;Е. Ледина, Р.Ш.

25. Абубукиров, Ф.Х. Иноятов, H.A. Платэ; заявитель и патентообладатель Институт нефтехимического синтеза им. A.B. Топчиева. № 94017976 ; заявл. 16.05.94; опубл. 10.05.97.

26. Заявка 94004570 РФ, МПК A01N47/44, A01N47/44, A01N47:26. Фунгицидный состав для борьбы с семенной инфекцией пшеницы / С.М. Чигирёв; заявитель Владимирский Аграрный Колледж. заявл. 08.02.94; опубл. 27.12.96.

27. Пат. 2223791 РФ, С2 МПК A61L2/18, С07С279/08, С07С277/08. Способ получения дезинфицирующего средства (варианты) / И.П. Седишев; заявитель и патентообладатель Седшев И.П. № 2002100263/04 ; заявл. 11.01.02; опубл. 20.02.04.

28. Пат. 3537627 ФРГ, МПК5 АО 1N47/44, АО 1N47/40. Desinfektionsmittel und seine Verwendung / Willenegger Hans, Good Hans; заявитель и патентообладатель Merck Patent GmBh. № 3537627 ; заявл. 23.10.85; опубл. 07.05.86.

29. Пат. 2611967 ФРГ, МПК C07D273/00; C07D273/01; C07D273/00. Verfahren zur Herstellung von Methoxyacetonitrilcarbonat / Arlt Dieter, Bremen

30. Josef; заявитель и патентообладатель Bayer AG . № 2611967 ; заявл. 20.03.76; опубл 29.09.77.

31. Пат. 1152244 Великобритании, МПК5 С09В1/20, С09В1/56. Anthraquinone Dyestuffs / Harvey Edwin Dennis; заявитель и патентообладатель Harvey Edwin Dennis. № 3771 ; заявл. 11.07.66; опубл. 14.05.69.

32. Пат. 2437844 США, МПК5 B60G11/22, B60G11/00. Wheel suspension / Erik Wahlberg Nils; Hedstrom Gustav V ; заявитель и патентообладатель Nash Kelvinator Corp. № 427706 ; заявл. 22.01.42; опубл. 16.03.48.

33. Пат. 4587266 США, МПК5 A01N47/44, A01N47/40. Antimicrobial compositions / Verdicchio Robert J.; заявитель и патентообладатель Verdicchio Robert J. № 664287 ; заявл. 24.10.84; опубл. 06.05.86.

34. Пат. 2142451 РФ, С1 МПК6 С07С279/02, A61L2/16. Способ получения антисептического фосфата полигексаметиленгуанидина

35. Фосфопаг" / П.А. Гембицкий; заявитель и патентообладатель Институт эколого-технологических проблем. № 98112300/04 ; заявл. 30.06.98; опубл. 10.12.99.

36. Вацуро К.В./ Именные реакция в органической химии/ К.В. Вацуро, Г.Л. Мищенко М.: Химия. 1976. - 268-269 с.

37. Пат. 2142452 РФ, С1 МПК6 С07С279/02, A61L2/16. Способ получения полигуанидинового дезинфицирующего средства / П.А. Гембицкий; заявитель и патентообладатель Институт эколого-технологических проблем. № 98115610/04 ; заявл. 10.08.98; опубл. 10.12.99.

38. Пат. 2165268 РФ, СІ МПК7 A61L2/16, C08G73/00. Способ получения дезинфицирующего средства ;. заявитель и патентообладатель Закрытоеакционерное общество «ДЕСКО». № 2000106908/04 ; заявл. 21.03.00; опубл. 20.04.01.

39. Пат. 2191606 РФ; С1 МПК7 А61Ь2/16; С07С279/00. Способ получения полигексаметиленгуанидина гидрохлорида / В.М. Соловьев; заявитель и патентообладатель Соловьев В.М. № 2001116239/14 ; заявл. 18.06.01; опубл. 27.10.02.

40. Пат. 2258696 РФ, Cl МПК7 С07С279/00, A61L2/16. Способ получения дезинфицирующего средства / О.Ю. Кузнецов; заявительt и патентообладатель Кузнецов О.Ю. № 2004111258/04 ; заявл. 14.04.04 ; опубл. 20.08.05.

41. Пат. 275159 Швейцария, МПК5 С07С 127/00. Procédé de préparation d'un mélange de sulfates mono- et di-guanidique / Michael Alsop, Ian Bremer; заявитель и патентообладатель American Cyanamid Co. № 275159 ; заявл. 14.11.47; опубл. 15.05.51.

42. Пат. 2567676 США, МПК5 С07С 127/00. Production of guanidine sulfate / Marsh Nat H; заявитель и патентообладатель H. Nat Marsh. № 81625 ; заявл. 15.03.49; опубл. 11.09.51.

43. Пат. 491490 Канада, МПК5 С07С 127/00. Preparation of guanidine phosphates / Mackay Johnstone S; заявитель и патентообладатель American Cyanamid Co. № 491490 ; заявл. 13.09.51; опубл. 24.03.53.

44. Чичибабин А.Е. / Основные начала органической химии: в 2 т. Т. 1/ А.Е. Чичибабин 6-е изд. М.: Госхимиздат. 1954. - 914 с.

45. Рябчиков Д.И. / Неорганические синтезы — М.: Иностранная литература. 1951. Сб. 1- 185 с.

46. Вейганд-Хильгетаг / Методы эксперимента в органической химии -М.: Химия. 1968. 375-376 с.

47. Струнина, И.Б. Исследование процесса получения гидрохлорида полигексаметиленгуанидина / И.Б. Струнина, Т.Б. Пахомова, П.А. Гуревич, Б.П. Струнин, В.Н. Калашник, В. F. Ковалёв // Вестник Казанского технолог, ун-та. 2009. - №3. - С. 71-76.

48. Юкельсон И.И. / Технология основного органического синтеза М.: Химия. 1968. 779 с.

49. Струнина, И.Б. Результаты изучения общетоксического действия Роксацина / И.Б. Струнина, Т.Б. Пахомова, В.И. Дорожкин, Б.П. Струнин,

50. Прозоровский 1В.Б. /Рекомендации по статистической, обработке результатов токсикологических исследований. М.': Медицина. 1965. - 36 с.

51. Дорожкин В:И: Токсикологические свойства «Роксацина»/ Дорожкин В.И., Струнина И.Б:, Пахомова Т.Б., Струнин Б.П.'// Сб. науч. тр. Материалы второго съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов России. Россия; Казань. - 2009 г. - С. 256.

52. Lim К.С. Arch. Intern. Pharmacodyn. / К.С. Lim, K.G. Rink — Arch. Intern. Pharmacodyn. 1961. v. 130. P. 336-353.

53. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования. Справочник / Е.А. Кост. М.: Медицина, 1975. - С. 13. .

54. Беленький М.А./ Эксперименты количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медицина. 1983. - 71 с.

55. Травина О.В. /Руководство по биохимическим исследованиям. М.: Медгиз. 1955'. - 178 с.