Разработка составов и технологий лекарственных форм на основе антигипоксанта натрия поли-(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфоната тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Максименкова, Ксения Игоревна

• Максименкова, Ксения Игоревна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Максименкова, Ксения Игоревна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ТЕХНОЛОГИИ СИРОПОВ И ГЕЛЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современный ассортимент лекарственных и вкусовых сиропов

1.2. Общая характеристика сиропов и их современная технология

1.3. Пути и возможности стандартизации сиропов

1.4. Современный ассортимент гелей

1.5. Современная технология гелей

1.5.1. Вспомогательные вещества в технологии гелей

1.5.2. Технологические аспекты изготовления и производства гелей

1.6. Пути и возможности стандартизации гелей

1.7. Натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонат (гипоксен) - отечественный антигипоксант с антиоксидантными свойствами: лекарственные формы, физико-

химические свойства, применение

Заключение по главе 1

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Физико-химические методы исследования

2.2.2. Технологические методы исследования

2.2.3. Биофармацевтические методы исследования

2.2.4. Микробиологические методы исследования

2.2.5. Фармакодинамические методы исследования

2.2.6. Биологические методы исследования

2.2.7. Гистоморфологические методы анализа

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СИРОПА И ПРОТИВООЖОГОВОГО ГЕЛЯ С НАТРИЯ

ПОЛИ(ДИГИДРОКСИФЕНИЛЕН)ТИОСУЛБФОНАТОМ

3.1. Обоснование состава компонентов лекарственного сиропа с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

3.1.1. Биофармацевтические исследования in vitro с целью выбора состава лекарственного сиропа с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

3.1.2. Выбор концентрации натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната в лекарственном сиропе

3.2. Обоснование состава геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

3.2.1. Биофармацевтические исследования in vitro с целью выбора состава геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

3.2.2. Выбор концентрации натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната в

геле

Заключение по главе 3

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СИРОПА И ПРОТИВООЖОГОВОГО ГИДРОГЕЛЯ С НАТРИЯ ПОЛИ(ДИГИДРОКСИФЕНИЛЕН)ТИОСУЛБФОНАТОМ

4.1. Разработка норм качества лекарственного сиропа с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

4.1.1. Определение органолептических свойств сиропа

4.1.2. Определение рН

4.1.3. Определение плотности

4.1.4. Установление критериев подлинности натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната в составе сиропа

4.1.5. Количественное определение натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната в составе сиропа

4.1.6. Определение микробиологической чистоты сиропа с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

4.2. Исследование стабильности лекарственного сиропа с натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом в процессе долгосрочного хранения

4.3. Разработка норм качества геля с натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

4.3.1. Определение органолептических свойств геля

4.3.2. Определение рН

4.3.3. Определение однородности

4.3.4. Установление критериев подлинности натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната в составе геля

4.3.5. Количественное определение натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната в геле

4.3.6. Определение стерильности геля

4.4. Исследование стабильности противоожогового гидрогеля с натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом и сроков его годности

Заключение по главе 4

ГЛАВА 5. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СИРОПА И ПРОТИВООЖОГОВОГО ГИДРОГЕЛЯ С НАТРИЯ ПОЛИ(ДИГИДРОКСИФЕНИЛЕН)ТИОСУЛЬФОНАТОМ

5.1. Разработка технологической схемы производства лекарственного сиропа с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

5.2. Биологические исследования лекарственного сиропа с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

5.2.1. Изучение общетоксического действия сиропа лекарственного с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

5.2.2. Установление антигипоксантной активности сиропа с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

5.2.3. Установление нейротропной активности сиропа с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

5.3. Разработка технологической схемы производства противоожогового гидрогеля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

5.4. Исследования реологических (структурно-механических) свойств противоожогового гидрогеля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

5.5. Биологические исследования противоожогового геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

5.5.1. Изучение общетоксического действия геля с натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

5.5.2. Изучение раздражающего действия и гиперчувствительности замедленного типа геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

5.5.3. Установление противоожоговой активности гидрогеля с натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

Заключение по главе 5

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

БЛОК 1. Конкретизация содержания главы 5 в отношении исследований специфической фармакологической активности лекарственного сиропа с натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

БЛОК 2. Конкретизация содержания главы 5 в отношении исследований специфической фармакологической активности геля с натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

БЛОК 3. Нормативная документация (ФСП, лабораторный регламент)

БЛОК 4. Патенты на изобретения, акты о внедрении и акт проведения апробации проекта ФСП

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка составов и технологий лекарственных форм на основе антигипоксанта натрия поли-(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфоната»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Важнейшими задачами фармации являются создание новых лекарственных препаратов, обеспечивающих медицинскую помощь населению, а также создание новых лекарственных форм (ЛФ) уже известных лекарственных средств (ЛС) для более удобного и рационального применения препарата, и, следовательно, получения большего эффекта от лечения.

Большинство заболеваний, а также тяжелые физические и умственные нагрузки сопровождаются состоянием гипоксии, последствия которой могут быть самыми тяжелыми. Именно поэтому в таких случаях целесообразно применение антигипоксических и антиоксид ант ных ЛС, которые улучшают утилизацию организмом кислорода и снижают потребность в нем, повышая устойчивость к гипоксии органов и тканей.

Наиболее удобной ЛФ для внутреннего применения, как у детей, так и у взрослых, являются сиропы, так как они удобны для применения, а также позволяют скоррегировать вкус и запах лекарственных веществ (ЛВ), вводимых в их состав [2, 60, 86].

Кроме того, по данным статистики ВОЗ более 10% травм в мире приходится на термические ожоги, как бытового, так и производственного характера. Неправильное и несвоевременное лечение ожоговой травмы может повлечь за собой тяжелые последствия для всего организма пострадавшего, так как в поврежденных тканях на фоне возрастающей гипоксии происходит ускорение процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), активация клеток воспаления и гемостаза, усиливается липолиз и повышается содержание жирных кислот в крови, истощается система антиоксидантной защиты [26, 54].

В связи с этим в качестве эффективного противоожогового средства рационально применение гидрогеля с антигипоксантом и антиоксидантом, способствующем адсорбции экссудата за счет высокой осмотической активности,

что обеспечит ускоренное заживление ожоговой раны и предотвратит нагноение и воспаление [54]. Кроме того, согласно данным литературы гели обеспечивают легкость нанесения на кожные и слизистые покровы, высокую степень высвобождения действующих веществ и проникновение их вглубь тканей, что, в отличие от мазей на гидрофобных основах, не приводит к нарушению оттока раневого отделяемого и хронизации воспалительного процесса [8].

В качестве антигипоксанта, обладающего антиоксидантной активностью, перспективен для применения в медицинской практике препарат натрия поли-(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфонат под торговым названием гипоксен производства ЗАО «Корпорация Олифен» (г. Москва), выпускаемый на фармацевтическом рынке в настоящее время только в капсулируемой форме по 0,25 гр. [19].

Натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонат как антигипоксант с антиоксидантной активностью обеспечивает снижение потребления кислорода при значительных физических нагрузках, улучшает тканевое дыхание, при этом снижая ПОЛ, уменьшает умственное и физическое утомление, способствуя успешному выполнению трудоемких физических и умственных операций [9, 61].

В связи с этим разработка лекарственного сиропа для взрослых и противоожогового геля на основе натрия поли-(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфоната является значимой и актуальной для современной фармации.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время большой интерес научные исследователи проявляют к классу антигипоксантов и антиоксидантов. Среди множества препаратов из данного класса можно выделить широко известные мексидол, милдронат, фенибут [19]. Большинство из них выпускается в традиционных формах: таблетки, капсулы, растворы для инъекций.

Гипоксен не столь широко применяется в медицинской практике, возможно, это связано с тем, что капсулируемая форма - это его единственная

зарегистрированная форма выпуска. При этом согласно данным литературы гипоксен обладает широким спектром фармакологической активности. Разработка на его основе новых, ранее не зарегистрированных, жидких и мягких ЛФ позволит расширить возможности его использования в медицинской практике.

По результатам проведенного патентного исследования сведения по разработке лекарственного сиропа и геля, содержащих натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонат, отсутствуют.

Цель и задачи исследования

Целью работы явилось научное обоснование и разработка составов и технологии получения новых ЛФ с натрия иоли-(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфонатом.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести биофармацевтические исследования in vitro по разработке и обоснованию состава вспомогательных веществ, используемых в технологии лекарственного сиропа и противоожогового геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

2. Предложить рациональную технологию производства лекарственного сиропа и геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

3. Провести стандартизацию разработанного лекарственного сиропа и геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

4. Исследовать стабильность лекарственного сиропа и геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом методом долгосрочных испытаний (в естественных условиях) и подобрать для них рациональную упаковку.

5. Провести доклинические биологические и фармакодинамические исследования лекарственного сиропа и геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

6. Разработать проекты нормативной документации (НД) (НД предприятия и лабораторного регламента) на лекарственный сироп с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

Научная новизна исследования

1. Впервые разработаны новые ЛФ с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом: лекарственный сироп, обладающий доказанной ранее у натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната антигипоксантной и нейропротекторной активностью, и гидрогель с противоожоговой активностью, ранее у субстанции не изученной.

2. Разработаны оригинальные технологические схемы на лекарственный сироп и гидрогель с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом, отличающиеся от типовых включением стадии обработки ЛФ низкочастотным ультразвуком с целью гомогенизации и обеспечения стерильности ЛФ.

3. Новизна состава и технологии лекарственного сиропа с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом подтверждена патентом Российской Федерации на изобретение № 2478380 (Блок 4). Подана и зарегистрирована заявка № 2016126364 от 30.06.2016 г. на получение патента «Противоожоговый гидрогель и способ его приготовления».

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Установлено стерилизующее действие низкочастотного ультразвука за счет разрушения под действием кавитации клеточных мембран микробных клеток, инактивации ферментов и распада белковых субстанций, что позволяет применять его для создания стерильных ЛФ.

2. Разработаны составы и технология получения лекарственного сиропа и противоожогового гидрогеля, содержащих антигипоксант с антиоксидантной активностью натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонат.

3. Выбраны параметры определения норм качества разработанных ЛФ.

4. Исследована стабильность разработанных ЛФ в процессе долгосрочного хранения (в естественных условиях). Подобрана рациональная упаковка для разработанных ЛФ: для сиропа - флакон из темного стекла с навинчивающейся крышкой, для геля - алюминиевая туба с внутренним лаковым покрытием, закрывающаяся бушоном, и установлены сроки годности в ней.

5. Доказана противоожоговая активность геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом, ранее не изученная.

6. Разработаны проекты НД (НД на препарат и лабораторный регламент) на лекарственный сироп с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

7. Полученные в диссертационной работе результаты включены в курс лекций и практических занятий:

1) по дисциплинам «Фармацевтическая технология» и «Фармацевтическая химия» на фармацевтическом факультете ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России (акты № 6 и 7 от 31.01.2017 г.);

2) по дисциплинам «Фармацевтическая технология» и «Фармацевтическая химия» на кафедре управления и экономики фармации с курсами фармакогнозии, фармацевтической технологии, фармацевтической и токсикологической химии ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России (акты от 23.11.2016 г. и 14.12.2016 г.).

Разработанные проекты НД на производство сиропа лекарственного с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом апробированы в работе ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (акт от 18.02.2016 г.).

Методология и методы исследования

В исследовании использованы физические, физико-химические, биофармацевтические, технологические, микробиологические,

фармакодинамические, гистологические и статистические методы анализа.

Методология диссертационной работы основана на технологических и биофармацевтических исследованиях при разработке составов, технологии и методов контроля качества жидких и мягких ЛФ.

Степень достоверности и апробация полученных результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается использованием современных методов анализа и воспроизводимостью данных. Результаты исследований обработаны статистически.

Основные результаты диссертационной работы представлены на Всероссийской конференции с международным участием «Профилактическая медицина-2011» (Санкт-Петербург, 2011); XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); Международной конференции «Биология - наука XXI века» (Москва, 2012); научно-практической конференции «Актуальные вопросы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия и охраны здоровья населения» (Смоленск, 2012); 40 конференции молодых ученых «Актуальные проблемы медицины XXI века» (Смоленск, 2012); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2013); IX Международной научно-практической конференции «Научный потенциал мира-2013» (София, 2013); III Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы медицины XXI века» (Смоленск, 2015); VI Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2016); IV Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы медицины XXI века» (Смоленск, 2016).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты разработки составов лекарственного сиропа и противоожогового геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

2. Результаты разработки норм качества для лекарственного сиропа и противоожогового геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

3. Результаты исследования стабильности и определения сроков годности разработанных ЛФ в процессе их долгосрочного хранения.

4. Результаты исследования антигипоксантной и нейротропной активности лекарственного сиропа и противоожоговой активности геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом, результаты исследования токсичности лекарственного сиропа, раздражающего действия и гиперчувствительности противоожогового геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России на 2013-2017 гг. по направлению «Развитие фармацевтического научного кластера».

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных

результатов

Все этапы исследования, включающие постановку задач, сбор и анализ информации, планирование и проведение экспериментов, анализ полученных результатов, оформление диссертационной работы, проведены лично автором.

Доля личного участия автора в выполнении совместных работ составляет не менее 90%.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.04.01 «Технология получения лекарств», а именно пункту 1 «Исследования теоретических основ фармацевтической технологии, валидации, управление рисками, перенос технологий с этапа фармацевтической разработки в серийное производство», пункту 3 «Разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм», пункту 6 «Исследование биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств, их дизайн и изучение факторов, влияющих на биодоступность».

Публикации материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 3 в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Получен патент на лекарственный сироп с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом (патент Российской Федерации на изобретение № 2478380 «Лекарственный сироп и способ его приготовления») (Блок 4). Подана и зарегистрирована заявка № 2016126364 от 30.06.2016 г. на получение патента «Противоожоговый гидрогель и способ его приготовления».

Структура и объем диссертации

Материалы диссертационного исследования изложены на 181 странице. Диссертация состоит из введения, 5 глав, общего заключения, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 43 рисунками и 33 таблицами. Список литературы включает 116 источников, из которых 26 на иностранном языке.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ТЕХНОЛОГИИ СИРОПОВ И ГЕЛЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современный ассортимент лекарственных и вкусовых сиропов

В настоящее время количество сиропов, как ЛФ, от общего числа зарегистрированных в Российской Федерации препаратов, составляет около 1%, что говорит об узком ассортименте данной ЛФ [19].

В качестве вкусовых сиропов применяются сахарный, вишневый, малиновый, мандариновый, черничный, грушевый и другие сиропы.

Лекарственные сиропы на современном российском фармацевтическом рынке представлены следующими группами:

- отхаркивающие (амтерсол, сироп корня солодки 4%, АЦЦ 20 мг/мл, бромгексин 4 мг/5 мл, пертуссин, сироп корня алтея 2%, сироп от кашля с подорожником и мать-и-мачехой, амбробене 15 мг/5 мл, лазолван 15 мг/5 мл, доктор мом, гербион, туссамаг 9%);

- противокашлевые (коделак нео 1,5 мг/мл, синекод 1,5 мг/мл, гликодин, сироп термопсиса с солодкой);

- слабительные (лактулоза 667 мг/мл, дюфалак 667 мг/мл, порталак 667 мг/мл, нормазе 667 мг/мл);

-противоаллергические (цетиризин гексал 1 мг/1 мл, зодак 5 мг/5 мл, кетотифен 1 мг/5 мл, цетрин 1 мг/1 мл, кларитин 1 мг/1 мл, перитол 0,4 мг/1 мл);

- желчегонные (холосас 40%, демидовский сироп, холе мак с 40%, холос

40%);

- препараты для устранения симптомов «простуды» и ОРЗ (риниколд бронхо, кофанол, флюколдекс, колдрекс найт);

- противовирусные (орвирем 2 мг/мл, цитовир-3);

- иммуностимуляторы (иммунекс 10%);

-препараты железа (фенюльс комплекс, ферри 50 мг/5 мл, сироп алоэ с железом, мальтофер 10 мг/1 мл, феррум лек 50 мг/5 мл);

- потогонные (сироп плодов калины 45%);

- антибиотики (оспен 750 750000 ЕД/5 мл);

- метаболические (милдронат 250 мг/5 мл);

- ноотропные (пантогам 10%);

- седативные (пассифит);

- нестероидные противовоспалительные средства (парацетамол 125 мг/5 мл, детский панадол 120 мг/5 мл, эффералган 3%);

- противорвотные (зофран 4 мг/5 мл);

- противогрибковые (микомакс 0,5%);

- противоэпилептические (вимпат 15 мг/1 мл, конвулекс 5%, депакин 57,64 мг/1 мл, тегретол 2%);

- поливитаминные (сироп шиповника витаминизированный, джунгли кидс, пиковит, адивит) [19].

Среди вышеперечисленных наименований сиропов 57% производится зарубежными производителями, 37% отечественными и 6% как зарубежными, так и отечественными производителями.

Также существует ряд разработок, еще не зарегистрированных на российском фармацевтическом рынке. Это сироп фенибута 2% и сироп мефебута 2%, обладающие ноотропной активностью [59], композитный сироп родиолы розовой, применяемый для снижения постишемических церебральных феноменов и восстановления ауторегуляторных реакций мозговых сосудов [62], сироп с экстрактом-концентратом пижмы обыкновенной, обладающий выраженным желчегонным действием [90], сироп с сухим экстрактом софоры желтоватой для профилактики и лечения заболеваний органов дыхания [29], сироп на основе сухого экстракта грыжника голого, обладающий антиоксид ант ными свойствами [89], комбинированный сироп на основе валерианы лекарственной и синюхи голубой для лечения сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний [87] и другие.

Таким образом, на фармацевтическом рынке не представлены сиропы с антигипоксантами, и расширение их ассортимента является для отечественной фармацевтической промышленности значимой и актуальной задачей.

1.2. Общая характеристика сиропов и их современная технология

Согласно Государственной Фармакопее XIII издания сиропы - это жидкая лекарственная форма, предназначенная для приема внутрь, преимущественно представляющая собой концентрированный раствор различных Сахаров, содержащий действующие и вспомогательные вещества [15].

С точки зрения биофармацевтических факторов, удобства применения и маскировки неприятного вкуса и запаха ЛВ сиропы являются наиболее приемлемой ЛФ для применения в педиатрической и гериатрической практике, так как пероральный способ приема является комфортным, как наиболее простой и естественный. Кроме того, преимуществом сиропов является также высокая биодоступность ЛВ в сравнении с твердыми ЛФ, обусловленная тем, что ЛВ находится в растворенном состоянии [27].

В качестве корригирующих компонентов ЛФ применяют сахарный, инвертный, сахар о-паточный, сахаро-инвертный, сахаро-инвертно-паточный сиропы, а также фруктов о-ягодные сиропы (например, вишневый, малиновый, мандариновый и др.). Инвертный сироп получают из сахарного сиропа путем инвертирования (гидролиза) сахарозы при нагревании сахарного сиропа в присутствии кислоты (катализатор); при необходимости кислоту нейтрализуют. Инвертный сироп - это смесь равного количества глюкозы и фруктозы; сахаро-паточный - смесь сахарозы и патоки и т.д. [20].

Все сиропы могут быть разделены на две группы. К первой группе относятся сиропы, которые применяются исключительно как средства, исправляющие вкус (вкусовые сиропы). К таковым относятся сахарный и фруктово-ягодные сиропы. Эти сиропы сами по себе ЛС не являются, но входят как вкусовые компоненты в лекарства, отпускаемые аптеками, или, что не менее

важно, служат основой для приготовления более сложных препаратов второй группы - сиропов, которые можно назвать лекарственными, поскольку они содержат те или иные ЛВ (алтейный сироп, ревенный сироп, солодковый сироп, пертуссин, холосас, сироп шиповника, сироп алоэ с железом) [20].

В технологии изготовления лекарственных сиропов используются различные группы вспомогательных веществ: корригенты вкуса, запаха и цвета, стабилизаторы, консерванты, сорастворители, эмульгаторы. Примеры вспомогательных веществ, применяемых в производстве сиропов, представлены в табл. 1 [27].

Таблица 1 - Вспомогательные вещества в составе сиропов [27]

Вспомогательные вещества Номенклатура

Корригенты

Подсластители Сахароза, декстроза, глицерол, сорбит, мальтитный сироп, сахарный сироп инвертный, экстракт солода, аспартам, натрия сахаринат, натрия цикламат.

Ароматизаторы Эфирные масла апельсина, корицы, аниса; ароматизаторы грейпфрутовый, абрикосовый, апельсиновый, карамельно-ванильный, вишневый, малиновый, персиковый, сливочный, кремовый, ананасовый, ромовый; эссенция апельсиновая, мандариновая, вишневая, смешанная фруктовая, ментол, ванилин.

Красители Краситель пунцовый 411 (Е124), кислотный красный 2С, кармуазин Е122, краситель «желтый закат», краситель желтый № 6 Е110, желто-оранжевый Б, краситель патентованный синий.

Стабилизаторы

Химической стабильности Лимонная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, хлористоводородная кислота, винная кислота, натрия ЭДТА, натрия цитрат, натрия метабисульфит.

Коллоидной стабильности Агар, трагакантовая камедь, ксантановая камедь, натрия альгинат, гидроксиэтилцеллюлоза, диметилполисилоксан, повидон.

Консерванты Натрия бензоат, бензойная кислота, калия сорбат, нипагин, нипазол.

Сорастворители, Полисорбат 80, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, спирт этиловый,

эмульгаторы

глицерина оксистеарат.

Одним из факторов, определяющих комплаентность лечения пациентов, являются вкус и запах лекарственных препаратов (ЛП). Внешний вид ЛФ, её органолептические показатели имеют психологическое воздействие, они имеют особое значение для детей и гериатрических больных. В ряде случаев запах и вкус ЛС бывают настолько неприятными, что вызывают непереносимость их больными и даже препятствуют приему при применении в педиатрии [1].

При разработке сиропов, как и других ЛФ для перорального применения, необходимо учитывать комплексный подход к выбору вспомогательных веществ, в частности корригентов: они должны обеспечивать основную функцию (приемлемые органолептические признаки), повышать биодоступность и, в то же время, оставаться безвредными. В корригировании, как правило, нуждаются вещества с горьким, соленым или кислым вкусом [27].

Корригенты вкуса можно условно разделить на подсластители и ароматизаторы. Поскольку вкус и запах воспринимаются человеком сочетанно, ароматизаторы также относят к веществам для коррекции вкуса [1].

В фармацевтической технологии используется разнообразный ассортимент корригентов вкуса, разрешенных для медицинского применения, включающих как сахарозу и ее производные, так и различные сахарозаменители [1].

Сахароза и ее производные (сироп сахарный, сахар кондитерский) (стандарт качества ЕРЬ, ВР, М7) по химической структуре представляет а-Э-глюкопиранозил-р-Б-фруктофуранозид. Суточная потребность в среднем составляет около 60-80 г в сутки. В организме сахароза распадается на глюкозу и фруктозу, которая, в свою очередь, также преобразуется в глюкозу. Сахароза противопоказана в качестве подсластителя для больных сахарным диабетом, для людей с избыточной массой тела, не рекомендуется детям до 3 лет [1].

Для производства сиропов широко используются различные сахарозаменители, как природного, так и синтетического происхождения. К сахарозаменителям природного происхождения относятся [1]:

1) Глюкоза (стандарт качества ЕРЬ, ВР, по химической структуре представляет Б-тлюкозу). Суточная доза 4-6 т/кг массы тела. Противопоказана к применению у больных сахарным диабетом и людей с избыточной массой тела.

2) Фруктоза (стандарт качества ЕРЬ, ВР, по химической структуре представляет Т) - фрукто фу ранозу). Применение фруктозы снижает риск возникновения кариеса зубов на 30-40%. Не рекомендуется употреблять в день более 30-45 г фруктозы. При длительном приеме фруктоза способствует повышению уровня холестерина и триглицеридов. Противопоказана к применению ее в качестве подсластителя для больных сахарным диабетом, для людей с избыточной массой тела. Обладает слабительным действием при длительном приеме.

3) Мальтоза (стандарт качества Ш7; по химической структуре является 4-0-а-О-глюкопиранозил-О-глюкозой). Хорошо усваивается организмом. Метаболизируется до глюкозы. Противопоказана больным сахарным диабетом. Суточная норма - не более 30-40 г. Встречается непереносимость.

4) Галактоза (стандарт качества ЕРЬ, ВР; по химической структуре Э-галактопираноза). В организме при участии ферментных систем превращается в глюкозу и используется в метаболических процессах, она также противопоказана больным сахарным диабетом. Встречается непереносимость галактозы (галактоземия).

5) Лактоза (стандарт качества ЕРЬ, ВР, Ш7; по химической структуре представляет 4-0-[3-0-галактопиранозил-0-глюкозу). При кислотном гидролизе лактоза расщепляется на галактозу и глюкозу. Противопоказана пациентам с непереносимостью лактозы.

6) Декстроза, декстраты (стандарт качества КГ; по химической структуре является кристаллической Б-глюкозой). Противопоказана больным сахарным диабетом и ги пер гликемией. Распределение происходит по всем организму, выводится почками. Калорийность 1 литра 5-10% растворов составляет соответственно 840 и 1680 кДж.

7)Тагатоза (стандарт качества М7, ГОСТ Р 53904-2010; по химической

структуре является Б-ликсо-гексулозой). Применяется как натуральный и низкокалорийный (1,5 ккал/г) заменитель сахара.

К синтетическим заменителям сахара (полиолам) относятся [1]:

1) Ксилитол (стандарт качества ЕРЬ, ВР, ГОСТ Р 53904-2010; по химической структуре 1,2,3,4,5-пентагидроксипентан). Медленно всасывается в кишечнике, не вызывает тип ер гликемию. Имеет такую же энергетическую ценность, как сахароза и фруктоза. Оказывает слабое активирующее действие на секрецию инсулина, стимулирует выделение желудочного сока и желчи. В дозе до 50 г не обладает послабляющим эффектом. Ограничений к приему нет.

2) Сорбитол (стандарт качества ЕРЬ, ВР, ГОСТ Р 53904-2010; по химической структуре Б-глюкогексан-1,2,3,4,5,б-гексанол). Медленно всасывается в кишечнике, не вызывает гипергликемию. Имеет такую же энергетическую ценность, как сахароза и фруктоза. Оказывает слабое активирующее действие на секрецию инсулина, стимулирует выделение желудочного сока и желчи, обладает слабительным действием. Ограничений к приему нет. Имеет металлический привкус.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Максименкова, Ксения Игоревна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анурова, М.Н. Проблемы коррекции органолептических свойств лекарственных препаратов / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - № 4. - С. 64-73.

2. Басевич, A.B. Разработка сиропа от кашля для применения в детской практике / A.B. Басевич, Д.Д. Воробьева, И.Е. Каухова // «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции»: сборник научных трудов. -2009. -Вып. 64. -С. 133-135.

3. Батуев, A.C. Изменение уровня тревожности у крыс линии Вистар под влиянием сверхслабого раствора растительного алкалоида / A.C. Батуев, Н.П. Курзина // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2003. - Т. 53. -№ 5. - С. 587-590.

4. Бондаренко, Нина А. Индивидуальные различия поведения крыс в тесте «Экстраполяционное избавление»: возможность выявления «тревожного» фенотипа / Нина А. Бондаренко, Николай А. Бондаренко // Инновации в фармакологии: от теории к практике: тезисы Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 90-летию со дня рождению академика АМН ССР A.B. Вальдмана. - СПб. - 2014. - С. 28-30.

5. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. - М.: «Высшая школа», 1991. - С. 119-122.

6. Бычковская, Т.В. Изучение высвобождения димедрола из мазей на основе макроголов / Т.В. Бычковская, О.М. Хишова // Вестник фармации. - 2011. - № 4. -С. 59-64.

7. Вельмяйкина, Е.И. Исследование по созданию иммуномодулирующего лекарственного средства - сиропа с настойкой эхинацеи пурпурной / Е.И. Вельмяйкина, В.А. Куркин, Л.Д. Климова и др. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2009. - Т. 11.-№ 1-6.-С. 1265-1268.

8. Володина, Т. А. Разработка состава, технологии и норм качества фитогеля репаративного действия: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Володина Татьяна Александровна. - Пятигорск, 2014. - 23 с.

9. Гипоксен: применение в клинической практике. - Москва, 2008. - 16 с.

10. ГОСТ 21179-2000 Воск пчелиный. - С поправками и изменениями. - М.: Стандартинформ, 2011. - 18 с.

11. ГОСТ Р 51398-99 Консервы. Соки, нектары и сокосодержащие напитки. Термины и определения. - с изменениями от 2011 г. - М.: ГОССТАНДАРТ РОССИИ, 2006.

12. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII издания. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2007. - Ч. 1. - 696 с.

13. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII издания. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2007. - Ч. 2. - 480 с.

14. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII издания. - Т. 1 [Электронный ресурс]. - Москва, 2016. - Режим доступа: ЬПр://193.232.7.120/£ет1/с1т1са1_ге£/рЬагтасорое1а_1/НТМЬ.

15. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII издания. - Т. 2 [Электронный ресурс]. - Москва, 2016. - Режим доступа: Ьир://193.232.7.120/£ет1/сНтса1_ге£/рЬагтасорое1а_2/НТМЬ.

16. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII издания. - Т. 3 [Электронный ресурс]. - Москва, 2016. - Режим доступа: ЪПр-.//193.232.7.120/Гет1/сНтса1_ге£/р11агтасорое1а_3/НТМЬ.

17. Государственная Фармакопея СССР X издания. - М.: Медицина, 1968. - 1081 с.

18. Государственная Фармакопея СССР XI издания. - М.: Медицина, 1990. - Вып. 2. - 196 с.

19. Государственный реестр лекарственных средств (по состоянию на 21 июля 2016 г.) / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Москва, 2016.

20. Грядунова, Г.П. Сиропы: методические указания / Г.П. Грядунова, В.Я. Лебеденко, Н.С. Сорокина; под ред. А.И. Тенцовой. -М.: Медицина, 1994. - 20 с.

21. Дирш, A.B. Современные тенденции на рынке красоты / A.B. Дирш // Газета «Новости медицины и фармации». - 2008. - № 11. - 29 октября.

22. Зайнутдинов, A.M. Применение ультразвуковой кавитации при хирургических инфекциях / A.M. Зайнутдинов // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90. - № 3. - С. 414-420.

23. Зырянова, Т.Д. К вопросу о повышении точности вычисления площадей раневых поверхностей / Т.Д. Зырянова, С.С. Сергеев, H.H. Цуканова // 1-я Всесоюзная конференция по ранам и раневым инфекциям. - М. - 1977. - С. 123.

24. Илюхин, С. А. Влияние антигипоксантов на фармакодинамику нестероидных противовоспалительных средств: автореф. дис. ... канд. биолог, наук: 14.03.06 / Илюхин Сергей Алексеевич. - Смоленск, 2013. - 24 с.

25. Кайшева, Н.Ш. Способ получения моделей биологических мембран. Пат. RU (11) № 2202835 (13) С1 / Н.Ш. Кайшева, С.В. Москаленко. - 2001. - 12 с.

26. Кантюков, С. А. Состояние процессов свободно-радикального окисления при термической травме разной степени тяжести / С.А. Кантюков, Л.В. Кривохижина, P.P. Фархутдинов // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. - 2010. - № 24. - С. 117-124.

27. Ким, М.Е. Сиропы: состав, технология, современное состояние исследований (обзор литературы) / М.Е. Ким, Э.Ф. Степанова, С.Б. Евсеева // Фармация и фармакология. - 2014. -№ 3. - С. 7-14.

28. Кириллов, С.К. Биомеханические и биоэлектрические аспекты применения низкочастотного ультразвука при лечении острой артериальной непроходимости и в гнойной хирургии: автореф. дис. ... д-ра биолог, наук: 14.00.16 / Кириллов Сергей Кириллович. - М., 1995.-32 с.

29. Кобелева, Е.В. Разработка технологии и стандартизация лекарственных форм экстракта софоры желтоватой: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Кобелева Елена Викторовна. - М., 2011. - 24 с.

30. Костина, A.A. Биофармацевтические исследования по выбору вспомогательных компонентов для геля с экстрактом левзеи / A.A. Костина // Фармация и фармакология. - 2014. - № 3. - С. 3-6.

31. Кузин, М.И. Раны и раневая инфекция: руководство для врачей / М.И. Кузин, Б.М. Костюченок. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1990. - 592 с.

32. Липин, Д.Е. Разработка технологии и стандартизации мягких лекарственных форм, содержащих фитоэкдистероиды Serratula Coronata L. : автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Липин Даниил Евгеньевич. - Пермь, 2015. - 24 с.

33. Лосенкова, С.О. Биофармацевтические исследования в фармацевтической технологии / С.О. Лосенкова, И.И. Великанова, М.Н. Ковалькова и др. -Смоленск: Издательство СГМА, 2010. - 68 с.

34. Лосенкова, С.О. Теоретическое и экспериментальное обоснование создания трансдермальных лекарственных форм с антиоксид антами и антигипоксантами: дис. ... д-ра фарм. наук: 14.04.01 / Лосенкова Светлана Олеговна. -М., 2013. -456 с.

35. Максименкова, К.И. Влияние низкочастотного ультразвука на микробиологическую чистоту и стабильность дерматологического геля с гипоксеном при хранении /К.И. Максименкова, С.О. Лосенкова, С.К. Кириллов // «Научный потенциал мира»: материалы IX научно-практической конференции, Болгария. - София. - 2013. - Т. 16. - С. 6-7.

36. Максименкова, К.И. Обеспечение микробиологической чистоты и исследование стабильности лекарственного сиропа с гипоксеном / К.И. Максименкова, С.О. Лосенкова, C.B. Кирюшенкова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов; под ред. М.В. Гаврилина. - Пятигорск. -2011. - Вып. 66. - С. 420-422.

37. Максименкова К.И. Разработка состава и биофармацевтические исследования противоожогового гидрогеля с антигипоксантом / К.И. Максименкова, С.О. Лосенкова, A.B. Крикова // Биофармацевтический журнал. - 2017. - Т. 9. - № 1. -С. 28-31.

38. Максименкова, К.И. Технология вкусовых и лекарственных сиропов: учебное пособие / К.И. Максименкова, С.О. Лосенкова, С.К. Кириллов - Смоленск: Издательство СГМА, 2012 - 36 с.

39. Максименкова, К.И. Установка для чрезкожного электроболевого раздражения лабораторных животных. Пат. RU (11) № 2494673 (13) С1 / К.И. Максименкова, С.О. Лосенкова, С.К. Кириллов. - 2013. - 7 с.

40. Максименкова, К.И. Экспериментальное изучение нейротропной активности сиропа лекарственного с антигипоксантом / К.И. Максименкова, С.О. Лосенкова, В.Е. Новиков // Журнал «Ремедиум». - 2016. - № 6. - С. 27-32.

41. Максименкова, К.И. Экспериментальное изучение противоожоговой активности гидрогеля с антигипоксантом / К.И. Максименкова, С.О. Лосенкова, В.Е. Новиков // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова.-2016.-№ 1.-С. 29-34.

42. Максудова, Ф.Х. Изучение реологических параметров 5% геля диклофенака натрия / Ф.Х. Максудова, Е.С. Кариева // Вестник фармации. - 2014. - № 4. - С. 57-61.

43. Марченко, Л.Г. Технология мягких лекарственных форм: учебное пособие / Л.Г. Марченко, A.B. Русак, И.Е. Смехова; под ред. проф. Л.Г. Марченко. - СПб.: СпецЛит, 2004. - 174 с.

44. Меныпутина, Н.В. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства: в 2 т. / Н.В. Меныпутина, Ю.В. Мишина, С.В. Алвес. - М.: Издательство БИНОМ, 2012. - Т. 1. - 328 с.

45. Меныпутина, Н.В. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства: в 2 т. / Н.В. Меныпутина, Ю.В. Мишина, С.В. Алвес и др. -М.: Издательство БИНОМ, 2013. -Т. 2.-480 с.

46. Милованова, Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм: учебное пособие / Л.Н. Милованова, Н.М. Тарусова, Е.В. Бабошина; под ред. проф. Э.М. Аванесьянца. - Ростов н/Д: Издательство «Феникс», 2002. - 448 с.

47. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А.Н. Миронов. - Ч. 1. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

48. Молохова, Е.И. Выбор композиции для ранозаживляющей мази на основе фитоэкдистероидов / Е.И. Молохова, Д.Е. Липин, В.В. Володин // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. - 2014. - № 1. - Режим доступа: http://science-education.ru/ru/article/view?id=l 1986.

49. Новиков, В.Е. Влияние типоксена на морфо-функциональное состояние печени при экзогенной интоксикации / В.Е. Новиков, Е.И. Климкина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - № 5. - С. 43-45.

50. Новиков, В.Е. Гастропротекторные свойства мексидола и гипоксена / В.Е. Новиков, Н.О. Крюкова, A.C. Новиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2010. - Т. 73. -№ 5. - С. 15-18.

51. Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики: Приказ Минздрава РФ от 1 апреля 2016 г. № 199н.

52. Огай, М.А. Использование лецитина в мягких лекарственных формах / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова, В.В. Малявина // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. -№ 22. - Вып. 16/2. - С. 159-163.

53. Парамонов, Б.А. Методы моделирования термических ожогов кожи при разработке препаратов для местного лечения / Б.А. Парамонов, В.Ю. Чеботарев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - Т. 134. - № 11. -С. 593-597.

54. Парамонов, Б.А. Ожоги: руководство для врачей / Б.А. Парамонов, Я.О. Порембский, В.Г. Яблонский. - СПб.: СпецЛит, 2000. -480 с.

55. Плескачева, М.Г. Открытое поле и другие тесты, оценивающие тревожность / М.Г. Плескачева. - М., 2011. - 115 с.

56. Пономарева, Е.И. Применение эфирных масел в фармации / Е.И. Пономарева, Е.И. Молохова, А.К. Холов // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. - 2015. - № 4. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=21156.

57. Семкина, O.A. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) (обзор) / O.A.

Семкина, M. А. Джавахян, Т. А. Левчук и др. // Химико-фармацевтический журнал. -2005. - Т. 39. -№ 9. - С. 45-48.

58. Семченко, В.В. Гистологическая техника: учебное пособие / В.В. Семченко, С.А. Барашкова, В.Н. Ноздрин и др. - Омск-Орел: Омская областная типография,

2006.-290 с.

59. Сепп, В.В. Разработка, технологические, биофармацевтические и фармакологические исследования новых лекарственных форм нейропротекторного действия на модели фенибута и мефебута: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01, 14.00.25 / Сепп Владислав Валентинович. - Курск,

2007.-23 с.

60. Синева, Т.Д. Сиропы для детей / Т.Д. Синева // Новая Аптека. - 2008. - № 5. -С. 78-84.

61. Смирнов, B.C. Гипоксен: монография / B.C. Смирнов, М.К. Кузьмич. -Москва, 2001.-36 с.

62. Термибулатова, A.M. Разработка состава, технологии и норм качества для БАД адаптогенного действия с экстрактом родиолы розовой: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.01 / Термибулатова Анна Михайловна. - Пятигорск, 2007. -22 с.

63. Техническая информация компании «Открытая наука» [Электронный ресурс]. - 2016. - Режим доступа: http://www.openscience.ru/index.php?page=ts&item=002.

64. Техническая информация компании Pharma Maschinen [Электронный ресурс]. -2016. - Режим доступа: http://pharma-maschinen.ru.

65. Техническая информация компании Аптечный склад Химфармпродукт [Электронный ресурс]. - 2016. - Режим доступа: http://www.hfp.spb.ru/production/sorbit.

66. Техническая информация компании Европактрейд [Электронный ресурс]. -2016. - Режим доступа: http://euro-pack.ru.

67. Техническая информация компании Пакинг Групп [Электронный ресурс]. -2016. - Режим доступа: http://packing-group.ru.

68. Техническая информация компании Плазма [Электронный ресурс]. - 2016. -Режим доступа: http://www.plasma.com.ua/chemistry/chemistry/fructose.html.

69. Техническая информация компании Прогресс [Электронный ресурс]. - 2016. -Режим доступа: http://www.zavprogress.ru.

70. Техническая информация компании Фармконтракт [Электронный ресурс]. -2016. - Режим доступа: http://erweka-rus.ru.

71. Техническая информация компании ЮВС [Электронный ресурс]. - 2016. -Режим доступа: http://uvsprom.su.

72. Техническая информация компании: Shanghai Ouda Packing Machinery [Электронный ресурс]. - 2016. - Режим доступа: http://www.shoudapacking.ru.

73. Тигиева, З.Б. Изучение общетоксического, местнораздражающего и противовоспалительного действия мази с фитоэкстрактами / З.Б. Тигиева // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - № 4. - Вып. 13/2.-С. 54-56.

74. ТУ 2483-008-71150986-2006 Полиэтиленгликоль высокомолекулярный 1500. Технические условия. - Н. Новгород, 2006.

75. ТУ 2483-166-05757587-2000 Полиэтиленгликоль высокомолекулярный 4000. Технические условия. - Н. Новгород, 2000.

76. ТУ 2483-167-05757587-2000 Полиэтиленгликоль низкомолекулярный 400. Технические условия. - Н. Новгород, 2000.

77. ТУ 6-09-2434-81 Пропиленгликоль. Технические условия, 1982.

78. ТУ 9291-005-51760333-04 Ксилит пищевой. Технические условия. - Н. Новгород: ООО «Техфарм», 2004.

79. Фисенко, В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / В.П. Фисенко. - М.: «Ремедиум», 2000.-398 с.

80. Фролова, Н.Ю. Методические подходы к экспериментальному изучению дерматотропных средств / Н.Ю. Фролова, Т.И. Мельникова, А.В. Бурякина и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - № 5. - С. 56-60.

81. Фролова, Н.Ю. Фармакологические аспекты применения сорбита в качестве вспомогательного вещества в лекарственных препаратах для детей / Н.Ю. Фролова, Т.Д. Синева // Вопросы медицинской, биологической и фармацевтической химии. - 2008. - № 2. - С. 41-45.

82. ФСП 42-3453-08 Гипоксен. Государственный стандарт качества лекарственного средства. / ЗАО «Корпорация Олифен». - М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2008. - 10 с.

83. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. - 2-е изд., перераб. и доп. -М.: Медицина, 2005. - 832 с.

84. Хмелев, В.Н. Применение ультразвука высокой интенсивности в промышленности / В.Н. Хмелев, А.Н. Сливин, Р.В. Барсуков и др. - Бийск: Издательство Алтайского государственного технического университета им. И. И. Ползунова, 2010. -203 с.

85. Чахирова, А. А. Технологические исследования по разработке масляного экстракта из плодов рябины обыкновенной и перспективы его использования: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.01 / Чахирова Анна Анатольевна. -Пятигорск, 2008. - 23 с.

86. Шерякова, Ю.А. Сиропы как лекарственная форма на фармацевтическом рынке республики Беларусь / Ю.А. Шерякова, О.М. Хишова // Вестник фармации. -2014. -№ 1 (63). - С. 44-50.

87. Шерякова, Ю.А. Фармацевтическая разработка лекарственных средств (сиропа, таблеток, твердых капсул) на основе валерианы и синюхи: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Шерякова Юлия Александровна. - Витебск, 2016. -26 с.

88. Шрамм, Г. Основы практической реологии и реометрии / Г. Шрамм; пер. с англ. -М.: КолосС, 2003. - 312 с.

89. Эль Мабруки, X. Разработка состава и технологии лекарственных средств на основе сухих экстрактов грыжника голого травы: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Эль Мабруки Хаким. - СПб, 2015. - 24 с.

90. Якусевич, Р.В. Разработка состава, технологии и норм качества корригированной лекарственной формы - сиропа на основе пижмы обыкновенной (Tanacetum Vulgare L.): автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Якусевич Роман Викторович. - Пятигорск, 2013. - 24 с.

91. Bar, A. Subchronic oral toxicity study with regular and enzymatically depolymerized sodium сarboxymethylcellulose in rats / A. Bar , Til HP, M. // Food Chem Toxicol. - 1995. - № 33 (11) - P. 909-917.

92. British Pharmacopoeia. - Ed. CD, London, 2009. - 10952 р.

93. Buccafusco, Jerry J. Methods of Behavior Analysis in Neuroscience / Jerry J. Buccafusco; edited by Jerry J. Buccafusco. - Second Edition. - Florida: CRC Press, 2008. -360 p.

94. Bühler, V. Pharmaceutical Technology of BASF Excipients / V. Bühler. - Third Revised Edition. - Germany, 2008. - 166 p.

95. Council, O. Policy on the Use of Xylitol / O. Council. - American Academy Of Pediatric Dentistry, 2015. - 8 p.

96. Elisseeff, J. Hydrogels: Structure starts to gel / J. Elisseeff // Nature Materials -2008. -№ 7. - P. 271-273.

97. Enas M. Ahmed Hydrogel: Preparation, characterization, and applications: A review / Enas M. Ahmed // Journal of Advanced Research. - 2015. - Vol. 6. - P. 105-121.

98. European Pharmacopoeia. - 7-th Td, 2010. - Vol. 1. - 1211 p.

99. European Pharmacopoeia. - 7-th Td, 2010. - Vol. 2. - 1951 p.

100. Galindo-Rosales, Fr. J. Shear-thickening behavior of Aerosil® R816 nanoparticles suspensions in polar organic liquids / Fr. J. Galindo-Rosales, Fr. J. Rubio-Hernández, J. F. Velázquez-Navarro // Rheologica Acta. - 2009. - Vol. 48. - № 6. - P. 699-708.

101. Genina, N. Ultrasound-assisted powder-coating technique to improve content uniformity of low-dose solid dosage forms / N. Genina, H. Ráikkónen, O. Antikainen // A APS PharmSciTech. - 2010. -№ 3. - P. 1320-1327.

102. Ishtiaq, F. Application of Ultrasound in Pharmaceutics / F. Ishtiaq, R. Farooq, U. Faro o q and others It World Applied Sciences Journal. - 2009. - № 6. - P. 886-893.

103. Japanese Pharmacopoeia. - 15-th Td, 2007. - 1802 p.

104. Jeong-Yun Sun Highly stretchable and tough hydrogels / Jeong-Yun Sun, Xuanhe Zhao, Widusha R. K. and others//Nature. -2012. -№489. - P. 133-136.

105. Nieuwenhuyzen, W. Van Lecithin production and properties / W. Van Nieuwenhuyzen // Journal of the American Oil Chemists' Society. - 1976. -Vol. 53. -№ 6. - P. 425-427.

106. Oyen, M.L. Mechanical characterisation of hydrogel materials / M.L. Oyen // International Materials Reviews. - 2014. - Vol. 59. - № 1. - P. 44-59.

107. Soni, M.G. Evaluation of the health aspects of methyl paraben: a review of the published literature / M.G. Soni, S.L. Taylor, N.A. Greenberg and others // Food and Chemical Toxicology. - 2002. - Vol. 40.-№ 10.-P. 1335-1373.

108. Swarbrick, J. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology/ J. Swarbrick; edited by J. Swarbrick. - Third Edition. - Informa Healthcare USA, Inc., 2009. Vol. 1 -4372 p.

109. Swarbrick, J. Pharmaceutical Preformulation and Formulation. A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form / J. Swarbrick; edited by M. Gibson. - Second Edition. - AstraZeneca R&D Charnwood Loughborough, Leicestershire, UK, 2009. - 559 p.

110. Todd R. Hoare Hydrogels in drug delivery: Progress and challenges / Todd R. Hoare, Daniel S. Kohane. // Polymer. - 2008. - № 49. - P. 1993-2007.

111. United States Pharmacopoeia, 32, 27 The National Formulary, 2009. - Twinbrook Parkway, Rochville. - 3577 p.

112. Wang, L. Effects of nonionic surfactant and associative thickener on the rheology of polyacrylamide in aqueous glycerol solutions / L. Wang, C. Tiu, T.-J. Liu // Colloid and Polymer Science. - 1996. - Vol. 274. -№ 2. - P. 138-144.

113. Weintraub, M. Taste preference for cough syrups: a comparative study of three codeine-containing medications / M. Weintraub, M. Moscucci. Clinical therapeutics. -1986. -№ 3. -P. 348-353.

114. Wiley, J. Pharmaceutical Manufacturing Handbook. Production and Processes //J. Wiley. - Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2008. - 1386 p.

115. Xiao Hong Yang Viscosity properties of sodium carboxymethylcellulose solutions / Xiao Hong Yang, Wei Ling Zhu // Cellulose. - 2007. - Vol. 14. - № 5. - P. 409-417.

116. Zurdo Schroeder, I. Delivery of ethinylestradiol from film forming polymeric solutions across human epidermis in vitro and in vivo in pigs / I. Zurdo Schroeder, P. Franke, U.F. Schaefer , C.M. Lehr // J Control Release. - 2007. - № 2. - P. 196-203.