Разработка состава, технологии и стандартизация суппозиториев с экстрактом люцерны густым "Эраконд" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Джангирянц, Алиса Витальевна

• Джангирянц, Алиса Витальевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Джангирянц, Алиса Витальевна

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Актуальность проблемы гинекологических и проктологических за- 10 болеваний.

1.3. Характеристика источника получения Эраконда - люцерны посев- 18 ной.

Обсуждение обзора литературы Экспериментальная часть

Глава II. Объекты и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

Глава III. Фитохимическое исследование и стандартизация экстракта люцерны густого Эраконд.

3.1. Фитохимические исследование экстракта люцерны густого Эраконд

3.1.1. Изучение качественного состава экстракта люцерны густого Эра- 40 конд.

3.1.2. Разработка методики количественного определения экстракта люцерны густого Эраконд

3.2. Стандартизация экстракта люцерны густого Эраконд

3.3. Фармакологическое изучение экстракта люцерны густого Эраконд 53 Выводы по главе

1.2. Преимущества ректального пути введения.

Глава IV. Исследования по созданию суппозиториев с экстрактом 62 люцерны густым Эракондом

4.1. Выбор оптимального состава и технологии суппозиториев с Эра- 62 кондом

4.2. Биофармацевтические и фармакокинетические исследования суп- 64 позиториев с Эракондом

4.2.1. Изучение кинетики растворения суппозиториев с Эракондом на гидрофильных основах

4.3. Стандартизация суппозиториев с Эракондом

4.4. Фармакологическое изучение суппозиториев с Эракондом 80 Выводы по главе 4 85 Обсуждение результатов 86 Общие выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологии и стандартизация суппозиториев с экстрактом люцерны густым "Эраконд"»

Актуальность темы. В последнее десятилетие во всем мире, особенно в экономически развитых странах, четко прослеживается тенденция неуклонного роста гинекологических и проктологических воспалительных заболеваний, что обусловлено целым рядом факторов, как социально-экономического, так и медицинского характера.

Удельный вес проктологических патологий в структуре болезней органов пищеварения составляет 13,6%. Воспалительные заболевания женских половых органов занимают первое место в структуре гинекологической заболеваемости.

Лечение гинекологических и проктологических заболеваний, их профилактика предусматривает применение значительного ассортимента лекарственных средств внутрь, подкожно, внутривенно или местно в виде, примочек, мазей, линиментов, присыпок, суппозиториев.

Ректальный путь введения JIB является одним из оптимальных в медицинской практике, так как суппозитории обладают высокой биологической доступностью, удобством применения и безболезненностью. Однако их номенклатура весьма ограничена, многие из них не отвечают требованиям по эффективности и широте терапевтического действия.

В этой связи значительный интерес представляет расширение ассортимента лекарственных средств, применяющихся для местного лечения гинекологических и проктологических заболеваний в виде суппозиториев.

Перспективным в этом отношении является экстракт люцерны густой - Эраконд, разработанный сотрудниками НВП «АПТ-Экология», г. Екатеринбурга, обладающий ценными фармакологическими свойствами.

Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности создания суппозиториев с Эракондом и их внедрения в фармацевтическую и медицинскую практику.

Цели и задачи исследования. Целью работы явилась разработка научно- обоснованного состава и технологии суппозиториев с экстрактом люцерны густым Эракондом, обеспечивающих высокую биологическую доступность и стабильность при хранении.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- теоретически обосновать и экспериментально разработать методики стандартизации оригинального отечественного экстракта люцерны густого;

- разработать состав и осуществить технологические, биофармацевтические, фармакологические исследования суппозиториев с Эракондом,

- разработать методики идентификации и количественного определения действующих веществ в суппозиториях;

-определить влияние суппозиторных основ на процессы высвобождения изофлавоноидов in vitro;

- изучить токсическое и местнораздражающее действие полученных суппозиториев с Эракондом;

- установить оптимальные условия и сроки хранения суппозиториев;

- разработать проекты Фармакопейных статей предприятия (ФСП) на экстракт люцерны густой и суппозитории «Эраконд», Методические рекомендации по изготовлению и контролю качества суппозиториев с Эракондом в аптеке.

Научная новизна исследования.

На основании фитохимического анализа в качестве тестируемого компонента для определения подлинности и количественного определения экстракта люцерны густого предложены изофлавоноиды (ононин).

Разработаны методики качественного анализа изофлавоноидов экстракта люцерны густого с помощью бумажной хроматографии и количественного определения хроматоспектрофотометрическим методом, обеспечивающие единый методический подход к стандартизации на основе сквозного использования методов анализа в экстракте и суппозиториях на его основе.

На основании технологических, биофармацевтических и фармакологических исследований созданы эффективные суппозитории с Эракондом., рекомендуемые в качестве противовоспалительного и ранозаживляющего средства при лечении гинекологических и проктологических заболеваний воспалительного генеза.

Впервые предложено использовать для проведения биофармацевтических исследований по изучению кинетики высвобождения JIB из суппозиториев метод кондуктометрии.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования.

На основании проведенных исследований разработаны стабильные суппозитории с экстрактом люцерны густым Эраконд, приготовленные на основах полиэтиленгликолей и твердых кондитерских жиров, удовлетворяющих требованиям НД.

В результате осуществления комплекса научных исследований разработаны:

- проекты ФСП на экстракт люцерны густой Эраконд, суппозитории с экстрактом люцерны густым;

Методические указания по изготовлению и контролю качества суппозиториев с экстрактом люцерны густым Эраконд в аптеке;

- подана заявка на патент (приоритетная справка № 2001129777 от

06.11.2001 г.).

Результаты исследования используются в учебном процессе:

- на кафедре фармацевтической технологии ПГФА на 4 и 5 курсе очного факультета, в интернатуре, на факультете дополнительного профессионального образования провизоров (акт внедрения от 29.10.01 г.).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на III Международной конференции по восстановительной медицине в Москве в декабре 2000 г.; VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2001 г.; Научно-практической конференции ПГФА в октябре 2001 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнялась в соответствии с тематикой научных исследований Проблемной Комиссии АМН РФ «Фармация», секции «Фармацевтическая технология и биофармация», и планом научно-исследовательской работы ПГФА по проблеме 10.06 «Фармация» (номер государственной регистрации 01.91001873).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты фитохимического изучения, стандартизации и фармакологического исследования оригинального отечественного экстракта люцерны густого Эраконд;

- результаты комплекса технологических, биофармацевтических и фармакологических исследований суппозиториев с Эракондом.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 14 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 178 источников, из них 56 на иностранных языках. В приложении даны материалы по внедрению.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Джангирянц, Алиса Витальевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. На основании фитохимического анализа экстракта люцерны густого установлено наличие фенольных соединений: оксику-маринов (умбеллиферон), гликозидов флавоноидов (рутин), производных флавона (апигенин), изофлавоноидов (ононин), гуминовых кислот и аминокислот (суммарное содержание всех аминокислот составило 7,53 %, незаменимых - 2,92 %).

2. Предложена методика качественного анализа экстракта по изофлавоноидам методом бумажной хроматографии в системе растворителей уксусная кислота-вода (15:85) со свидетелями и с помощью качественных реакций.

3. Разработана методика количественного определения изофлавоноидов в экстракте люцерны густом хроматоспектрофото-метрическим методом. Количество изофлавоноидов в экстракте составило 3,17%, относительная ошибка определения 4,68%.

4. Проведена стандартизацию экстракта люцерны густого Эраконд согласно требованиям ГФ XI издания и приказа № 82 от 29.02.2000 г. по показателям: внешний вид, подлинность, содержание изофлавоноидов, рН водного раствора, потеря в массе при высушивании, сухой остаток, содержание тяжелых металлов и микробиологическая чистота.

5. Установлено наличие выраженного противовоспалительного и ранозаживляющего действия экстракта люцерны густого, отсутствие токсичности при введении внутрь и накожной аппликации

6. На основании технологических и биофармацевтических исследований разработаны состав и технология суппозиториев с Эракондом.

С помощью кондуктометрического метода анализа установлено, что при равных условиях эксперимента наибольшая степень высвобождения наблюдается из суппозиториев на ПЭГ (73%), а также на основе ТХЖ (55%). Кондуктометрически исследована кинетика растворения суппозиториев на гидрофильных основах, построена кривая и рассчитана константа скорости их растворения.

Предложены методики качественного и количественного анализа суппозиториев, проведена их стандартизация по показателям: внешний вид, однородность, подлинность, содержание изофлавоноидов, средняя масса, время полной деформации (время растворения), кислотное, йодное, перекисное числа, микробиологическая чистота. Установлено соответствие суппозиториев с Эракондом требованиям ГФ XI издания. На основании изучения острой токсичности суппозитории отнесены к малотоксичным веществам IV класса. Экспериментально обоснованный срок годности суппозиториев с Эракондом составил 2 года.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Джангирянц, Алиса Витальевна, 2002 год

1. Абрамович Р.А. Создание.и исследование суппозиториев для детей с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим: Автореф. дис.канд. фармац. наук.-М., 1995,- 25 с.

2. Ажгихин И.С. Технология лекарств. М.: Медицина, 1980. -440 с.

3. Ажгихин И.С. Определение твердости основ суппозиториев прибором Каминского // Аптечное дело. 1965. - №1. - С. 14-19.

4. Айвазов А.Б. Введение в хроматографию: Учеб. пособие по хим. спец. вузов. М.: Высш. шк., 1983. - 240 с.

5. Алексеев В.И. Количественный анализ. 4-е изд., перераб., - М.: Химия, 1973. - 72 с.

6. Алюшин М.Т. Современное состояние научных исследований по применению полимеров в фармации / Алюшин М.Т., Гриценко И.С. // Науч. тр. /ВНИИФ. М„ 1990. - Т. 28. - С. 5 - 7.

7. Алюшин М.Т. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике / Алюшин М.Т., Артемьев А.И., Тракман П.Г. М.: Медицина, 1974. - С. 45-57.

8. Аминев A.M. Учебное пособие по проктологии. М.: Медицина, 1977. - 192 с.

9. Андреев B.C. Кондуктометрические методы и приборы в биологии и медицине. М.: Медицина, 1973. - 504 с.

10. Ю.Антропов А.И. Теоретическая электрохимия. М.: Высш. шк., 1984. -С. 34-46.

11. Всесоюз. науч.-техн. конф. Харьков, 1989, - С.103.

12. Арзамасцев Е.В. Современные требования к доклиническому изучению безопасности новых лекарственных препаратов / Арзамасцев Е.В., Любимов Б.И. // Эксперим. и клин, фармакол. 1995. - № 3. - С.7-11.

13. А. с. №248590 (ЧССР) // Изобрет. за рубежом. 1987. -Вып. 15, № 19. -С. 5.

14. Ахназарова С.Л. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии / Ахназарова С.Л., Кафаров В.В. -М., 1985. С. 205-211.

15. Бабаскин B.C. Антигипертензивная активность флавоноидов некоторых представителей бобовых / Бабаскин B.C., Киселевский М.В., Бабаскина Л.И. // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Рос. нац. конгр., М., 1997,- С. 11.

16. Бабаскин B.C. Антиаритмические свойства флавоноидов некоторых представителей бобовых / Бабаскин B.C., Киселевский М.В., Бабаскина Л.И. // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Рос. нац. конгр., М., 1997. -497 с.

17. Бабаскина Л.И. Экстракт люцерны сухой / Бабаскина Л.И., Самылина И.А., Мухамеджанова Д.М. // ТУ 64-4-2.16-97.

18. Бабаскина Л.И. Экстракт травы люцерны / Бабаскина Л.И., Самылина И.А. //ТУ 64-4-1.22-97.

19. Бабаскина Л.И. Фармакогностическое исследование родов люцерна, люпин, вика семейства бобовых, перспектива их практического использования: Автореф. дис.д-ра фармац. наук.-М., 1998. 49 с.

20. Бабаскина Л.И. Исследование липидного комплекса семян люцерны // Дальневост. мед. журн. Хабаровск, 1997. - №4.-С. 75-76.

21. Бабаскина Л.И. Количественное определение суммы флавоноидов в сырье люцерны. // Формирование приоритетов лекарств, политики: Мат. докл. Рос. на- ч. конф. М., 1995. - С. 164.

22. Бабаскина Л.И. Эстрогеноподобное действие люцерны // Человек и лекарство: Тез. докл. 5 Рос. нац. конгр. М., 1998. - С. 367.

23. Бабаскина Л.И. Фармакотерапевтическая активность люцерны.// Практ. фитотерапия. 1999. - № 1. - С.4-8.

24. Бабаскина Л.И. Оценка конкурентоспособности сырья и лекарственных форм травы люцерны при разработке и выведении на фармацевтический рынок /Бабаскина Л.И., Васнецова О.А. // Лекарств, растения бо-тан. сада: Тез. докл. М., 1996. - С.38-39.

25. Бабаскина Л.И. Сегментация рынка новых фармацевтических товаров на примере экстракта люцерны /Бабаскина Л.И., Васнецова О.А. // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Рос. нац. конгр. М., 1997. - С. 308.

26. Бабаскина Л. И. Изучение цитотоксической активности экстракта люцерны посевной /Бабаскина Л.И., Киселевский М.В. // Человек и лекарство: Тез. докл. 5 Рос. нац конгр. -М., 1998. С. 345.

27. Бабаскина Л.И. Исследование модулирующего влияния экстракта люцерны на противоопухолевую активность мононуклеаров крови /Бабаскина Л.И., Киселевский М.В. // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Рос. нац. конгр., М., 1997. С. 246.

28. Бабаскина Л.И. Сбор лекарственных трав, обладающий общеукрепляющим и нормализующим гормональный статус в климактерическом периоде действием /Бабаскина Л.И., Косенко Н.В. // Положит, решение о выдаче патента по заявке №97105730 от 17.04.97.

29. Бабаскина Л.И. Выделение и исследование изофлавоноидов из представителей рода Medicago /Бабаскина Л.И., Косенко Н.В., Мухамеджа-нова Д.М. // Мат. 52-й регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Пятигорск, 1997. - С. 3-4.

30. Бандюкова В.А. Применение цветных реакций для обнаружения алаво-ноидов путем хроматографии на бумаге.// Раст. ресурсы. 1965,- Т.1, Вып.4,- С. 591-592.

31. Бандюкова В.А. Качественный анализ флавоноидов в растительном материале при помощи хроматографии на бумаге /Бандюкова В. А., Шин-каренко А.А.: Метод, указания. Пятигорск, 1972.-14 с.

32. Бандюкова В.А. Тонкослойная хроматография флавоноидов. /Бандюкова В.А., Шинкаренко А.А. // Химия природ, соединений,- 1973.-№1.- С. 20.

33. Бардовский В.Ф. Основы физико-химических методов анализа. М.: Высш. шк., 1983.-274 с.

34. Белова О.И. О приготовлении суппозиториев методом выливания /Белова О.И., Князева Н.Н., Бенезе М.Г. //Фармация.-1980.-№1.-С.44-46.

35. Биологически активные вещества люцерны посевной. /Ковалев В.Н., Богаевская Т.А., Васильченко Е.А.// Тез. докл. респ. научн. конф.-Харьков, 1986.-С. 219.

36. Биофармацевтические исследования детских суппозиториев с фосфотиамином /Т.С. Кондратьева, Н.Г. Преферанская, Г.П. Матюшина, О.Н. Кондратьева//Фармация,-1990.-№ 5.-С. 14-16.

37. Блажей А. Фенольные соединения растительного происхождения / Блажей А., Шутый Л. М.: Мир, 1997. - 239 с.

38. Ботанико-фармакогностический словарь./ Под ред. Блиновой К.Ф. и Яковлева Г.П.-М.: Высш. шк., 1990.-С. 63.

39. Ботанический атлас / Под ред. Б.К. Шишкина. M-JL, 1963.-С. 111.

40. Бузовакин А.Н. Разработка составов и технологии суппозиторных основ дифильного типа /Бузовакин А.Н., Казарян И.А. // Фармация. -1988.-С. 21.

41. Воробьев Г.И. Лекарственные средства в проктологии // Новые лекарственные препараты. 1995. - №2. - С. 11-24.45.ВТУ-3-70// Витепсол.

42. ВФС 42-1166-96 /УДимексид.47.ВФС 42-1242-96 //ПЭО-400.48.ВФС 42-173-98 //Суппорин.

43. ВФС 42-173-98 //Твердый жир.

44. Георгиевский В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений. Новосибирск, 1990. - 330 с.

45. Гейссман Т.А. Антоцианы, халконы, ауроны, флавоны и родственные им водорастворимые пигменты.// Биохимические методы анализа растений. -М., 1960.-С. 453.

46. Головкин В.А. Разработка и биофармацевтические исследования суппозиториев с мебетизолом.//Фармация. 1989. - №4. - С. 10-13.

47. Головкин В.А. Приготовление суппозиториев способом выливания в условиях аптеки //Методические рекомендации /ГАПУ МЗ УССР. -Киев, 1978.-17 с.

48. Головкин В.А. Методические рекомендации по определению биологической доступности лекарственных средств /Головкин В.А., Борзу-нов Е.Е., Грошовый Т.А. Киев, 1980.-12 с.

49. Головкин В.А. Технология, реология и фармакокинетика ректальных лекарственных форм: Автореф. дис.д-ра. фармац. наук,- М., 1981.48 с.

50. Головкин В.А. Исследование суппозиториев с натрия сукцинатом в опытах in vitro и in vivo. //Фармация,- 1992.-№ I.-С.63.

51. Государственный реестр лекарственных средств и изделий медицинского назначения. М.: Книжная палата, 1994.-567 с.

52. Государственная фармакопея СССР, Вып.1: Общие методы анализа. /МЗ СССР,- 11-е изд., доп.-М.: Медицина, 1989.-400 е., ил.

53. Грецкий В.М. Выбор носителя для суппозиториев с 13-цис-ретиноевой кислотой /Грецкий В.М., Коль И.Я. //Фармация,-1992.-№ 5,- С. 25.

54. Гусева А.Г. К методике определения флавоноидных веществ в растениях./ Гусева А.Г., Нестюк М.И. //Биохимия,- 1953.-Т. 18.- С. 480.

55. Изучение флавоноидного состава травы люцерны хмелевидной /Простодушева Т.В., Барабанов Е.И., Киселевский М.В.// Фармация. -1998. -№3,- С. 30-31.

56. Исследование аминокислотного состава сырья и экстракта люцерны посевной /Тришин А.В., Бабаскина Л.И., Самылина И.А., Киселевский М.В.// Фармац. наука и практика в новых соц.-эконом, условиях: На-учн. труды /НИИФ.-М., 1997.-T.XXXYI, Ч. II.-C.219-223.

57. Карбышев А.В. Химико-фармакологическое изучение гумата натрия из сапропеля: Дис. .канд. фармац. наук. Томск, 1999. - 147 с.

58. Клышев Л.К. Флавонои^ы растений. /Клышев Л.К., Бандюкова В.А., Алюхина Л.С. Алма-Ата: Наука, 1978.-С. 34-35.

59. Козлова Н.Г. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев /Клышев Л.К., Бандюкова В.А., Алюхина Л.С. // Фармация. 1992. - Т. 41, №6. - С. 80-83.

60. Козлова Н.Г. Высвобождение аминазина из суппозиториев in vitro

61. Козлова Н.Г., Драник Л.И., Зубачева И .Я. //Фармация.-1989.-№ 4.-С.55-57.

62. Косман В.М. Информационное обеспечение для идентификации фе-нольных соединений растительного происхождения в обращенно фазовой ВЭЖХ /Косман В.М., Зенкевич И.Г. //Раст. ресурсы.-1997.-Т. 33, Вып. 2,- С. 14.

63. Краснов Е.А. Выделение и анализ природных биологически активных веществ./ Краснов Е.А., Березовская Т.П. /Под ред. Сироткиной Е.С.Томск, 1987,- 184 с.

64. Лекарственные растения в народной медицине/Под ред. Махлаюк В.М. -М: Нива России, 1992.-С. 212.

65. Лукманова К.А. Аминокислотный и минеральный состав фитопрепарата люцерон /Лукманова К.А., Рябчук В.А., Салихова Н.Х. //Фармация. -2000. -№2.-С. 25-27.

66. Лукманова К.А. Эраконд в качестве биологической добавки к пище как путь профилактики заболеваемости населения./ Лукманова К.А., Баталова Г.М.// Человек и лекарство: Тез. докл. V Рос. нац. конгр.-М., 1998.-С.382.

67. Лукманова К.А. Коррекция действия гепатотоксинов фитопрепаратом из люцерны /Лукманова К.А., Шангареева Р.Ф. //Эксперимент, и клин, фармакология.-2001-Т.64, № 5.-С. 53-55.

68. Машковский М.Д. Лекарственные средства Изд. 13-е., нов. - Харьков: Торгсин, 1997.-С. 11.

69. Меньшойкин Ю.Е. Сплошной геморрой // Здоровье. 2000. - №10. - С. 60.

70. Методы количественного определения флавоноидов в растениях сем. Бобовых: Метод, рекомендации для НИИ и вузов,- Пятигорск.- 1988.25 с.

71. Методические указания по химическому анализу лекарственного растительного сырья. Пермь, 1979.-С.86-102.

72. МРТУ 42-3920-70// ПЭО-1500.

73. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. М.: Медицина, 1991. 560 с.

74. Основные лекарственные средства: Большой справочник. М.: ACT, 1999.-С.728.

75. Памазанов Г.В. Исследование химического состава мумие и мумиепо-добных веществ с помощью современного физико-химического анализа,- Пермь, 1996.-136 с.

76. Растительные ресурсы СССР. Цветковые растения, их химический состав, использование: сем. Hydrangeaceae Haloragaceae.- J1.: Наука, 1987.-С. 156.

77. Реестр лекарственных средств России: Энциклопедия /Под. ред. Крылова Ю.Ф.-М., 1999.-624 с.

78. Ресурсоведческое и фармакогностическое изучение лекарственной флоры СССР./ Науч. тр. /ВНИИФ,- М., 1987.-Т. XXV,- С.144.

79. РЛС-доктор,- Изд. 2-е / Под. ред. Крылова Ю.Ф. М., 1996.-538 с.

80. Сравнительное изучение влияния на гемодинамику экстрактов травы люцерны хмелевидной и посевной./ Простодушева Т. В., Бабаскина Л.И., Барабанов Е.Н. // Фармация. 1998. - №5. - С. 34-36.

81. Савельева Г.М. Справочник по акушерству и гинекологии. М.: Медицина, 1996.-С. 263-268.

82. Седова А.Б. Исследование некоторых растений рода фасоль в качестве источника биологически активных веществ: Автореф. дис. .канд. фармац. наук. Харьков, 1989.- 24 с.

83. Сергеев В.В. Получение и исследование новой жировой основы для суппозиториев: Автореф. дис.канд. фармац. наук.-Харьков, 1971.- 21с.

84. Современные методы анализа фармацевтических препаратов. -М„ 1988.-206 с.

85. Сологуб Л. Ректальные формы фитопрепаратов /Сологуб Л., Абрамович Р. // Фармац. вестник 1999,- №17. - С. 13.

86. Состав, технология, анализ и изучение стабильности суппозиториев ортофена /Л.А. Будукова, Т.С. Кондратьева, Урибе-Эггевария //Фармация,- 1989.-№ З.-С. 16-20.

87. Способ получения многослойных суппозиториев. Заявка 5673017 (Япония) /Хмэдзи Кацу // Химия: РЖ.-1984.-№ 13.-№130279 П.

88. Стандартизация фитопрепаратов. // Фармация. -1993.-№6- С. 68.

89. Тенцова А.И. Лекарственные формы и терапевтическая эффективность лекарств. Введение в биофармацию. /Тенцова А.И., Ажгихин И.С. -М„ 1974.-336 с.

90. Тенцова А.И. Биологическая доступность и методы ее определения. /Тенцова А.И., Киселева Г.С. // Фармация. 1989. - №2. -С. 10.

91. Тенцова А.И. Приборы и методы по оценке фармацевтической доступности лекарственных форм. /Тенцова А.И., Киселева Г.С. // Фармация. 1989. - №4. -С. 16.

92. Технология и стандартизация лекарств. / Под ред. Георгиевский В.П., Конев Ф.А. Харьков: Рирег, 1996. - 780 с.

93. Технология лекарственных форм: Учебн.: В 2 т. /Кондратьева Т.С., Иванова Л.А., Зеликсон Ю.И.; Под ред. Т.С. Кондратьевой- М.: Медицина, 1991.-Т. 1.-496 с.

94. Технология лекарственных форм: Учебн.: В 2 т. /Бобылев Р.В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А.; Под ред. Л.А. Ивановой- М.: Медицина, 1991.-Т.2.-544 с.

95. Токсикологическое изучение фитопрепарата из экстракта люцерны посевной. /Лукманова К. А., Танирбергенов Т.Б., Насыров Х.М. // Эксперим. и клин, фармакология. 2000. - №1. - С. 62-65.

96. Тонкослойная хроматографйя./Под ред. Ахрем А.А., Кузнецовой А.И.- М.: Наука, 1964,- С.80-85.

97. Усманов У.Х. Технологические и биофармацевтические аспекты создания суппозиториев для детей с витаминами группы В.: Автореф. дис. .канд. фармац. наук.-М., 1991.-24 с.

98. Учебно-методическая разработка к практическому занятию по специализации для студентов фармац. факультета и слушателей ФПК. -М., 1997.-28 с.

99. Фитохимическое изучение люцерны посевной, культивируемой в башкортостане /Насыров Х.М., Батталова Г.М., Аюпова Г.В.// Фармац. наука в решении вопросов лекарств. Обеспечения: Научн. тр. /НИИФ,-М., 1998.-С.245-247.

100. Фито- и диетотерапия в проктологии. -Курск, 1993. 112 с.

101. Фитохимический анализ лекарственного растительного сырья. -СПб.: Изд-во СПФХА, 1998. 60 с.

102. Химический анализ лекарственных растений. М., 1983. - 176 с.

103. Худякова Т.А., Крешков A.JI. Кондуктометрический метод анализа. М.: Высш. шк., 1975. - 354 с.

104. Чуролинов П. Фитотерапия в дерматологии и косметологии.- София: Медицина и физкультура, 1979.-С.15.

105. Цагарешвили Г.В. Биофармацевические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм (ректальные препараты). /Цагарешвили Г.В., Головкин С.А. Тбилиси, 1992.-43 с.

106. Albrecht N., Wasilelewski // Ibid.- 1952,- № 2,- S. 448.

107. Aoni S.//Sel-i-kwej Med. Joum. 1931.-Vol. 50, №5.-P. 1-11.

108. Badzian- Kobos K. Zastosowania apilkatorow w kontaktowij profi-lactyce profnicy zebow /Badzian- Kobos K., Cicnowska D. // Czasop. sto-matol.-1987.- № 8,- S.533-539.

109. Binet L, Strumza M.V.// Le Sang.- 1936,- № 9,- S.5654.

110. Bryant E.T. A note of the Differention between Flavonoid, Glycosides and their Aglicones//Am.Pharm.Soc.-1950.-Vol.39, №9.-P.480-491.

111. Burgi E. // Schweiz. Med. Woschr.- 1942,- Vol.72, №8,- S.239.

112. Burgi E. //Zeitschr.f.d.gesamte experim. Med.-1942.- Bd.110.- S. 259.

113. Burgi E. //Schweiz. Med. Woschr.- 1947.-№77- S.ll.

114. Burgi E., Traezewski C.F. //Biochem. Zeit.- 1919,- Bd.98.- S.256.

115. Busciglio John А./ Пат. 4748022 (США) Tropical composition // Изобрет. за pyбежом. ■-19 88. -Вып. 15, № 13. -С. 32 -34.

116. D'Agostino О. Manell organismo animale di chlorofilla liposolubile etindrosolubile marcata C14 /D'Agostino O., Gandolfo'N. // Rend. 1st. super sanita,- 1963. -Vol. 26. № 12. - P. 988-999.

117. Drzeniek R. Photodynamic inactivation of lipid containing RNA viruses by chlorophyllin /Drzeniek R., Rott R., Eggers H.Y. // Boll. Chim. Farm. -1971. S.110.-№ 1.-P.20-23.

118. El-Naceeb M.A. Anrimicrobial Activity of Sodium Copper Chlorophyllin /El-Naceeb M.A., Yousef R.T. // Pharmazie.-1974.- №1,- P. 48-49.

119. Frediani D. Prospettivedi utilizzazione della propoli, prodotto secon-dario dell'apicoltura// Agr. Ital.-1976.-N5-6.-P.353-360.

120. Grimberg M. Noes Verfahren zur herstellung von Kupfer Chlorophyllin - Natrium// Riechstoffe und Aromen. - 1963.- 13.- № 10,- S.305.

121. Harbome I.R. Comprative Biochemistry of the Flavonoids.- London, New York: Academic Press, 1967.-341 p.

122. Harbome I.R. The Flavonoids./ Harbome I.R., Mabry Т., Mabry H. -London: Charm an and Hall. -1975.-1204p.

123. Hase Manfred/. Verfahren zur Gewi-mung der antimykotish und anti-bakteriell wirksamen Hars fraktion von Propolis /Hase Manfred, Eilhauer Horst, Borbach Ulrich //Пат. ГДР, кл 30 h 2/04, (A 61 К 17/00), №104429, опубл. 12.03.74.

124. Hashimoto Shuyi. On the influence of chlorophylline upon metabolism in liver // Acta med. Univ. Kagoshimaensis. 1962. - Vol. 4, № 1. - P. 1-30.

125. Hemander Riehter H.Y. Nouere Vortellungen zur Theorie der Wundheilung /Hemander - Riehter H.Y., Struck U. // Hippokrates.- 1971,-Bd. 42, №3.-S. 332-345.

126. HygnesJ.H., Lather A.Z.//Jour. Physiol.- 1936.-V. 86.-P.388,

127. Inhibition of intestinal mobility and secretion by flavonoids in mice and rats: Structure activiti relationships / Carlo G. Di, Autore G, Izzo A. A. //J.Pharm. andBiolog.-1993.-Vol. 45, №12.-P.1054-1059.

128. Jorga Т. Tratament cu propolis in casul unor afectiuni bucale /Jorga Т., Comanici R., Jorga L. // Apicult. Rom.- 1979,- №7,- P. 21-22.

129. Kasugai N. J. //Pharmacog. Soc.Jap.- 1964,- V.84.- P. 1152.

130. Krivanek Frantisek. Konzervacni roztok na umelecke a historicke predmety. /Krivanek Frantisek, Bacijek Jaromir. //Авт.св. ЧССР, юг. C09 К 1/02, С 09 К 3/100, № 175651, заявл.7.08.73, №5596-73 опубл. 15.12.78.

131. Krowczynski L. The application of polimers in dosage forms formulation // Chen. Stosow. -1990. -V.34.- № 1-2. P.3 -10.

132. Lisa Milena. Beitrag zur fimgistatischen Wirkung von Propolis /Lisa Milena, Ueieertova Jrena, Balloun Jan // Folia phann. Univ Саго1те.-1989.-№ 13.-С.29-44. ■

133. Maciejewicz Wieslawa. Gas chromatography-mass spectrometry investigation of propolis. Analysis of steroids /Maciejewicz Wieslawa, Daniewski Marek, Mielaniczuk Zbigniew //Acta pol. Pharm.-1983.- № 2.-P.250-252.

134. Maciejewicz Wieslawa. Gas chromatography-mass spectrometry investigation of propolis, analysis of sequiterpenes /Maciejewicz Wieslawa, Scheller Stanislaw, Daniewski Marek // Acta pol. Pharm.-1983.- № 2.-P.251-253.

135. Melder L.B. Electron microscope study ul tlic vincidc properties of sodium magnesium chlorophyllin /Melder L.B., Bychovsky A.F., Krikun B.L. // Nature (Engl.).- 1969,- Vol. 222, № 5193.-P. 574-575.

136. Nagy M. Constituens of propolis Czechoslovak origin. V./ Nagy M., Suchy V., Uhrin D. //Chem.Pap.-1988.-Vol. 42, № 5.-P.691-696.

137. Obregon Fuentes Ana Margarita. / Accion antimicrobiana d. los ex-tractas alcoholicos de propuleo /Obregon Fuentes Ana Margarita, Rojas Hemandes Nidia // Rev.cub.farm.-1990.-Vol. 24, № 1 .-P.34-44.

138. Peacock E., Van Winkle W./AVound Repair. Philadelphia,1. Sannders.-l976.-699 p.

139. Putter Sigurd. Verwendung eines casein enthalfen den Propolis Ex-traktes: Medice Chem-Pharm. Fabrik Putter CmbH und Co КО /Putter Sigurd, Krauskopf Jobst, Eistner Erich //Пат. №43203159. - опубл. 22.12.94.

140. Radu A. Actiunea cicatrizanta a sarii hidrosolubile de clorofila /Radu A., Pop S., Rub-Saidas Viorica. //Cluj ul med. Rev. med. si farmac. 1968. -Vol. 41, №2.-P. 197-205.

141. Reinitzer F./ /Arch.d.Pharm, 1914.-P.252, 341.

142. Saito H. Influence of solid fat index in triglyceride suppository bases on drug release /Saito H., Kitamura K., Higashi T. //Chem. and Pharm. Bull.-1994.-Vol.42, № 7.-P.1501-1505.

143. Sandblom Ph. Determination of the tensile strength of heating wound as a clinical test /Sandblom Ph., Peterson P., Muren A. // Acta Chir. Scand. -1953.-Vol. 105.-P. 252.

144. Schnetdevind E.M., Metzner J., Zschunke A. // Pharmazie, 1979.-№ 34.-P.103.

145. Seiiert Michael. Uber die Inhaltsstoffe der Propolis.I Seiiert Michael, Ilaslinger Ernst // Licbigs Ann. СЬет.-1989.-№ 11.-P. 1123-1126.

146. Sena Bonvehi Josep. Estudio de los acidos organicos de lajaleareal// Rev agroquimv tecnoi. Alim.-1991.- Vol. 31, № 2.-P.236-250.

147. Shinoda I. Uwer die bei der Reduc'ion von Pflanzenfarbstoffe entschenenden Farbenreaktion//J. Pharm.Soc.Japan.-1928.-Vol.48, №1.-P.35-36.

148. Stella L. Bleeding time in laboratory animals, I. Aspirin does not prolong bleeding time in rats /Stella L., Donati M.B., de Gaetano G. // Thromb. Res.-1975.-Vol.2, № 5.-P.709-716.

149. Studium obsahovych latok pro-polisu ceskoslovenskej proveniencie. VI, Derivaty kvercetinu /Nagy M., Suchy V., Ubik K. et al. // Cs.farm.-1969,-№ 1.-P.23-25.

150. Tuha M. Niekotore vlastnosti bielkovin z propolisu rozpustnych vo vode /Tuha M., Simuth J. //Farm.obz.-1991.- Vol. XII.-P.539-542.

151. Verfaren zur Herstellung von Clorophyllverbindungen Standart-Heilstoff G.M.B.H.// Патент 1064518 ФРГ/ Thies Karl (ФРГ). 5 с.

152. Willstatter R. Untersuchung uber Chlorophyll. /Willstatter R, Stoll A. -Berlin, 1913. -S. 312.

153. Woodward R.B. // Angew. Chem,- 1960. P. 651.

154. Yoshida Maumi. Physiologically active substance // Пат. 5276177 (США). /Yoshida Maumi, Saito Yutaka, Matsumo Tetsuya. //Изобрет. за рубежом,-1994,- №3.-C. 25-28.

155. Zawadski Jerzy. Probi leczenia propolisem stanorapanyc pochwy i szyjk macicy /Zawadski Jerzy, Suchy Henryk, Scheller Stsnislaw. // Prz. lek.-1973.- Vol. 30, №7.-P.620-623.

156. Pharma.--1992.-№ 4.-P. 277-279.

157. Gtienke Peter 0. Verfahren zum Herstellen eines Propolis-Extraktes: Fa Peter 0. Glienke+Partner Industrieberatung GmbH: Пат. №P3210272.0 // Изобрет. за рубежом.-1993.-Вып.23, №6.-С.12.

158. Busciglio John A. Tropical composition for the treatment of mucocutaneous lesions: Пат. 1320909 (Канада) // Изобрет. за рубежом.-1993,-Вып.23, №6.-С.7.

159. Method for the separation of chlorophyl /Okada Akira, Iriyama Keiyi, Shiraki Masam (Япония). //Пат. № 4028217, МКИЗ 260-314, (С 07 Д487/22), Япония.- 7 с.